PT98171A - Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

LABORATOIRES UPSA "Processo para a preparação de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina II e de composições farmacêuticas que os contêm" A presente invenção diz respeito, na qualidade de produtos novos, aos derivados de pirimidina de formulas gerais I e 1' dadas a seguir e eventualmente aos seus sais de adição em particular os sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos em questão apresentam um perfil farmacológico muito interessante na medida em que são dotados de propriedades antagonistas dos receptores da angiotensina II. São, por conseguinte, particularmente indicados para o tratamento das doenças cardiovasculares, em particular para o tratamento da hipertensão e para o tratamento da insuficiência cardíaca. A presente invenção diz igualmente respeito· a um processo de preparação dos ditos compostos e às suas aplicações em terapêutica.
Estes derivados de piridina são caracterizados pelo facto de corresponderem às fórmulas gerais I e 1' 2
.%
Na formula geral I, R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical alquinilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono; r2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogêneo, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de
carbono, cicloalquilo , . „TT ' ^ 3 7, um grupo hidroxi, SH ou NH2, um grupo de fórmula geral OR^, SRç. ou NHR^, em que R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo C^-C^, ou um grupo de fórmula geral NHCORg, na qual Rg tem os significados definidos antes para Rj. podendo igualmente representar um núcleo aromático, um metano-bifenilo substituído ou não ou um heterociclo; R2 pode ainda representar um núcleo aromático ou heterociclo; X pode representar uma ligação, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical NH ou um átomo de halogêneo, r3 não existirá quando X representar um átomo de halogêneo ou. pode representar: um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, ciclo alquilo Cg-C7, ou ainda: um grupo de fórmula geral -(CH2)n~CN' -(CH2)n-COOR7, -(CH2)n-OR7, -(CH2)n-CH-CH2, (CH2)n-0-C0R7' "(CH2)n"°
-(CH2>n-SR7' 0 0
em que n representa um número inteiro de 0 a 5, R7 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono; R_ pode ainda representar um grupo de fórmula geral -(CH2)p-CONRgR9, -(CH2) -NRgRg, em que p representa um número inteiro de 0 a 5, Rg e Rg representam, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou considerados em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados podem formar um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, a tiomorfolina, uma ftalimida ou uma piperazina que pode ser substitída por um radical alquilo inferior, um núcleo aromático ou um heterociclo; Rg pode ainda representar um grupo de fórmula geral - (CHg) -NH- (CHg) r-COOR^g ou - (CH2)g-NH-CO-NHR1-ou -(CH2) -NH-CS-NH-R·^, em que q e r representam, cada um, um número inteiro de 0 a 5, R^Q e R^ representam, cada um, independentemente um do outro, úm radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, R^ pode além disso representar um núcleo aromático ou um heterociclo ou ainda um grupo de fórmula geral-{CH2)n~COOR7, na qual n e R? têm os significados definidos antes; Rg pode ainda representar um grupo SOgH ou um dos seus ésteres
V 4 .¾ ou uma das suas amidas; pode representar ainda um grupo aminoãcido de fórmula geral NH, -CH2)n-CH. ou. uma das suas amidas de fórmula geral COOR-
-(CHjln-CH \ MK-COR, , em que n Rg e R^ têm os significa- COOR- dos definidos antes? R3 pode finalmente representar um radical de fórmula geral ~(CH2)n—núcleo aromático ou - (CH2)n-^eterocicl°' em n tem o significado definido antes; R^ pode representar um grupo nitro ou amino ou um grupo de fórmula geral -COOR^f na gnal R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo? pode igualmente representar oa radicais seguintes:
- 5 - .¾ em que R12 tem os significados definidos antes e Y e Z podem representar, cada um, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior, um átomo de halogêneo, um radical alcoxi inferior ou um radical trifluorometilo; na fórmula geral 1', R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, R'3 tem o significado definido para com a diferença de, contrariamente a este ultimo, não poder representar um grupo SO^H. ou um dos seus esteres ou uma das suas amidas e de, além disso, no caso R'3 o numero representado pelo símbolo q não poder ser inferior a 2, o número representado pelo símbolo p igual a 0 e o número representado pelo símbolo n igual a 0 salvo no caso de um grupo de fórmula geral -(CH2)n~COORy ou de um núcleo aromático ou de um heterociclo; os derivados referidos antes podem apresentar-se. sob a forma de sais de adição em particular de sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Na descrição e nas reivindicações, entende-se por alquilo inferior uma.cadeia hidrocarbonada comportando 1 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada. Um radical alquilo inferior é por exemplo um radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terc, pentilo, isopentilo, hexilo, iso-hexilo.
Por alquenilo inferior entende-se uma cadeia hidrocarbo-nada^'comportando 2 a 6 átomos de carbono de cadeia linear ou ramifi- 6 cada e apresentando uma insaturação. Um radical alquenilo inferior é por exemplo vim radical eteno, propeno, isopropeno, buteno, isobuteno, penteno, isopenteno, hexeno, iso-hexeno.
Por radical halogeneo-alquilo inferior, entende-se um ra-cal alquilo com 1 a 6 átomos de carbono em que 1 a 7 átomos de hidrogénio foram substituídos por 1 a 7 átomos de halogeneo. Um ra-cal halogeneo-alquilo inferior ê por exemplo um radical trifluoro-metilo, 2,2,2-trifluoro-etilo, pentafluoro-etilo, 2,2-difluoro--3,3,3-trifluoro-propilo, heptafluoro-propilo.
Por radical cicloalquilo C^-Cy, entende-se um radical hidrocarbonado cíclico saturado; trata-se, de preferência, de um radical ciclopropano, ciclobutano, ciclo-hexano ou ciclo-heptano.
Por radical alcoxi inferior, entende-se um grupo O-alquilo inferior, sendo alquilo inferior como definido antes.
Por tioalquilo inferior entende-se um grupo S-alquilo inferior, sendo alquilo inferior como definido antes.
Por halogeneo entende-se um átomo de cloro, de bromo, de iodo ou de flúor.
Por núcleo aromático entende-se um núcleo fenilo ou naftilo, podendo o fenilo ou o naftilo ser eventualmente substituídos por um grupo alquilo inferior, um átomo de halogeneo, um grupo halogeneo-alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior ou nitro.
Por heterociclo entende-se um ciclo aromático com 5 a 7 átomos comportando pelo menos um heteroãtomo tal como o azoto, o oxigénio ou o enxofre, podendo o heterociclo ser eventualmente substituído por vim radical alquilo inferior, um átomo de halogeneo, ' um radical halogeno-alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo inferior, nitro ou um núcleo aromático. 7 -
Um heterociclo ê por exemplo a piridina, o tiofeno, o furano, a pirimidina, a piperazina, a piridazina, uma diazepina, um tiazol, um imidazol, um oxazol, uma tiazepina, uma oxazepina, um triazol, um tetrazol.
De acordo com uma variante de realização o símbolo R^ representa um grupo n-propilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo n-butilo; de acordo com uma variante de realização o símbolo R2 representa um grupo metilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R2 representa um ãtomo de hidrogénio; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R2 representa um grupo metil-tio; de acordo com uma variante de realização o símbolo X, representa um ãtomo de oxigénio; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo X representa um átomo de enxofre; de acordo com uma variante de realização, o símbolo representa um grupo.etoxi-carbonil-metilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo etoxi-carbonil-metilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo 2-hidroxi-etilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo Rf2 representa um grupo 2-hidroxi-etilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um radical metilo; o símbolo de acordo com uma outra variante de realizaçao, /8 -
ou R'g representa um átomo de hidrogénio; de acordo com uma variante de realização, o símbolo R4 representa um grupo 2-sulfoxi-benzoíl-amino; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo R^ representa um grupo 2-carboxi-fenilo; de acordo com uma outra variante de realização, o símbolo representa um grupo 2-(5-tetrazolil)-fenilo.
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção particularmente preferidos são os que são escolhidos entre os compostos de fórmula:
/ 1 ch3
N^N
OCH3
hn-n7 -10-
- 13 -
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I ou 1' poderão ser sintetizados de acordo com as seguintes reacçoes:
Prepara-se: - os 3-oxo-alcanoatos de alquilo de fórmula geral r1-c-ch2-coor13 0 (II) na qual R^ tem o significado definido antes e repre senta um radical alquilo inferior, de preferência metilo ou etilo - os 3-oxo-nitrilos de formula geral
R,-C-CH0-CN
II 0 -··.. (III) na qual R^ tem o significado definido antes, - as l,3-di>cetonas de fórmula geral r1-c-ch2-c-(ch2)s-u-r14 Ó (IV) na qual R^ tem o significado definido antes, s representa um numero inteiro de 1 a 5 U pode representar um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo metileno, R14 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior de preferência metilo ou etilo, - 14 de acordo com métodosjã"conhecidos, tais como por exemplo a reac-ção de Claisen ou o método com ácido de Meldrum, podendo alguns destes métodos ser encontrados na literatura com as referências: - OIKAWA.Y; SUGANO.K: YONEMITSU..0; "J. Or.g. Chem"., 1978, 43, (10) 2087-88. - WIERENGA.W; SKULNICK.H.I.; "J. Org. Chem."., 1979, 44, 310. - HOUGHTON.R.? LAPHAM.D.; "SYNTHESIS", 1982, 6, 451-2. - BRAMJ3.; VILKAS.M.; "Buli. Soc. Chim. France", 1964 (5), 945-51. - BALYAKINA.M.V.; ZHDANOVICH E.S.; PREOBRAZHENSKII N.A.; Tr,
Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961, 7_, 8-16, - RENARD M.; MAQUINAY A.; "Buli. Soc. Chim. Belg."., 1946, 55, 98-105. - BRUCE F.W.; COOVER H.W.; "J. Am. Chem. Soc."., 1944, 66, 2092-94. - EBY C.J. e HAUSER C.R.; "J.Am. Chim. Soc."., 1957, 79, 723-5/>.
Mediante benzilação dos compostos de fórmula geral II, III e IV com os compostos de fórmula geral
V . . (V) . na presença de uma base tal como um carbonato de sódio ou de potássio em acetona, um alcoolato de sódio ou de potássio em álcool, um hidreto de sódio ou de lítio no seio de dissolventes como o tetra-hidrofurano, o dioxano ou a dimetilformamida por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C ou ainda na presença de um equivalente de cloreto ou de brometo de lítio e de dois equi- s 15 -.% valentes de diisopropil-etil-amina a refluxo do tetra-hidrofurano de acordo com a referência: SUNG-EUN YQO; KYU YANG YI; "Buli. Koream. Chem. Soc." 1989, 10, (1), 112.
Obter-se-ão os compostos de fórmulas gerais:
O
(VIII) - 1'6 -
Estes compostos de fórmula geral (VI), (VII) e (VIII) podem igualmente preparar-se mediante condensação de um aldeído de fórmula geral
CHO
com os compostos de formula geral II, III e IV, seguida de uma hidrogenação na presença de um catalisador como o níquel de Raney, o paládio sobre carvão ou o óxido de platina no seio de um dissolvente como um álcool ou o tetra-hidrofurano sob pressão ou â pressão ordinária quando as substituições presentes o permitirem.
De uma maneira geral, encontram-se métodos para a preparação dos compostos de fórmula geral VI, VII e VIII nas seguintes referências: - DURGESHWARI.P.; CHAUNDHURY. N. D.; "J. Ind. Chem. Soc", 1962, 39, 735-6., - HEINZ.P.; KREGLEWSKIA; "J. Prakt. Chem"; 1963, 21, (3-4), 186-197 - ZAUGG.H.E.? DUNNIGAN.D.A. ; MICHAELS.R.J.; SWETT.L.R.; "J. Org. Chem"., 1961, 26, 644-51. - KAGAN.H.B.; HENG SUEN.Y; "Buli. Soc. Chim. France'.', 1966 (6), 1819-22. - RATHKE.M.W.; DEITCH.J.? "Tetrahedron Lett", 1971 (31), 2953-6. - BORRIES KUBEL; "Liebigs. Ann. Chem", 1980, 1392-1401. - MARQUET.J.; MORENO-MANAS.M? "Chem. Lett", 1981, 2, 173-6. IOFFE.T.; POPOV.E.M.; VATSURO.K.V.; TULIKOVA.E.K.; KABACHNIK.Μ.I· "Tetrahedron", 1962, 18, 923-940. /
SHEPHERD.T.M.; "Chein. Ind. (London)", 197 0, 17 , 567 .
Na fórmula geral V, o símbolo W representa um átomo de halogêneo, preferencialmente o cloro ou o bromo.
Na mesma fórmula: o símbolo V pode representar um grupo nitro; o derivado de ..fórmula geral V é então comercial. O símbolo V pode representar num grupo de fórmula geral COOR^_-, na qual representa um radical alquilo inferior ou benzilo; o derivado de fórmula geral V ê então preparado mediante cloração ou bromáção com N-cloro-succinimida ou com N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromo-etano de um éster do ácido p-metil-benzóico que i comercial de acordo com aivreferência: - JULIA.M. CHASTRETTE.F.; "Buli. Soc. Chim. França", 1962 (2), 2247. O símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral
Ij na qual representa um radical alquilo inferior ou benzilo; os compostos de fórmula geral V são então preparados mediante reacção de um magnesiano do p-bromo-tolueno com um composto de fórmula CHjO,
para se obter um composto de fõrmula
CH, que se hidrolisa em seguida para se obter um composto de fõrmula
HCCC CH3
Encontrar-se-ão processos para a realização das tris etapas descritas antes na referência: - MEYERS.A.I.; MIHELICH E.D. "J. Am. Chem. Soc." 1975, 97_, 7383.
Submete-se em seguida o ácido a uma esterificação com um álcool de fõrmula geral R^gOH, na qual R^g tem o significado definido antes.
Submetem-se >então estes derivados a uma bromação ou a uma cloração por exemplo com N-bromo-succinimida, N-cloro-succinimida ou bromo no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano ou o dicloroetano para se obter um composto de fõrmula geral V, na qual o símbolo V representa um grupo de fõrmula geral
o símbolo V pode representar um grupo o composto de fõrmula
NC
HGCC /
e neste caso λ preparado anteriormente será transformado em amida primária mediante acção do cloreto de acido, obtido mediante reacção de cloreto de tionilo ou oxicloreto de fósforo, com amoníaco sendo esta amida transformada em nitrilo mediante reacção com oxicloreto de fósforo em dimetilformamida ou cloreto de tionilo. Sendo o nitrilo obtido
fC CH3 submetido, em seguida, a uma bromação ou a uma cloração, de acordo com as mesmas condições descritas para o éster anterior, para se obter os compostos de fõrmula geral V> na qual o símbolo V representa um grupo de fõrmula
o símbolo V pode representar um grupo de fórmula
OoN' e neste caso, o composto de
fórmula serã preparado mediante clorometilação do 2-nitro-bifenilo comercial de acordo com a ref.: "CA": 70 (25) : 114837 d "CA": 69 (2) : 3704
sendo o símbolo V pode representar um grupo de fórmula então os compostos de fórmula geral V preparados do seguinte modo: mediante uma reacção de Wurtz, entre o para-iodo-tolueno e o orto-nitrilo-iodo-benzeno na presença de cobre e mediante aquecimento a uma temperatura compreendida efitre 180 e 210°C.
Obtendo-se'um composto de fórmula
após hidrogenação do grupo nitro em amina, diazotaçio com NaN02 em ácido clorídrico concentrado, seguida de um tratamento com S02 na presença de CuCl2 em ácido acético, obtém-se o composto de formula
que se faz reagir com metanol na presença de piridina para se obter o éster de fórmula
CH3 03 S
Este derivado será então submetido a uma bromação ou cloração por exemplo comN-bromo-succinimida ou N-cloro-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromo-etano para se obter os compostos de fórmula geral V na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula CH3°3s' mediante hidrólise, os compostos de fórmula geral V na qual o símbolo V representa um grupo ho3s A bromação, ou a cloração, poderá igualmente efectuar--se sobre o composto de fórmula
^-3^- - 22
a passagem a ácido sulfónico faz-se, então, mediante hidrólise da função cloreto do acido sulfónico. \ 0 símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral //, * R16OOC- s' na qual -representa um radical alquilo inferior ou benzilo, sendo os compostos de fórmula geral IV correspondentes obtidos do seguinte modo: A partir do composto de fórmula
cuja preparação se pode encontrar na referência: - FISSELMANN.H. HABITCH.H; "Ger. Offen.": 1,092,929 (1960); "CA": 57: 5894 g obter-se-ão os compostos de fórmula geral
mediante esterificação com um· álcool de fórmula geral R-^gOH, na qual R^g tem os significados definidos antes, mediante métodos clássicos conhecidos dos especialistas na matéria.
Estes compostos são em seguiçla tratados com N-cloro-succi-nimida ou N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente cômo o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano por exemplo, para se obter os compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo V representa um grupo de fórmula geral , na qual Rlg tem o significado defi- nido antes,
- o símbolo V pode representar um grupo de formula e, neste caso, os compostos de fõrmula geral IV correspondentes serão preparados do seguinte modo. a partir do composto ácido 3-(p-metil-fenil)-2-tiofeno--carboxílico cuja preparação se indicou anteriormente, mediante reacção com cloreto de tionilo e depois com amoníaco, obtêm-se o composto amida que se desidrata em seguida com cloreto de tionilo ou oxi-cloreto de fósforo sem dissolvente ou no seio de dimetil-formamida para se obter o composto nitrilo:
Submete-se em seguida este composto nitrilo a uma hãlo-genação com N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano para se obter os compostos de fórmula geral IV, na qual o símbolo V representa um grupo de fõrmula
NC o símbolo-V pode representar um grupo
NC e neste caso os compostos de fõrmula geral IV correspondentes serão sintetizados do seguinte modo: a partir da 4-cloro-4'-metil-butirofenona de fõrmula
2 .4 - CH3 // \ co-ch2-ch2-ch2-ci cuja preparação se pode encontrar na patente de invenção belga BE: 577,977 de 15 de Maio de 1959, "CA": 54, 4629 c, mediante tratamento com oxicloreto de fósforo e dimetilformamida de acordo com as condições descritas na referencia: - VOLODINA.M.A., TENENTEV.A.P.; KUDRYASHOVA.V.A.; KABOSHINA.L.N.; "Khim. Geterosikl. Soedim"; 1967, 5-8; obter-se-á o composto de fórmula _ CHg-—*^ 0=C—CHg-Cl·^—Cl
Cl CHD . Faz-se reagir em seguida este composto com sulfureto de sódio no seio de um dissolvente como o tetra-hidrofurano a refluxo > para se obter o derivado de fórmula
que se transforma, em seguida, em duas etapas, no derivado nitrilo mediante desidratação da õxima que se forma a partir do aldeído e da hidroxilamina. Esta desidratação poderá ser efectuada, por exemplo, com anidrido acético para se obter o composto nitrilo de fórmula
que poderá, em seguida, ser submetido a uma aromatização mediante reacçio com bromo em tetracloreto de carbono e depois com o butilato terc. de potássio em tetra-hidrofurano para se obter o composto de fórmula
Este composto poderá, em seguida, ser submetido a uma cloração ou a uma bromação com agentes de halogenação tais como N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida no seio de um dissolvente como o tetracloreto de carbono ou o dibromoetano para se obter os compostos de fórmula geral IV na qual o símbolo V representa um grupo..; de fórmula
o símbolo V pode representar um grupo de fórmula geral na qual tem o significado definido antes, podendo ser preparados a partir do composto de fórmula
CH mediante hidrólise clássica da função nitrilo, seguida de esterifi-cação do ácido obtido ou passagem directamente da função nitrilo à função éster de acordo com os métodos conhecidos dos especialistas na matéria, seguida de uma cloração ou de uma bromação do éster com N-cloro-succinimida ou N-bromo-succinimida no seio de tetracloreto de carbono ou dibromo-etano por exemplo.
Nas fórmulas gerais VI, VII e VIII, os símbolos R^, R13, S, U e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo V tem o mesmo significado queparala fórmula geral V.
Na fórmula geral IX, o símbolo V tem o significado definido para a fórmula geral V, mas este método de condensação apenas será utilizado quando o símbolo V possuir uma função que respeite a hidrogenação. No caso contrario, estes compostos benzilidenicos, obtidos mediante condensação de aldeídos, poderão ser transformados, sem hidrogenação, em pirimidina de fórmula geral XI, condensando-os com um aldeído de fórmula geral R2-CHO na qual R2 representa um grupo alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou um núcleo aromático, na presença de amoníaco de acordo com o método descrito na literatura com a referência: - KROHNKE, SCHMIDT e ZECHER, "Chem. Ber." 1964, 97^, 1163.
Mediante reacção de uma ureia, de uma tioureia, de uma amidina, de uma guanidina, quer dizer mediante reacção de um composto de fórmula geral NH 'NH, na qual R2 tem o significado definido antes, com os compostos de formula geral VI, VII ou VIII obter-se-ão,· mediante condensação no seio de um álcool na presença de um alcoolato de sódio ou de potássio a uma temperatura compreendida entre a ambiente e a ebulição do dissolvente, os compostos de fórmula geral (XI):
na qual R^, R2 e V têm os significados definidos antes e T representa: um grupo OH quando a condensação se efectua com os compostos de fórmula geral VI; um grupo NH2 a partir dos compostos de fórmula geral VII; um grupo de fórmula geral (CH2)g-U- R14 a partir dos compostos de fórmula geral VIII, s, U e R14 têm os signifi cados definidos antes.
Poder-se-ã encontrar esta reacção de condensação descrita na'-literatura 'Com as rèferências: AROYAN, A. A.; KRAMER, M. S. "Arm. Khim. ZK," 1969, 22 (9), •835-841 KRAMER, M. S. AROYAN, A. A. "Arm. Khim. ZK." 1970, 23 (1), 69-73.
Os compostos de formula geral XI na'qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou um grupo fenilo substituído ou não e o símbolo T representa um grupo de fórmula geral (CH2)g-U-R^4, na qual s, U e R^4 têm os significados definidos antes, podem preparar-se, igualmente, do seguinte modo:
Mediante reacção de um aldeído d;e fórmula geral IX com um ./- 28 - derivado de formula geral IV, obtém-se os derivados de fórmula geral (IV) seguintes:
0 O
na qual R^, s, V, R^ e V têm os significados definidos antes. A reacção destes compostos de fórmula geral IV com al- deídos de fórmula geral na qual R2 tem o significado defi nido antes, na presença de acetato de amónio e de acido acético, de acordo com a referência: KROHNKE F.J SCHMIDT E.; ZECHER W., "Chem. Ber." 1964, 97, 1163-1178, permite obter os derivados de fórmula geral XI na qual o símbolo T representa um grupo de fórmula geral -(CH^g-UR^ na qual s, U e R-^ têm os significados definidos antes.
Os compostos de fórmulas gerais (XII) e (XII1):
em que R^, R2, R3, X, V e R'3 tem os significados definidos antes, poderão preparar-se a partir dos compostos de fórmula geral XI do seguinte modo: O derivado de fórmula geral XI na qual o símbolo T repre- / 29 - -asflí senta um grupo hidroxi poderá ser submetido a uma metalação. De acordo com as condições de metalação, orientar-se-ã a substituição sobre o átomo de oxigénio para se obter os compostos de fórmula geral XII ou sobre o átomo de azoto para se obter os compostos de formula geral XII'.
Em particular, a utilização de um carbonato de potássio ou de sódio ou de uma base como o hidróxido de sódio ou de potássio no seio de água, álcool, acetonitrilo, tolueno, ou no seio de uma acetona como a acetona ou a metil-etil-cetona na presença ou não de um sal de amónio quaternário, privilegiará a O-substituição para se obter preferencialmente os compostos de fórmula geral XII, enquanto a utilização de um agente de metalação como o hidreto de sódio ou de lítio em dimetilformamida ou em tetra-hidrofurano por exemplo, conduzirá com prioridade aos derivados N-substituídos de fórmula geral XII'.
Mediante reacção dos derivados halogenados de fórmulas gerais: A-(CH2)n-CH3 A-(CH9) -aromático á n A-(CH2)n-heterociclo
A-(CH2)n-CN A-(CH2)n-COOR7 A-(CH2)n-0-R7 A-(CH2)n-s r7 A-(CH2)p-c°NR8R9 A- (CH2)p-NR8R9 em que A representa um átomo de halogêneo, mais particularmente o cloro ou o bromo, e n, p, R^, Rg e R^ têm os significados definidos antes, obtêm-se os derivados de fórmula geral XII na qual o símbolo representa: -0-(CH2)n-CH3 -0-(CH2)n-aromático -0-(CH2)n-heterociclo
-0-(CH2)n-CN -0-(CH2)n-COOR7 -0-(CH2)n-0R7 -o-(ch2) -SR? -0-(CH2) -CONRgRg -0-(CH2)p-NRgRg ou obtêm-se os compostos de fórmula geral XII' na qual o símbolo R'2 representa: -(CH2)n-CH3 -(CH2)n-aromãtico -(CH2)n~heterociclo -(CH2)n-CN -(CH2)n-COOR7 -(CH2>n-°R7 _<CH2,n"SR7 -(CH2) -CONRgRg -(ch2)p-nr8r9
Mediante aquecimento em POCl^ dos derivados de fórmula geral XI na qual o símbolo T representa um grupo hidroxi, obtêm-se os derivados de fórmula geral XII na qual XR^ representa um átomo de cloro. Mediante reacção deste derivado clorado, de acordo com métodos jã conhecidos e que se podem encontrar nas seguintes refe- 31 - rências: KRAMER,M.S.; AROYAN,A.A.; "Arm. Khim. ZK." 1970, 23 (1), 69-73. AROYAN,A.A.; KRAMER,M.S.; GARIBDZHANYAN,B.T.; "Arm. Khim. ZK." 1969, 22 (7), 617-622 SUNLEY R.L.; SNOWLING,G.D.; Ger. Offen 2, 533, 710 com compostos de fórmula geral: HBR7 HB- (CH2)n-CN HB-(CH2)n-COOR7 HB-(CH2)n-OR7 HB- (CH2)n-OCOR7
HB- (CH2)n-0 HB- (CHn) -SR_ 2 n 7 HB- (CH2)p-CONRgR9 HB- (CH2)p-NRgR9 HB-(CH,)-NH-(CH.) -COOR,n ^ g 2 r 10 HB- (CH2) -NH-CO-NHR1:l nh2-nh-coor7 NH2-NRgR9 nh-r8r9
eventualmente, submetidos a uma metalação previa, e em que os símbolos n, p, q, r, R7, Rg, Rg, R e R^ têm os significados definidos antes e o símbolo B representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH, obtêm-se os compostos de fórmula geral XII na qual XR^representa um grupo de fórmula geral: -BR? -B- (CH2)n-CN -B-(CH2)n-COOR7 -B- 0 -B-(CH2)n-OC-R7
-B-(CH )n-0—L 1 Ό -B-(CH2)n-SR7 -B-(CH2)p-CONRgR9 -b-(ch2)p-nr8r9 -B-(CH2)g-NH-(CH2)r-COOR10 -B- (CH2) -NH-CO-NHR1;l -nh-nh-coor7 -NH-NRqR9
Mediante reacção dos compostos de fórmula geral XII na qual XR^ representa um átomo de cloro, com tioureia, seguida de hidrólise básica do intermediário obtido, prepara-se os compostos de fórmula geral XII na qual-XR^ representa um grupo SH. Por alquilação destes compostos mercapto com halogenetos de alquilo de fórmula geral Y*R7 na qual Y* representa um átomo de halogéneo, preferencialmente bromo ou iodo, e R7 tem o significado definido antes, obtim-se os derivados de fórmula geral XII na qual XR^ representa um grupo de fórmula geral SR^.
Esta sequência reaccional esta descrita na publicação: AROYAN,A.A.; KRAMER,M.S., "Arm. Khim. ZK." 1973, 26 (5), 402-405. Mediante uma reacção de Sandmeyery diazotaçao com NaN02 e depois reacção do sal de cobre correspondente de acordo com as referências: H.H. HODGSON "Chem. Revs." 1947, 4£, 251 W.A. COWDREY e D.S. DAVIES, "Quart. Revs. (London)" 1952, 6, 358, com os derivados de formula geral XI na qual o símbolo T representa um grupo NH2, poder-se-ão obter os derivados de fórmula geral XII na qual XR^ representa um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor ou ainda um grupo CN que por hidrólise poderá conduzir a um grupo COOH que se poderá esterificar para se obter um grupo de fórmula geral COORy, na qual R^ têm o significado definido antes, ou ainda transformar, mediante reacção com cloreto de ácido, em amida de fórmula geral CONRgRg, na qual Rg e Rg tem os significados definidos antes. A hidrogenação do grupo CN poderá conduzir aos derivados em que XRg representa um grupo CH2NH2 que se fazem reagir com um iso-cianato ou um isotiocianato permitindo a obtenção de compostos em que XRg representa um grupo de fórmula geral -CH2-NH-CONHR11 ou -CH2-NH-CS-NHR^ em que R11 tem os significados definidos antes.
Os derivados de fórmula geral XI na qual o símbolo T representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-0-CHg ou -(CH2)s-0-C2Hg poder-se-ão transformar em derivados -(CH^Jg-Br mediante aquecimento em ácido bromídrico. Estes compostos bromados poderão ser transformados mediante reacção com cianeto de sódio ou de potássio no seio de um dissolvente como um álcool ou o dimetil-sulfóxido, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, nos derivados de fórmula geral XII na qual XRg representa um grupo -(.CH2)s-CN; como anterior- mente, estes compostos poderão ser transformados mediante hidrólise seguida de esterificaçio em compostos de fórmula geral XII na qual XR^ representa um grupo de fórmula geral -(CH^)g-COORy. A hidrogenação catalítica destes nitrilos poderá igualmente conduzir aos compostos em que XR^ representa um grupo de fórmula geral - (CH2)n-CH2-NH2 Que se faz· reagir com isocianato ou tioisocianato para se obter os compostos em que XR3 representa um grupo de fórmula geral - (CH2) ^CH-^-NH-CO-NH-R^ ou um grupo de fórmula geral -(CH2) -CH2-NH-CS-NH-R11.
Do mesmo modo, a condensação dos derivados bromados como o acetamido-malonato de etilo previamente metalado com um alcoolato de sódio ou de potássio a refluxo_ de um álcool permite obter os compostos de fórmula geral XII na qual XR^ representa um grupo de fórmula geral - .' ;; ;; . -CH2>s / NH-COCH3 -c | ^ COOEt COOEt
Sabnretem-se em seguida estes compostos a uma hidrólise se guida de uma descarboxilação para se obter os aminoãcidos de fórmula geral XII na qual XR3 representa um grupo de fórmula geral NH, -(ch2)s-ch
X , que poderão ser esterificados e /ou
COOH transformados em amida de acordo-com métodos conhecidos dos especialistas na matéria, por exemplo mediante aquecimento no seio de um álcool na presença de cloreto de tionilo ou mediante reacção com um cloreto de ácido para se obter os derivados de fórmula geral XII, η - 3·5 - ^NH2
na qual XR3 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)g-CH COOR- ou -(CH9) -CH £* 5 ^.NH-CORg COOR-
As mesmas sequências reaccionais poderão ser aplicadas aos derivados de fórmula geral XII' na qual o símbolo R'3 representa um grupo de fórmula geral -(CH2) -OH, na qual n tem o signi-fivado definido antes mas não representa o número zero, para se obter os derivados em que o símbolo R'3 representa as mesmas funções aminoãcidos, amino-êsteres ou amidoãcidos, podendo a reacçio com álcool ser feita aqui com cloreto de tionilo para se obter o derivado clorado que se fará reagir, como os derivados bromados anteriores, com o acetamido-malonato de etilo metalado. V-y
Em alguns casos, as funções aminas ou ácidas poderão ser protegidas com grupos benziloxi-carbonilo para as aminas ou butiloxi-terc. para os ácidos e. depois, eventualmente, libertadas mediante hidrogenõlise ou mediante tratamento com ácido trifluoroacêtico de acordo com os métodos clássicos conhecidos dos especialistas na matéria.
Os compostos de fórmula geral XII e XII' em que: - o símbolo V representa um grupo nitro poderio ser submetidos a uma hidrogenaçio catalítica, por exemplo na presença de Níquel de Raney, no seio de um álcool â pressão atmosférica ou sob pressão para se obter os compostos de fórmula geral XII e XII' em que o símbolo V representa um grupo amino.
Mediante reacção deste derivado aminado com um anidrido ftãlico convenientemente substituído obtêm-se os compostos de formula geral I e 1' em que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula 36 - .η geral Ο Υ
na qual Υ e Ζ têm os significados definidos antes, podendo o ácido obtido ser em seguida submetido a uma esterificação para se obter um grupo de fórmula geral
O Y
Do mesmo modo, mediante reacção de um anidrido benzo--sulfónico com estes compostos aminados obtêm-se os compostos de fórmulas gerais I e 1' em que o símbolo representa um grupo de fórmula geral
Do mesmo modo, mediante reacção de um cloreto do ácido N-(trifluorometil-sulfonilo)-antranílico, cuja preparação se pode encontrar nas referências:
"CA" 96 (13) s 103651Z "CA” 97 (7) : 55500W com estes compostos aminados obtêm-se os compostos de fórmulas - 37 -
gerais I e 1' em que o símbolo representa um grupo de formula geral 0
HN-J CF3 S02' HIn v - o símbolo V representa um grupo de fórmula geral -COOR^ poderão ser submetidos a uma hidrólise em meio acido ou alcalino ou a uma V_> _ hidrogenaçao no caso em que o símbolo representa um grupo ben-zilo com o objectivo de se respeitar as outras funções ésteres presentes, para se obter os compostos de fórmulas gerais I e 1' em que o símbolo representa um grupo -COOH.
Estes derivados ácidos poderão conduzir, após transformação em cloreto de ácido com cloreto de tionilo ou em anidrido misto com cloroformato de etilo, mediante reacção com derivados antranílicos de fõrmula geral
w Y
na qual Y, Z e R-^ tem os significados definidos antes, aos compostos de fórmulas gerais I e I1 em que o símbolo R^ repre-sentá um grupo de fórmula geral 0 Y 1! I / 5 1 0 1 r12ccc^ > z ./ 38 - ./ 38 -
- o símbolo V representa um grupo de fórmula geral
R 0 O C poderão do mesmo modo ser submetidos a uma hidrólise ou15a uma hidrogenação na presença de um catalisador tal como o paládio, no caso em que o símbolo representa um grupo benzilo, para se obter os compostos de fórmulas gerais I e 1' em que o símbolo representa um grupo de fórmula - o símbolo V representa um grupo de fórmula
poder-se-ão fazer reagir com um equivalente de azoteto de sódio no seio de um dissolvente tal como a dimetil-formamida na presença de um sal de amónio como o cloreto de amónio ou mediante aquecimento em tolueno eonfazotétoí-dè-triíiietil-restanho seguido de um tratamento com ácido clorídrico gasoso em tetra--hidrofurano para se obter os compostos de fórmulas gerais I e 1' em que o símbolo representa um grupo de fórmula
Para realizar esta reacção, no caso em que o símbolo R^ ou R'3 possui uma função álcool alifático, pode ser desejável promover a sua protecção de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na matéria, com um acetato, um tetra-hidropirano e depois, eventualmente, libertã-la após formação do tetrazol. - 0 símbolo V representa um grupo de fórmula j o2n/^^ poderão ser submetidos a uma hidrogenação catalítica por exemplo na presença de Níquel de Raney, no seio de um álcool á pressão atmosférica ou sob pressão para se obter os compostos de fórmulas gerais I e I' em que o símbolo representa um grupo
Mediante reacção do cloreto ou do anidrido do ácido trifluorometano-sulfõnico com estes últimos no seio de um dissolvente tal como o clorofórmio ou no seio de um dissolvente aromático como o tolueno na presença de uma base como a trietilamina ou a piridina ou no seio da piridina, obtêm-se os compostos de fórmulas gerais I ou 11 em que o símbolo R4 representa um grupo de fórmula
poder- - 0 símbolo V representa um grupo de fórmula -se-ao fazeri.reagir com um azoteto de trialquil-estanho em tolueno a refluxo e depois com ácido clorídrico gasoso em tetra-hidrofurano para se obter os derivados de fórmula geral 1 ©u l!’efti que o símbolo R^ representa um grupo de fórmula
H
Para a realização desta reacçao, no caso em que o símbolo R3 ou R'2 possui uma função álcool alifático, pode ser desejável protegê-la de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na matéria, com um acetato, um tetra-hidropirano e depois, eventual- mente, libertã-la ap6s formação do tetrazol. - 0 símbolo V representa um grupo de fórmula geral poderão
r16 00C“^S ser submetidos a uma hidrólise ou a uma hidrogénação na presença de um catalisador tal como o paládio sobre carvão no caso em que o símbolo R^g representa um grupo benzilo, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo de fórmula
HOOC
Sais de adição de alguns compostos de formulas gerais I e 1' podem ser obtidos, em particular sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Pode-se citar, em particular, quando os símbolos R£, R^» £'3 ou R^ representam uma função ácido, os sais de sódio, potássio, cálcio, amina como a diciclo-hexilamina ou de aminoácido como a lisina. Quando os símbolos R2, R^/ R'^ ou R^ representam uma função amina um sal de ácido inorgânico ou orgânico como o cloridrato,' metano-sulfonato, acetato, maleato, succinato, fumarato, sulfato, lactato, citrato.
Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas notáveis como antagonistas dos receptores da angiotensina II e podem ser utilizados em terapêutica para o tratamento de doenças cardiovasculares em particular para o tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca.
Assim, a presente invenção diz igualmente respeito âs composições farmacêuticas contendo, como ingrediente activo, os medicamentos constituídos por uma quantidade farmaceuticamente efi - 41 - - 41 - / .¾ caz de pelo menos um composto de formula geral I ou I', tal como definida antes, assim como, eventualmente, os seus sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Estas composições podem ser administradas por via oral, rectal, parenteral, transdêrmica ou ocular.
Estas composições podem ser solidas ou líquidas e apre-sentar-se sob as formas farmacêuticas correntemente utilizadas em medicina humana como, por exemplo, os comprimidos simples ou dra-geificados, as gélulas, os granulados, os supositórios, as preparações injectãveis, os sistemas transdêrmicos e os colírios. São preparados de acordo com os métodos usuais. O ingrediente activo, constituído por uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I ou 1' definida antes ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, pode ser incorporado em excipientes habitualmente utilizados nestas composições farmacêuticas, tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a polividona, os derivados da celulose, a manteiga de cacau, os glicêridos semi-sinti-ticos, os veículos aquosos ou não, os corpos gordos de origem animal ou vegetal, os glicóis, os diversos agentes molhantes, disper-santes ou emulsionantes, os geles de silicone, alguns polímeros ou copolímeros, os conservantes, aromas e corantes. A presente invenção diz igualmente respeito a uma composição farmacêutica com actividade antagonista dos receptores da angiotensina II que permite especialmente tratar favoravelmente as doenças cardiovasculares, em particular a hipertensão e a insuficiência cardíaca, caracterizada pelo facto de comportar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I ou 1' referida antes ou um dos seus sais de adição 42 - ¾ aceitável sob o ponto de vista farmacêutico,. eventualmente em associação com um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A posologia varia especialmente em função da via de administração, da afecção tratada e do sujeito em causa.
Por exemplo, no adulto de peso médio compreendido entre 60 e 70 kg, pode variar entre 1 e 400 mg de ingrediente activo em uma ou várias doses diárias por via oral, ou entre 0,01 e 50 mg em uma ou várias doses diárias por via parenteral. A presente invenção diz ainda respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I ou 1' tal como definida antes, ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, em um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, sendo esta composição farmacêutica formulada por exemplo sob a forma de gêlulas, de comprimidos do-seados entre 1 e 400 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas entre 0,01 e 50 mg. A presente - invenção diz ainda respeito a um processo para o tratamento terapêutico de mamíferos, caracterizado pelo facto de se administrar a este mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I ou I* tal como definida antes, ou um dos seus sais de adição aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em terapêutica animal, a dose diária utilizável está habitualmente compreendida entre 1 e 100 mg por kg.
Outras características e vantagens da presente invenção serão melhor compreendidas através da leitura que se segue de alguns 43 exemplos de preparação dados a título meramente ilustrativo e não limitativo do processo de acordo com a presente invenção. 4,4 - /-
Exemplo 1 : 3-oxo-hexanoato de etilo
Formula geral II : = n-Propilo; R^ = Etilo
Dissolve-se 176 g de 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxano (ácido de Meldrum) em 550 ml de diclorometano e 188 ml de piridina. Arrefece-se a misturareaccional a 0°C com um banho de ãgua e gelo e adiciona-se 133 ml de cloreto de butirilo, gota a gota. Uma vez terminada a adição agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente. Lava-se a solução com uma solução de ácido clorídrico diluído, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter um óleo. Dissolve-se este óleo em 700 ml de etanol e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante seis horas. Evapora-se o etanol sob vazio e destila-se o resíduo obtido para se obter 145,4 g de 3-oxo-hexanoato de etilo sob a forma de um líquido de ponto de ebulição PE2Q : 98-100°C.
Exemplo 2 : 3-oxo-heptanoato de etilo Fórmula geral II : R·^ = n-Butilo, R-^ = Etilo.
Procede-se de acordo com o processo descrito no exemplo 1. Líquido de ponto de ebulição PE2q ! H5"120°C.
Exemplo 3 : 2-(4-Nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral VI : = n-Propilo, V = NO^R^ = Etilo
Dissolve-se 127,7 g de 3-oxo-hexanoato de etilo em 700 ml / / - 45 -
de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 174,5 g de brometo de 4-nitro--benzilo e 35 g de cloreto de lítio e agita-se a mistura reaccio-nal â temperatura ambiente. Introduz-se então, gota a gota, 286 ml de di-isopropil-etil-amina, o que provoca um ligeiro efeito exo-têrmico. Agita-se em seguida a mistura reaccional durante três horas ã temperatura ambiente e depois durante duas horas a refluxo. Evapora-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com clorofórmio. Decanta-se a fase orgânica, lava-se depois com uma solução diluída de ácido clorídrico, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Retoma--se o resíduo oleoso obtido com éter isopropílico e filtra-se os cristais que se formam. Concentra-se as águas mães sob vazio e aquece-se o resíduo sob 20 mm de mercúrio a 130°C para se eliminar os compostos j iniciais residuais. Obtim-se deste modo 174 g de 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 4 : 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-heptanoato de etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 5 : (metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil)-2-metil- 3-oxo-hexanoato de etilo
Formula geral VI : = n-Propilo,
Me02C' R13 .= Etilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3, a partir do 3-oxo-hexanoato de etilo preparado, no exemplo 1 e do (4'-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Preparação do (41-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo. A) (4'-Metil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo. A 300 ml de metanol arrefecido a 0°C, adicionam-se 15 ml de cloreto de acetilo. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos a esta temperatura e adicionam-se depois 15 g de acido (4'-metil-2-bifenilil)-carboxílico, preparado de acordo com o processo descrito por MEYERS. A.I; MIHELICH E.D. "J. Am. Chem. Soc.", 1975, 97_ (25) 7383 a partir de brometo de (4-metil-fenil) -magnésio e de 2-(2-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-oxazolidina. Aquece-se então a mistura reaccional a refluxo durante 4 horas e evapora-se os dissolventes sob vazio para se obter 16 g de (4'-metil-2-bifenilil)--carboxilato de metilo sob a forma de um õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. B) (4'-bromometil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo
Dissolve-sé 16 g de (4'-metil-2-bifenilil)-carboxilato de metilo preparado em A) em 120 ml de tetracloreto de carbono na presença de 12,6 g de N-bromo-succinimida e de 0,5 g de perõxido de benzoílo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas, filtra-se os cristais e lava-se a solução restante com uma solução de hidrogenocarbonato de sõdio e evapora-se depois sob vazio. Retoma-se o resíduo com éter e filtra-se depois a solução: sobre carvão e evapora-se sob vazio para se obter 14,5 g de (4 ''-bromometil--2-bifenilil)-carboxilato de metilo sob a forma de um õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. / 47 -
Exemplo 6 : (2'-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3- -oxo-hexanoato de etilo Fórmula geral VI : = n-Propilo, = Etilo
V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir do 4,-bromometil-2-ciano-bifenílo. Õleo utilizado tal e qual para o seguimento
Preparação dó 41-bromometil-2-ciano-bifenilo: A) 41-Metil-2-ciano-bifenilo:
Aquece-se 18,5 g de ácido (4'-metil-2-bifenilil)-carbo-xílico, preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 5 A) , a refluxo em 60 ml de cloreto de tionilo durante duas horas. Concentra-se o cloreto de tionilo sob vazio e despeja-se o resíduo sobre uma solução a 28% de hidróxido de amónio, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos, escorre-se os cristais obtidos, lavam-se com éter e secam-se para se obter 14,5 g de (41-metil-2-bifenilil)-carboxamida sob a forma de -cristais de ponto de fusão 128°C. Retoma-se estes cristais com 50 ml de cloreto de tionilo e aquece-se a mistura reaccional durante 3 horas a refluxo e concentra-se depois sob vazio para se obter 9 g de 4'-metil--2-ciano-bifenil sob a forma de cristais de ponto de fusão 45-46°C. - 4:8 - Β) 4'-Bromometil-2-ciano-bifenilo:
Dissolve-se 7,9 g de 41-metil-2-ciano-bifenilo preparado no estádio A) em 100 ml de tetracloreto de carbono na presença de 7,3 g de N-bromo-succinimida e de 0,3 g de peróxido de benzoílo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas e filtra--se os cristais, concentra-se a solução restante sob vazio e cristaliza-se o resíduo em eter para se obter 6,6 g de 4'-bromometil--2-ciano-bifenilo sob a forma de cristais de ponto de fusão
J 115-118°C.
Exemplo 7 : 6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina
Formula geral XI : R1 = n-Propilò, R2 = Metilo T = OH, V = NQ2
J
Dissolve-se 3,5 g de sódio em 175 ml de etanol. A esta solução adiciona-se 9,5 g de cloridrato de acetamida e agita-se a mistura reaccional durante cinco minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se então 20 g de 2-(4-nitro-benzil)-3-oxo-hexanoato de etilo, preparado no exemplo 3, e agita-se a mistura reaccional durante quatro dias ã temperatura ambiente. Evaporam-se em seguida, os dissolventes sob vazio e retoma-se o resíduo com úma solução de ácido clorídrico e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois sob vazio para se obter um resíduo oleoso que cristaliza em uma mistura acetona/êter. Isola-se e escorre-se os cristais para se obter 10,9 g dfe' ô^-prcprl-^-mdtil-Í^Mdroxl-S^ (4-nitro-benzill'L-pirimÍ.diría r sob·- 'a forma λ
de cristais de ponto de fusão 200°C
Exemplo 8 : 6-n-Butil-2-metil-4-hidroxi-5-(4- -nitro-benzil)-pirimidina
Formula geral XI : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, T = OH, V = NO2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7 Cristais de ponto de fusão 205°C
Exemplo 9 : 6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-(metoxi-2'-carbonil--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina V- |
Formula geral XI : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, T = OH
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7
~ O
Cristais de ponto de fusão 206 C
Exemplo 10 : 6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-(2'-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula
geral XI : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, T = OH V- NC'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7 Cristais de ponto de fusão 206°C.
Exemplo 11 : £ 4-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-6- -oxo-1-(6H)-pirimidinil_7-acetato de etilo Fórmula geral XII' : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R3 = CH2C02Et, V = N02
Dissolve-se 4 g de 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 7, em 30 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Adiciona-se 0,6 g de hidreto de sódio a 60% e agita-se a mistura reaccional durante trinta minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se, em seguida, 2 ml de bromo--acetato de etilo e aquece-se então a mistura reaccional durante uma hora a 60°C. Após arrefecimento, adicionam-se 200 ml de água e extrai-se a solução com éter, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter um resíduo que cristaliza em uma mistura de éter/pentano para se obter 2 g de £ 4-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-β-οχο-1-(6Ή)-pirimidinil J--acetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 120°C.
Exemplo 12 : £ 4-rivPropil-2-metil-5-(4-amino-benzil)-6-oxo-l- - (6H)-pirimidinil ./-acetato de etilo Fórmula geral XII' : R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, R'3 = CH2C02Et, V = NH2
Dissolve-se 2 g de £ 4-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--6-oxõ-l(6H)-pirimidinil_/-acetato de etilo preparado no exemplo 11, em 25 ml de etanol na presença de 0,5 g de Níquel de Raney e submete-se a mistura reaccional a uma hidrogenação sob pressão atmosférica e à temperatura ambiente. Uma vez terminada a absorção de hidrogénio, filtra-se o catalisador e evapora-se o etanol sob vazio para se obter 1,8 g de £4-n-Propil-2-metil-5-(4-amino--benzil)-6-oxo-l-(6H)-pirimidinil ,7-acetato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 13 : £ 4-propil-2-metil-6-oxo-5-/· (-sulfoxi-fenil)- -carbonil-4-amino-fenil-metil J-(6H)-1--pirimidinil ^7-acetato de etilo Fórmula geral 1' : = n-Propilo? R2 = Metilo; R' = CHnCO~Et
O
Dissolve-se 1 g de £ 4-n-propil-2-metil-5-(4-amino-benzil)--6-oxo-(6H)-1-pirimidinil_7-acetato de etilo, preparado no exemplo 12, em 10 ml de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução de 0,6 g de anidrido sulfobenzóico em 5 ml de acetonitrilo e deixa-se a mistura reaccional durante um dia â temperatura ambiente. Escorrem-se os cristais que se formam e lavam-se com acetonitrilo e depois com éter e secam-se para se obter 0,9 g de £ 4-n-propil-2-metil-6-oxo--5-/ (2-sulfoxi-fenil)-carbonil-4-amino-fenil-metil J7-(6H)-1--pirimidinil^-acetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 268-269°C.
Exemplo 14 : Ãcido-/“4-n-propil-2-metil-6-oxo-5-/* (2-carboxi- -3,6-dicloro-fenil)-carbonil-4-amino-fenil-metilJ-- (6H) -1-pirimidinil J-acético Fórmula geral 1’ : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, r'3 = ch2co2h O Cl
Cl
Dissolve-se 1,1 g de 4-n-propil-2-metil-5-(4-amino- -benzil)-6-oxo-(6H)-1-pirimidinil./-acetato de etilo, preparado no exemplo 12, em 10 ml de acetonitrilo na presença de 0,7 g de anidrido 3,β-dicloro-ftãlico. Deixa-se a mistura reaccional durante uma noite â temperatura ambiente e evapora-se o acetonitrilo sob vazio sem aquecer muito. Retoma-se o resíduo obtido com agua na presença de 0,6 g de hidróxido de sódio em pastilhas e agita-se durante 30 minutos a 45°C. Neutraliza-se em seguida a solução com ãcido clorídrico concentrado, isola-se os cristais obtidos, lavam--se com água e secam-se para se obter 0,6 g de ãcido /* 4-n-propil--2-metil-6-oxo-5-/' (2-carboxi-3,6-dicloro-fenil)-carbonil-4-amino--fenil-metil(6Η)-1-pirimidinil acético, sob a forma de cristais de ponto de fusão 167-168°C.
Exemplo 15 : 6-n-Propil-2-metil-hidroxi-etil-4-oxi-(-metoxi-21- -carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral (!'): R =n-Propil, R = Metilo, Ρ'=ΟίΧ9#Γ J- 2 3 2 2.¾ X = 0, R4 =:
Me02C
Dlssolvem-se 5,5 g de 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi- -(metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 9, em 50 ml de acetonitrilo na presença de 3 g de carbonato de potássio e 0,3 g de cloridrato de trietil-benzilamina. Adicionam-se 2 ml de 2-bromo-etanol e aquece-se a mistura reaccio-nal a refluxo durante dez horas. Evapora-se o dissolvente atê â secura. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica e evapora-se depois até ã secura e submete-se o resíduo oleoso assim obtido a uma cromatografia sobre sílica ré:- eter para se obter Sggde^-n—propil-2-metil-hidroxi-etil--4-oxi-(metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina sob a forma de um óleo incolor que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 16 : Ãcido-/S-h-propil-2-metil-hidroxi-etil-4-oxi-5--pirimidinil J-A'-metil-2-bifenil-carboxílico Fórmula geral I : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo r3 = ch2ch2oh
ho2c^^
Dissolve-se 1,8 g de 6-n-propil-2-metil-hidroxi-etil-4--oxi-(metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 15, em 20 ml de etanol. Adiciona-se uma solução
de 1 g de hidróxido de sódio em 10 ml de agua destilada e aque-ce-se a mistura reaccional durante duas horas a 50°C. Evapora-se os dissolventes atê à secura, retoma-se o resíduo com água e la-va-se com acetato de etilo. Acidifica-se a· fase aquosa mediante borbulhamento com diõxido de enxofre e extrai-se com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se atê ã secura sob vazio. Cristaliza-se o resíduo obtido em éter isopropílico para se obter 1,2 g de acido /* 6-n-propil-2-metil--hidroxi-etil-4-oxi-5-pirimidinil J-4'-metil-2-bifenil-carboxílico sob a forma de cristais de ponto de fusão 143-144°C.
Exemplo 17 : / 4-n-propil-2-metil-6-oxo-5-(4-nitro-benzil) (6H)-1-pirimidinil y-acetil-morfolina Fórmula geral XII' : R-j^n-Propilo, R2 = Metilo
R’3=ch2con O , V = NCU \_/
Prepara-se,de acordo com o processo descrito no exemplo 11, a partir da N-(cloro-acetil)-morfolina e da 6-n-propil-2--metil-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 7»
Cristais de ponto de fusão 174°C.
Exemplo 18 : [ 4-n-propil-2-metil-6-oxo-5-(4-amino-benzil)- (6H)-1-pirimidinil ^-acetil-morfolina
Formula geral XII' : R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo - '55 -
/-\ R 3 « CH2 CON Ο , v = NH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12.
Cristais de ponto de fusão 16CrC
Exemplo 19 : 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-cloro-pirimidina Fórmula geral XII : R-^=n-Propilo, R2 = Metilo, XR3 = Cl, V = no2
Suspende-se 32 g de 6-n-propil-2-metil-5- (4-nitro-benzil)--4-hidroxi-pirimidina, preparada no exemplo 7, em 45 ml de oxi-cloreto de fõrforo. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas e concentra-se depois sob vazio. Retoma-se o resíduo com água e extrai-se com diclorometano. Lava-se a fase orgânica com uma solução de carbonato de potássio, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se até à secura para se obter 24 g de 6-n-propil--2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-cloro-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 65°C
Exemplo 20 : 6-n-Butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-cloro-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, XR3 = Cl, V = N02 19.
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Cristais de ponto de fusão 45°C.
Exemplo 21 : 6-n-Propil-2-metil-(2’-ciano-4-bifenilil)-5--metil-4-cloro-pirimidina
Formula geral XII : R-^ = n-Propilo, R2 = Metilo, XR^ = Cl
V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19.
Cristais de ponto de fusão 95°C.
Exemplo 22 : /* 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4- -pirimidinil .7-mercapto-acetato de etilo
Formula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = S, R3 = CH2CÓ2Et, V = N02
Dissolve-se 4 g de 6-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-cloro-pirimidina e 1,9 g de mercapto-acetato de etilo, em 50 ml de etanol. Adicionarse 1,2 g de acetato de sõdio anidro e agita -se a mistura reaccional durante 6 horas ã temperatura ambiente e depois durante 6 horas a refluxo. Evapora-se o etanol sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se até â secura sob vazio para se obter um éleo que cristaliza em uma mis / tura de pentano/éter isopropílico para se obter 2,9 g de f 6-n- -propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-pirimidinil ./-mercapto-ace-
Λ- O tato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 66-67 C.
Exemplo 23 : ζ 6-n-Propil-2-metil-5-(4-amino-benzil)-4--pirimidinil_/-mercapto-acetato de etilo
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = S, R3 = CH2C02Et, V = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 24 : Ácido-/* /- 6-n-Propil-2-metil-4-(etoxicarbonil- -metil-mercapto)-5-pirimidinil ,/-metil-4-fenilil J--amino-2-carbonil-benzeno-sulfõnico
Formula geral I : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
R3 = CH2C02Et, X = S 0
c ! Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 252-253°C 13.
Exemplo 25 : 6-n-Propil-2-metil-4-(N,N-dimetil-amino-carbonil--oxi)-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilof X = 0
CH3
Ro = C - N , V = N0~ 3 II \ 2 0 ch3
Dissolve-se 5 g de 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 7, em 100 ml de diclorometano na presença de 2,6 ml de trietilamina. Adiciona-se 1,7 ml de cloreto de acido Ν,Ν-dimetil-carbâmico e aquece-se a mistura reaccional durante 12 horas a refluxo. Apôs arrefecimento lava-se a solução com uma solução diluída de acido clorídrico, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se até â secura. Subme te-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica, eluindo com diclorometano g/acetona 1, para se obter 3,1 g de 6-n-propil--2-metil~4- (N,\N-dimetil-amino-carbonil-oxi) -5- (4-nitro-benzil) - -pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 110°C. /
Exemplo 26 : 6-n-Propil-2-metil-4-(N,N-dimetil-amino-carbonil--oxi)-5-(4-amino-benzil)-pirimidina
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = 0 /H3
R 3 ONII 0 , V = nh2 \ CH. 12.
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 27 : Ãcido £ £ 6-n-Propil-2-metil-4-(N,N-dimetil--amino-carbonil-oxi)-5-pirimidinil -7-metil-4--fenilil -7-amino-2-carbonil-benzeno-sulfonico
Formula geral .Ί : = n-Propilo, R2 = Meti lo, X = 0
r< = ^ 0
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13,
Cristais de ponto de fusão 215-218UC
Exemplo 28 : £ 4-n-Propil-2-metil-6-oxo-(2'-ciano-4-bifenilil) -5-metil-(6H)-1-pirimidinil./-acetato de etilo / Fõrmula geral XIl‘ : R^ = Propilo, R2 = Metilo, . R13 = CH2C02Et v =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 98°C 11. - 6.0 -
*ν.
Exemplo 29 : / 6-n-Propil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil /-mercapto-acetato de etilo fórmula geral XII : R^ = n-Propil, R2 = Metilo,
R3 = CH2C02Et, X = S
X = S, V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 22. Õleo que se utilizou tal e qual no seguimento.
Exemplo 30 : 6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-(21-ciano- -4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = metilo,
R^ = Metilo, X = O
X = 0, V- N
Dissolvem-se 12 g de 6-n-propil-2-metil-4-cloro-(2'-ciano--4-bifenil)-5-metil-pirímidina preparada no exemplo 21, em 100 ml de metanol. Adiciona-se 1,2 g de sódio em solução em 20 ml de metanol e agita-se a mistura reaccional durante 3 horas a temperatura ambiente e depois durante uma hora a 40°C e, finalmente, durante uma hora a refluxo. Concentra-se a mistura reaccional, adiciona-se água e extrai-se com éter isopropílico. Seca-se a fase orgânica, evaporasse-depois sob vazio e cristaliza-se.Q res£âud..obtldO'.em..uma mistura de-êtér isopropílico/ /pentano para se obter 3,9 g de: 6-n-prcpil-2-metil-4-métoxi (21-ciano-4-bifenilil)- -5-metil-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 108°C.
Exemplo 31 : 6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-^ 21-(5-tetrazolil)- -4-bi fenili1 ./-5-meti1-pirimidina Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, R3 = Metilo
Aquece-se 8,9 g de 6-n-propil-2-metil-4-metoxi-(21-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina preparada no exemplo30 eS',3 g«de"azòtetc de trimetil-estanho durante 12 horas a refluxo em 100 ml de tolueno. Filtra-se a quente os cristais obtidos para se obter 6,6 g de 6-n-propil-2-metil-4-metoxi-/’ 2'-(trimetil-l-estanil-5-tetrazolil)--4-bifenilil J-5-metil-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 235°c. Dissolve-se estes cristais em uma mistura de to-lueno/TKF (60 ml/10 ml) e tratam-se com ãcidò clorídrico gasoso durante uma hora à temperatura ambiente. Concentra-se a mistura reaccional, retoma-se o resíduo com clorofórmio e lava-se depois com água. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter um óleo que cristaliza em uma mistura de éter/acetona para se obter 4,2 g de 6-n-propil-2-metil-4--metoxi-/’ 2' - (5-tetrazolil) -4-bifenilil y-5-metil-pirimidbna de ponto de fusão 132-134°C - 6.2
Exemplo 32 : /* 4-n-Propil-2-metil-6-oxo-/*21-(5-tetrazolil)- -4-bifenilil J7-5-metil- (6H)-1-pirimidinil J--acetato de etilo
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 31.
Cristais de ponto de fusão 164-165°C
Exemplo 33 : f 6-n-Propil-2-metil-/ 2' - (5-tetrazolil)'-4- -bifenilil J7-5-metil-4-pirimidinil ./-mercapto--acetato de etilo. Ο Fórmula geral I : R^=-n-Propilo, R2 = Metilo, X = S,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 137~138°C 31.
Exemplo 34 : f 6-n-Butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil ./-2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : R^=n-Butilo, R2 = Metilo, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Dissolvem-se 10 g de 6-n-butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-cloro-pirimidina, preparada no exemplo 20, em 150 ml de 2--butanona. Adicionam-se 7 g de carbonato de potássio e 3,7 g de 2-mercapto-etanol e leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 6 horas. Após concentração do dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com éter, lava-se a fase orgânica com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se ate à secura para se obter um resíduo que cristaliza em éter isopropílico para se obter 5,5 g de £ 6-n-butil-2-metil-5-(4-nitro--benzil)-4-pirimidinil ^-2-mercapto-etanol de ponto de fusão 65°C.
Exemplo 35 : £ 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4- -pirimidinil J-2-mercapto-etanol
Formula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito-no exemplo 34.
Cristais de ponto de fusão 110°C /9 V- 64,-
Exemplo 36 : /" 6-n-Butil-2-metil-5- (4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil _/-mercapto-acetato de etilo , FÕrmula geral XII : = n-Butilo, R2 = Metilo, X = S, R3 = CH2C02Et, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 22. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 37 : 6-n-Butil-2-metil-4-amino-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, xr3 = nh2, V = no2
Aquece-se 25,4 g de 6-n-butil-2-metil-4-cloro-5-(4-nitro--benzil)-pirimidona preparada no exemplo 20, em 400 ml de metanol amoniacal a 170°C, durante 12 horas, em uma autoclave. Após arrefecimento, evapora-se a solução sob vazio, retoma-se o resíduo obtido com água e extrai-se depois com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Cristaliza-se o resíduo obtido em éter para se obter 15,4 g de 6-n--butil-2-metil-4-amino-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina-sob a forma de cristais de ponto de fusão 135°C
Exemplo 38 : 6-n-Propil-2-metil-4-amino-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, xr3 = nh2, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 37.
Cristais de ponto de fusão 152°C
Exemplo 39 : N-/" 6-n-Butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil ./-morfolina Fórmula geral XII : R-j^Butilo, R2 = Metilo, V = N02 / \ XR-, = N 0 3 w
Diàsolvem-se 8 g de 6-n-butil-2-metil-4-cloro-5-(4-nitro--benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 20, em 100 ml de xileno. Adicionam-se 10·' ml de morfolina e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 16 horas. Após arrefecimento, evapora-se o xileno sob -vazio e retoma-se o resíduo com éter, lava-se com uma solução de hidróxido de sódio diluído e depois com água. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter um resíduo que cristaliza em éter isopropílico para se obter 5 g de N-/* 6-n-butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-pirimidinil J--morfolina sob a forma de cristais de ponto de fusão- 124°C.
Exemplo 40 : N-/" 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil ./-morfolina Fórmula geral XII : R^n-Propilo, R2 = Metilo, V = N02 39. /“\ XR, = Ν Ο 3 w
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 125 C.
Exemplo 41 : N-/* 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil ,7-tiomorfolina
Formula geral XII : R^n-Propilo, R2 = Metilo, V = N02 XR3 =
N S
W
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 39.
Cristais de ponto de fusão 133 C
Exemplo 42 : 4-/" 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4- -pirimidinil J-l-(2-metoxi-fenil)-piperazina
Formula geral XII : R-^=:n->Propilo, R2 = Metilo, V = NC>2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 110 C 39.
Exemplo 43 : 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-mercapto-pirimidina Fórmula geral XII : ^ = n-Propilo, R2 = Metilo, XR3 = SH, V = N02
Aquecem-se 24 g de 6-n-propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)--4-cloro-pirimidina preparada no exemplo 19, e 5,5 g de tióureia, durante 6 horas a refluxo em 75 ml de acetona na presença de 0,05 ml de ácido clorídrico concentrado. Isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com acetona, retomam-se depois com uma mistuta constituída por 150 ml de etanol, 150 ml de água e 25 g de hidróxido de sódio em pastilhas. Lava-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas e evaporam-se depois os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água, acidifica-se depois com ácido clorídrico concentrado, isolam-se os cristais obtidos e lavam-se com água para se obter 12 g de 6-n-Propil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)-4-mercapto--pirimidina de ponto de fusão 212°C
Exemplo 44 : 6-n-Propil-2-metil-4-metiltio-5--(4-nitro-benzil)-pirimidina
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, xr3 = sch3, V = no2
Dissolvem-se 4 g de 6-n-propil-2-metil-4-mercapto-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 43, em 75 ml de etanol. Adiciona-se 0,6 g de hidróxido de sódio, em solução em 10 ml de água,' e agita-se a mistura reaccional durante alguns minu - 68 ί tos ã temperatura ambiente. Adiciona-se então 1,5 ml de iodeto de metilo ao meio reaccional e agita-se a solução durante 2 horas à temperatura ambiente e depois durante 2 horas a refluxo. Após evaporação dos dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com éter; seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se depois até â secura para se obter 3,7 g de 6-n-Propil-2-metil-4-metiltio-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina sob a forma de um éleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 45 : [ 6-n-Propil-2-metil-5-(4-amino-benzil)-4- -pirimidinil _7-2-mercapto-etanol
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, R3 = CH2CH2OH , X = S, V = NH2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12.
Cleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 46 : N-/" 6-n-Propil-2-metil-5-(4-amino-benzil)- -4-pirimidinil. _7-morfolina
Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, V = NH ΛΛ
XRo = N O 3 vy
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Õleo utilizado tal e qual no seguimento. 12. - 69 - Exemplo 47 : N-/" 6-n-Propil-2-metil-5- (4-amino- -benzil)-4-pirimidinil _/-tiomorfolina FÕrmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, V = NH2/ \ XRo = N S 3 w
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 48 : 4-/* 6-n-Propil-2-metil-5-(4-aminobenzil)-4- -pirimidinil J-1-(2-metoxi-fenil)-piperazina Fórmula geral XII. : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, V = NH2 °ch3 /Λ N I\_y w XR-, = N N-ff >
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 49 : £ 6-n-Butil-2-metil-5-(4-amino-benzil)-4- -pirimidinil ./-mercapto-acetato de etilo
Formula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, V = NI^/
R
3 = CH2C02Et, X = S
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. / 7.0 Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 50 : /*6-n-Butil-2-metil-5-(4-amino-benzil)-4- -pirimidinil_7-2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : = n-Butilo, = Metilo, V = NH2,
r3 = ch2ch2oh, X = S
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 51 : 6-n-Propil-2-metil-4-tiometil-5~ (4--amino-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, V = NH2, XR3 = SCH3
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Õleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 52 : 6-n-Butil-2-metil-4-amino-5--(4-amino-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, V « nh2, xr3 = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12.
Cleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 53 : 6-n-Propil-2-metil-4-amino-5--(4-amino-benzil)-pirimidina' Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 - Metilo, v = nh2, xr3 = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Ôleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 54 : Ãcido /* (6-n-Propil-2-metil-4-hidroxietil--mercapto-5-pirimidinil)-metil-4-fenililJ--amino-2-carbonil-benzeno-sulfônico
Formula géral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, r3 = ch2ch2oh
- X = S, R4 = NHCO ho3s
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Cristais de ponto de fusão 226-228°C 13.
Exemplo 55 : Ãcido (6-n-Butil-2-metil-4-hidroxietilmercapto--5-pirimidinil)-metil-4-finilil_7-amino-2--carbonil-benzeno-sulfonico
Formula geral I : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, r3 = ch2ch2oh
X = S, R4 = NHCO ho3s
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 198-199°C.
Exemplo 56 : Ãcido /* f 6-n-Propil-2-metil-4-(1-morfolinil)--5-pirimidinil ,/-metil-4-fenilil_7-amino-2--carbonil-benzeno-sulfónico Fórmula geral I : R1 = n-Propilo, R2 = Metilo xr3 Γ\ N 0,V_/ NHCO ho3s A/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Cristais de ponto de fusão 213-216°C. 13. - 73 if ο
Exemplo 57 : Ácido £ (6-n-Butil-2-metil-4-amino-5-pirimidinil)- -metil-4-fenilil _7-amino-2-carbonil-benzeno-sulf6nico
Formula geral I : = n-Butilo, R2 = Metilo, XR^ = NH2 -V\
R4 = NHCO H03S
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 239-240°C.
Exemplo 58 : Ácido/2^ (6-n-Propil-2-metil-4-(2-metoxi-fenil)-4--piperazinil)-5-pirimidinil J^-metil-4-fenilil J--amino-2-carbonil-benzeno-sulfÕnico
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo
NHCO
I
H03S
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 59 : Ãcido£/“ (6-n-Propil-2-metil-4-metiltio-5-pirimidinil J--metil-4-fenilil y-amino-2-carbonil-benzeno-sulfõnico 74 ί Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, XR^ = SCH3- R4 = NHCO' ho3s^A\/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 254-257°C.
Exemplo 60 : Ãcido £ £ 6-n-propil-2-metil-4-(4-tiomorfolinil)-5--pirimidini 1 ./-meti 1- 4- f eni lil_7-amino- 2 - carboni 1--benzeno-sulfónico
Formula geral I : R1 = n-Propilo, R2 = Metilo xr3 /~\ M S , Rvy NHCO— I H03S^\/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 207-210°C.
Exemplo 61 : Ãcido £ £ 6-n-butil-2-metil-4- (etoxicarboriil-.-~ -metiltio)-5-pirimidinil ,7-4-metilfenilil J--amino-2-carbonil-benzeno-sulfõnico Fórmula geral I : R^ = n-Butilo, R3 = CH2C02Et, R4 = R2 = Metilo, X = S, NHCO ho3s
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 262-263°C
Exemplo 62 : Acido £ £ 6-n-Propil-2-metil-4-(etoxicarbonil)-5--5-pirimidinil _/-metil-4-fenil_/-amino-2-carbonil--3-metil-benzeno-sulfõnico Fórmula geral I : = n-Propilo, R£ = Metilo, X = S,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13, a partir do anidrido 3-metil-sulfobenzóico.
Cristais de ponto de fusão 224-227°C.
Preparação do anidrido 3-metil-sulfobenzõico: A) 6-Metil-antranilato de etilo:
Dissolvem-se 16,2 g de ácido 6-metil-antranilico em 150 ml de tetra-hidrofurano. Adicionam-se 17,5 g de N,N-carbonil-diimidazol e agita-se a mistura reaccional durante uma hora â temperatura ambiente e depois durante 6 horas a refluxo. Concentra-se a mistura reaccional sob vazio, adiciona-se 200 ml de etanol e leva-se esta mistura reaccional a refluxo durante 6 horas. Após evaporação do dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com éter isopropílico, escorre-se os cristais e passa-se o filtrado através de negro de 76 - r fumo e evapora-se depois para se obter 9,5 g de 6-metil-antra-nilato de etilo sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. B) Cloreto do ácido 3-metil-2-etoxicarbonil-benzeno-sulfônico:
Adiciona-se 10,4 g de 6-metil-antranilato de etilo a -5°C, a 40 ml de ácido clorídrico concentrado. Adiciona-se uma solução de 4,4 g de nitrito de sódio em 10 ml de água, gota a gota, a -5°C, e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a esta temperatura.
Por outro lado, dissolvem-se 8 g de dióxido de enxofre em 50 ml de ácido e adiciona-se l,9gde cloreto de cobre II. Adiciona-se a solução obtida, gota a gota, à mistura reaccional sempre a -5°C. Depois de se ter agitado durante uma hora a 20°C e depois durante uma hora a 40°C despeja-se a mistura reaccional sobre gelo e extrai-se com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio' para..se obter' 6-, 7- g5cjé-' cloreto^da ácido :3.rmétxlretoxi-2-carbbnil:.l'· -benzeno-sulfõnico sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. C) Anidrido-3-metil-sulfobenzõico:
Aquece-se 6,7 g de cloreto do ácido 3-metil-2-etoxi-carbonil-bezeno-sulfõnico durante 3 horas a refluxo em 60 ml de água destilada e 5 ml de ácido clorídrico concentrado. Filtra-se a solução obtida sobre carvão activado e evapora-se depois até à secura. Aquece-se o resíduo obtido durante 3 horas a refluxo em 50 ml de anidrido acético. Evapora-se a solução até â secura sob vazio e cristaliza-se o resíduo obtido em uma mistura de iter/pen-tano. Isolam-se os cristais obtidos e secam-se para se obter 3,2 g de anidrido 3-metil-sulfobenzôico sob a forma de cristais de. ponto de fusão 130°C.
Exemplo 63 : 6-n-Butil-2-isopropil-4-hidroxi-5-(4--nitro-benzil)-pirimidina Fórmula geral Xi: : = n-Butilo, R2 = Isopropilo, T = OH, V = N02
Dissolvem-se 2,8 g de sódio em 150 ml de etanol e arrefece-se a solução a 5°C. Adicionam-se 15,1 g de cloridrato de isobutiramidina e agita-se a mistura reaccional durante quinze minutos. Adicionam-se 25 g de 2—(4-nitro-benzil)-3-oxo-heptanoato de etilo preparado no exemplo 4 e agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente, despeja-se depois em água e acidifica-se com ãcido clorídrico concentrado. Isolam-se os cristais obtidos, lavam-se com água, depois com éter isopropílico e com acetona para se obter 16,1 g de 6-n-butil-2-isopropil-4--hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 143°C.
Exemplo 64 : 6-n-Butil-2-fenil-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)--pirimidina Fórmula geral XI : R = n-Butilo, R2 = Fenilo, T = OH, V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 78
63, a partir do cloridrato de benzamidina.
Cristais de ponto de fusão 270°C.
Exemplo 65 : 6-n-Butil-2-isopropil-4-cloro-5--(4-nitro-benzil)-pirimidina
Formula geral XII : = n-Butilo, R2 = isopropilo, XR3 = Cl, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 66 : 6-n-Butil-2-fenil-4-cloro-5--(4-nitro-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Butilo, R2 = Fenilo, XR3 = Cl, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19.
Cristais de ponto de fusão 85°C.
Exemplo 67 : /" 6-n-Butil-2-fenil-5-(4-ni.tro-benzil)-4- -pirimidinil J^-mercapto-acetato de etilo. Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Fenilo, X = S, R3 = CH2C02Et, V = n:o2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 22. 8 % - 79 ò
Cristais de ponto de fusão 102°C.
Exemplo 68 : £ 6-n-Butil-2-isopropil-5-(4-nitro-benzil)-4- -pirimidinil _/-mercapto-acetato de etilo Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = isopropilo, X = S; R3 = CH2C02Et/ V = N02
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 22. ôleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 69 : £ 6-n-Butil-2-fenil-5-(4-nitro-benzil)-4- -pirimidinil ./-8-mercapto-etanol Fórmula geral XII : R-j=n-Butilo, R2 = fenilo, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Cristais de ponto de fusão 98°C
Exemplo 70 : £ 6-n-Butil-2-isopropil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil J7-2-mercapto-etanol. Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = isopropilo, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34. 80 -
í Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
De acordo com o processo descrito no exemplo 12 preparou-se:
Exemplo 71 : £6-n-Butil-2-fenil-5-(4-amino-benzil)-4-pirimidinil J- -mercapto-acetato de etilo. Fõrmula geral XII : = n-Butilo, R2 = fenilo, X = S, R3 = CH2C02Et, V = NH2 Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 72 : £ 6-n-BUtil-2-isopropil-5-(4-amino-benzil)-4- -pirimidinil /-mercapto-acetato de etilo Fõrmula geral XII : R^—n-Butilo, R2 = isopropilo, X = S, R3 = CH2C02Et, V = NH2 Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento
Exemplo 73 : £ 6-n-Butil-2-fenil-5-(4-amino-benzil)-5- -pirimidinil ^7-2-mercapto-etanol Fõrmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = fenilo, X = S, R3 = CH2CH2OH, V = NH2
Cristais de ponto de fusão 103°C 81 -
Exemplo 74 : / 6-n-Butil-2-isopropil-5-(4-amino-benzilo)-5- -pirimidinil ,7-2-mercapto-etanol. Fórmula geral XII : = n-Butilo·, R2 = isopropil, X = s, r3 = ch2ch2oh, V = nh2 Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
I
Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o processo descrito no exemplo 13:
Exemplo 75 : Ãcido £ £ 6-n-Butil-2-fenil-4-(etoxi-carbonil--metil-tio) -5-pirimidinil ,7-metil-4-fenilil J--amino-2-carbonil-benzeno-sulfõnico.
Formula geral I : R^ — ή-Butilo, R2 = fenilo, X = R3 = CH2C02Et, R4 = NHCO ho3s s* u
Cristais de ponto de fusão 241-242°C.
Exemplo 76 : Ãcido £ £ 6-n-Butil-2-isopropil-4-(etoxi-carbonil--metil-tio)-5-pirimidinil ,/-metil-4-fenilil'J--amino-2-carbonil-benzeno-sulfõnico.
Formula geral ...111 : = n-Butilo, R2 = isopropil, X = S,
Wo2Et, E4= 8.2 -
Cristais de ponto de fusão 227-229°C.
Exemplo 77 : Ãcido /'iT'6-n-Butll-2-fenil-4- (hidroxi-etil-tio) --5-pirimidinil ^-metil^-feralil^/-amino-2--carbonil-benzeno-sulfõnico.
Formula geral I : = n-Butilo, R2 = fenilo, X = S,
R3 = CH2CH2OH, & II NHCO A 1 ho3s V
Cristais de ponto de fusão 220-221°C
Exemplo 78 : Ãcido £ £ 6-n-Butil-2-isopropil-4-(hidroxi-etil--tio)-5-pirimidinil „7-metil-4-fenilil.7-ainino--2-carbonil-benzeno-sulfõnico.
Formula geral I : R^ = n-Butilo, R2 = isopropilo, X = S, r3 = ch2ch2oh, r4 = NHCO^í^N, ho3s^5V/#
Cristais de ponto de fusão 240-241°C
Exemplo 79 : l-Metoxi-4-oxo-2-heptanona
Formula geral IV : R^ = n-Propilo, s = 1, U - 0/ Ri4 ~ CH3
Adiciona-se, gota a gota, rama solução de 12,5; ml de metoxi-acetato de metilo e 214,5 ml de 2-pentanona em 100 ml de - 83 - tolueno, sobre 33,5 g de sódio dividido a quente em 600 ml de tolueno, mantendo-se a temperatura compreendida entre 60°C e 70°C. Uma vez terminada a adição, aquece-se a mistura reaccional durante 2 horas a 55-60°C, adiciona-se, depois, 30 ml de metanol, gota a gota, e retoma-se a mistura reaccional obtida com água, lava-se com éter e acidifica-se a fase aquosa com acido clorídrico concentrado e extrai-se depois com éter. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Destila-se o resíduo oleoso sob pressão reduzida para se obter 103,8- g de 1--metoxi-4-oxo-2-heptanona de ponto de ebulição PE : 100-110°C.
Exemplo 80 : 3-(4-Acetamido-benzilideno)-1- -metoxi-4-oxo-2-heptánona Fórmula geral IV: R^ = n-Propilo, s = 1, U = O, R14 = metilo, V = NHCOCH3
Dissolve-se 63,2 g de l-metoxi-4-oxo-2-heptanona e 65,2 g de 4-acetamido-benzaldeído em 480 ml de tolueno, na presença de 20 ml de ácido acético e 4 ml de piperidina. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 5 horas e elimina-se 10,5 ml de água por intermédio de um Dean Starck. Isola-se os cristais obtidos após arrefecimento e lavam-se com água, com diclorometano e com iso-propanol, e recristaliza-se depois em 200 ml de metanol para se obter 43 g de 3-(4-acetamido-benzilideno)-l-metoxi-4-oxo-2-hepta-nona sob a forma de cristais de ponto de fusão 160°C.
Exemplo 81 : 6-n-Propil-2-fenil-metoxi-4-metil-5-(4--acetamido-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : ^ = n-Propilo, R2 = fenilo, xr3 = ch2och3, V = nhcoch3
Dissolve-se 42 g de 3-(4-acetamido-benzilideno)-1-metoxi--4-oxo-2-heptanona, preparada no exemplo 80, em 1250 ml de ácido acético. Adiciona-se 128,7 g de acetato de amónio anidro e aquece--se a mistura reaccional a 60-70°C durante 10 minutos. Adiciona-se 30 ml de benzaldeído, a 60°C, e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a esta temperatura. Adiciona-se 500 ml de benzeno e aquece-se então a mistura reaccional a refluxo, sendo 9,5 ml de água eliminados por intermédio de um Dean Starck. Concentra-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com agua e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica e elui-se com clorofórmio 95/acetona 5 para se obter 3,5 g de 6-n-propil--metoxi-4-metil-2-fenil-5-(4-acetamido-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 135°C.
Exemplo 82 : 6-n-Propil-2-fenil-metoxi-4-metil-5--(4-amino-benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Fenilo, xr3 = ch2och3, V = nh2
Dissolve-se 1,8 g de 6-n-Propil-2-fenil-metoxi-4-metil-5-
8-5 - - (4-acetamido-benzil)-pirimidina preparada no exemplo 81, em uma mistura constituída por 25 ml de etanol e 25 ml de água. Adiciona-se 2 g de hidróxido de sódio em pastilhas e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas, retoma-se depois com água e extrai-se cora éter. Seca-se a fase orgânica e evapora-se depois sob vazio. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica e elui-se com éter para se obter 1,2 g de 6-n-propil--2-fenil-metoxi-4-metil-5-(4-amino-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 115°C.
Exemplo 83 : Ãcido ££ 6-n-Propil-metoxi-4-metil-2-fenil-5--pirimidinil /-metil-4-fenilil /-amino-2--carbonil-benzeno-sulfónico Fórmula geral I : R^ = Propilo, R2 = fenilo, xr3 = ch2 0 ch3,
R4 = · N Ή
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 186-187°C
Exemplo 84 t Ãcido £ (6-n-Propil-2-metil-4-amino-5-pirimidinil)--metil-4-fenilil J7-amino-2-carbonil-benzeno-ísulf ónico Fórmula geral I : R^ = n-Propilo, R2 = metilo, XR3 = NH2,
R4 = N H 13.
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 310-312°C.
Exemplo 85 : N-/*6-n-Butil-2-metil-5-(4-amino-benzil)- -4-pirimidinil ./-morfolina V = nh2,
Formula geral XII : R.^ = n-Butilo, R2 = Metilo, ΛΛ XR-3 = n o 3 w
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 86 : Ãcido /“ (6-n-Butil-2-metil-4-(1-morfolinil)-5- -pirimidinil)-metil-4-fenilil-7-amino-2--carbonil-benzeno-sulfõnico
Formula geral I : R1 = n-Butilo, R2 = Metilo,
NHCO Γ ]
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 213-216°C. 13.
- 87 -
Exemplo 87 : 6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-/’21 -(5-tetra-zolil)-4-bifenilil^-5-metil-pirimidina
Formula geral I : R^ = Propilo, R2 = Metilo, XR^ = OH,
R
N
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 31, a partir da 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-(2Lciano-4-bifenilil)--5-metil-pirimidina preparada no exemplo 10.
Cristais de ponto de fusão 204-206°C
Exemplo 88 : 6-n-Propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)-4-oxi-(2'--ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = O,
Dissolve-se 8 g de 6-n-propil-2-metil-4-hidroxi-(21-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina preparada no exemplo 10, em 80 ml de acetonitrilo na presença de 4 g de carbonato de potássio e adiciona-se 3 ml de 2-bromo-etanol. Leva-se a mistura reaccional a refluxo e aquece-se durante 8 horas, concentra-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se depois com diclorometano. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob' vazio para se obter um resíduo oleoso que se submete a uma cromatografia sobre gel de sílica. Elui-se com uma mistura de diclorometano/acetona a 80/20 para se obter 2,1 g de 6-n--propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)-4-oxi-(2’-ciano-4-bifenilil)--5-metil-pirimidina pura sob a forma de cristais de ponto de fusão 103°C.
Continua-se a eluição com uma mistura de diclorometano/ /acetona a 60/40 para se recuperar 2,8 g de 6-n-propil-2-metil-- (21-ciano-4-bifenilil)-5-metil-3-(2-hidroxi-etil)-3,4-di-hidro--4-oxo-pirimidina sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 89 : 6-n-Propil-2-metil-(2'-hidroxi-etil)-4-oxi--/“ 21-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ-5--metil-pirimidina
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = 0,
Dissolve-se 3,8 g de 6-n-propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)--4-oxi-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 88, em 80 ml de tolueno. Adiciona-se 2,7 g de azoteto de trimetil-estanho e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 35 horas, arrefece-se e extrai-se com uma solução de hidróxido de potássio diluído e lava-se com acetato de etilo. Acidifica-se em seguida a fase aquosa mediante borbulhamento em dióxido de enxofre e extrai-se com clorofórmio. Após secagem e evaporação do dissol- a - 89 -
vente, submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica e elui-se com clorofõrmio/etanol a 85/15 para se obter 2 g de 6-n-propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)-4-oxi-/’ 2’-(5--tetrazolil)-4-bifenilil ./-5-metil-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 154-155°C.
Exemplo 90 : Cloridrato de 6-n-Propil-2-metil-3-(2-hidroxi-etil)--/* 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil ^-õ-metil-S , 4--di-hidro-4-oxo-pirimidina
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, r3 =* ch2ch2oh,
Prepara-se de acordo com o processo descrito no exemplo 89 a partir da 6-n-propil-2-metil-3-(2-hidroxi-etil)-(2'-ciano--4-bifenilil)-5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-pirimidina, preparada no exemplo 88. 0 cloridrato obtém-se mediante borbulhamento com acido clorídrico em uma solução do composto sob a forma de base em tetra-hidrofurano.
Cristais de ponto de fusão 240-241°C
Exemplo 91 : 6-n-Propil-2-metil(2-propil)-4-oxi-(2,-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula geral XII : R. = n-Propilo, R9 = Metilo, XR 3
30.
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 9 2 : 6-n-Propil-2-metil-(2-propil)-4-oxi/"21 -(5- -tetrazolil)-4-bifenilil j7-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo
89.
Cristais de ponto de fusão 190-191 C
Exemplo 93 : N-/*6-n-Propil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil JT-tiomorfolina = Metilo, Fórmula geral XII : = n-Propilo,
XR. = N S , V = 3 W
> , V
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 153-154 C 39.
Exemplo 94 : Cloridrato de N-/* 6-n-propil-2-metil-..C 2 ' - (5- -tetrazolil)-4-bifenilil)-5-metil-4-pirimidinil J--tiomorfolina Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 - Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89. Obtêm-se o cloridrato mediante dissolução do composto, sob a forma de base em uma mistura de acetona/éter e borbulhamento de ácido clorídrico.
Cristais de ponto de fusão 240-241°C.
Exemplo 95 : 6-n-Propil-2-metil-4-mercapto-(2‘-ciano-4--bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R1 n-Propilo, R2 — Metilo, XR^ — SH,
Preparado de. acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 202-203 o C. 43.
Exemplo 96 : 6-n-Propil-2-metil-4-mercapto/* 21-(5-tetrazolil)--4-bifenilil ./-5-metil-pirimidina
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, XR3 = SH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 247-248 C,
Exemplo 97 : -6-n-Propil-2-metil-4-metiltio-(2'-ciano-4--bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, XR3 = SCH V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 44.
Cristais de ponto de fusão 134 C.
Exemplo 98 : 6-n-Propil-2-metil-4-metiltio-/' 2' -(5-tetrazolil) -4-bifenilil^7-5-metil-pirimidina
Formula geral I : R-, = n-Propilo, R3 - Metilo, XR3 - SCH3, 93
f
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 173-174°C.
Exemplo 99 : 6-n-Propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)-4-mercapto- - (2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina r2 = Metilo, X = s, Fórmula geral XII : = n-Propilo, r3 = ch2ch2oh, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Cristais de ponto de fusão 97°C.
Exemplo 100 : 6-n-Propil-2-metil-(2-acetoxi-etil)-4-mercapto--(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Fropilo, R2 = Metilo, X - S, R3 = CH2C.H2 o co ch3, V = |
Aquece-se 6,7 g de 6-n-propil-2-metil- (2-hidroxi-etil)--4-mercapto-(21-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 99, a refluxo em 35 ml de anidrido acético, durante 3
horas. Evapora-se o anidrido acético sob vazio e retoma-se o resíduo com éter, filtra-se a solução etérea sobre negro animal e evapora-se depois sob vazio para se obter 5,9 g de 6-n-propil--2-metil-(2-acetoxi-etil)-4-mercapto- (2'-ciano-4-bifenilil)-5--metil-pirimidina sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 101 : 6-n-Propil-2-metil-(2-hidroxi-etil)-4-mercapto- -/* 2'- (5-tetrazolil) -4-bifenilil ,/-5-metil-pirimidina
Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = S
Dissolve-se 5,9 g de 6-n-propil-2-metil-(2-acetoxi-etil)--4-mercapto-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 100, em 100 ml de tolueno e adiciona-se 3,7 g de azoteto de trimetil-estanho. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 12 horas, arrefece-se, retoma-se com éter e extrai-se com uma solução de hidróxido de potássio diluído. Acidifica-se a fase aquosa mediante borbulhamento com dióxido de enxofre e extrai-se depois com clorofórmio. Seca-se a fase clorofórmica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio/ /metanol a 85/15 para se obter 2,5 g de um resíduo constituído por uma mistura do álcool pretendido e do derivado acetilado. Retoma-se esta mistura com uma solução de hidróxido de potássio diluído e deixa-se durante uma noite â temperatura ambiente. Lava-se a solução aquosa com éter e acidifica-se depois mediante borbulha-mento com diõxido de enxofre, isola-se os cristais obtidos e lavam-
I -se com éter para se obter 2,3 g de 6-n-propi1-2-meti1-(2-hidroxi-etil)-4-mercapto-/- 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil^7-5-metil- pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 186-189°C. , .Exemplo 102 : (21-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3-oxo-heptanoato de etilo
Formula geral VI : R1 = n-Butilo, = Etilo, V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 6. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 103 : 6-n-Butil-2-metil-4-hidroxi-(21-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula geral XI : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, T = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 173°C. 7. 9'6 -
Exemplo 104 : 6-n-Butil-2-metil-4-cloro-(21-ciano-4--bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, XR^ =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19.
Cristais de ponto de fusão 75°C.
Exemplo 105 : 6-n-Butil-2-metil-4-metoxi-(21-ciano-4--bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, XR^ = OCH^
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 106 : 6-n-Butil-2-metil-4-metoxi-/‘ 21-(5-tetrazolil)-4--bifenililJ-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : R1 = n-Butilo, R2 = Metilo, XR3 = 0CH3
89. - 97 -
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 148-149 C.
Exemplo 107 : 6-n-Butilo-2-metil-4-hidroxi-/· 2'-(5-tetrazolil)--4-bifenilil^/-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Butilo, = Metilo, XR^ = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 31.
Cristais de ponto de fusão 248-249 C.
Exemplo 108 : 6-n-Propil-2-metil-(2-metoxi-etil)-4-oxi-(2'--ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R-j^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = O,
2 2 31
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30 a partir de 2-metoxi-etanol. Óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. 98 -
X
Exemplo 109 : 6-n-Propil-2-metil-(2-metoxi-etil)-4-oxi-/" 2'-(5--tetrazolil)-4-bifenilil./-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Propilo, = Metilo, X = O,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 169-170°C.
Exemplo 110 : 6-n-Propil-2-metil-(2-dimetilamino-etil)-4- -oxi-(21-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = 0, /CH3
R3 CH2CH2 NVn ' V = CH3 NC
Adiòiónam-sé 6 g de 6-n-propil-2-metil-(2'-ciano-4-bife-nilil)-5-metil-4-cloro-pirimidina, preparada no exemplo 21, a uma solução obtida por adição de 1 g de hidreto de sódio a 60% a 75 ml de THF contendo 2,7 g de dimetil-2-amino-etanol. Agita-se a mistura reaccional durante 4 horas a refluxo, concentra-se o dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter. Lava--se a fase orgânica com agua e seca-se depois sobre sulfato de magnésio para se obter 5,1 g de 6-n-propil-2-metil-(2'-ciano-4--bifenilil)-5-metil-(dimetil-2-amino-etil)-4-oxi-pirimidina sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 111 : 6-n-Propil-2-metil-(2-dimetilamino-etil)-4-oxi- -/*2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil ,7-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Propilo, = Metilo, X = 0
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 175-176°C
Exemplo 112 : 6-n-Propil-2-metil-(2-morfolino-etil)-4-amino-- (2' -ciano-4-bif enilil) -5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = NH,
„ \A r3 = ch2ch2 n 9 , v =
/ \ I
N 0 , V = I \_/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 39, a partir da N-(2-amino-etil)-morfolina. õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 113 : 6-n-Propil-2-metil-(2-morfolino-etil)-4-amino-/*2'--(5-tetrazolil)-4-bifenilil J^-S-metil-pirimidina - 100
Formula geral I:R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = NH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 270-272uC.
Exemplo 114 : 6-n-Propil-2-metil-(21-ciano-4-bifenilil)-5--metil-(2-hidroxi-etil)-4-amino-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = NH, R-j = CH0CH„OH, V = J | ncA/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 39 a partir de etanolamina.
Cristais de ponto de fusão 135°C.
Exemplo 115 : 6-n-Propil-2-metil-/* 21-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil./-5-metil-(2-hidroxi-etil)-4-amino--pirimidina Fórmula geral I : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, X = NH,
89. 101
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 149-150°C
Exemplo 116 : 6-n-Propil-2-metil-(2-metiltio-etil)-4-oxi-(2'-—ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo; R£ = Metilo; X = 0;
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 110 a partir de 2-metiltio-etanol. ôleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 117 : 6-n-Propil-2-metil-(2-metiltio-etil)-4-oxi-[2'--(5-tetrazolil)-4-bifenilil]-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : R^ = n-Propilo; R2 = Metilo; X = 0;
Ν'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 121-122°C. 89.
Exemplo 118 : 6-n-Butil-2-metil-(2-metoxi-etil)-4-oxi-(2'-ciano--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo> R2 = Metilo, X = 0 r3 = ch2gh2 0 ch3, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30 . Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 119 : 6-n-Butil-2-metil-(2-metoxi-etil)-4-oxi-/*21 -(5--tetrazolil)-4-bifenilil^/-S-metilpirimidiúa . , R2 — Metilo, X = O, Fórmula geral I : R-^ = n-Butil
R3 = CH2CH2 O CH3,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 128-129°C.
Exemplo 120 : 6-n-Butil-2-metil-(dimetil-2-amino-etil)-4-oxi--(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Fórmula geral XII : = n-Butilo, R2 = Metilo, X = O -/103 -
Preparado de acordo cora o processo descrito no exemplo 110.
Cleo utilizado tal e qual no seguimento.
Exemplo 121 : 6-n-Butil-2-metil-(dimetil-2-amino-etil)-4-oxi- 2'- (5-tetrazolil)-4-bifenililJ-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Butilo, R£ = Metilo, X = O,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 166-167°C. /
Exemplo 122 : 3-0xo-octanoato de etilo Fórmula geral II : R^ = n-Pentilo, R-^ = Etilo. Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 1. Óleo de ponto de ebulição PE-^,. : 110“115OC.
Exemplo 123 : (2'-Ciano-4-bifenilil)-2-metil-3-oxo- ' -octanoato de etilo d 104
N^\ I CN^V
Formula geral (VI): R^= n-Pentilo, V = = Etilo 3.
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 124 : 6-n-Pentil-2-metil-4-hidroxi- (2'-ciano-4--bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XI : R^==R-Pentilo, R£ = Metilo, T = OH, V = 7. /V Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Cristais de ponto de fusão 162°C.
NC
Exemplo 125 : 6-n-Pentil-2-metil-4-hidroxi-/*2*-(5-tetrazolil)- / -4-bifenilil ,7-5-metil-pirimidina Fórmula geral I : R^ = n-Pentilo, = Metilo, XR^ = OH,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 31,
Cristais de ponto de fusão 195-196°C.
Exemplo 126 : 6-n-Pentil-2,3-dimetil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5--metil-3,4-di-hidro-4-oxo-pirimidina Fórmula geral XII1 : = n-Pentilo, R'3 = Hetilo R2 = Metilo,
Dissolvem-se 7 g de 6-n-pentil-2-metil-(21-ciano-4--bifenilil)-5-metil-4-hidroxi-pirimidina, preparada no exemplo 124, em 70 ml de dimetilformamida. Após adição de 0,8 g de hidreto de sódio a 60%, agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 2 ml de iodeto de metilo e aquece-se a solução durante 2 horas a 80°C. Evapora-se o dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com éter. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio, submete-se o resíduo a uma cromatografia sobre gel de sílica e èlui-se com clorofõrmio/acetona a 90/10 para se obter 5,8 g de 6-n-pentil-2,3-dimetil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-3,4-di-hidro--4-oxo-pirimidina sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 127 : Cloridrato de 6-n-pentil-2,3-dimetil-/*21 -(5- -tetrazolil)-4-bifenilily-á-metil-S,4-di-hidro- / -4-oxo-pirimidina — Metilo, Fórmula geral I* : R^ = n-Pentilo, R'3 = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 90.
Cristais de ponto de fusão 215-217°C.
Exemplo 128 : 6-n-Pentil-2-metil-4-cloro-(2'-ciano-4-bifenilil) -5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R-j^ = n-Pentilo, R2 = Metilo, .XR3 = Cl,
V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 129 : /" 6-n-Pentil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil _/-2-oxi-*acetato de etilo
Formula geral XII : R^ = n-Pentilo, R2 = x = 0
R3 = CH2C02,Et, V =
NC 107
Dissolve-se 3 g de 2-hidroxi-acetato de etilo em 50 ml de tetra-hidrofurano. Adiciona-se 1,1 g de hidreto de sódio a 60¾ e agita-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 50-60°C. Adiciona-se 5,4 g de 6-n-pentil-2-metil-4-cloro-(21-ciano-4-bifenilil)--5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 128, e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas. Evapora-se o dissolvente sob vazio, retoma-se o resíduo com água e extrai-se com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob vazio para se obter um óleo que cristaliza . e ' éter isopropílico para se obter 3,4 g de £ 6-n-pentil-2-metil-(2'-ciano--4-bifenilil)-5-metil-4-pirimidinil_/-2-oxi-acetato de etilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 68°C.
Exemplo 130 : £ 5-n-Pentil-2-metil-/" 2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil _7-5-metil-4-pirimidinilJ~2-oxi- -acetato de etilo
Fórmula geral I : = n-Pentilo, R2 = Metilo, X = O
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 146-148°C
Exemplo 131 : £ 6-n-Propil~2-métil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil /-2-oxi-acetato de etilo
X = 0,
Formula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 129. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 132 : £ 6-n-Propil-2-metil-/* 2' - (5-tetrazolil) -4- -bifenilil ./-5-metil-4-pirimidinil_7~2-oxi--acetato de etilo.
Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = O
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais dé ponto de fusão 149-150°C.
Exemplo 133 : 6-n-Propil-2-mercapto-4-hidroxi-5-(4-nitro--benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = SH, T = OH, V = NO 2
Dissolve-se 5,7 g de sódio em 150 ml de metanol e adiciona- -se 19 g de tioureia. Agita-se a mistura reaccional durante 5 mi- nutos à temperatura ambiente e adiciona-se 55 g de 3-oxo-hexa-noato de etilo, preparado no exemplo 1. Após 8 horas a refluxo concentra-se o dissolvente até metade do volume inicial sob vazio, retoma-se o resíduo com água e neutraliza-se por adição de acido clorídrico diluído. Deixa-se a mistura reaccional durante uma noite a temperatura ambiente, isolam-se os cristais formados, lavam-se com éter e com etanol e secam-se para se obter 29 g de 6-n--propil-2-mercapto-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 240°C.
Exemplo 134 : 6-n-Propil-2-metiltio-4-hidroxi-5-(4-nitro--benzil)-pirimidina Fórmula geral XI : R1 = n-Propilo, R2 = SCH3, T = OH, V = NO 2
Dissolvem-se 26 g de 6-n-propil-2-mercapto-4-hidroxi-5-- (4-nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 133, e 8,3 g de hidróxido de potássio em 200 ml de metanol. Agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos à temperatura ambiente e adicionam-sse 5,3 ml de iodeto de metilo. Evapora-se o dissolvente sob vazio e retoma-se o resíduo com agua. ApÕs acidificação com uma solução de ácido clorídrico diluído extrai-se a fase aquosa com clorofórmio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se depois sob vazio e cristaliza-se o resíduo com uma mistura de clorofõrmio/metanol para se obter 13,4 g de 6-n-propil-2-metil-tio-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 223°C.
Exemplo 135 : 6-n-Propil-2-metiltio-4-cloro-5-(4-nitro--benzil)-pirimidina.
Formula geral XII : = n-Propilo, R2 = SCH^, XR3 = Cl, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 108°C
Exemplo 136 : £ 6-n-Propil-2-metiltio-5-(4-nitro-benzil) - -4-pirimidinil ./-2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = SCH^, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 34.
Cristais de ponto de fusão 97°C
Exemplo 137 : £ 6-n-Propil-2-metiltio-5-(4-amino-benzil)- -4-pirimidinil^/-2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : R·^ = n-Propilo, R2 = SCH3, X = S, r3 = ch2ch2oh, v = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo Ôleo que se utiliza tal e qual no seguimento. 12. V,,Γη -
Exemplo 138 : Âcido/'6-n-propil-2-metiltio-(2-hidroxi-etil)- -4-mercapto-5-pirimidinil__7-nietil-4-fenilil_7“ -amino-2-carbonil-behzeno-sulfónico
Fortnula geral I : = n-Propilo, R2 = SCH3, X = S, r3 = ch2ch2oh,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 198-201°C.
Exemplo 139 £6-n-Propil-2-metil(21-ciano-4-bifenilil)-5--meti1-4-pirimidini1 J^-S-mercapto-propanol Fórmula geral XII : R1 = n-Propilo, R2 = Metilo,
X s
r3 = ch2ch2ch2oh, Λ/
NC
Dissolvem-se 5 g de 6-n-propil-2-metil-4-mercapto-(21--ciano-4-bifenil£l)“5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 95, em 50 ml de etanol. Adiciona-se 0,4 g de sódio dissolvido em 10 ml de etanol e agita-se a mistura reaccional durante 10 minutos â temperatura ambiente. Adicionam-se 2,5 g de 3-bramo-prapanol e aquece-se a mistura reaccional durante 6 horas a refluxo. Evapora-se em seguida o dissolvente sòb vazio, retoma-se o resíduo ccm água e extrai-se ccrn éter. Seca-se a fase etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 5 g de C6-n--propi1-2-meti1-(21-ciano-4-bifenilil)-5-metil-4-pirimidinilJ7-3--mercapto-propanol sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 140 : 6-n-Propil-2-metil-(3-acetoxi-propil)-4-mercapto-- (2 '-ciano-4-bif.enilil)-5-metil-pirimidina = Metilo, X = S, vs Fõrmula geral XII : = n-Propilo, R2
r3 = ch2ch2ch2 0 CO ch3, V
NC Λ/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 100. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 141 : 6-n-Propil-2-metil(3-acetoxi-propil)-4-mercapto- -/* 21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil^/-5-metil-pirimidina = Metilo, X = S,
Fõrmula geral I : R^ = n-Propilo, R, R3 = CH2CH2CH2 O CO CH3,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 142 : [ 6-n-Propil-2-metil-/‘ 2(5-tetrazolil)-4-bifenililJ -5-metil-4-pirimidinilJf-3-mercapto-propanol Fórmula geral I : R =n-Propilo, R2 = Metilo, X = S, r3 = ch2ch2ch2oh,
N
Dissolvem-se 3 g de 6-n-propil-2-metil-(3-acetoxi-propil)--4-mercapto-/* 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil ^7-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 141, em 30 ml de etanol na presença de 1 g de hidróxido de sódio em pastilhas. Aquece-se a mistura reaccional durante uma hora a 50°C. Evapora-se o álcool sob vazio e retoma-se o resíduo com água tépida, acidifica-se a solução mediante borbu-lhamento com dióxido de enxofre e extrai-se com clorofórmio, concentra-se a fase orgânica sob vazio e cristaliza-se o resíduo obtido em acetona para se obter 2,2 g de £ 6-n-propil-2-metil--£ 21 - (5-tetrazolil)-4-bifenilil j7-5-metil-4-pirimidinil ./-3--mercapto-propanol sob a forma de cristais de ponto de fusão 157-
Exemplo 143 : 6-n-Propil-4-hidroxi-(2'-ciano-4-bifenilil)--5-metil-pirimidina
Fórmula geral XI : R-^ = n-Propilo, R2 = Η, T = OH
Dissolvem-se 13 g de (2'-ciano-4-bifenilil)-2-metil-3- -oxo-hexanoato de etilo, preparado no exemplo 6, em 100 ml de digline. Adicionam-se 8 g de acetato de formamidina e aquece-se a 114
mistura reaccional durante 8 horas a 200°C, retoma-se depois com agua e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica várias vezes com uma solução diluída de hidróxido de sódio e neutraliza-se os extractos aquosos com acido clorídrico para se obter 2,6 g de 6-n-propil-4-hidroxi-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 152°C.
Exemplo 144 : 6-n-Propil-4-cloro-(21-ciano-4-bifenilil)--5-metil-pirimidina
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19.
Cristais de ponto de fusão 58°C.
Exemplo 145 : 6-n-Propil-4-metoxi-(2'-ciano-4-bifenilil)- / -5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : R-^ = n-Propilo, R2 = H, XR^ = OCH^,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 110°C 30. 115
Exemplo 146 : 6-n-Propil-4-metoxi-/* 2'-(5-tetrazolil)--4-bifenilil_7-5-metil-pirimidina
Formula geral I : = n-Propilo, R2 = Η, X = 0
R3 CH3'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 148-149 C.
Exemplo 147 : 6-n-Propil-2-amino-4-hidroxi-5- (4-nitro--benzil)-pirimidina
Formula geral XI : R^ - n-Propilo, R2 = NH2 T = OH, V = N02
Adicionam-se 18,8 g de cloridrato de.guanidina a uma solução de etilato de sódio obtida por adição de 4,5 g de sódio a 150 ml de etanol. Agita-se a mistura reaccional durante 5 minutos e adicionam-se 50 g de 3-oxo-2-(4-nitro-benzil)-hexanoato de etilo, preparado no exemplo 3. Depois de .4 horas à temperatura ambiente e 4 horas a refluxo, retoma-se a mistura reaccional com água·, iso-lam-se os cristais e lavam-se com éter e acetona para se obter· 22,1 g de 6-n-propil-2-amino-4-hidroxi-5-(4-nitro-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 245-248°C. / 116 116 rt>jr
Exemplo 148 : 6-n-Propil-2-amino-4-cloro-5-(4-nitro--benzil)-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = NH2, XR3 = Cl, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19.
Cristais de ponto de fusão 140°C.
Exemplo 149 : /* 6-n-Propil-2-amino-5- (4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil _/-2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = NH2, X = S, R3 = CH2CH2OH/ V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo ^ 34.
Cristais de ponto de fusão 110°C.
Exemplo 150 : /" 6-n-Propil-2-amino-5-(4-amino-benzil)- -4-pirimidinil-7“2-mercapto-etanol Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = NH2, X = S, r3 = ch2ch2oh, V = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 138°C. 12. 117
Exemplo 151 : Ãcido £ £ 6-n-Propil-2-amino-(2-hidroxi-etil)-4- -mercapto-5-pirimidinil -7-metil-4-fenilil j7-amino --2-carbonil-benzeno-sulfÕnico Fórmula geral I · r = n-Propilo, R2 = NH2, X = S,
NHCO R3 = ch2ch2oh, r4 = ho3s
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 228-230°C.
Exemplo 152 : m-£6-n-Butil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil^-2-oxi-etil-ftalimida
Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X
O
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 110 a partir do 2-ftalimido-etanol.
Cristais de ponto de fusão 110°C
Exemplo 153 : N-/*6-n-Butil-2-metil-/’ 2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil ,/-5-metil-4-pirimidinily-2-oxi--etil-ftalimida 118
Formula geral I : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0 0
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 200-201°C.
Exemplo 154 : 6-n-Butil-2-metil-(dimetil-2-amino-etil)-4- -mercapto-(21-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Butilo, R2 = Metilo, X - S, , V =
/CH3 R, = CH0CH0N 3 2 2 CH-
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 22 a partir da 2-N-mercapto-etil-N,N-dimétilamina. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 155 : 6-n-Butil-2-metil-(dimetil-2-amino-etil)-4-• -mercapto-/" 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ--5-metil-pirimidina Fórmula geral I : = n-Butilo, R2 = Metilo, X - S,
119 ft r
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89. o„
Cristais de ponto de fusão 187-188 C
Exemplo 156 : 6-n-Butil-2-metil-(2-metiltio-etil)-4-oxi--(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XII : = n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0, R3 = CH2CH2S CH3, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 110 a partir do 2-metiltio-etanol. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 157 : 6-n-Butil-2-metil-(2-metiltio-etil)-4-oxi--f 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil _/-5-metil--pirimidina . Fórmula geral I : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X = O,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 121-122°C. 89. 120
Exemplo 158 : f 6-n-Butil-2-metil-(21-ciano-4-bifenilil) -5-metil-4-pirimidinil __/-2-mercapto-etanol
Formula geral XII : = n-Butilo, R-2 " Meti lo, X - S, R3 = CH2CH2OH; V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo \j
Ay 22. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 159 : Acetato de /* 6-n-Butil-2-metil-(21-ciano-4- -bifenilil)-5-metil-4-pirimidinil ./-2-mercapto-etilo
Formula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X = S,
r3 = ch2ch2 O co ch3, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 100. õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 160 : Acetato de /* 6-n-butil-2-metil-/* 2'-(5-tetrazolil)--4-bifenilil_/-5-metil-4-pirimidinily-2-mercapto--etilo 121 a. . ίρ» ^ r-
Fórmula geral I : R^ = n-Butilo, R£ = Metilo, X = S,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 112-114°C.
Exemplo 161 : £ 6-n-Butil-2-metil-/* 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ- -5-metil-4-pirimidinil./-2-mercapto-etanol Fórmula geral I : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X = S,
Dissolvem-se 3,7 g de acetato de £ 6-n-butil-2-metil-/’ 2'--(5-tetrazolil)-4-bifenilil_/-5-metil-4-pirimidinil ,7-2-mercapto--etilo, preparado no exemplo 160, em 300 ml de etanol e 100 ml de agua na presença de 1 g de hidróxido de sódio em pastilhas. Agita--se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente, concentram-se os dissolventes, adicionam-se 200 ml de água e lava--se a fase aquosa com acetato de etilo e depois com éter, acidifica-se mediante borbulhamento com diõxido de enxofre, isolam-se os cristais obtidos, lavam-se com água e com éter e submetem-se a uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente dicloro-metano/metanol a 9/1 para se obter 1,7 g de £ 6-n-butil-2-metil--/ 2(5-tetrazolil)-4-bifenilil ,/-5-metil-4-pirimidinil^-2- 122 mercapto-etanol sob a forma de cristais de ponto de fusão 161--162°C.
Exemplo 162 : £ 6-n-Butil-2-metil-(2’-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil y-2-oxi-acetato de etilo Fórmula geral XII : ^ = n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0,
R3 = CH2CD2Et, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 129. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 163 : £ 6-n-Butil-2-metil-/' 21-(5-tetrazolil)-4- -bifenil J7-5-metil-4-pirimidinil 2-oxi--acetato de etilo Fórmula geral I : R^=-n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0^
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 133-135°C. 89.
Exemplo 164 : f 6-n-Propil-2metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5- -metil-4-pirimidinil ./-oxi-4-metil-2,2-dimetil- -1,3-dioxolano Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, X = 0,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 110. Ôleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 165 : Sal de sódio do / 6-n-Propil-2-metil-/* 2'-(5-
-tetrazolil)-4-bifenilil J7-5-metil-4-pirimidinil J--4-oximeti1-2,2-dimetil-l,3-dioxolano Fórmula geral I: Rj= n-Propilo, R2 = Metilo, X = O
R3 - CH2~7~A <
0 O /*\ '\' N, Na
N
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89, sendo o sal de sódio obtido mediante tratamento do derivado tetrazol com 0,9 equivalente de hidróxido de sódio em solução alcoólica.
Cristais de ponto de fusão 224-225°C.
Exemplo 166 : 2-/- 4-(3-Ciano-2-tienil)-benzilJ-3-oxo- -hexanoato de etilo £ 124
Formula geral VI : = n-Propilo, = Etilo
/
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 3 a partir de brometo de 4-(3-ciano-2-tienil)-benzilo. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. Preparação do brometo de 4-(3-ciano-2-tienil)-benzilo A) 4'-Metil-4-cloro-butirofenona :
Dissolvem-se 53 ml de tolueno e 70,5 g de cloreto do ácido 4-cloro-butírico em 100 ml de diclorometano e adiciona-se a solução, a 10°C, a uma suspensão de 74 g de cloreto de alumínio em 200 ml de diclorometano. Deixa-se em seguida a temperatura subir durante um quarto de hora e trata-se a mistura reaccional com água gelada. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 96,9 g de 4'-metil-4-cloro--butirofenona sob a,forma de um õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. -(2-cloro-etil)-4'-metil-cinamaldeído B) ©(-cloro-
Adiciona-se, lentamente, a 0°C, 130 ml de oxicloreto de fósforo a 130 ml de dimetilformamida e adiciona-se depois, gota a gota, 117,5 g de 4'-metil-4-cloro-butirofenona, preparada em A), em solução em 50 ml de dimetilformamida. Agita-se em seguida a mistura reaccional a temperatura ambiente durante uma hora, depois 125 durante 2 horas a 50°C e a 170°C durante 1 hora. Despeja-se então a mistura reaccional sobre gelo e retoma-se com éter, lava-se a fase etérea com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se sobre sulfato de sódio e evâpora-se sob vazio para se obter 133,8 g de oC -cloro- β -(2-cloro-etil)-41-metil-cina-maldeído sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento . C) 2-(4-metil-fenil)-4,5-di-hidro-3-tiofeno-carboxaldeído :
Adicionam-se 15,9:: g de (Á -cloro- ^-(2-cloro-etil) -4'--metil-cinamaldeído preparado em B) e 22 g de sulfureto de sódio (9 H2O) a 200 ml de THF. Adiciona-se uma quantidade de água suficiente para que o sulfureto de sódio passe inteiramente para a solução e aquece-se em seguida a mistura reaccional durante 3 horas a refluxo, arrefece-se e retoma-se depois com éter. Decanta-se a fase orgânica, lava-se com água, seca-se depois sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 13,5 g de 2-(4-metil-fenil)-4,5-di-hidro-3-tiofeno-carboxaldeído sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. D) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-4,5-di-hidro-tiofeno : : ‘.Misturam-se 15 g de 2-(4-metil-fenil)-4,5-di-hidro-3--tiofeno-carboxaldeído, preparado em C) e 6,5 g de cloridrato de hidroxilamina com 40 ml e etanol e 10 ml de água. Adiciona-se uma solução de 4,7 g de carbonato de sódio em 10 ml de agua. Agita-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante meia hora e extrai-se depois com éter. Lava-se a fase etérea com água, seca-se / 126 - * depois sobre sulfato de sódio e evapora-se sob vazio para se obter 15,2 g de um resíduo amarelo gomoso. Adiciona-se este resíduo a 13 ml de anidrido acético e aquece-se ligeiramente a mistura reaccional acastanhada que se torna líquida. Aquece-se em seguida a mistura reaccional durante uma hora a refluxo, despeja-se depois sobre gelo, extrai-se com diclorometano e lava-se com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seca-se depois a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, evapora-se sob vazio e submete-se o resíduo obtido a uma cromatografia sobre gel de sílica em diclorometano para se obter 10 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano--4,5-di-hidro-tiofeno sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. E) 2-(4-Metil-fenil)-3-ciano-tiofeno :
Dissolvem-se 49,9 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-4,5-di--hidro-tiofeno preparado em D) em 200 ml de tetracloreto de carbono, aquece-se a mistura reaccional a refluxo e, ao fim de duas horas, adiciona-se, gota a gota, llg de bromo em solução em 200 ml de tetracloreto de carbono. Mantém-se o refluxo até que termine a libertação de ácido bromídrico e evapora-se depois o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo com 200 ml de tetra-hidrofurano anidro e adiciona-se 28 g de butilato terc. de potássio. Aquece-se a mistura reaccional durante uma hora a refluxo, arrefece-se depois, adiciona-se água e cloreto de sódio e extrai-se com éter. Evapora--se a fase orgânica sob vazio para se obter 31,8 g de 2-(4-metil--fenil)-3-ciano-tiofeno sob a forma de um óleo que se utiliza tal e qual no seguimento. F) Brometo de 4-(3-ciano-2-tienilil)-benzilo :
Dissolvem-se 24,5 g de 2-(4-metil-fenil)-3-ciano-tiofeno preparado em E), em 200 ml de tetracloreto de carbono. Adicionam--se 21,9 g de N-bromo-succinirnida assim como 0,1 g de perdxido de benzoílo. Aquece-se a mistura reaccional durante 24 horas a refluxo. Filtra-se os cristais de succinimida e evapora-se o dissolvente sob vazio. Retoma-se o resíduo e.. uma mistura de hexano e de acetato de etilo e guarda-se a solução durante 24 horas no congelador. Isola-se os cristais formados para se obter 14 g de brometo de 4-(3-ciano-2-tienilil)-benzilo sob a forma de cristais de ponto de fusão 80°C.
Exemplo 167 í 6-n-Propil-2-metil-4-hidroxi-5-^* 4-(3-ciano-2--tienil) -benzil __7-pirimidina
Fõrmula geral XI : = n-Propilo, R^ = Metilo, T = OH
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 7.
Cristais de ponto de fusão 180°C.
Exemplo 168 : 6-n-Propil-2-metil-4-cloro-5-/* 4-(3-ciano--2-tienil)-benzil_/-pirimidina τ/ 128
FÕrmula geral XII : = Propilo, = Metilo, XR^ = Cl,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19. Õled que se'.utiliza' tal e qual no seguimento.
Exemplo 169 : 6-n-Propil-2-metil--4-metoxi^5-/3-(3-ciano--2-tienil)-benzil ./-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R3 = Metilo, XR^ = OCH^,
/ í »* _. V = .;
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. /
Exemplo 170 : 6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-5-/* 4-/*3-(5-tetra-zolil)-2-tienil ./-benzil /'-pirimidina Fórmula geral I : = n-Propilo, R2 = Metilo, XR3 = OCH3,
. R4 =
> ~N / N.
V fv.
Preparado de acordo com ó processo descrito no exemplo 89. 129
Cristais de ponto de fusão 155°c.
Exemplo 171 : (Metoxi-2'-carbonil-4-bifenilil)-2-metil--3-oxo-heptanoato de etilo Fórmula geral VI : = n-Butilo, r = Etilo,
V = Me02C θ'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 5. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.·
Exemplo 172 : 6-n-Biiitil-2-metil-4-hidroxi-(metoxi-2'-carbonil--4-bifenilil)-5-metil-pirimidina Fórmula geral XI : R^ = n-Butilo, 1*2 “ Meti lo, T - OH, V =
Me02C
/V
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo o.
Cristais de ponto de fusão 209-210 C 7. 130
Exemplo 173 : 6-n-Butil-2-metil-4-cloro-(metoxi-2'- -carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina
Formula geral XII : R = n-Butilo, R2 = Metilo, XR^ = Cl,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 19. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 174 : 6-n-Butil-2-metil-4-metoxi-(metoxi-2’-carbonil--4-bi f enili1)-5-metil-pirimidina
Fórmula geral XII
= n-Butilo, R2 = Metilo,
V
Me02C
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 175 : Ãcido /* 6-n-Butil-2-metil-4-metoxi-5-pirimidinilJ- -4’-metil-2-bifenil-carboxílico 131 Fórmula geral I : xr3 n-Butilo, R3 = Metilo,
H02C/Aí^/1
Dissolve-se 2,1 g de 6-n-butil-2-metil-4-metoxi-(metoxi--2 '-carbonil-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina, preparada no exemplo 174, e 0,35 g de hidróxido de sódio em pastilhas, em 15 ml de metanol e 10 ml de água. Aquece-se a solução a 60°C durante 10 horas, evaporam-se os dissolventes sob vazio, retoma-se o resíduo com agua e acidifica-se a fase aquosa com ãcido clorídrico diluído Isolam-se os cristais, lavam-se com água várias vezes e secam-se para se obter 1,8 g de ãcido £ 6-n-butil-2-metil-4-metoxi-5-pirimi dinil J7-41-metil-2-bifenilil-çarboxílico sob a forma de cristais de ponto de fusão 168°C.
Exemplo 176 : 6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-5-(4-nitro-benzil)--pirimidina Fórmula geral XII : = n-Propilo, R2 = Metilo, xr3 = och3, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 30. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 177 : 6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-5-(4-amino-, -benzil)-pirimidina 132 Fórmula geral XII : R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, xr3 = om2, V = nh2
Dissolvem-se 5,3 g de 6-n-propil-2-metil-4-metoxi-5- (4--nitro-benzil)-pirimidina, preparada no exemplo 176, em 70 ml de diglime. Adiciona-se 1,15 g de boro-hidreto de lltio e aquece-se a mistura reaccional a refluxo. Adicionam-se 8 ml de metanol, gota a gota, no decurso de duas horas, aquece-se em seguida a mistura reaccional durante 2 horas suplementares a refluxo e retoma-se com agua. Isolam-se os cristais e dissolvem-se ·· e , êter isopropílico. Seca-se a solução etérea sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio para se obter 3,8 g de 6-n-propil-2-metil-4-metoxi~5-- (4-amino-benzil)-pirimidina sob a forma de cristais de ponto de fusão 179-181°C.
Exemplo 178 : Ãcido £ (6-n-Propil-2-metil-4-metoxi-5-pirimidinil)--meti1-4-fenili1J-amino-2-carboni1-benzeno-sulfóni co Fórmula geral I ; R^ = n-Propilo, R2 = Metilo, . XR3 = OMe,
NHCO R4 = ho3s X)
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 200-204°C. 133 'Λ
ν *
Exemplo 179 : 6-n-Butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -(propionil-2-oxi-etil)-4-oxi-pirimidina Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo x = 0, r3 = ch2ch2ococh2ch3, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 100, a partir de propionato de 2-hidroxi-etilo obtido mediante hidrogenação catalítica na presença de Níquel de Raney do acrilato de 2-hidroxi-etilo comercial. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 180 : £ 6-n-Butil-2-metil-5-(4-nitro-benzil)- -4-pirimidinil J^^-oxi-etanol Fórmula geral XII : R1 = n-Butilo, R2 = Metilo, x = õ, r3 = ch2ch2oh, V = no2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 142. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 181 : £ 6-n-Butil-2-metil-5- (4-amino-benzil) - -4-pirimidinil ^7-2-oxi-etanol Fórmula geral XII : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, x = 0, r3 » ch2ch2oh, V = nh2
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 12. 134 - / Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 182 : Ácido ££ 6-n-butil-2-metil-(2-hidroxi-etil)--4-oxi-5-pirimidinil j7-metil-4-fenilil_7-amino -2-carbonil-benzeno-sulfónico Fórmula geral I : n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0,
NHCO
r3 = ch2ch2oh,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 13.
Cristais de ponto de fusão 238-239°C.
Exemplo 183 ; £ 6-n-Butil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil- -3,4-di-hidro-4-oxo-3-pirimidinil_7-acetato de etilo Fórmula geral XII' : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 88. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento. J 135 -
Exemplo 184 : £ 6-n-Butil-2-metil-/*2'-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil ,/-5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-3--pirimidinil ,7-acetato de etilo Fórmula geral 1' : R-^ = n-Butilo, R2 = Metilo, CH2C02Et,
R'-
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Cristais de ponto de fusão 170-171 C.
Exemplo 185 : 6-n-Butil-2,3-dimetil-(21-ciano-4-bifenilil) -5-metil-3/4-di-hidro-4-oxo-pirimidina
Formula geral XII' : = n-Butilo, R2 = Metilo, R*2 = metilo V = NC'
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cleo que se utiliza tal e qual no seguimento. 126. - 136
Exemplo 186 : 6-n-Butil-2,3-dimetil-/ 21-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil ,/-5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-pirimidina
Formula geral 1' : =
-Butilo, 1*2 = Meti lo, metilo
Preparado de acordo com 127. processo descrito no exemplo
Exemplo 187 : 6-n-Butil-2-metil-3-(2-cloro-benzil)-(2'-ciano- -4-bifenilil)-5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-pirimidina
Formula geral XII1 R^ = n-Butilo, R2 = Metilo, /
CH,
Cl ' t \
V = NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 88. Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 188 : 6-n-Butil-2-metil-3-(2-cloro-benzil)-£ 2' -(5- -tetrazolil)-4-bifenililJ-5-metil-3,4-di-hidro--4-oxo-pirimidina Fórmula geral 1' : = n-Butilo, R2 =Metilo, - 137 - /
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Exemplo 189 : 6-n-Butil-2-metil-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil--4-oxo-3,4-di-hidro-3-(2-acetoxi-etil)-pirimidina Fórmula geral XII' : R-, = n-Butilo, R„ = Metilo, R’ = CHoCHn0 CO CEL, V = 2 2 3 NO^V^
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 88.
Cristais de ponto de fusão 107°C.
Exemplo 190 : 6-n-Butil-2-metil-^"2,-(5-tetrazolil)-4-bifenilil >7--5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-3-(2-acetoxi-etil)--pirimidina Fórmula geral 1' : R^ - n-Butilo, R^ = Metilo
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Exemplo 191 : Acetato de /* 6-n-Butil-2-metil-(2'-ciano-4- -bifenilil) -5-metil-4-pirimidinil __/-3-οχχ-ρΓορ11ο
Formula geral XII ; = n-Butilo, R2 = Metilo, X = 0
2 2 2 r3 = ch2ch2ch2 o co ch3, V =
NC
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 88 (eluente acetato de etilo/ciclo-hexano a 5/5). Õleo que se utiliza tal e qual no seguimento.
Exemplo 192 : 6-n-Butil-2-metil-(21-ciano-4-bifenilil)-5-metil- -3,4-di-hidro-4-oxo-3-(3-acetoxi-propil)-pirimidina FÕrmula geral XII' : R1 = n-Butilo, R2 = Metilo, N(
RI3 = ch2ch2ch2 0 CO ch3, V =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 88 (eluente acetato de etilo/ciclo-hexano a 7/3).
Cristais de ponto de fusão 108°C.
Exemplo 193 : 6-n-Butil-2-metil/ 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J- -5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-3-(3-acetoxi-propil)--pirimidina
Formula geral 1' : = n-Butilo, R2 = Metilo /139 - R' 3 = CH2CH2CH2 0 CO CH3, R4 =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Exemplo 194 : Acetato de £ 6-n-Butil-2-metil-/' 2'-(5-tetrazolil)--4-bifenilil_7-5-metil-4-pirimidinily-3-oxi-propilo Fórmula geral I : = n-Butilo, R2 = metilo, X = 0,
r3 = ch2ch2ch2 o co ch3, r4 =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 89.
Exemplo 195 : 3-/" 6-n-Butil-2-metil-/' 21 - (5-tetrazolil) -4- -bifenilil J^-õ-metil-S,4-di-hidro-4-oxo-3--pirimidinil_/-propanol Fórmula geral 1' : R^ = n-Butilo, R2 = Metilo,
r'3 = ch2ch2ch2oh, r4 =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo
Cristais de ponto de fusão 181-182°C 142. - 140
Exemplo 196 : £ 6-n-Butil-2-metil-/* 2-(5-tetrazolil)-4- -bifenilil Jr-5-metil-4-pirimidinil./-2-oxi-etanol Fórmula geral I : = n-Butilo, R2 = metilo, X = O,
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 142.
Cristais de ponto de fusão 173-174 C
Exemplo 197 :2-f 6-n-Butil-2-metil-/" 21 -(5-tetrazolil)-4--bifenilil j7-5-metil-3,4-di-hidro-4-oxo-3--pirimidinil J^-etanol Fórmula geral 1' : = n-Butilo, R2 = Metilo, r'3 = ch2ch2oh, r4 =
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 142.
Cristais de ponto de fusão 195-196 C.
Exemplo 198 : 6-n-Propil-2-mercapto-4-hidroxi-(2'-ciano-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina /Í41
Formula geral XI : = n-Propilo, = T = OH,
V = I NC ^
Preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 133.
Cristais de ponto de fusão 191°C.
De acordo com os processos descritos anteriormente, ê possível preparar os seguintes compostos : - 6-n-Propil-2,4-dihidroxi-/* 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil_7~5--metil-pirimidina - 6-n-Butil-2,4-dihidroxi,£ 2(5-tetrazolil)-4-bifenililJ-5--metil-pirimidina - 6-n-Propil-2,4-dicloro-(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2,4-dicloro- (2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-cloro-4-metoxi,(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina - 6-n-Butil-2-cloro-4-metoxi-(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina - 6-n-Propil-2-cloro-4-hidroxi-(21-carboxi-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina - 6-n-Butil-2-cloro-4-hidroxi-(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina - 6-n-Propil-2,4-dimetoxi-(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2,4-dimetoxi-(21-carboxi-4-bifenilil)-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2,4-dihidroxi-(2' -carboxi-4-bifenilil) -5-metil-pirimidina 142 - 6-n-Butil-2,4-dihidroxi-(2'-carboxi-4-bifenilil)-5-metil--pirimidina - 6-n-Propil-2,4-dimetoxi-/* 21 -(5-tetrazolil)-4-bifenilil „7-5--metil-pirimidina - 6-n-Butil-2,4-dimetoxi-/*21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J-5--metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-mercapto-4-hidroxi-/* 21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J--5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-mercapto-4-hidroxi-/” 21 -(5-tetrazolil)-4-bifenilil J--5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metiltio-4-hidroxi-/' 2'-(5-tetrazolil)-4--bifenilil^7-5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metiltio-4-hidroxi-/* 2'-(5-tetrazolil)-4--bifenilil_/-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metiltio-4-metoxi-/* 2' - (5-tetrazolil-)--:4--bifenilil ^-S-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metiltio-4-metoxi-/*2'-(5-tetrazolil)-4--bifenilil J^-S-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-3-fenil-3,4-dihidro-4-oxo-/"21-(5-tetrazolil)--4-bifenilil j7-5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metil-3-fenil-3,4-dihidro-4-oxo-/" 2'-(5-tetrazolil)--4-bifenilil ./-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-3-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidro-4-oxo-/* 21-(5--tetrazolil)-4-bifenilil ^/-S-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metil-(2-cloro-fenil (-3,4-dihidro-4-oxo-/‘ 2'-(5--tetrazolil)-4-bifenilil J-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-4-metoximetil-/" 21 -(5-tetrazolil)-4--bif enilil ./-5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metil-4-metoximetil-/* 2'-(5-tetrazolil)-4- 143
-bifenilil y-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-4-hidroximetil-/* 2'-(5-tetrazolil)-4--bifenilil J^-S-metil-pirimidina - &-n-Butil-2-metil-4-hidroximetil-/' 2 ' - (5-tetrazolil) -4- - bifenilil_/-5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-4-hidroximetil-/* 2'-(5-tetrazolil)-4-bifenilil./--5-metil-piriiaidina - 6-n-Butil-4-hidroximetil-/*21 -(5-tetrazolil)-4-bifenilil J--5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-4-metoximetil-/" 2*-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J7--5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-4-metoximetil-/‘ 21-(5-tetrazolil)-4-bifenililJ--5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-4-carboxi-/* 21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil -5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-metil-4-carboxi-/’ 2(5-tetrazolil)-4-bifenililJ--5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-4-carboxi-/' 21 - (5-tetrazolil) -4-bifenilil ^7-5-inetil--pirimidina - 6-n-Butil-4-carboxi-/* 21 -(5-tetrazolil)-4-bifenilil^-5-metil--pirimidina - 6-n-Propil-2-metil-4-carbaldeído-/‘ 21-(5-tetrazolil)-4-bifenilil J--5-metil-pirimidina - 6-n-Butil-2-iuetil-4-carbaldeído-/“ 21 - (5-tetrazolil) -4-bif enilil J--5-metil-pirimidina - 6-n-Propil-4-carbaldeído-/* 21 -(5-tetrazolil)-4-bifenilil J-5--metil-pirimidina - 6-n-Butil-4-carbaldeído-/* 2(5-tetrazolil)-4-bifenililJ-5--metil-pirimidina V: 144
FARMACOLOGIA I. Princípio A afinidade dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção para os receptores da angiotensina II foi determinada de acordo com a técnica de deslocamento de um radioligando especificamente fixado sobre os receptores supra--renais da angiotensina II, no rato. II. Modo de realização
Incuba-se uma alíquota de um homogeneizado de supra-renais - ^ 125 de rato na presença de uma concentração única de /* I ^7-SIAII 14 8 (Sar , Tyr , Ile - angiotensina II), antagonista dos receptores da angiotensina II e de duas concentrações de agentes competidores (10 ^M, 10 ^M), durante 60 minutos a 25°C.
Interrompe-se a reacção por adição do tampão, filtra-se depois rapidamente através de filtros de papel de vidro. Determina--se a ligação não específica na presença de angiotensina II. III. Expressão dos resultados
Os resultados são expressos, para as concentrações ensaiadas, em percentagem de deslocamento do radioligando especificamente fixado sobre os receptores supra-renais da angiotensina II. IV. Resultados
Composto do exemplo %dedeslocamento do 1E-7M ligando marcado 1E-5M Exemplo 13 64 96 Exemplo 14 38 81 Exemplo 16 31 65 Exemplo 24 62 93 Exemplo 27 20 76 Exemplo 31 51 71 ‘ Exemplo 32 67 94 Exemplo 33 62 69 Exemplo 54 65 84 Exemplo 55 60 86 Exemplo 56 59 86 Exemplo 57 69 80 Exemplo 58 53 78 Exemplo 59 57 89 Exemplo 61 63 96 Exemplo 75· 0 72 Exemplo 76 37 93 Exemplo 77 4 63 Exemplo 78 41 74
TOXICOLOGIA
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, apresentam, após administração por via oral, uma excelente tolerância. A sua dose letal 50 no rato verificou-se ser superior a 300 mg/kg.
CONCLUSÃO
Os compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção apresentam uma boa afinidade para os receptores da angiotensina II. A este título poderão ser utilizados com benefício em diversas patologias em que a angiotensina II está implicada, em particular nos tratamentos da hipertensão arterial, da insuficiência cardíaca, em posologias compreendidas entre 1 e 400 mg por via oral e entre 0,01 e 50 mg por via intravenosa, em uma ou várias tomas por dia.

Claims (17)

  1. -147-
    REIVINDICAÇÕES pondendo 1- Processo para a preparação dos compostos corres^ formula geral R
    /l48- / em que, na fórmula geral I: R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono; R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo, um radical alquilo inferior com 1 a 6 áto mos de carbono, halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-C7, um grupo OH, SH ou N^, um grupo de fórmula geral OR^, SRg ou NHR^ em que representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de car bono ou cicloalquilo C^-C^j um grupo de fórmula geral NHCQRg na qual Rg tem o mesmo significado que Rg, mas pode igualmente representar um núcleo aromático, um radical meta-no-bifenilo eventualmente substituído ou um heterociclo; R3 pode ainda representar um núcleo aromático ou um heterociclo; X pode representar uma ligação, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical NH ou um átomo de halogérieo; R3 não existirá quando X representar um átomo de halogéneo ou pode representar: um átomo de hidro
    génio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo Cg-C7, ou ainda; um grupo de fórmula geral (CH2)n-CN, -(CH2)n-COOR^, -(CH2)n-OR7; -(CH2)n-CH-CH2, - (0¾) n-0-C0R7 ,
    -(ch2)
    0 0
    -{CH2)n-SR 7 / em que: n representa um número inteiro de 0 a 5, R7 repre senta um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono; Rg pode ainda representar um grupo de fórmula geral -(CH2)p-CONRgRg ou -(CH2)p-NRgRg, em que p representa um número inteiro de 0 a 5, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos ou, considerados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, a tiomorfolina, uma ftalimida ou uma piperazina que comporta eventual mente como substituinte um radical alquilo inferior, um núcleo aromático ou um heterociclo; Rg /-150- pode ainda representar um grupo de fórmula geral - {CH2) g-NH- (CH2) ^.-COO^ Q ou - (CH2) -NH-CO-NHR^ ou -(CH2) -NH-CS-NH-R^, em que q e r representam números inteiros de 0 a 5, e R^ represen tam, cada um, independentemente, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, R^ pode ainda representar um núcleo aromático ou um heterociclo ou ainda um grupo de fórmula geral ” ^CI*2^n“COOR7' na R7 e n têm os significados definidos antes; R3 pode ainda representar um grupo S03H ou um dos seus ésteres ou uma das suas amidas; pode ainda representar um grupo aminoácido de fórmula geral -<CH2)n-CH /\ NH, ou uma das suas COOR- amidas de fórmula geral NH-CORc / -(CH0) -CH , em que R-, R- e n tem os ά Ti v O / 'COOR? significados definidos antes; R^ pode por fim representar um radical de fórmula geral -(CH2)n-núcleo aromático ou - (CH2) j^-heterociclo, em que n tem o significado definido antes; / 151- / pode representar um grupo nitro, amino, de fórmulá geral -COOR^2, na qual R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo, R^ pode igualmente representar os seguintes radi cais:
    R12CCC^^ ’ IC·^^ ' N -. Y -NH-CO
    / W Ns /N Ν' HOsS CF3S02NH/^^j H2N' r12occ Y o
    II -C-NH ’ R12CCC
    em que r^2 tem o significado definido antes; e Y e Z podem representar, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical
    alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluoro-metilo; na fórmula geral I', R^, R2 e R4 têm os significados definidos antes; R'2 tem o significado definido para R^ com a di ferença que contrariamente a este último, poderá representar um grupo SO^H ou um dos seus ésteres ou uma das suas amidas e que, além disso, no caso de R'2 o número representado por q não poderá ser inferior a 2, o número representado por p é 0 e o número representado por n é 0, salvo no caso de um grupo de fórmula geral -(CH2)n-COOR7 ou de um núcleo aromático ou de um heterociclo; assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir uma ureia, tioureia, / amidina ou uma guanidina com ceto-1,3-isteres, ceto-l,3-nitrilos ou 1,3-dicetonas de fórmula geral O
    COO R13 (vi) ο
    CN Ο Ο
    (CH2)S—U-R 14 em que tem o significado definido antes; R^^ representa um radical alquilo inferior de pre ferência metilo ou etilo; s representa um número inteiro de 1 a 5; U pode representar um átomo de oxigénio ou de en xofre ou um grupo metileno; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, de preferência metilo ou etilo;
    r,S* V representa um grupo funcional que permite chegar aos grupos representados pelo símbolo definido antes, no seio de um álcool, na presença de um alcoolato de sódio ou de potássio ou de uma base, tal como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do dissolvente.
  2. 2 Z em que antes, Y e z têm os significados defi^i^03 com um derivado aminadq de fórmula geral
    na qual Rlf ^2' R3 ou R*3 e ^ os si9ni^icac^os definidos antes; e Y e Z representam cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior, ou um radical alcoxi.
  3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou I', em que o sím bolo R.^ representa um grupo de fórmula
    caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõrmu la geral
    na qual R^, R^, X e R3 ou R'3 têm os signifipados definidos antes, com um azotureto de sódio em dimetilformamida , na presença de um sal de amónio, tal como o cloreto de amónio, a uma temperatura compreendida entre 100° e 150°C, ou mediante aquecimento em tolueno com o azotureto de trimetil-estanho, seguido de um trata mento com gás clorídrico.
    2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou I', em que o sím bolo R4 representa um grupo de fórmula geral 0 Y Hccc^y 2
    z em que Y e Z têm os significados definidos antes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um anidrido de fórmu la geral /l55-
    γ g ou
  4. 4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I ou I', em que o sím bolo representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência n-propilo, ou n-butilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo ou isopropilo; um grupo OH, SH ou NH2, um grupo de fórmula geral ORj-, SR5, em que R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo; um núcleo aromático; o símbolo X representa uma ligação, um átomo de oxigénio ou de enxofre, um radical NH ou um átomo de halogéneo; o sómbolo não existirá quando o símbolo X representar um átomo de halogéneo, ou pode representar: um átomo de hidrogénio, um » radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo ou isopropilo, um grupo de fórmula geral
    0 0
    em que n representa um número inteiro de 0 a 5, de preferência entre 0 e 3, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência me- / '-158-tilo ou etilo; um grupo de fórmula geral -(CH2)p-CONRgRg, -(CH2)p-NRgRg; em que p representa um número inteiro de 0 a 5, de preferência de 0 a 2, Rg e Rg iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo ou, considerados em conjunto, podem formar com o átomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a piperidina, a mor-folina, a tiomorfolina, uma ftalamida ou uma piperazina que pode ser substituída por um núcleo aromático; um radical de fórmula geral -(CH2)n-núcleo aromático, na qual n tem o significado definido antes; o símbolo R4 representa um grupo escolhido entre os seguintes radicais:
    em que R^2 representa um átomo de hidrogénio, ou um ra- / -159- dical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbo no; Y e Z representam independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogineo ou um radical alquilo inferior caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  5. 5,- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral
    N
    na qual R^ representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou alcenilo inferior com 2 a 6 átomos de carbono; representa um átomo de hidrogénio ou de halo-géneo, um radical alquilo inferior com 1 a 6 ãto mos de carbono, halogeno-alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo de fórmula geral /160- s 0Rg, SR5 ou NHRs, em que Rg representa um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou um radical cicloalquilo , NHCORg, na qual Rg tem o significado definido antes para Rg mas pode igualmente representar um núcleo aromático, um radical metano-bifenilo substituído ou não ou um heterociclo; R2 pode ainda representar um núcleo aromático ou um heterociclo: R*2 pode representar um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo Cg-C-j, um grupo de formula geral (CH0) -CN, -(CH0) -COOR.,, - (CH9) -0R-, - (CH_) -CH-CH~—, - (CH_) -O-COR-,, Δη 7 2 n | | ^ 2 n / 0 0 A
  6. 6.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I" R,
    (I" na qual R^, R2/ X e Rj têm os significados definidos antes,, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adi ção aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  7. 7.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral -165- -165-
    na qual R^, R2 e R^ têm os significados definidos antes, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    7' -lCH2)n-0- - (CEL) -SR 2 n em que n pode representar um número inteiro -de 0 a 5, Ry representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono; R'2 pode ainda representar um grupo de fórmula ge ral (CH2)p-CONRgR9, - (CH2) ^-NRgRg, em que p repre senta um número inteiro de 1 a 5, Rg e R^, repre
    sentam, indepenâentemente, um do outro, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou considerados em conjunto, com o átomo de azoto ao qual estão ligados, representam um heterociclo escolhido entre a pirrolidina, a piperidina, a morfolina, a tiomor-folina, uma ftalimida ou uma piperazina que pode ser substituída por um radical alquilo inferior, um núcleo aromático ou um heterociclo; R'2 pode ainda representar um grupo de fórmula geral ”(CH2)q“NH“(CH2)r“COOR10 OU -(CH2)g-NH-CONHR11 ou (CHjíg-NH-CSNHR^, em que q representa um número inteiro de 2 a 5, r representa um número inteiro de 0 a 5,- R^q e R^ repre sentam, cada um, independentemente, um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono, podendo R^ ainda representar um núcleo aromático ou heterociclo ou ainda um grupo de fórmula geral -(CH2)n-COOR^, na qual n e Ry têm os significados definidos antes; R'2 pode ainda representar um aminoácido de fórmula geral NH2 ou uma das suas amidas -(CH2)n-Cl/ ^COORy de fórmula geral NH-COR,- / - (CH0) -CH , na qual n, Rc e R-. têm os £ η o / Nvcoor7 significados definidos antes; o símbolo R^ pode finalmente representar um radical de fórmula geral -(CH^) -núcleo aromático ou de fórmula geral .(O^^-heterociclo, em que n tem o significado definido antes; R^ pode representar um grupo nitro, amino, ou um grupo de fórmula geral -COQR12, na qual R12 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 6 átomos de carbono ou benzilo; R^ pode igualmente representar os seguin tes radicais:
    R^CCC^^ ' ' N , / w Νχ /N N' Y H03S'^CF3S02NH/^
    H2N' -NH-CO. Y -NH-CO
    -NH-CO. O Y 11 1 •C-NH. R12CCC
    H03S
    ’ cf3so2nh
    ’ r12occ R-j2CCC \
    NC
    \
    Η N—1 iWN* ^ Ν' em que R^2 tem o significado definido antes; e Y e Z podem representar, cada um, independentemen te, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorométilo, assim como dos seus sais de adição, em particular os sais de adição aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,caracterizado pe
    lo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  8. 8. - Processo de acordo com uma das reivindicações * 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I ou 1' em que o símbolo R^ representa um grupo escolhido entre n-propi-lo e n-butilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compos- 3 tos iniciais correspondentemente substituídos.
  9. 9. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I ou 1' em que o símbolo R2, representa um grupo metilo ou um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  10. 10.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I ou 1' em que o símbolo representa um grupo tio-metilo, caracteriza-do pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
  11. 11. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I na qual 0 símbolo Rg representa um grupo escolhido entre etoxicarbo-nilmetilo, 2-hidroxi-etilo, metilo e um- átomo de hidrogénio, ca-racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  12. 12. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 1' na qual o símbolo R12 representa um grupo escolhido entre um grupo etoxicarbonilmetilo, 2-hidroxi-etilo e metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspoúdentemente substituídos.
  13. 13.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I ou 1' em que o símbolo representa um grupo escolhido entre 2-sulfo-
    xi-benzoil-amino, 2-carboxifenilo e 2-(5-tetrazolil)-fenil, ca-racterizado pelo facto 'de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  14. 14.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I, escolhidos entre os derivados de formula ÇH3
    cooc2h5
    HN tl r N N /-168- ch3 N N
    π 3
    ch3 N N
    OH
    'N H ‘S03H ch3 N
    5
    çh3
    OH
    CH3 N
    SH
    Ni| N
    ,-169- / .4 V *-170-çh3
    OH
    \
    HN N '/ N SC Hg
    OH O ‘SO-H w N N
    N HN N % ch3 N^N
    OCH3
    OH
    \
    N N caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  15. 15.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de derivados de fórmula geral I', escolhidos entre os derivados de formula 172-
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres pondentemente substituídos.
  16. 16.- Processo para a preparação de composições far macêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral I, preparado de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, como in grediente activo, com um excipiente, veículo ou suporte aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  17. 17.- Processo de acordo com a reivindicação 16, ca racterizado pelo facto de a composição farmacêutica ser formulada sob a forma de gélulas e comprimidos doseados com 1 a 400 mg ou sob a forma de preparações injectáveis doseadas de 0/01 a 50 mg. Lisboa, 1 de Julho de 1991
    f
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