DK149106B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK149106B DK149106B DK429680AA DK429680A DK149106B DK 149106 B DK149106 B DK 149106B DK 429680A A DK429680A A DK 429680AA DK 429680 A DK429680 A DK 429680A DK 149106 B DK149106 B DK 149106B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- general formula
- oxadiazine
- tetrahydro
- dihydro
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
- C07D273/04—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
o i 149106
Den' foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1,2,4-oxadiazin-derivater. eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf. Nærmere betegnet fremstilles 5 ifølge opfindelsen hidtil ukendte 1,2,4-oxadiazinderivater med den almene formel (X)
H
/V 4
10 R1-(CH)m - (CH2)n - c/ CH2 H
I2 i CH - CH,-N (I) l5
IT
15 hvori 1 o R og R uafhængigt betyder phenyl, som eventuelt er substitueret 1 eller 2 gange med alkyl med 1-4 carbonatomer eller med halogen, R4 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 20 R"* betyder cycloalkyl med 5-7 carbonatomer eller alkyl med 1-6 carbonatomer, eller R4 og r5 står sammen for en gruppe med den almene formel (V) 25 ,CH2 )δπί 30 hvori g R betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og m og n står for 0 eller 1, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
Gennem hele beskrivelsen vil yderligere følgende 35 symboler blive anvendt: 0 2 149106 Z ér halogen eller sulfonyloxy, Y er halogen og Q står for en 3-chlor-2-hydroxypropyl- eller 2,3-epoxypro-pylgruppe.
5 Udtrykket "alkyl" anvendes for at betegne lige- kædede eller forgrenede carbonhydridgrupper.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) er karakteristisk ved, at man 10 a) omsætter en forbindelse med den almene formel (II)
H
R1- (CH) - (CH,) - C^^CH2 I m z n & (II)
15 R2 KL CH - CH2 - Z
20 hvori R·*·, R2, m, n og Z er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel (III) R4 25 /
Hr (III)
V
30 hvori R4 og R~* er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel (IV) S4
35 1 I
R - (CH) - (CH,) - C - N - CH, - CH - CH, -N (IV) l2 2" II I 2 I 2 Ls R = o y R5 3 o 149106 hvori Ί 2 λ c R ,R ,R ,R ,m, n og I er -som defineret ovenfor med en base, og eventuelt omdanner en opnået forbindelse med formel (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.
Forbindelser med den almene formel (I) er kraftige
O
perifere vasodilatorer og hypotensive midler. De forøger den coronare blodgennemstrømning, og udover deres lave an-tiinflammatoriske og diuretiske aktivitet har de også en stærk antiarytmisk aktivitet.
Nært beslægtede oxadiazinderivater, som indeholder en nitrofuryl- eller en 5-iminosubstituent, er beskrevet i henholdsvis C.A. 75, 20450 (1971), og J. Heterocycl. Chem. 9, 435 (1972). Disse forbindelser angives at have antibakteriel aktivitet.
Ifølge en foretrukken udførelsesform for frem-15 gangsmådevariant a) udføres omsætningen i smelte eller ved opvarmning i organiske opløsningsmidler, fortrinsvis ved en temperatur på 80 til 180°C. Som opløsningsmiddel kan også anvendes en overskydende mængde af den sekundære amin med 2Q den almene formel (III). Yderligere egnede organiske opløsningsmidler omfatter aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen, chlorbenzen eller dichlorbenzen. Som syrebindingsmiddel. kan anvendes overskydende mængde af sekundær amin eller alkalimetalhydroxider, -carbonater eller hydro-25 gencarbonater.
Forbindelserne med den almene formel (I) kan isoleres ved hjælp af kendt teknik, såsom krystallisation, ekstraktion, om ønsket kan der også fremstilles syreadditionssalte og kvaternære salte.
30 Udgangsforbindelserne med den almene formel (II) kan fremstilles ved at halogenere eller acylere de tilsvarende 6-hydroxymethyl-l,2,4-oxadiazinderivater. Til acyleringen kan anvendes svovlsyrehalogenider. [Chem. Ber. 108, 1911 (1975)].
Fremgangsmådevariant b) ifølge opfindelsen udføres 35 fortrinsvis i en vandig alkalimetalhydroxidopløsning ved omsætningsblandingens kogetemperatur. Til forøgelse af
O
4 149106 opløseligheden hos udgangsforbindelseme med den almene formel (IV) kan omsætningen også udføres i en blanding af vandige opløsninger af alkalimetalhydroxider og vandblandbare organiske opløsningsmidler, såsom ethanol, methanol 5 eller dioxan. Forbindelser med den almene formel (I) kan isoleres ved hjælp af kendt teknik, f.eks. ved krystallisation eller ekstraktion.
Udgangsforbindelserne med den almene formel (IV) er hidtil ukendte forbindelser, og den foreliggende opfin- 10 delse angår derfor tillige disse forbindelser til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmådevariant b). De kan fremstilles ud fra de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel (VI) R4 16 r1 -<?>» - (CH2>n ' jj ' I ' CH2 ' - CH2 - \ (VI> r2 = 0 OH Js 20 hvori R"*·, R^, R4, R^, m og n er som ovenfor defineret, ved hjælp af halogenerende midler, såsom thionylchlorid eller phosphorpentachlorid på kendt måde. På den anden side kan forbindelser med den almene formel (VI) fremstilles ved at følge fremgangsmåden beskrevet i Chem. Ber. 108, 1911 25 (1975), f.eks. ved omsætning af forbindelser med den almene formel (VII)
R1 - (CH) - (CH2j - C - N - Q
\ m 11 (VII) L N C = 0 r2 \y 30 2 hvori R , R , m, n og Q er som definere^ med forbindelser med den almene formel (III).
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med 35 den almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf anvendes i blanding med ikke-toksiske, farmaceutisk 5 149106
O
acceptable organiske og/eller uorganiske bærerstoffer og eventuelt andre tilsætninger i farmaceutiske præparater, som kan fremstilles i forskellige former omfattende faste præparater, såsom tabletter, dragées, etc., og flydende 5 præparater, såsom opløsninger og emulsioner. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af teknik, der. er kendt i den farmaceutiske industri.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følqende eksempler.
10 Eksempel 1
Til 5,0 g 3-phenyl-6-chlormethyl-5,6-dih.ydro-4H--1,2,4-oxadiazin (Chem. Ber. 10S, 1911 (1975)) sættes 37 ml cyclohexylamin. Reaktionsblandingen tilbagesvales derefter i 10 timer. Den overskydende cyclohexylamin af-15 dampes i vakuum, og til inddampningsremanensen sættes 100 ml ethylacetat. Blandingen bringes i kog, og de uopløselige stoffer filtreres fra, medens blandingen er varm.
Moderluden inddampes i vakuum, remanensen opløses i iso-propanol, og opløsningen gøres' sur ved tilledning af 2o hydrogenchloridgas. Der opnås 4,0 g 3-phenyl-6-cyclohexyl-aminomethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 240 til 244°C (efter omkrystallisation fra isopropanol).
Analyse for ci6H25N3OC12: 25 Beregnet: C = 55,49%; H = 7,28%; N = 12,14%; Cl = 20,48%.
Funder: C =55,27%; H = 8,40%; N = 12,04%; Cl = 20,25%.
LD3Q: 51 mg/kg i.v. på mus.
10 minuter efter indgivelsen af en 2,5 mg/kg i.v. dosis af forbindelsen observeres en 20%'s formindskelse i 30 blodtrykket hos bedøvede katte. På hunde resulterer en 10 mg/kg i.v. dosis i en 15%'s formindskelse i den perifere modstand. Ved dextran-ødem-forsøg på rotter giver en 5,1 mg/kg dosis en 15%'s beskyttende virkning.
35 6 o 149106
Eksempel 2
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, men begyndende med 3-phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin og methyl-cyclohexylamin fås 3-phenyl-6 5 - (N-methyl-N-i cyclohexy^-aminomethyl-5,6-dihydro-4H-l ,2,4- -oxadiazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 243-246°C (efter omkrystallisation fra absolut alkohol).
Analyse for C^yH N^OC^s
Beregnet: C = 56,66%; H = 7,55%; N = 11,66%; Cl = 19,68%.
10 Fundet: C = 57,07%; H =7,91%; N = 11,35%; Cl = 20,09%.
Eksempel 3
Til 2,0 g 3-phenyl-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H- -1,2,4-oxadiazin sættes 30 ml chlorbenzen og 3 ml methyl- cyclohexylamin, og reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 15 timer. Blandingen nedkøles derefter, og det bundfældede produkt filtreres fra, opløses i ethylacetat, og opløsningen symes med hydrogenchloridsyre i ethanol. Der opnås 1,1 g 3-phenyl-6-(N-methyl-N-cyclohexyl amino)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid, som har de samme egenskaber 20 som produktet i eksempel 2.
Eksempel 4
Til 50,6 g 3-phenyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-iso- 2 quinolyl)-2-chlorpropylJ-^ -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro- chlorid sættes 300 ml 96%'s ethanol og 300 ml af en 10%'s 25 natriumhydroxidopløsning, reaktionsblandingen tilbagesvales i 1 1/2 time, og ethanolen afdampes i vakuum. Efter afkøling opnås 33,9 g krystallinsk 3-phenyl-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2--isoquinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, smeltepunkt 187-189°C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
30
Analyse for ci9H21^30:
Beregnet: C = 74,24%; H = 6,89%; N = 13,67%.
Fundet: C = 74,50%; II = 7,06%; N = 13,59%.
Produktets hydrochlorid bundfældes fra en opløsning 35 i isopropanol ved tilsætning af hydrogenchloridgas. Hydro-chloridet smelter ved 240°C.
7 149106
O
Analyse for C19H23N30C12:
Beregnet: Cl = 18,65%.
Fundet: Cl = 18,95%.
LD5q: 332 mg/kg p.o. på mus? 52,8 mg/kg i.v. på mus.
5 En 10 mg/kg dosis af forbindelsen forøger blodstrømmen i arteria femoralis hos hunde til 181% 2 minutter efter indgivelsen. Den opnåede forøgelse svarer til 246% lokal ledningsevne (kontrol 100%). Under samme betingelser formindskes blodtrykket til 72% af dets oprindelige værdi, minutvolumen 10 forøges til 125%, og den coronare blodstrømning forøges til 127%. 4 mg/kg i.p. dosis af forbindelsen resulterer i en 59%'s stigning i mængden af den afgivne urin hos rotter i forhold til kontrollen. En 4 mg/kg i.v. dosis visér en 35%'s beskyttende virkning i dextran-ødem-forsøg udført på rotter.
15
Eksempel 5
Til 10,5 g 3-phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin sættes 6,7 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, 6,9 g vandfrit kaliumcarbonat og 80 ml chlorbenzen. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 6 timer. Opløsningen filtreres, me- 20 dens den er varm, og nedkøles til stuetemperatur. Der opnås 6,5 g 3-phenyl-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-methyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin i krystallinsk form. Produktet har samme egenskaber som produktet i eksempel 4. Smeltepunkt: 187 til 189°C.
25
Eksempel 6
Til 3,46 g 3-phenyl-6-tosyloxymethyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin sættes 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, 1,38 g vandfrit kaliumcarbonat og 30 ml chlorbenzen.
Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer, hvorefter den 30 affarves og filtreres, medens den er varm. Efter afkøling opnås 1,95 g 3-pheny1-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)- -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin i krystallinsk form.
Produktet har de samme egenskaber som produktet i eksempel 4. Smeltepunkt: 187 til 189°C.
35 8 169106 o
Eksempel 7
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6 men ved at erstatte chlorbenzen med 60 ml butanol, opnås 1,88 g 3-pheny1-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-methyl-5 -5,6-dihydro-4K-l,2,4-oxadiazin, med de samme egenskaber som produktet i eksempel 4. Smeltepunkt: 187 til 189°C.
Eksempel 8
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 6, men begyndende med 2,7 g 3-phenyl-6-mesyloxymethyl-5,διό -dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isoquino- lin, opnås 1,86 g 3-pheny1-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquino-lyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, med de samme egenskaber som produktet i eksempel 4. Smeltepunkt: 187 til 189°C.
Eksempel 9 -15 Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, men begyndende med 3-phenyl-6-chlormethyl-5,6-dihydro-4H--1,2,4-oxadiazin og 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-isoqui-nolin, opnås 3-phenyl-6-(6,7-dimethoxy —1,2,3,4-tetrahydro--2-isoquinolyl.)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, smel- 20 tepunkt 162 til 163°C (efter omkrystallisering fra absolut ethanol).
Analyse for
Beregnet: C = 68,64%; H = 6,68%; N = 11,44%.
Fundet: C = 68,48%; H = 7,20%; N = 11,85%.
25 Produktets hydrogenmaleat bundfældes fra en opløsning i absolut ethanol ved hjælp af maleinsyre. Saltet smelter ved 177°C.
Analyse for C25H29N3°7: gQ Beregnet: C = 62,10%; H = 6,05%; N = 8,69%.
Fundet: C = 61,86%; H = 5,97%; N = 8,62%.
LD^q: 148 mg/kg i.v. på mus. Εώ 10 kg/mg i.v. dosis forårsager en vedvarende formindskelse af blodtrykket hos bedøvede katte.
35 9 149106
O
Eksempel 10
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, men begyndende med 3-(2-chlorphenyl)-6-chlormethyl-5,6--dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isoquino-5 lin, opnås 3-(2-chlorphenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-iso-quinoly1)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, smeltepunkt 147 til 150°C efter omkrystallisation fra ethylacetat. Analyse for C^g^QN^OCl:
Beregnet: C = 66,76%; H = 5,90%; N = 12,29%; Cl = 10,37%.
10 Fundet: C = 66,38%; H = 5,83%; N = 12,00%; Cl = 10,69%.
Produktets dihydrochlorid bundfældes ved tilledning af hydrogenchloridgas til en isopropanolopløsning deraf.
Saltet smelter ved 227 til 230°C.
Analyse for C ^22^3^13: 15 1
Beregnet: Cl = 25,65%.
Fundet: Cl = 25,42%.
Eksempel 11
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 5, men begyndende med 3-(4-chlorphenyl)-6-chlormethyl-5,6- -dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og 1,2,3,4-tetrahydro-isoquino- lin, opnås 3-(4-chlorphenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-iso- quinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-semihydrat, smeltepunkt 190 til 192°C efter omkrystallisation fra 96%'s ethanol.
25
Analyse for C]_9H20N3OC1 . 0,5 I^O:
Beregnet: C = 65,04%; I-I = 6,03%; N = 11,98%; Cl = 10,11%.
Fundet: C = 65,48%; H 6,20%; N = 11,84%; Cl = 10,50%.
Produktets dihydrochlorid bundfældes ved tilledning 30 af. hydrogenchloridgas til en isopropanolopløsning deraf.
Saltet smelter ved 249 til 252°C.
Analyse for C^H^N-jOCl^:
Beregnet: Cl = 25,65%.
Fundet: Cl = 25,32%.
35 ίο o 149106
Eksempel 12
Til 4,21 g 3-(4-chlorphenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetra- 2 hydro-2-isoquinolyl)-2-chlorpropyl]-Δ. -1,2,4-oxadiazolin--5-on-hydrochlorid sættes 30 ml ethanol og 20 ml 10%'s 5 natriumhydroxid. Reaktionsblandingen tilbagesvales derefter i 1 1/2 time. Alkoholen afdampes i vakuum. Der opnås 3,0 g 3-(4-chlorphenyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)--methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-semihydrat med de samme egenskaber som produktet i eksempel 11, Smeltepunkt: 10 190°C.
Eksempel 13
Til 5,94 g 3-(4-tolyl)-6-chlormethy1-5,6-dihydro--4H-l,2,4-oxadiazin sættes 5,32 g 1,2,3,4-tetrahydro-iso-quinolin, 5,52 g vandfrit kaliumcarbonat og 40 ml absolut 15 xylen. Reaktionsblandingen tilbagesvales derefter i 8 timer.
De uopløselige stoffer filtreres fra, medens blandingen er varm. Filtratet afkøles til stuetemperatur, og det opnåede krystallinske bundfald filtreres fra og tørres. Produktet opløses derefter i isopropanol, og hydrogenchloridgas til-20 ledes til opnåelse af 4,1 g 3-(4-tolyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro--2-isoquinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-di--hydrochlorid, smeltepunkt 250°C.
Analyse for ^0^25^3°^½5
Beregnet: Cl = 17,98%.
25 Fundet: Cl = 18,44%.
Eksempel 14
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4, men begyndende med 4,5 g 3-benzy1-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro- 2 -2-isoquinolyl)-chlorpropyl]-/χ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-30 -hydrochlorid, opnås 2,4 g 3-benzy1-6-(1,2,3,4-tetrahydro--2-isoquinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, smeltepunkt 146 til 148°C efter omkrystallisation fra isopropanol.
Analyse for C20H23N3Oi
Beregnet: C = 74,73%; H = 7,21%; N = 13,07%.
Fundet: C = 74,35%; H = 7,06%; il = 12,68%.
o 149106 11
Eksempel 15
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, men begyndende med 3-(2,2-diphertylethyl)-6-chlormethyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og cyclohexylamin, opnås 5 3- (2,2-diphenylethyl)-6-cyclohexylaminomethyl-5,6-dihydro- -1,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 252 til 255°C.
Analyse for C24H33N3OCl2:
Beregnet: C = 63,99%; H = 7,38%; N = 9,33%; Cl = 15,74%.
Fundet: C = 64,15%; H = 7,49%; N = 9,28%; Cl = 15,66%.
10 LDjjq = 16,0 mg/kg i.v. på mus.
Eksempel 16
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1, men begyndende med 3-(2,2-diphenylethyl)-6-chlormethy1-5,6-15 -dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin og methylcyclohexylamin, opnås 3- (2,2-diphenylethy-l) -6- (N-methyl-N-cyclohexyl) -aminomethyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin-dihydrochlorid, smeltepunkt 227 til 230°C.
Analyse for C2^H3gN3OCl2: 20 Beregnet: C = 64,64%; H = 7,60%; N = 9,05%; Cl = 15,27%.
Fundet: C = 65,01%; H = 7,75%; N = 9,14%;.Cl = 14,94%.
LD^g: 160,0 mg/kg i.v. på mus. Ved en 1 mg/kg i.v. dosis af forbindelsen forhøjes blodgennemstrømningen i arte-ria femoralis hos hunde med 70% 5 minutter efter indgivelse.
25 Den samme dosis formindsker blodtrykket hos bedøvede katte med 20%. I dextran-ødem-forsøg udført på rotter giver 16 mg/kg dosis af forbindelsen en 55%?s beskyttelse. Indgivelse af en 16 mg/kg i.p. dosis på mus forøger i løbet af 4 timer urinudskillelsen til 160% i forhold til den ubehand-30 lede kontrol (100%).
Eksempel 17
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 4, men begyndende med 23,0 g 3-(2,2-diphenylethyl)-4-[3-(1,2,- 2 3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-chlorPropyl]-Δ -1,2,4-35 -oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, opnås 15,4 g 3-(2,2-diphenylethyl) -6- (1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-methyl-5,6- 12 149106 0 o -dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, smeltepunkt 163 C efter omkrystallisation fra absolut ethanol.
Analyse for ^7^29^3°1
Beregnet: C = 78,80%; H = 7,10%; N = 10,21%.
5 Fundet: C = 78,95%; H = 7,15%; N = 10,46%.
Produktets dihydrochlorid bundfældes ved tilledning af hydrogenchloridgas til en isopropanclopljjsning deraf. Saltet smelter ved 240 til 245°C.
Analyse for C27H31N3OCl2! 10 Beregnet: C = 66,93%; H = 6,45%; N = 8,67%; Cl = 14,64%.
Fundet: C = 66,54%; H = 6,05%; N = 8,37%; Cl = 14,20%.
= 72,0 mg/kg i.v. på mus. En 3,6 mg/kg i.v. dosis af forbindelsen formindsker blodtrykket hos bedøvede katte med 20%.
15 Eksempel 18
Til 1,2 g 3-(2,2-diphenylethyl)-6-mesyloxymethyl--5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin sættes 1,0 ml 1,2,3,4--tetrahydro-isoquinolin og 15 ml chlorbenzen. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 10 timer. Opløsningsmidlet afdampes 20 i vakuum, og der tilsættes ethylacetat til remanensen. Der opnås 0,6 g 3-(2,2-diphenylethyl)-6-(l,2,3,4-tetrahydro-2--isoquinolyl)-methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin med de samme egenskaber som produktet i eksempel 17. Smeltepunkt: 163°C.
OC
Eksempel 19
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 18, men begyndende med 2,0 g 3-(2,2-diphenylethyl)-6-to- syloxymethyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin, opnås 1,0 g 3-(2,2-diphenyethyl)-6-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinoly1)-30 -methyl-5,6-dihydro-4H-l,2,4-oxadiazin med de samme egenskaber som produktet i eksempel 17. Smeltepunkt: 163°C.
35
O
13 149106
Fremstilling af udgangsmaterialet med den almene formel (IV) via forbindelser med den almene formel (VI)
Eksempel 2Q
T.il en opløsning af 2,18 g 3-phenyl-4-(2,3-epoxy-2 5 propyl)-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-*on i 50 ml absolut ethanol sættes 1,33 g 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin. Reaktionsblandingen tilbagesvales i 2 timer. Opløsningsmidlet afdampes, og remanensen opløses i isopropanol. Opløsningen syrnes med hydrogenchloridsyre i ethylacetat. Der opnås 2,47 g - 3-pheny1-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinoly1)-2-hydroxy- 10 2 propyl)-/2. -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid i krystallinsk form, smeltepunkt 210 til 212°C.
Analyse for C2Q H22C1N303:
Beregnet: C = 61,93%; H = 5,72%; N = 10,83%.
15 Fundet: C = 61,62%; H = 5,50%; N = 11,06%.
Eksempel 21
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 20, men begyndende med 3-(4-chlorphenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxy-2 propyl)-^ -l,2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro- 20 isoquinolin, opnås 3-(4-chlorphenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro- 2 -2-isoquinolyl-2-hydroxypropyl)-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 219 til 221°C, efter omkrystalli-sation fra isopropanol.
Analyse for c20H21C12N3O3: 25 Beregnet: C = 56,88%; H = 5,01%; N = 9,95%; Cl =16,79%.
Fundet: C = 56,65%; H = 4,86%; N = 10,20%; Cl = 16,68%.
Eksempel 22
Ved at følge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 20, men begyndende med 3-benzyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-30 2 ~ Δ -1/2,4-oxadiazolin-5-on og 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin, opnås 3-benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2- 2 -hydroxypropyl]-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 194 til 197°C, efter omkrystallisation fra 96%'s ethanol.
35
Analyse for C2iH24Cli;r303:
Beregnet: C = 62,76%; H = 6,02%; N = 10,46%; Cl = 8,82%.
Fundet: C = 63,18%; H = 6,13%; N = 10,18%; Cl = 8,75%.
149106 14 o
Eksempel 23 40/0 g 3-phenyl-4~[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2 2-hydroxypropyl]- a -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid opløses i 300 ml chloroform, og der tilsættes dråbevis 100 ml 5 thionylchlorid til opløsningen under kogning og omrøring.
Reaktionsblandingen koges i.yderligere 1 1/2 time, inddampes på et vandbad, og remanensen omkrystalliseres fra 200 ml 96%'s ethanol. Der opnås 27,3 g 3-phenyl-4-[3-(1,2,3,4- 2 -tetrahydro-2-isoquinolyl)-2-chlorpropyl]- /\ -1,2,4-oxadia-10 zolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 210 til 212°C.
Analyse for C20H21C12N3°2:
Beregnet: C = 59,12%; H = 5,11%; N = 10,34%; Cl = 17,54%.
Fundet: C = 59,20%; H = 5,19%; N = 9,99%; Cl = 17,88%.
Eksempel 24, 15 .100,74 g 3-phenyl-4~[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquino- 2 lyl) -2-hydroxypropyl]-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlo-rid koges i 1 time med 126,0 ml phosphoroxychlorid. Opløsningen inddampes til tørhed, til den olieagtige remanens sættes 200 ml absolut methanol under afkøling, det krystal- 20 linske bundfald filtreres fra og vaskes til sidst med ethanol.
Der opnås 84,97 g 3-phenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-iso- 9 quinolyl)-2-chlorpropyl]-^ - l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydro- chlorid med de samme egenskaber som det i eksempel 23 opnåede produkt. Smeltepunkt 210 til 212°C.
25
Eksempel .25 3,8. g 3-(2-chlorphenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro- 2 -2-isoquinolyl)-2-hydroxypropyl]- <3 -1,2,4-oxadiazolin-5--on-hydrochlorid og 10,0 ml phosphoroxychlorid koges i 1 time. Blandingen inddampes derefter, og den olieagtige rema-
oU
nens omkrystallisares fra 25 ml isopropanol (affarvning).
Der opnås 2,13 g 3-(2-chlorphenyl)-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro- 2 -2-isoquinolyl)-2-chlorphenyl]-^ -1,2,4-oxadiazolin-5-on--hydrochlorid.
35 Analyse for C^H^C^C^:
Beregnet: C = 54,50%; H *= 4,57%; N = 9,53%; Cl = 24,14%.
Fundet: C = 54,20%; H = 4,84%; N = 9,02%; Cl = 24,01%.
O
15 149106
Eksempel 26 10,0 g 3-benzyl-4-[3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isoquino-2 lyl)-2-hydroxypropyl)-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid koges i en blanding af 70,0 ml chloroform og 25,0 ml 5 thionylchlorid i 2 timer. Blandingen inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra 96%'s ethanol. Der opnås 5,0 g 3-benzyl- -4-[3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isoquinolyl)-2- chlorpropyl]-2 -Δ. Ί, 2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid, smeltepunkt 203 til 205°C.
10 Analyse for c2iH23C12N3°2:
Beregnet: C = 16,90%.
Fundet: C = 16,79%.
Indholdet af aktiv ingrediens i de farmaceutiske præparater kan variere inden for vide grænser.
Den daglige dosis afhænger af alvorligheden af patientens tilstand, af patientens alder og vægt, af den anvendte formulering og af aktiviteten af den aktive ingrediens, og dosis kan også varieres inden for vide grænser. Den daglige dosis er almindeligvis 1 til 500 mg aktiv ingrediens/kg legemsvagt.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater med den almene formel (X) 5 ? Rl - (9H)m - (CH2»n - f i2 Vo/ H ' CH2 - N (I>
10 R5 hvori 1 2 R og R uafhængigt betyder phenyl, som eventuelt er sub-15 stitueret 1 eller 2 gange med alkyl med 1-4 carbonatomer eller med halogen, 4 R betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R5 betyder cycloalkyl med 5-7 carbonatomer eller alkyl med 1-6 carbonatomer, 4 5 20 eller R og R star sammen for en gruppe med den almene formel (V)
25. CH^^VN R6 - JQt/ 30 hvori R betyder hydrogen eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, og m og n står for 0 eller 1, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvatemære salte deraf, kendetegnet ved, at man 35 a) omsætter en forbindelse med den almene formel (II) o 17 149106 Η
5 Rl - (CH)m - (CB2)n - c/ ^CH2 (II) R2 ' CH2 ' 2 1 o hvori R og R , m og n er som defineret ovenfor, og Z er halogen eller sulfonyloxy, med en forbindelse med den almene formel (III) /r4 ·,= HKK (IH) \r5 hvori R^ og R5 er som defineret ovenfor, eller b) omsætter en forbindelse med den almene formel (iy). 20 r4 R1 - (CH)m - (CH2)n - C _ H - CH2 - CH - CH2 - N (IV) i2 I Lo T 15 \/ 25 hvori R^, R^, R^, R^, m og n er som defineret ovenfor, og Y står for halogen, med en base, og eventuelt omdanner en opnået forbindelse med den almene formel (I) til et farmaceu-30 tisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternært salt deraf.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant a) udfører omsætningen i smelte eller i et organisk opløsningsmiddel.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kende-35 tegnet ved, at man ved fremgangsmådevariant a) udfører omsætningen ved det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79CI1914A HU180708B (en) | 1979-10-11 | 1979-10-11 | Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives |
| HUCI001974 | 1979-10-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK429680A DK429680A (da) | 1981-04-12 |
| DK149106B true DK149106B (da) | 1986-01-27 |
| DK149106C DK149106C (da) | 1986-06-09 |
Family
ID=10994765
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK429680A DK149106C (da) | 1979-10-11 | 1980-10-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4308270A (da) |
| JP (1) | JPS5663970A (da) |
| AT (1) | AT373247B (da) |
| BE (1) | BE885634A (da) |
| CA (1) | CA1159828A (da) |
| CH (1) | CH649540A5 (da) |
| CS (1) | CS249111B2 (da) |
| DD (1) | DD153551A5 (da) |
| DE (1) | DE3037747A1 (da) |
| DK (1) | DK149106C (da) |
| ES (1) | ES495820A0 (da) |
| FR (1) | FR2467204B1 (da) |
| GB (1) | GB2062628B (da) |
| GR (1) | GR71205B (da) |
| HU (1) | HU180708B (da) |
| IL (1) | IL61176A (da) |
| IT (1) | IT1129306B (da) |
| LU (1) | LU82823A1 (da) |
| NL (1) | NL8005587A (da) |
| NO (1) | NO153652C (da) |
| PL (2) | PL129378B1 (da) |
| RO (3) | RO81210A (da) |
| SE (1) | SE448234B (da) |
| SU (1) | SU1087520A1 (da) |
| YU (2) | YU41739B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU179951B (en) * | 1979-10-11 | 1983-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
| EP1622883A4 (en) * | 2003-04-10 | 2008-04-02 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| US20170050980A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Forum Pharmaceuticals Inc. | Oxadiazine compounds and methods of use thereof |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL302339A (da) * | 1963-03-22 | |||
| DE1545658C3 (de) * | 1964-03-02 | 1981-04-23 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| DE1795839C3 (de) * | 1964-03-02 | 1981-09-03 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára RT, 1045 Budapest | Verfahren zur Herstellung von 3,5-disubstituierten 1,2,4-Oxadiazolderivaten |
| IT1043838B (it) * | 1971-04-22 | 1980-02-29 | Poli Ind Chimica Spa | 1 2 3 4 tetraidroisochinoline e processo per la loro preparazione |
| US4154598A (en) * | 1975-09-11 | 1979-05-15 | Philagro | Herbicidal 1,2,4-oxadiazin-5-one compositions |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| HU179951B (en) * | 1979-10-11 | 1983-01-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof |
-
1979
- 1979-10-11 HU HU79CI1914A patent/HU180708B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-09-30 IL IL61176A patent/IL61176A/xx unknown
- 1980-10-03 LU LU82823A patent/LU82823A1/de unknown
- 1980-10-06 GR GR63060A patent/GR71205B/el unknown
- 1980-10-06 DE DE19803037747 patent/DE3037747A1/de not_active Withdrawn
- 1980-10-06 CS CS806736A patent/CS249111B2/cs unknown
- 1980-10-07 SE SE8007026A patent/SE448234B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 RO RO80102322A patent/RO81210A/ro unknown
- 1980-10-09 IT IT68556/80A patent/IT1129306B/it active
- 1980-10-09 NL NL8005587A patent/NL8005587A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-10-09 RO RO108149A patent/RO85268B/ro unknown
- 1980-10-09 RO RO108150A patent/RO85269B/ro unknown
- 1980-10-09 AT AT0501280A patent/AT373247B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-09 JP JP14066980A patent/JPS5663970A/ja active Granted
- 1980-10-09 FR FR8021625A patent/FR2467204B1/fr not_active Expired
- 1980-10-10 GB GB8032827A patent/GB2062628B/en not_active Expired
- 1980-10-10 YU YU2595/80A patent/YU41739B/xx unknown
- 1980-10-10 SU SU802993202A patent/SU1087520A1/ru active
- 1980-10-10 BE BE0/202407A patent/BE885634A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 DK DK429680A patent/DK149106C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 ES ES495820A patent/ES495820A0/es active Granted
- 1980-10-10 PL PL1980232264A patent/PL129378B1/pl unknown
- 1980-10-10 CH CH7600/80A patent/CH649540A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 CA CA000362230A patent/CA1159828A/en not_active Expired
- 1980-10-10 PL PL1980227211A patent/PL129081B1/pl unknown
- 1980-10-10 NO NO803045A patent/NO153652C/no unknown
- 1980-10-10 DD DD80224477A patent/DD153551A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-10-10 US US06/196,034 patent/US4308270A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-12-29 YU YU2911/82A patent/YU42063B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU185389B (en) | Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| GB1588166A (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
| PT98171A (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| HU206709B (en) | Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| AU600992B2 (en) | Tetrahydroisoquinolin-2-yl derivatives of carboxylic acids | |
| EP0077983B1 (en) | Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP0906294B1 (en) | Benzoxazinone dopamine d4 receptor antagonists | |
| NO167916B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tiolaktam-n-eddiksyrederivater | |
| CA1271751A (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives | |
| DK159969B (da) | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| FI86173B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar. | |
| EP0401707B1 (en) | Heterocyclic triazin or triazolo compounds having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
| NO831562L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinolinderivater | |
| FI71932C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat. | |
| DK149106B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2,4-oxadiazinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller kvaternaere salte deraf samt 1,2,4-oxadiazolin-5-oner til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| CA1154015A (en) | Tetrahydroquinoline derivatives, a process for their preparation, their use, and pharmaceutical formulations containing them | |
| US4448777A (en) | 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same | |
| KATAGI et al. | Syntheses and antiinflammatory activity of malonamic acid, malonamate and malonamide derivatives of some heterocyclic compounds | |
| DK149364B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer | |
| NO761537L (da) | ||
| FI79847C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara akridanon-derivat. | |
| SI8910358A (sl) | Postopek za pripravo novih bazično substituiranih 5-halogen-tienoizotiazol-3(2h)-on-1,1 -dioksidov |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |