SE448234B - Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem - Google Patents
Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande demInfo
- Publication number
- SE448234B SE448234B SE8007026A SE8007026A SE448234B SE 448234 B SE448234 B SE 448234B SE 8007026 A SE8007026 A SE 8007026A SE 8007026 A SE8007026 A SE 8007026A SE 448234 B SE448234 B SE 448234B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- general formula
- alkyl
- oxadiazine
- compound
- dihydro
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000005065 1,2,4-oxadiazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 37
- -1 sulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- AMYBENVFIQCYHW-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-methyl-3-phenyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C1C1=CC=CC=C1 AMYBENVFIQCYHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- MEOYAFZJCQHMDA-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-3-(2,2-diphenylethyl)-4-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MEOYAFZJCQHMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- AYBGUJTXFNOCHC-UHFFFAOYSA-N n-[[3-(2,2-diphenylethyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl]methyl]cyclohexanamine Chemical compound C1N=C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)NOC1CNC1CCCCC1 AYBGUJTXFNOCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 5
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVHVYMQHSMXBMH-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-methyl-3-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C1C1=CC=C(C)C=C1 CVHVYMQHSMXBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims 1
- DJLVSILRWJFIPB-UHFFFAOYSA-N n-[(3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl)methyl]cyclohexanamine Chemical compound C1NC(C=2C=CC=CC=2)=NOC1CNC1CCCCC1 DJLVSILRWJFIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NAXHSOYAROJFOD-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(2,2-diphenylethyl)-n,4-dimethyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-6-amine Chemical compound C1N(C)C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NOC1N(C)C1CCCCC1 NAXHSOYAROJFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- WZJCDAHJVIMHRG-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC(CCl)CN=C1C1=CC=CC=C1 WZJCDAHJVIMHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UWOIYSYQXABWQU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-methyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UWOIYSYQXABWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- PRXWSCNYUBDAJJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n,4-dimethyl-3-phenyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-6-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)C(C=2C=CC=CC=2)=NOC1N(C)C1CCCCC1 PRXWSCNYUBDAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- VAZSYRRTLMMEQO-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1ON=C(C=2C=CC=CC=2)NC1 VAZSYRRTLMMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHOKQANGBITDK-UHFFFAOYSA-N (3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound O1C(COS(=O)(=O)C)CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BZHOKQANGBITDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)NCCC2=C1 QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHPCFPYBGJSGW-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazin-6-ylmethanol Chemical class OCC1=CN=CNO1 WWHPCFPYBGJSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVMQLWOQLDVSOB-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-methyl-3-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN1CC(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C1C1=CC=C(C)C=C1 KVMQLWOQLDVSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWAKPCRBHTWEKQ-UHFFFAOYSA-N 6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-ylmethyl)-3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1CC(ON1)CN=C1C1=CC=CC=C1 GWAKPCRBHTWEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLAZUWQGSLGBFA-UHFFFAOYSA-N 6-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-4-methyl-3-phenyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C(ON=1)CN(C)C=1C1=CC=CC=C1 YLAZUWQGSLGBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OESDPEGYHLAMKJ-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(2,2-diphenylethyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound O1C(CCl)CNC(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 OESDPEGYHLAMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDAYWCCXGRSSAF-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(2-chlorophenyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound O1C(CCl)CNC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 YDAYWCCXGRSSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGTKHFWNDRXXRB-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(2-methylpropyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CC(C)CC1=NOC(CCl)CN1 CGTKHFWNDRXXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBQFYXOFZRKUAZ-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(4-chlorophenyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound O1C(CCl)CNC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBQFYXOFZRKUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDQCVAWETLXNQE-UHFFFAOYSA-N 6-(chloromethyl)-3-(4-methylphenyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NOC(CCl)CN1 YDQCVAWETLXNQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XSFSCSFTIPFCSG-UHFFFAOYSA-N [3-(2,2-diphenylethyl)-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O1C(COS(=O)(=O)C)CNC(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 XSFSCSFTIPFCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQBYEXQULCBAN-UHFFFAOYSA-N [6-(3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)-5-methyl-3-phenyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-4-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC1C(N2CC3=CC=CC=C3CC2)ON=C(C=2C=CC=CC=2)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 UNQBYEXQULCBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- STQHSZJHWVTWSC-UHFFFAOYSA-N n-[(3-phenyl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazin-6-yl)methyl]cyclohexanamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NC(C=2C=CC=CC=2)=NOC1CNC1CCCCC1 STQHSZJHWVTWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRKKMZNNTCJWQM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-3-(2,2-diphenylethyl)-n,4-dimethyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-6-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)C(CC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NOC1N(C)C1CCCCC1 YRKKMZNNTCJWQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005063 oxadiazines Chemical class 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
448 254 2 10 15 20 25 30 35 Z som representerar halogen eller sulfon- yloxi; XY som representerar halogen; R7 som represen- terar en väteatom eller en Cl_4-alkylgrupp; och Q som representerar 3-klor-2-hydroxipropyl eller 2,3-epoxi- propyl Med "alkyl" enbart eller som kombinations- led i beteckningar för alkylhaltiga grupper avses raka eller förgrenade kolvätegrupper.
Enligt uppfinningen framställes föreningar- na med den ovan definierade allmänna formeln I genom att (a) en förening med den allmänna formeln R., I R1-(cH)m-(cnz) -c /KCHZ n II R2 N ca-CH,-z \0/ (II) omsättes med en förening med den allmänna formeln //”/Ru HN (III) \R5 till föreningar med den allmänna formeln I, där R3 representerar Cl_4-alkyl eller väte; eller (b) en förening med den allmänna formeln RI» R1-(cH)m-(cH2)n-c-T-CH2-cn-cnz-N (Iv) Û R2 c=o Y RS N \ O 10 15 20 25 30 35 448 234 omsättes med en bas till föreningar med den allmänna formeln I, där R3 representerar väte; eller (c) en förening med den ovan angivna for- meln I, där R3 representerar väte, acyleras på i och för sig känt sätt till föreningar med den allmänna for- meln I, där R3 representerar C1_4-alkanoyl eller benso- yl; eller (d) föreningar med den ovan angivna all- männa formeln I, där R3 representerar Cl_4-alkanoyl eller bensoyl, hydrolyseras på i och för sig känt sätt till föreningar med den allmänna formeln I, där R3 repre- senterar väte.
Föreningarna som faller under den ovan an- givna allmänna formeln I verkar kraftigt utvidgande på de perifera blodkärlen och är dessutom hypotensiva me- del. De ökar koronarblodflödet och förutom en ringa antiinflammatorisk och diuretisk aktivitet har de kraf- tig antiarrytmiverkan.
Närbesläktade oxadiazinderivat, som inne- häller en nitrofuryl- eller 5-iminosubstituent beskri- ves i C.A. 75, 20450 (1971) respektive i J. Heterocycl.
Chem. 9, 435 (1972). Dessa föreningar angives ha anti- bakteriell aktivitet.
Enligt en föredragen utföringsform av det under (a) här ovan angivna förfarandet genomföres reak- tionen i smälta eller genom upphettning i organiska lösningsmedel, företrädesvis vid en temperatur mellan 80 och l80°C. ett överskott på den sekundära aminen III. Andra lämp- Som lösningsmedel kan man också använda liga organiska lösningsmedel är aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, klorbensen, diklorbensen etc.
Som syrabindande medel kan man använda ett överskott av den sekundära aminen eller alkalimetallhydroxider, -karbonat, -vätekarbonat etc.
Föreningarna I kan isoleras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom kristallisation, ex- traktion etc. Om sà önskas, kan syraadditionssalter och kvartära salter också framställas.
Utgångsföreningarna II kan framställas ge- nom halogenering eller acylering av motsvarande 6-hyd- roximetyl-l,2,4-oxadiazinderivat. För acyleringen kan 10 15 20 25 30 35 40 448 234 man använda sulfonsyrahalogenider (se Chem. Ber. 108, 1911 /1975/).
Det under (b) här ovan angivna förfarandet enligt uppfinningen genomföres lämpligen i en vatten- lösning av alkalimetallhydroxid vid reaktionsblandning- ens kokpunkt. För att öka utgångsföreningarnas IV lös- lighet kan reaktionen också genomföras i en blandning av vattenlösningar av alkalimetallhydroxider och med vatten blandbara organiska lösningsmedel, såsom etanol, metanol, dioxan etc. Föreningar I kan isoleras på i och för sig känt sätt, exempelvis genom kristallisation, extraktion etc. Om så önskas kan föreningarna I omvand- las till motsvarande kvartära salter eller syraaddi- tionssalter. Utgångsföreningarna IV är nya föreningar och kan på i och för sig känt sätt framställas ur de nya föreningarna med formeln RI» R1-(cH)m-(cH2)n-F-T-CH2-CH-cH2-T (vi) N c=o on RS \/ O med hjälp av halogeneringsmedel, såsom tionylklorid, fosforpentaklorid etc. Å andra sidan kan föreningarna VI framställas på det sätt som angives i Chem. Ber. 108, 1911 (1975), exempelvis genom att en förening med den allmänna formeln R1~(cH)m~(cH2)n-c-N-Q (VII) omsättes med en förening med den ovan angivna allmänna formeln III.
Det under (c) här ovan angivna förfarandet enligt uppfinningen genomföres lämpligen i ett orga- niskt lösningsmedel. Som acyleringsmedel kan man använ- da syrahalogenider, syraanhydrider eller syraazider. 10 15 20 25 30 35 40 448 234 Uppfinningen hänför sig också till farma- ceutiska beredningar innehållande föreningarna I el- ler farmaceutiskt godtagbara salter därav i blandning med ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara organiska och/ eller oorganiska bärare och eventuellt andra tillsat- ser. De farmaceutiska beredningarna kan framställas i olika form, bl.a. i form av fasta preparat, såsom tab- letter, dragëer etc eller i form av vätskeblandningar, såsom lösningar eller emulsioner. De farmaceutiska be- redningarna framställes på inom den farmaceutiska in- dustrin välkänt sätt. i Exempel 1 Till 5,0 g 3-fenyl-6-klormetyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin (Chem. Ber. 108, 1911 /1975/) sat- tes 37 ml cyklohexylamin. Reaktionsblandningen kokades därefter under âterflöde i 10 timmar, varpå cyklohexyl- aminöverskottet avdrevs i vakuum. Indunstningsåtersto- den försattes med 100 ml etylacetat och blandningen upp- hettades till kokning, varpå olösliga substanser avfilt- rerades, medan blandningen befann sig i hett tillstånd.
Filtratet indunstades i vakuum, indunstningsåterstoden löstes i isopropanol och lösningen surgjordes genom in- ledning av gasformig HCl. Man erhöll 4,0 g 3-fenyl-6- -cyklohexylaminometyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin- -dihydroklorid. Smältpunkt 240 - 244oC (efter omkris- tallisation i isopropanol).
Analys - ä c ä H % N % c1 beräknat för clsnzsuaoclz; 55,49 7,28 12,14 20,48 funnet: 55,27 7,40 12,04 20,25 LD50: 51 mg/kg i.v. (möss). 10 minuter efter administration av 2,5 mg av föreningen per kg kroppsvikt (i.v.) observerades en 20% sänkning av blodtrycket hos anestetiserade kattor.
På hundar gav 10 mg/kg i.v. 15% minskning av det peri- fera motståndet. På råttor med av dextrat framkallat ödem gav 5,1 mg/kg en 15% skyddseffekt.
Exempel 2 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och metyl- 10 15 20 25 30 35 40 448 234 -cyklohexylamin. Man erhöll 3-fenyl-6-(N-metyl-N-cyk- lohexylamino)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin- -dihydrokloris. Smältpunkt 243 - 2460C (efter omkris- tallisation i absolut alkohol).
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C17H27N3OCl2: 56,66 7,55 11,66 19,68 funnet: 57,07 7,91 11,35 20,09 Exempel 3 Till 2,0 g 3-fenyl-6-tosyloximetyl-5,6-di- hydro-4H-1,2,4-oxadiazin sattes 30 ml klorbensen och 3 ml metylcyklohexylamin och reaktionsblandningen koka- des under återflöde i 6 timmar. Därefter kyldes bland- ningen och den utfällda produkten avfiltrerades, lös- tes i etylacetat och lösningen surgjordes med en lös- ning av HCl i etanol. Man erhöll 1,1 g 3-fenyl-6-(N- -metyl-N-cyklohexylamino)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin-dihydroklorid, som visade sig ha samma egen- skaper som den enligt exempel 2 erhållna produkten.
Exemgel 4 Till 50,6 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahyd- ro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5- -on-hydroklorid sattes 300 ml 96% etanol och 300 ml av en 10% natriumhydroxidlösning. Reaktionsblandningen ko- kades under återflöde i 1,5 timmar, etanolen avdrevs i vakuum och reaktionsblandningen fick kallna. Man erhöll 33,9 g kristallinisk 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin. Smält- punkt 187 - 189°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N beräknat för C1gH21N3O: 74,24 6,89 13,67 funnet: 74,50 7,06 13,59 Ur en lösning av produkten i isoproanol ut- fälldes hydrokloriden genom inledning av gasformig HCl.
Hydrokloriaen hade en smältpunkt av 24o°c.
Analys - % Cl beräknat för clgflggNgÛclgi 18,65 funnet: 18,95 LD50: 332 mg/kg p.o. (möss); 52,8 mg/kg i.v. (möss). 2 minuter efter administration av 10 mg av 10 15 20 25 30 35 40 448 234 föreningen per kg kroppsvikt stegrades på hundar blodflödet i femoralartärerna till 181%. Den erhåll- na stegringen svarade mot 246% lokal ledningsförmå- ga (kontroll 100%). Under samma betingelser minska- des blodtrycket till 72% av sitt ursprungliga värde, blodutflödet från hjärtat ökade till 125% och koro- narblodflödet ökade till 127%. En dos om 4 mg/kg i.p. gav hos råttor en 59% ökning (jämfört med kontroll) av mängden utsöndrad urin. En dos om 4 mg/kg i.v. gav 35% skyddsaktivitet vid prov på råttor med dextran- inducerat ödem.
Exempel 5 Till 10,5 g 3-fenyl-6-klormetyl-5,6-di- hydro-4H-1,2,4-oxadiazin sattes 6,7 g 1,2,3,4-tetra- hydro-isokinolin, 6,9 g vattenfritt kaliumkarbonat och 80 ml klorbensen. Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 6 timmar, varpå den filtrerades me- dan den fortfarande var het. Filtratet kyldes till rumstemperaturen och man erhöll 6,5 g 3-fenyl-6-(1,2,- 3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,- 2,4-oxadiazin i kristallinisk form. Produkten visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 4 er- hållna. smältpunkt 187 - 189°c.
Exempel 6 Till 3,46 g 3-feny1-6-tosy10ximety1-5,6- -dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sattes 1,33 g 1,2,3,4-tet- rahydro-isokinolin, 1,38 g vattenfritt kaliumkarbonat och 30 ml klorbensen. Reaktionsblandningen kokades un- der återflöde i 2 timmar, varpå den avfärgades och filtrerades, medan den fortfarande var het. Filtratet kyldes och man erhöll 1,95 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadia- zin i kristallinisk form. Produkten visade sig ha sam- ma egenskaper som den enligt exempel 4 erhållna. Smält punkt 187 - 1s9°c.
Exempel 7 Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utbytte klorbensen mot 60 ml butanol. Man erhöll 1,88 g 3-fenyl-6-(1,2,3- 4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- 10 15 20 25 30 35 40 448 234 -oxadiazin, som visade sig ha samma egenskaper som pro- dukten enligt exempel 4. Smältpunkt 187 - 189°C.
Exempel 8 Det i exempel 6 beskrivna förfarandet upp- e repades med den ändringen, att man utgick från 2,7 g 3-fenyl-6-mesyloximetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och 1,2,3,4-tetrehydre-ieekinelin. men erhöll 1,86 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6- -dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 4 erhållna produkten. smäitpunkt 187 - 189°c.
Exempel 9 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och 6,7-di- metoxi-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-fen- yl-6-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-me- tyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin. Smältpunkt 162 - 163°C (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % c % H % N beräknat för C21H25N3O3: 68,64 6,86 11,44 funnet: 68,48 7,20 11,85 Ur en lösning av produkten i absolut eta- nol utfälldes med maleinsyra vätemaleatet. Smältpunkt 177°c.
Analys - % C % H % N beräknat för C25H29N307: 62,10 6,05 8,69 funnet: 61,86 5,97 8,62 LD50: 148 mg/kg i.v. (möss). En dos om 10 mg/kg i.v. gav en varaktig blodtryckssänkning hos anestetiserade kattor.
Exempel 10 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2- -klorfenyl)-6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(2-klor- fenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-di- hyare-4H-1,2,4-exeaiezin. smäitpunkt 147 - 15o°c (efter omkristallisation i etylacetat). f) 10 15 20 25 30 35 40 9 448 254 Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C19H20N3OCl: 66,76 5,90 12,29 10,37 funnet: 66,38 5,83 12,00 10,69 Ur en lösning av produkten i isopropanol utfälldesdihydrokloridençænmninledning av gasformig Hcl. saltet hade en emältpunkt av 227 - 23o°c.
Analys - % Cl beräknat för C19H2¿N3OCl3: 25,65 funnet: 25,42 Exempel 11 Det i exempel 5 beskrivna förfarandet uppÄ repades med den ändringen, att man utgick från 3-(4- -klorfenyl)-6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(4- -klorfenyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl- -5,6-dihydro-4H~1,2,4-oxadiazin-hemihydrat. Smältpunkt 190 - 192°C (efter omkristallisation i 96% etanol).
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C19H¿0N@OCl.0,5H2O: 65,04 6,03 11,98 10,11 65,48 6,20 11,84 10,50 Ur en lösning av produkten i isopropanol funnet: utfälldes dihydrokloriden genom inledning av gasformigi HC1. Saltet hade en smältpunkt av 249 - 252°C.
Analys - % Cl beräknat för C19H22N3OCl3: 25,65 funnet: 25,32 Exempel 12 Till 4,21 g 3-(4-kierfenyi)-4-[3-(1,z,3,4- -tetrehydre-2-isekinelyl)-2-klerprepyij-A2-1,2,4-exe- diazolin-5-on-hydroklorid sattes 30 ml etanol och 20 ml av en 10% natriumhydroxidlösning. Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 1,5 timmar, varpå alkoholen avdrevs i vakuum. Man erhöll 3,0 g 3-(4-klorfenyl)-6- -(1,2,3,4-tetrahydro-2~isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin-hemihydrat, som visade sig ha sam- ma egenskaper som produkten erhâllen enligt exempel 11. _smä1tpunkt 19o°c.
Exempel 13 Till 5,94 g 3-(4-tolyl)-6-klormetyl-5,6- -dihydro-4H~1,2,4-oxadiazin sattes 5,32 g 1,2,3,4-tetra- 10 15 20 25 30 35 40 10 448 234 hydro-isokinlin, 5,52 g vattenfritt kaliumkarbonat och 40 ml absolut xylen. Reaktionsblandningen kokades un- der återflöde i 8 timmar. De olösliga substanserna av- filtrerades medan reaktionsblandningen fortfarande var het. Filtratet kyldes till rumstemperaturen och den bildade, kristalliniska fällningen avfiltrerades och torkades. Produkten löstes därefter i isopropanol och gasformig HCl infördes i lösningen, varigenom man er- höll 4,1 g 3-(4-tolyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoki- nolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin-dihydroklo- rid. smäitpunkt 25o°c.
Analys - % Cl beräknat för C20H2 5N3OCl2Z funnet: 18,44 Exempel 14 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 4,5 g 3-bensyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-klor- propyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklord. Man er- höll 2,4 g 3-bensyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazon. Smältpunkt 146 - 148OC (efter omkristallisation i isopropanol).
Analys - % C % H % N beräknat för C20H23N3O: 74,73 7,21 13,07 funnet: 74,35 7,06 12,68 Exempel 15 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2,2- -dimetyletyl)-6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin och cyklohexylamin. Man erhöll 3-(2,2-difenyletyl)-6- -cyklohexylaminometyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihyd- rokloria. smältpunkt 252 - 255°c.
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C2qH33N3OCl2: 63,99 7,38 9,33 15,74 funnet: 64,15 7,49 9,28 15,66 LD50 = 16,0 mg/kg i.v. (möss).
Exempel 16 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(2,2- -difenyletyl)-6-klormetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin O) 10 15 20 25 30 35 40 11 448 234 och metylcyklohexylamin. Man erhöll 3-(2,2-difenyl- etyl)-6-(N-metyl-N-cyklohexylamino)-metyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin-dihydroklorid. Smältpunkt 227 - 23o°c.
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C25H35N3OCl2: 64,64 7,60 9,05 15,27 65,01 7,75 9,14 14,94 LD50: 160,0 mg/kg i.v. (möss). funnet: En dos om 1 mg av föreningen per kg kropps- vikt (i.v.) gav 5 minuter efter administrationen en ök- ning om 70% av blodflödet i femoralartären på aneste- tiserade hundar. Samma dos sänkte blodtrycket hos anes- tetiserade kattor med 20%. Vid dextraninducerat ödem på råttor gav 16 mg/kg av föreningen ett 55% skydd. Vid i.p. administration av 16 mg/kg på möss ökades under 4 timmar urinutsöndringen med 160% jämfört med kontroll (100%).
Exempel 17 Det i exempel 4 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 23,0 g 3-(2,2-difenyletyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokino- lyl)-2-klorpropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklo- rid. Man erhöll 15,4 g 3-(2,2-difenyletyl)-6-(1,2,3,4- -tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4- -oxadiazin. Smältpunkt 163OC (efter omkristallisation i absolut etanol).
Analys - % C % H % N beräknat för C27H29N3O: 78,80 7,10 10,21 funnet: 78,95 7,15 10,46 Genom inledning av gasformig HCl i en iso- propanollösning av produkten utfälldes dihydrokloriden. smältpunkt 24o - 245°c.
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C27Ha1N3OCl2: 66,93 6,45 8,67 14,64 66,54 6,05 8,37 14,20 LD50 = 72,0 mg/kg i.v. (möss). funnet: En dos om 3,6 mg av föreningen per kg kroppsvikt (i.v.) sänkte blodtrycket hos anestetisera- de kattor med 20%. 10 15 20 25 30 35 40 12 448 254 Exempel 18 Till 1,2 g 3-(2,2-difenyletyl)-6-mesyloxi- metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sattes 1,0 ml 1,2,3,4-tetrahydro-isokinlin och 15 ml klorbensen. Reak- tionsblandningen kokades under återflöde i 10 timmar, varpå lösningsmedlet förångades i vakuum. Till indunst- ningsåterstoden sattes etylacetat och man erhöll 0,6 g 3-(2,2-difenyletyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 17 framställ- da produkten. Smältpunkt 163°C.
Exempel 19 Det i exempel 18 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 2,0 g 3-(2,2-difenyletyl)-6-tosyloximetyl-5,6-dihydro-4H-1,2,- 4-oxadiazin. Man erhöll 1,0 g 3-(2,2-difenyletyl)-6-(1,- 2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,- 2,4-oxadiazin, som visade sig ha samma egenskaper som den enligt exempel 17 framställda produkten. Smältpunkt 1e3°c.
Exempel 20 Till 3,08 g 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro- -2-isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sat- tes 50 ml absolut aceton, 1,0 ml klorkolsyraetylester och 1,0 g vattenfritt kaliumkarbonat. Reaktionsbland- ningen kokades under återflöde i 6 timmar, varpå de olösliga substanserna avfiltrerades, medan reaktions- blandningen ännu var het. Lösningsmedlet indunstades och indunstningsåterstoden omkristalliserades i cyklo- hexan. Man erhöll 1,18 g 3-fenyl-4-etoxikarbonyl-6- -(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinlyl)-metyl-5,6-dihydro- -1,z,4-oxaaiazin. smältpunkt 114 - 116°c.
Q Analys - % C % H % N beräknat C22H25N3Ü3Z funnet: 69,87 6,25 11,30 Ur en acetonlösning av den ovannämnda för- eningen utfälldes maleatet genom tillsats av maleinsy- ra. Smältpunkt 165 - 168°C (efter omkristallisation i isopropanol). 1:5, 10 15 20 25 30 35 40 13 448 234 Analys - % C % H % N beräknat för C26H29N302: 63,02 5,90 8,48 funnet: 63,45 6,24 8,25 Exemgel 21 Det i exempel 20 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-fenyl- -6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinlyl)-metyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin och bensoylklorid. Man erhöll 3- -fenyl-4-bensoyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin. Smältpunkt 174 - 175°C (efter omkristallisation i isopropanol).
Analys - % C % H % N beräknat för C¿@H25N302: 75,89 6,12 10,21 funnet: 75,80 6,13 9,98 ExemEel 22 Till 2,0 g 3-fenyl~6-(1,2,3,4-tetrahydro- -2~isokinolyl)-metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin sattes 1,0 g vattenfritt kaliumkarbonat, 5,0 ml metyl- jodid och 80 ml absolut aceton. Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 3 timmar, varpå olösliga be- ståndsdelar avfiltrerades, medan reaktionsblandningen fortfarande var het. Filtratet indunstades och indunst- ningsåterstoden omkristalliserades i 96% etanol. Man erhöll 1,45 g 3-fenyl-4-metyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolin)~metyl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dijod- metylat. smältpunkt 226 - 23o°c.
Analys - % C % H % N beräknat för C22H29N30J2: 43,66 4,83 6,94 funnet: 43,18 4,66 7,02 Framställning av utgångsmaterialet med den ovan definie- rade allmänna formeln IV ur föreningar med den ovan de- finierade allmänna formeln VI.
Exemgel 23 Till en lösning av 2,18 g 3-fenyl-4-(2,3- -epoxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on i 50 ml absolut etanol sattes 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin.
Reaktionsblandningen kokades under âterflöde i 2 timmar, varpå lösningsmedlet förângades. Återstoden löstes i isopropanol. Lösningen surgjordes med en lösning av HCl i etylacetat. Man erhöll 2,47 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4~ 10 15 20 25 30 35 40 448 254 14 -tetrahydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on-hydroklorid i kristallinisk form. smältpunkt 210 - 212°c.
Analys - % C % H % N beräknat för C20H22ClN3Oa: 61,93 5,72 10,83 funnet: 61,62 5,50 11,06 Exempel 24 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-(4- -klorfenyl)-4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxa- diazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-(4-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso- kinolyl-z-hydroxipropyl) -A 2-1 , 2 , LL-tetrahyaro-z-isoki- nolyl]-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro- kloria. smältpunkt 219 - 221°c (efter omkristallisa- tion i isopropanol).
Analys- %c %H%N%c1 beräknat för C20H21Cl2N3O3: 56,88 5,01 9,95 16,79 funnet: 56,65 4,8610,2016,68 Exempel 25 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man utgick från 3-bensyl- -4-(3-klor-2-hydroxipropyl)-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on och 1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin. Man erhöll 3-bensyl- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinlyl)-2-hydroxpropyl]- -A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroklorid. Smältpunkt 194 - 197°C (efter omkristallisation i 96% etanol).
Analys - % C % H % N, % Cl beräknat för C¿1H2»ClN3O3: 62,76 6,02 10,46 8,82 funnet: 63,18 6,13 10,18 8,75 Exempel 26 40,0 g 3-feny1-4-[3-(1,2,3,4-tetrahyaro-2- -isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo1in-5-on- -hydroklorid löstes i 300 ml kloroform. Lösningen för- sattes droppvis, under kokning och omrörning med 100 ml tionylklorid. Reaktionsblandningen kokades i ytterliga- = 1,Z :.rrq:, índumniades på et* v4:s»nL~d u'h rnflnnst ningsåterstoden omkristalliserades i 200 ml 96% etanol.
Man erhöll 27,3 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolyl)-2-klorpropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on- w? 10 15 20 25 30 35 40 15 448 254 -hydroklorid. smältpuntk 210 - 212°c.
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C20H21Cl2N3O¿: 59,12 5,11 10,34 17,54 funnet: 59,20 5,19 9,99 17,88 ExemEel 27 100,74 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro- -2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo1in-. -5-on-hydroklorid kokades med 126,0 ml fosforoxiklorid i en timme. Lösningen indunstades till torrhet, den ol- jeartade indunstningsåterstoden försattes under kylning med 200 ml absolut etanol. Det kristalliniska filtratet avfiltrerades och tvättades slutligen med etanol. Man erhöll 84,97 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isQ- kinolyl)-2-klorpropyl]-A2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro- klorid, som visade sig ha samma egenskaper som den en- ligt exempel 26 erhållna produkten. Smältpunkt 210 - z12°c.
Exempel 28 3,8 g 3-(2-klorfenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetra- hydro-2-isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo- lin-5-on-hydroklorid och 10,0 ml fosforoxiklorid koka- *des i en timme. Blandningen indunstades därefter och den oljeartade återstoden omkristalliserades i 25 ml isopro- panol (avfärgning). Man erhöll 2,13 g 3-(2-klorfenyl)- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]- -A2-1,2,4-oxaaiaz01in-5-on-hydroklorid.
Analys - % C % H % N % Cl beräknat för C20H¿0Cl3N3O2: 54,50 4,57 9,53 24,14 funnet: 54,20 4,84 9,02 24,01 Exemgel 29 10,0 g 3-bensyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2- -isokinolyl)-2-hydroxipropyl]-A2-1,2,4-oxadiazo1in-5-on- -hydroklorid kokades i en blandning av 70,0 ml kloro- form och 25,0 ml tionylklorid i 2 timmar. Blandningen indunstades och indunstningsåterstoden omkristallise- rades i 96% etanol. Man erhöll 5,0 g 3-bensyl-4-[3-(1,- 2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-2-klorpropyl]-A2-1,2,4- -oxadiazolin-5-on-hydroklorid. Smältpunkt 203 - 205°C.
Analys - % C beräknat för C¿1H23Cl2N3O2: 16,90 funnet: 16,79 448 234 16 10 15 20 25 30 35 40 Exempel 30 .¿ Tabletter innehållande 25 mg aktiv be- stândsdel. 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- fmety}4H-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihyd- roklorid 25 mg stärkelse 80 mg kiseldioxidgel 22 mg magnesiumstearat 3 mg Exempel 31 Kapslar innehållande 25 mg aktiv be- ståndsdel. 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-4H-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazin-dihyd- roklorid 25 mg mjölksocker 40 mg fyllmedel 5 mg Halten aktiv beståndsdel i de farmaceutis- ka beredningarna kan variera inom vida gränser. Inom vida gränser kan också den dagliga dosen variera och den beror på sjukdomens svårighetsgrad, patientens tillstånd, ålder och kroppsvikt och på den använda ak- tiva beståndsdelens aktivitet. I allmänhet ligger den dagliga dosen mellan 1 och 500 mg aktiv beståndsdel per kg kroppsvikt. Dessa data lämnas emellertid enbart som orientering och man kan också administrera doser som ligger över eller under det angivna intervallet.
Claims (7)
1. Föreningar med den allmänna formeln Ra N Rl-(cfnm-(cnnn-cs TH, R" m R2 é cm-CH,-N “\O/ I Rs där R1 representerar en väteatom eller en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller flera av följande substituenter, nämligen: C1_4-alkyl, halogen, C 1-4 substituerad med en eller flera av följande grupper, näm- -alkoxi och nitro; R2 representerar fenyl eventuellt ligen: C1_4-alkyl, halogen, C1_4-alkoxi och nitro; R3 re- presenterar C1_4-alkyl, C1_4-alkanoyleller bensgyl eller väte; R representerar väte eller C1Ã4-alkyë; R represen- terar C5_7-cykloalkyl; eller de av R och R -representera- de substituenterna tillsammans bildar en grupp med den allmänna formeln /////CH2 Re -CHz (V) -cs, där R6 representerar väte eller C1_4-alkoxi; och m och n representerar 0, 1 eller 2, och syraadditionssalter och kvartära salter därav. 10 15 20 25 30 35 448 254 ,s
2. Förening enligt krav 1, 3-fenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl-5,6- -dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin; n ä m 1 i g e n 3-fenyl-6-cyklohexylaminometyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxa- diazin; ¿ 3-fenyl-6-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin; 3-(4-tolyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)-metyl- -5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin; 3-(2,2-difenyletyl)-6-cyklohexylaminometyl-5,6-dihydro- -4H-1,2,4-oxadiazin; 3-(2,2-difenyletyl)-6-(N-metyl-N-cyklohexylamino)-metyl- -5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin; 3-(2,2-difenyletyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyl)- -metyl-5,6-dihydro-4H-1,2,4-oxadiazin, och syraadditionssalter och kvartära salter av dessa förening- är.
3. Farmaceutisk beredning med blodkärlsutvidgande, diuretisk och antiarrytmisk aktivitet, k ä n n e t e c k - n a d därav, att den som aktiv beståndsdel innehåller en eller flera föreningar enligt krav 1 med den allmänna for- meln RB I N Rl-(crnm-(cflfln-íß GHz R" (I) PR N é cH-cnz-N \O/ Rs där R1 representerar en väteatom eller en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller flera av följande n fsubstituenter, nämligen: C1_4-alkyl, halogen, C1_4-alkoxi och nitro; R2 representerar fenyl eventuellt substituerad med en eller flera av följande grupper, nämligen: C1_4-a1- kyl, halogen, C1_4-alkoxi och nitro; R3 representerar 10 15 20 25 30 35 448 254 C1_4-alkyl, C1_4-alkmml eller bensoyl eller väte; R4 representerar väte eller C1_4-alkyl; R5 representerar C5_7-cykloalkyl; eller de av R4 och R5 representerade substituenterna tillsammans bildar en grupp med den all- männa formeln ////CHZ Rs -CH2 (V) -CH; där R6 representerar väte eller C1_4-alkoxi; och m och n representerar 0, 1 eller 2, eller syraadditionssalter el- ler kvartära salter därav tillsammans med en eller flera konventionella bärare.
4. Sätt att framställa en förening enligt krav 1 med den allmänna formeln R3 I N /\ Rl-(cxflm-(CHZ) -c C142 R” _ (I) n I! I I N CH-CH2-N \o/ RZ Is R där R1 representerar en väteatom eller en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en eller flera av följande substituenter, nämligen: C1_4-alkyl, halogen, C1_4-alkoxi och nitro; R2 representerar fenyl eventuellt substituerad med en eller flera av följande grupper, nämligen: C1_4-al- kyl, halogen, C1_4-alkoxi och nitro; R3 representerar C1_4- -alkyl, C1_4-alkanoyl eller bensoyl eller väte; R4 repre- senterar väte eller C1_4-alkyl; R5 representerar C5_7-cyk- loalkyl, eller de av R4 och R5 representerade substituen- terna tillsammans bildar en grupp med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 2c 448 234 CH 2 Re -C52 (V) RS -CH; där R6 representerar väte eller C1_4-alkoxi; och m och 2 n representerar 0, 1 eller 2, och syraadditionssalter och kvartära salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att (a) en förening med den allmänna formeln R1-(cH)m-(cnz) -c CHZ ' (II) n , u 1 R' N\\\ ///CH-CH2~Z O där R1, R2, m och n har ovan angivna betydelser, R7 re- presenterar väte eller C1_4-alkyl och Z halogen eller sulfonyloxi, omsättes med en förening med den allmänna formeln RM /,// \\\\\R5 HN (III) där R4 och R5 har ovan angivna betydelser, till en för- ening med den allmänna formeln (I), där R3 representerar väte eller C1_4~alkyl; eller (b) en förening med den allmänna formeln Tu j R1-(cn)m- Ra 0 y ' R5 9 N c= \/ 0 10 15 20 25 30 35 9.: 448 234 där R1, R2, R4, R5, m och n har ovan angivna betydelser och Y representerar halogen, omsättes med en bas till en förening med den allmänna formeln (I), i vilken R3 representerar en väteatom; eller 3 .(c) en förening med den allmänna formeln (I), där R representerar väte, R1, R2, R4, R5, m och n har ovan an- givna betydelser, acyleras på i och för sig känt sätt till en förening med den allmänna formeln (I), där R3 representerar C1_4-alkanoyl eller bensoyl och R1, R2, R4, R5, m och n har ovan angivna betydelser; eller (d) en förening med den allmänna formeln (I), där R3 är C1_4-alkanoyl eller bensoyl och R1, R2, R4, R5, m och n har ovan angivna betydelser, hydrolyseras på i och för sig känt sätt till en förening med den allmänna formeln 2 4 5 (I), där R3 representerar väte och R1, R , R , R , m och n har ovan angivna betydelser, varpå man eventuellt omvandlar en så erhâllen förening (I) till ett syraadditionssalt eller ett kvartärt salt därav.
5. ' Sätt enligt krav 4 (a), k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföres i smälta eller i ett orga- niskt lösningsmedel, företrädesvis vid det använda lös- ningsmedlets koktemperatur.
6. Sätt enligt krav 4 (a), k ä n n e t e c k n a t av att man använder en ekvivalent mängd eller ett över- skott av aminkomponenten och/eller alkalimetallhydroxid eller ~karbonat.
7. Sätt enligt krav 4 (b), k ä n n e t e c k n a t av att reaktionen genomföras med alkalimetallhydroxid, exempelvis i vatten eller i en blandning av vatten och ett med vatten icke blandbart organiskt lösningsmedel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1914A HU180708B (en) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8007026L SE8007026L (sv) | 1981-04-12 |
| SE448234B true SE448234B (sv) | 1987-02-02 |
Family
ID=10994765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8007026A SE448234B (sv) | 1979-10-11 | 1980-10-07 | Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4308270A (sv) |
| JP (1) | JPS5663970A (sv) |
| AT (1) | AT373247B (sv) |
| BE (1) | BE885634A (sv) |
| CA (1) | CA1159828A (sv) |
| CH (1) | CH649540A5 (sv) |
| CS (1) | CS249111B2 (sv) |
| DD (1) | DD153551A5 (sv) |
| DE (1) | DE3037747A1 (sv) |
| DK (1) | DK149106C (sv) |
| ES (1) | ES8106714A1 (sv) |
| FR (1) | FR2467204B1 (sv) |
| GB (1) | GB2062628B (sv) |
| GR (1) | GR71205B (sv) |
| HU (1) | HU180708B (sv) |
| IL (1) | IL61176A (sv) |
| IT (1) | IT1129306B (sv) |
| LU (1) | LU82823A1 (sv) |
| NL (1) | NL8005587A (sv) |
| NO (1) | NO153652C (sv) |
| PL (2) | PL129378B1 (sv) |
| RO (3) | RO81210A (sv) |
| SE (1) | SE448234B (sv) |
| SU (1) | SU1087520A1 (sv) |
| YU (2) | YU41739B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179951B (en) * | 1979-10-11 | 1983-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
| JP2006523232A (ja) * | 2003-04-10 | 2006-10-12 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物、および方法 |
| US20170050980A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL302339A (sv) * | 1963-03-22 | |||
| DE1545658C3 (de) * | 1964-03-02 | 1981-04-23 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE1795839C3 (de) * | 1964-03-02 | 1981-09-03 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| IT1043838B (it) * | 1971-04-22 | 1980-02-29 | Poli Ind Chimica Spa | 1 2 3 4 tetraidroisochinoline e processo per la loro preparazione |
| US4154598A (en) * | 1975-09-11 | 1979-05-15 | Philagro | Herbicidal 1,2,4-oxadiazin-5-one compositions |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| HU179951B (en) * | 1979-10-11 | 1983-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
-
1979
- 1979-10-11 HU HU79CI1914A patent/HU180708B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-30 IL IL61176A patent/IL61176A/xx unknown
- 1980-10-03 LU LU82823A patent/LU82823A1/de unknown
- 1980-10-06 CS CS806736A patent/CS249111B2/cs unknown
- 1980-10-06 DE DE19803037747 patent/DE3037747A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-06 GR GR63060A patent/GR71205B/el unknown
- 1980-10-07 SE SE8007026A patent/SE448234B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 FR FR8021625A patent/FR2467204B1/fr not_active Expired
- 1980-10-09 RO RO80102322A patent/RO81210A/ro unknown
- 1980-10-09 NL NL8005587A patent/NL8005587A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-09 IT IT68556/80A patent/IT1129306B/it active
- 1980-10-09 RO RO108149A patent/RO85268B/ro unknown
- 1980-10-09 JP JP14066980A patent/JPS5663970A/ja active Granted
- 1980-10-09 AT AT0501280A patent/AT373247B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 RO RO108150A patent/RO85269B/ro unknown
- 1980-10-10 PL PL1980232264A patent/PL129378B1/pl unknown
- 1980-10-10 US US06/196,034 patent/US4308270A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-10-10 CA CA000362230A patent/CA1159828A/en not_active Expired
- 1980-10-10 DK DK429680A patent/DK149106C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 YU YU2595/80A patent/YU41739B/xx unknown
- 1980-10-10 ES ES495820A patent/ES8106714A1/es not_active Expired
- 1980-10-10 GB GB8032827A patent/GB2062628B/en not_active Expired
- 1980-10-10 SU SU802993202A patent/SU1087520A1/ru active
- 1980-10-10 PL PL1980227211A patent/PL129081B1/pl unknown
- 1980-10-10 CH CH7600/80A patent/CH649540A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 DD DD80224477A patent/DD153551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 BE BE0/202407A patent/BE885634A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 NO NO803045A patent/NO153652C/no unknown
-
1982
- 1982-12-29 YU YU2911/82A patent/YU42063B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SHERMAN | 5-Nitro-2-furyl-substituted 1, 3, 4-Oxadiazoles, 1, 3, 4-Thiadiazoles, and 1, 3, 5-Triazines1 | |
| SE457081B (sv) | 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition | |
| US4716164A (en) | As-triazinones | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SE468560B (sv) | 1-(hydroxistyryl)-5h-2,3-bensodiazepinderivat, foerfarande foer deras framstaellning samt farmaceutiska kompositioner innehaallande desamma | |
| EP0401707B1 (en) | Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
| SE448234B (sv) | Derivat av 1,2,4-oxadiazin, sett for deras framstellning och farmaceutiska beredningar innehallande dem | |
| SE410460B (sv) | Forfarande for framstellning av imidazoforeningar | |
| CA1128510A (en) | 5-(chlorophenyl)-6h-1,3,4-thiadiazine-3-amines | |
| CH632268A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclylaminoderivaten. | |
| US3225037A (en) | 10-[(amino- and acylamino-1-piperidyl) lower-alkyl]-phenothiazines | |
| US3651054A (en) | 3 5-disubstituted 1 2 4-oxadiazoles | |
| FI79847C (sv) | Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara akridanon-deri vat | |
| US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones | |
| US4309426A (en) | Muscle-relaxant 1,3,4-thiadiazin-2-amines | |
| US3528989A (en) | 3-aminoalkyl derivatives of 2,1-benzisothiazoline | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| US3291824A (en) | Nu-(2-halo-lower alkanoyl) anthranilic acid derivatives | |
| CZ277710B6 (en) | Benzothiazine derivative, process of its preparation, its use as a medicament or as an intermediate for medicaments | |
| US3316276A (en) | N-(3-pyrrolidinyl)-phthalimide derivatives | |
| CS209542B2 (en) | Method of making the 2,6-bis(aminoacylamino)-benzo-1,2-d:5,4-d-bisthiazole and 2-amino-6-(aminoacylamino)-benzo 1,2-d:5,4-d-bisthiazole derivatives | |
| US4277484A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxamides | |
| US4544659A (en) | Schistosomicidal acridanone hydrazones | |
| US3200117A (en) | Derivatives of 1, 2, 4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1, 1-dioxide | |
| US4329357A (en) | 1-Benzothiepin-4-carboxyamides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8007026-1 Effective date: 19940510 Format of ref document f/p: F |