WO2010119700A1 - 新規な３-ヘテロアリールピリミジン-４-(３ｈ)-オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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butyl
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pyrimidin
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三浦徹
小野木和弘
佐藤精一
田頭潤也
渡部玄
堰本亮平
石田理恵
青木瞳
扇谷忠明
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興和株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a novel 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one structure having an angiotensin II antagonistic action and PPAR ⁇ activating action, and a medicament containing the same.
  • arteriosclerotic diseases such as diabetes, hypertension, dyslipidemia, obesity, etc.
  • the number of diseases that can be risk factors is increasing rapidly. Although these diseases are independent risk factors, their duplication has been shown to cause more frequent onset and aggravation of arteriosclerotic diseases. Therefore, efforts are being made to understand the pathology that combines risk factors of multiple arteriosclerotic diseases with the concept of metabolic syndrome, and to elucidate the cause and develop treatments.
  • Angiotensin II (hereinafter sometimes abbreviated as AII) is a peptide discovered as an endogenous pressor substance produced by the renin-angiotensin system (RA system). Pharmacological inhibition of angiotensin II is thought to lead to treatment or prevention of cardiovascular diseases such as hypertension, and inhibits angiotensin I (AI) -to-angiotensin II converting enzyme as an inhibitor of RA.
  • Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have been used clinically.
  • an AII receptor antagonist (Angiotensin Receptor Blocker: ARB) that can be administered orally has been developed, and losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, irbesartan, and the like have been clinically used as antihypertensive agents.
  • ARB is not only an antihypertensive effect, but also has various effects such as an anti-inflammatory effect, an endothelial function improving effect, a cardiovascular remodeling suppressing effect, an oxidative stress suppressing effect, a growth factor suppressing effect, and an insulin resistance improving effect.
  • Non-patent Documents 1 and 2 Numerous reports have been reported in clinical or basic tests that are useful for vascular diseases, renal diseases, arteriosclerosis, and the like. In particular, in recent years, an ARB renoprotective action that does not depend on an antihypertensive action has also been reported (Non-patent Document 3).
  • PPARs peroxisome proliferator-activated receptors belonging to the nuclear receptor superfamily have been identified so far as three isoforms of ⁇ , ⁇ and ⁇ .
  • PPAR ⁇ is an isoform that is most expressed in adipose tissue and plays an important role in adipocyte differentiation and glycolipid metabolism.
  • thiazolidinedione derivatives such as pioglitazone and rosiglitazone are clinically used as antidiabetic drugs having PPAR ⁇ activation activity, and may exhibit insulin resistance, glucose tolerance, lipid metabolism improving action, etc. are known.
  • TZD exhibits various actions such as an antihypertensive action, an anti-inflammatory action, an endothelial function improving action, a growth factor suppressing action, and an interference action with the RA system by the activation of PPAR ⁇ . Due to these multifaceted actions, it has been reported that TZD exhibits a renal protective action independent of blood glucose control, particularly in diabetic nephropathy (Non-Patent Documents 4, 5, 6, 7, and 8). However, on the other hand, TZD is feared for side effects such as fluid retention, weight gain, peripheral edema, and pulmonary edema induced by PPAR ⁇ operation (Non-Patent Documents 9 and 10).
  • Non-patent Document 11 telmisartan has a PPAR ⁇ activation effect
  • Non-patent Document 12 irbesartan has a similar effect
  • Heart disease angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulatory disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, renal disease, etc.
  • diabetes related diseases type 2 diabetes, diabetic complications, insulin resistance syndrome, metabolic syndrome, high It is expected as an integrated preventive and / or therapeutic agent for insulinemia and the like (Patent Document 1).
  • a synergistic preventive and / or therapeutic effect can be expected by a combined renal protective action by RA system inhibition and PPAR ⁇ activation action.
  • Patent Document 1 describes a compound group characterized by having an oxadiazolidinone ring or a thiadiazolidinone ring on a biphenyl ring, in which the following formula (A):
  • Patent Document 1 A compound having a pyrimidinone skeleton as described above is described (see Example 219 of Patent Document 1). However, the compound group described in Patent Document 1 does not have a tetrazolyl group on the biphenyl ring.
  • R represents C 1-4 alkyl
  • R 1 represents hydrogen, C 1-4 alkyl, aryl, arylalkyl (wherein aryl represents phenyl, naphthyl, 2-thienyl, 2-furanyl)
  • R 2 represents C 1-4 alkyl and the like
  • R 3 represents hydrogen and the like
  • X represents CO and the like
  • Z represents carboxyl, tetrazolyl and the like.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group
  • R '3 is a group - (CH 2) n- heterocycle (Where n represents an integer of 0 to 5) and the like
  • R 4 represents the above formula C ′ and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a medicament for the prevention and / or treatment of hypertension, which is a circulatory disease, and diabetes, which is a metabolic disease.
  • R 1 and R 2 may be the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently absent or a hydrogen atom, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a halo C 1-6 alkyl group, or a C 1 which may have a substituent.
  • the A ring of the general formula (I) is a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazinyl group, thiazolyl group, isoxazolyl group, pyrazolyl group, triazolyl group, quinolinyl group, isoquinolinyl group, benzoimidazolyl group or benzothiazolyl group.
  • the substituent in the C 1-6 alkoxy group which may have a substituent of R 3 , R 4 , R 5 in the general formula (I) is a phenyl group; a hydroxyl group; a C 1-6 alkylthio group; 1-6 alkylsulfonyl group; C 1-6 alkyl group, C 6-10 aryl group, or an optionally oxazolyl group optionally substituted with optionally substituted 5-10 membered heteroaryl group by a halogen atom; C 1- Pyridyl group optionally substituted with 6 alkyl group; C 1-6 alkoxycarbonyl group; carboxyl group; carbamoyl group optionally substituted with C 1-6 alkyl group; C 1-6 alkanoylamino group; C 1-6 alkylsulfonylamino group; or halo C 1-6 alkylsulfonylamino group, the [1] or [2] according to 3-heteroaryl pyrimi
  • the compound represented by the general formula (I) is: 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -6-butyl-2-methyl-3- (pyridin-2-yl) pyrimidin-4 (3H) -one , 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -6-butyl-2-methyl-3- (5-methylpyridin-2-yl) pyrimidine-4 (3H )-on, 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -6-butyl-3- (5-methoxypyridin-2-yl) -2-methylpyrimidine-4 (3H )-on, 5- ⁇ [2 ′-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -6-butyl-3- (3-
  • Angiotensin II receptor comprising, as an active ingredient, the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative according to any one of [1] to [5], a salt thereof, or a solvate thereof
  • a pharmaceutical composition having both body antagonism and PPAR ⁇ activation.
  • a circulatory system comprising as an active ingredient the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative according to any one of [1] to [5], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Disease prevention and / or treatment agent comprising as an active ingredient the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative according to any one of [1] to [5], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • cardiovascular disease is hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, ischemic peripheral circulation disorder, renal disease or arteriosclerosis. / Or therapeutic agent.
  • a metabolic disease comprising the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative according to any one of [1] to [5], a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Preventive and / or therapeutic agent.
  • Said metabolic disease is type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy or diabetic nephropathy), insulin resistance syndrome, metabolic syndrome or hyperinsulinemia [10]
  • the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative represented by the general formula (I) of the present invention, or a salt thereof or a solvate thereof exhibits a strong antagonistic action on the angiotensin II receptor, Prevention of diseases involving angiotensin II, such as hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulatory disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis and / or prevention and / or It can be suitably used as an active ingredient of a therapeutic agent.
  • the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative represented by the general formula (I) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof exhibits a PPAR ⁇ activation action, and PPAR ⁇ is involved.
  • Diseases such as arteriosclerosis, type 2 diabetes, diabetic complications (diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy), insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia, etc. It can be suitably used as an active ingredient of a preventive and / or therapeutic agent for metabolic diseases.
  • the 3-heteroarylpyrimidin-4- (3H) -one derivative represented by the general formula (I) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof is an angiotensin II receptor antagonistic activity and PPAR ⁇ activation.
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases involving both angiotensin II and PPAR ⁇ such as arteriosclerosis, diabetic nephropathy, insulin resistance syndrome, syndrome X, and metabolic syndrome It can be used suitably.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group. Isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, n-hexyl group and the like.
  • halo C 1-6 alkyl group means the same or different 1 to straight chain or branched chain carbon atoms having 1 to the maximum number of substitutable halogen atoms.
  • 6 alkyl groups such as a monofluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a monochloromethyl group, a monobromomethyl group, a monoiodomethyl group, or a 2,2,2-trifluoroethyl group.
  • C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an iso group. Examples thereof include propoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentoxy group, isopentoxy group, neopentoxy group, hexyloxy group and isohexyloxy group.
  • substituted substituents in the “C 1-6 alkoxy group optionally having substituent (s)” may be the same or different, and may be substituted with one to the maximum number of substitutable substituents.
  • substituents include a phenyl group; a hydroxyl group; a C 1-6 alkylthio group; a C 1-6 alkylsulfonyl group; a C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, or a halogen atom.
  • examples of the “C 3-6 cycloalkyloxy group” include a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • Examples of the “substituent” in the “C 3-6 cycloalkyloxy group which may have a substituent” include an oxo group and the like. Examples thereof include 4-oxocyclohexyloxy group.
  • 5- to 10-membered heteroaryl group includes 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms in addition to carbon atoms as atoms constituting the ring It means a 5- to 10-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed aromatic heterocyclic group.
  • monocyclic aromatic heterocyclic groups include pyridyl groups (such as pyridin-2-yl groups), pyrimidinyl groups (such as pyrimidin-2-yl groups, pyrimidin-4-yl groups), and pyrazinyl groups (pyrazin-2-yl groups).
  • Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include a quinolinyl group (such as quinolin-2-yl group), an isoquinolinyl group (such as isoquinolin-1-yl group), a benzoimidazolyl group (such as benzimidazol-2-yl group), and a benzothiazolyl group. (Benzothiazol-2-yl group) and the like.
  • C 1-6 alkylthio group means a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group means a linear or branched alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, n-propylsulfonyl group, isopropylsulfonyl group, n-butylsulfonyl group, isobutylsulfonyl group, sec-butylsulfonyl group, tert-butylsulfonyl group, n-pentylsulfonyl group, isopentylsulfonyl group, neopentylsulfonyl group, 1- Methylbutylsulfonyl group, 1-ethylpropylsulfonyl group, n-hexylsulfonyl group, isohexylsul
  • C 1-6 alkoxycarbonyl group includes, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group Group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, n-pentoxycarbonyl group, isopentoxycarbonyl group (3-methylbutoxycarbonyl group), neopentoxycarbonyl group (2,2-dimethylpropoxycarbonyl group) 1-methylbutoxycarbonyl group, 1-ethylprotooxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, isohexyloxycarbonyl group, 3-methylpentoxycarbonyl group, 2-methylpentoxycarbonyl group, 1-methylpentoxycarbonyl Sicarbonyl group, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl group, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl group
  • a carbamoyl group which may be substituted with C 1-6 alkyl means an unsubstituted carbamoyl group and 1 or 2 of the above C 1-6 alkyl substituted on a nitrogen atom It means a carbamoyl group which may be used.
  • carbamoyl group N-methylcarbamoyl group, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethylcarbamoyl group, N, N-diethylcarbamoyl group, N-propylcarbamoyl group, N-isopropylcarbamoyl group, N, N-dipropylcarbamoyl group, N-butylcarbamoyl group, N, N-dibutylcarbamoyl group and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkanoylamino group includes, for example, formylamino group, acetylamino group, propionylamino group, butyrylamino group, isobutyrylamino group, valerylamino group, isovalerylamino group Group, pivaloylamino group and the like.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino group includes, for example, methylsulfonylamino group, ethylsulfonylamino group, n-propylsulfonylamino group, isopropylsulfonylamino group, n-butylsulfonylamino group Group, isobutylsulfonylamino group, t-butylsulfonylamino group, n-pentylsulfonylamino group, 2-methylbutylsulfonylamino group, 2,2-dimethylpropylsulfonylamino group, n-hexylsulfonylamino group and the like.
  • halo C 1-6 alkylsulfonylamino group includes, for example, a monofluoromethylsulfonylamino group, a trifluoromethylsulfonylamino group, a monochloromethylsulfonylamino group, a monobromomethylsulfonylamino group A monoiodomethylsulfonylamino group, a 2,2,2-trifluoroethylsulfonylamino group, and the like.
  • the heterocyclic group in A is preferably any one heterocyclic group selected from the following formulae.
  • the C 1-6 alkyl group in R 1 is preferably a linear or branched C 1-4 alkyl group which is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and an n-butyl group is preferable. More preferred.
  • the C 1-6 alkyl group in R 2 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the C 1-6 alkyl group in R 3 , R 4 , and R 5 is preferably a C 1-4 alkyl group, and more preferably a methyl group.
  • the halo C 1-6 alkyl group in R 3 , R 4 , R 5 is preferably a halo C 1-4 alkyl group, more preferably a trifluoromethyl group.
  • the “C 1-6 alkoxy group” in the C 1-6 alkoxy group which may have a substituent in R 3 , R 4 , R 5 is preferably a C 1-4 alkoxy group.
  • a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, and an n-butoxy group are preferable.
  • substituted oxazolyl group Is a C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, or a 5- to 10-membered heteroaryl group optionally substituted with a halogen atom, more preferably a C 1-4 alkyl group, a phenyl group, a naphthyl group Or a furanyl group optionally substituted with a halogen atom, in particular, a 5-methyl-2-phenyloxazol-4-yl group, 2- (furan-2-yl) -5-methyloxazole-4- Yl group, 2- (5-bromofuran-2-
  • C 1-6 alkyl sulfonylamino group especially, methyl sulfonylamino group.
  • a halo C 1-6 alkyl Ruhoniruamino group especially, a trifluoromethyl sulfonylamino group.
  • N- ⁇ 3- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine-1 (6H ) -Yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ propyl ⁇ acetamide (see Example 56), N- ⁇ 3- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine-1 (6H ) -Yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ propyl ⁇ methanesulfonamide (see Example 57), N- ⁇ 3- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • a metal salt such as sodium, potassium, magnesium or calcium
  • an organic base such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylhyperidine, N-methylmorpholine Examples include salts.
  • acid addition salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate; benzoate
  • examples include acid addition salts of organic acids such as methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and acetate. It is done.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof include, but are not limited to, hydrates and the like.
  • prodrugs are also encompassed in the present invention.
  • examples of the group that forms a prodrug of the compound of the present invention include “Progress in Medicine”, Life Science Medica, 1985, Vol. 5, pages 2157-2161, Examples include the groups described in Yodogawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Vol.
  • the compound represented by the above general formula (I), or a salt thereof, or a solvate thereof can be produced by various known methods, and is not particularly limited.
  • reaction step Can be manufactured.
  • functional groups other than the reaction site may be protected in advance if necessary, and may be deprotected at an appropriate stage.
  • the reaction may be carried out by a commonly performed method, and isolation and purification may be carried out by appropriately selecting or combining conventional methods such as crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the compound represented by general formula (I) of the present invention can be produced by the following method. That is, as described in the following reaction route diagram 1, when ammonium acetate is reacted with an oxocarboxylic acid ester represented by the general formula (II) and subsequently an acid anhydride represented by the general formula (III) is reacted, An acylaminated product represented by the general formula (IV) is obtained. When the acylamino compound represented by the general formula (IV) is reacted with the amine compound represented by the general formula (V), a pyrimidinone derivative represented by the general formula (VI) is obtained. When an azide compound is reacted with a pyrimidinone derivative represented by the general formula (VI), a compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced. This reaction path is represented by the chemical reaction formula as follows.
  • Step 1 The reaction of oxocarboxylic acid ester (II) and ammonium acetate can be carried out in a solvent in the presence of an acid.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide Etc. can be used alone or in combination.
  • Lewis acids such as proton acids, such as an acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride, can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but are generally carried out by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C. for 1 minute to 24 hours, more preferably 5 minutes to 12 hours.
  • the reaction with the acid anhydride (III) can be carried out in the presence of an acid.
  • an acid for example, proton acids, such as an acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid, can be used.
  • the reaction conditions vary depending on the starting materials to be used, but the acylamino compound (IV) is generally reacted at 0 to 180 ° C., preferably 50 to 120 ° C. for 1 minute to 24 hours, more preferably 5 minutes to 12 hours. Is obtained.
  • Step 2 The reaction of the acylaminated product (IV) and amine compound (V) obtained by the above method can be carried out in a solvent in the presence of trialkylaluminum.
  • the solvent is not particularly limited, and 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile and the like can be used alone or in combination.
  • the trialkylaluminum trimethylaluminum, triethylaluminum, tripropylaluminum, or the like can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally the pyrimidinone derivative (VI) is reacted at 0 to 120 ° C., preferably 50 to 100 ° C. for 1 minute to 24 hours, more preferably 5 minutes to 18 hours. Is obtained.
  • Step 3 The reaction of the pyrimidinone derivative (VI) and the azide compound can be carried out in a solvent.
  • the azide compound trimethyltin azide, tributyltin azide, triphenyltin azide, sodium azide, hydrazoic acid or the like can be used. Trimethylsilyl azide may be used in the presence of dibutyltin oxide.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide Etc. can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the desired product is generally obtained by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 50 to 120 ° C. for 1 minute to 2 weeks, preferably 1 hour to 3 days.
  • the compound represented by the formula (Ia) can be produced by the method shown in the reaction route diagram 2, but is not limited thereto.
  • R 6 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • P 1 represents a hydroxyl-protecting group such as benzyl
  • X represents a halogen atom.
  • a protecting group such as a benzyl group introduced into the oxygen functional group of compound (VII) can be deprotected by a catalytic hydrogenation technique.
  • a catalytic hydrogenation technique there is no restriction
  • a catalyst Palladium carbon, palladium black, platinum black, platinum dioxide, Raney nickel, palladium hydroxide, carbon powder, etc.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, acetic acid, water and the like can be used alone or in combination. While the reaction conditions vary depending on the raw materials used, compound (VIII) is generally obtained by reacting at 0 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. for 30 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 50 hours.
  • Step 5 The reaction of compound (VIII) and alkyl halide (IX) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, propionitrile and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), 1,5- Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine , Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Alkali metal carbonates such as sodium hydrogen carbonate, etc.
  • DMAP diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • DBU 1,8-d
  • compound (XI) is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 80 ° C., for 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 12 hours. It is done.
  • the compound represented by the formula (XI) can also be produced by the Mitsunobu method using the alcohol compound (X).
  • the reaction between the compound (VIII) and the alcohol compound (X) can be carried out in a solvent using a phosphine reagent and an azo reagent or an ethylenedicarboxylic acid reagent, or using a phosphonium ylide reagent.
  • the phosphine reagent is not particularly limited, but trialkylphosphine or triarylphosphine, specifically trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, tricyclohexylphosphine, triphenylphosphine. Diphenylphosphinopolystyrene and the like can be used.
  • the azo reagent is not particularly limited, but diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1- (azodicarbonyl) piperidine (ADDP), 1,1′-azobis (N, N′-diisopropyl) Formamide) (TIPA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6-tetrazocine-2,5-dione (DHAD) and the like can be used.
  • the ethylenedicarboxylic acid reagent is not particularly limited, but dimethyl maleate, diethyl maleate, dimethyl fumarate, diethyl fumarate and the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited, but N, N′-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, isopropyl acetate, benzene, toluene, chlorobenzene, chloroform, dichloromethane, 1,2 -Dichloroethane or the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but the desired product is generally obtained by reacting at 0 to 120 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 30 minutes to 3 days, preferably 30 minutes to 50 hours.
  • Step 6 The reaction of compound (VIII) or compound (XI) and an azide compound can be carried out in a solvent. Reagents, solvents, reaction conditions, etc. used in the reaction are as shown in Step 3 above.
  • alkyl halide (IX) and alcohol compound (X) can be used as they are or can be appropriately produced by known methods. Further, among the alkyl halides (IX), the compound represented by the general formula (IXa) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • Step 7 The dehydration condensation reaction of compound (XII) and acetoin compound can be carried out using a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N— Methyl pyrrolidone or the like can be used.
  • the base is not particularly limited.
  • organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogen Alkali metal hydrides such as potassium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate Further, alkali metal bicarbonates such as potassium hydrogen carbonate can be used.
  • the condensation accelerator is not particularly limited, but DMAP, 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1 , 2,3-Benzotriazole (HODhbt), N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide (HONB), pentafluorophenol (HOPfp), N-hydroxyphthalimide (HOPht), N-hydroxysuccinic acid Imide (HOSu) or the like can be used.
  • DMAP 1-hydroxy-7-azabenzotriazole
  • HBt 1-hydroxybenzotriazole
  • 3-hydroxy-3,4-dihydro-4-oxo-1 2,3-Benzotriazole
  • HODhbt N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide
  • HPfp pentafluorophenol
  • HPht N-hydroxyphthalimide
  • HSu N-hydroxy
  • the condensing agent is not particularly limited, but N, N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), N, N′-diisopropylcarbodiimide (DIPCI), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSCI) ), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC ⁇ HCl), diethyl cyanophosphate (DEPC), benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) ), Benzotriazol-1-yloxy-tris (pyrrolidinylamino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium Tetrafluoroborate (T
  • compound (XIII) is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C., for 5 minutes to 30 hours, preferably 2 hours to 20 hours. It is done.
  • Step 8 The reaction of compound (XIII) and ammonium acetate can be carried out in the presence of an acid in a solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited, but methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide or the like can be used alone or in combination.
  • Lewis acids such as proton acids, such as an acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride, can be used.
  • proton acids such as an acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, and benzoic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride
  • acetic acid is used as the acid, it can also be used as a solvent.
  • the reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally the compound (XIV) is reacted by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C. for 1 minute to 24 hours, more preferably 5 minutes to 12 hours. can get.
  • the halogenation reaction of compound (XIV) can be carried out in a solvent.
  • the halogenating agent is not particularly limited, and examples thereof include chlorinating agents such as N-chlorosuccinimide (NCS), N-bromosuccinimide (NBS), and N-iodosuccinimide (NIS), brominating agents, and iodinating agents. .
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile and the like can be used alone or in combination. While the reaction conditions vary depending on the starting materials used, compound (IXa) can be obtained by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 20 to 80 ° C. for 1 minute to 24 hours, preferably 5 minutes to 12 hours. It is done.
  • Preferred R 7 groups in these steps include a phenyl group which may have a substituent, a naphthyl group which may have a substituent, a furanyl group which may have a substituent, particularly 2- A furanyl group etc. are mentioned.
  • the compound in which R 6 is a lower alkylsulfinyl lower alkyl group is obtained by oxidizing the sulfur atom of the compound (Ia) in which R 6 is a lower alkylthio-lower alkyl group. It is done.
  • oxidation method a usual method for converting a sulfur atom into a sulfinyl group or a sulfonyl group can be applied.
  • the solvent is not particularly limited, but for example, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide, acetic acid, etc. alone Or they can be used in combination.
  • R 6 is lower alkylsulfonyl-lower alkyl group
  • compound (Ia) R 6 obtained by the above method is lower alkylsulfinyl lower alkyl group, from the compound (Ia), similar oxidation reaction conditions It can also be manufactured using.
  • the compound represented by the formula (Ib) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 9 is a protecting group
  • l + m is an integer of 1 to 4.
  • deprotection is not particularly limited protecting group R 9 in [Step 10]
  • the compound (XV), the method generally used as deprotection conditions for the protecting group (Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition , John Wiley & Sons, Inc ).
  • Step 11 For the oxidation reaction from compound (XVI) to compound (Ib), a conventional method of oxidizing a hydroxyl group to a ketone can be applied.
  • oxidation such as Swern oxidation, Moffat oxidation, and Dess-Martin oxidation Conditions, PCC, PDC, manganese dioxide, tetrapropylammonium perruthenate (TPAP), etc.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction conditions vary depending on the starting materials used, but the desired product is generally obtained by reacting at 0 to 180 ° C., preferably 20 to 100 ° C. for 1 minute to 2 weeks, preferably 1 hour to 3 days.
  • the compound represented by the formula (Ic) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 10 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • n represents an integer of 0 to 6.
  • Step 12 Carboxylic acid derivative (XVII) is subjected to a normal hydrolysis reaction to give compound (Ic).
  • This reaction can be carried out in a solvent in the presence of a base or an acid.
  • a base for example, tetrahydrofuran, a dioxane, methanol, ethanol, water etc. can be used individually or in combination.
  • the base is not particularly limited, but for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, and trimethylsilyloxy potassium are used. can do.
  • the acid is not particularly limited, and hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, boron tribromide, aluminum chloride and the like can be used. While the reaction conditions vary depending on the starting materials used, compound (Ic) is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 80 ° C. for 5 minutes to 1 day, preferably 30 minutes to 13 hours. .
  • the compound represented by the formula (Id) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 10 , R 11 , n are the same as described above, and R 12 , R 13 may be the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. .
  • Step 13 Carboxylic acid derivative (XVIII) is subjected to a normal hydrolysis reaction to give compound (XIX). Reagents, solvents, reaction conditions, etc. used in the reaction are as shown in Step 12 above.
  • Step 14 The dehydration condensation reaction of the carboxylic acid compound (XIX) and the amine compound (XX) is carried out using a condensing agent in a solvent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator. It can be carried out.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, N- Methylpyrrolidone and the like can be used, and the base is not particularly limited.
  • organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, and trimethylamine
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate Um
  • potassium carbonate, alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, may be used alkali metal bicarbonate, etc., such as potassium hydrogen carbonate.
  • compound (XXI) is generally obtained by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C., for 5 minutes to 30 hours, preferably 2 hours to 20 hours. It is done. Further, the carboxylic acid compound (XIX) used at this time can be reacted with the amine compound (XX) after being derivatized into an acid halide.
  • Step 15 The reaction of compound (XXI) and an azide compound can be carried out in a solvent. Reagents, solvents, reaction conditions, etc. used in the reaction are as shown in Step 3 above.
  • the compound represented by the formula (Ie) can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 and n are the same as defined above, R 14 represents a protecting group for an amino group, and R 15 represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • X represents a halogen atom, and Y represents —CO— or —SO 2 —.
  • deprotection is not particularly limited protecting group R 14 of [Step 16]
  • the compound (XXII), the method generally used as deprotection conditions for the protecting group (Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition , John Wiley & Sons, Inc ).
  • the protecting group is not particularly limited.
  • benzyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group (Fmoc group), 2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl group (Troc group), 2-trimethylsilylethyloxycarbonyl ( Teoc group), t-butyloxycarbonyl group (Boc group), allyloxycarbonyl group (Alloc group), vinyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group (Cbz group), p-methoxybenzyloxycarbonyl group, p-nitrobenzyl
  • An oxycarbonyl group, an allyl group, [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group (SEM group), 4-methoxybenzyl group, triphenylmethyl group, benzenesulfonyl group, o-nitrobenzenesulfonyl group can be used.
  • Boc group, Fmoc group, C z group is desirable.
  • Step 17 The condensation reaction of amine compound (XXIII) and acid halide (XXIV) can be carried out in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dichloromethane, chloroform, acetonitrile, propionitrile and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like Can be used.
  • reaction conditions vary depending on the raw materials used, but generally the amide derivative (XXV) is reacted by reacting at ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 15 to 80 ° C. for 5 minutes to 24 hours, preferably 5 hours to 12 hours. can get.
  • Step 18 The reaction of the amide derivative (XXV) and the azide compound can be carried out in a solvent. Reagents, solvents, reaction conditions, etc. used in the reaction are as shown in Step 3 above.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • the racemic mixture is optically pure by a general racemic resolution method such as a method of optical resolution by introducing a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography. Can lead to isomers.
  • a diastereomeric mixture can be divided
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the obtained compound (I) can be converted into a salt by a usual method. Moreover, it can also be set as the solvate and hydrate of solvents, such as a reaction solvent and a recrystallization solvent.
  • Examples of the administration form of a pharmaceutical comprising the compound of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient include, for example, oral administration or intravenous injection by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Parenteral administration by intramuscular injection, suppository, inhalation, transdermal absorption agent, eye drop, nasal drop and the like.
  • this active ingredient can be used alone or in other pharmaceutically acceptable carriers, that is, excipients, binders, extenders, disintegrants, Surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, diluents and the like can be appropriately combined to prepare a pharmaceutical composition.
  • the dose of the medicament of the present invention varies depending on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc., but in the case of a normal adult, the compound represented by the general formula (I) is usually 0.1 to 1000 mg per day, particularly 1 to 300 mg can be administered orally or parenterally in one or several divided doses.
  • Step 1 Methyl 2-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -3-oxoheptanoate synthesized by the method described in Journal ⁇ of Medicinal Chemistry, 38 (24), 4806 (1995) (2. A solution of 11 g, 6.04 mmol) and ammonium acetate (2.79 g, 36.2 mmol) in toluene (40.5 mL) -acetic acid (4.5 mL) was heated to reflux for 4 hours. Acetic anhydride (4.5 mL) and acetic acid (1.0 mL) were added to the residue after evaporation of the solvent at room temperature, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • Step 2 Trimethylaluminum (2 mol / L heptane solution, 1.53 mL, 3.1 mmol) was added to a solution of 2-aminopyridine (288 mg, 3.1 mmol) in 1,2-dichloroethane (8 mL) at room temperature under an argon atmosphere. The mixture was stirred at the same temperature for 75 minutes. A solution of methyl (Z) -3-acetamido-2-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] heptanoate (400 mg, 1.02 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 mL) was added dropwise at room temperature, Heated to reflux for 12 hours.
  • Aqueous ammonium chloride and chloroform were added to the reaction solution, and the mixture was filtered through celite. The organic layer of the filtrate was separated and the aqueous layer was extracted with chloroform. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 4 ′- ⁇ [4-Butyl-1- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2- Potassium carbonate (41 mg, 0.30 mmol) and iodoethane (70 mg, 0.448 mmol) were added to an acetonitrile solution (1 mL) of carbonitrile (68 mg, 0.15 mmol), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. And washed with ethyl acetate.
  • Step 2 of 4 ′- ⁇ [4-butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile
  • 4 ′- ⁇ [4-butyl-1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbo Reaction and treatment were performed in the same manner as in Step 3 of Example 1 using nitrile to obtain the title compound.
  • Step 1 4 ′- ⁇ [4-Butyl-1- (5-hydroxypyrimidin-2-yl) -2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2- Carbonitrile (27 mg, 0.060 mmol), cyclohexanol (12 mg, 0.120 mmol) and triphenylphosphine (32 mg, 0.122 mmol) were dried under reduced pressure for 3 hours.
  • Step 2 of 4 ′- ⁇ [4-butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile Instead 4 '- ⁇ 4-butyl-1- [5- (cyclohexyloxy) pyrimidin-2-yl] -2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl ⁇ methyl ⁇ biphenyl- The reaction and treatment were conducted in a similar manner to process 3 of example 1 using 2-carbonitrile, and the title compound was obtained.
  • Furan-2-carboxylic acid (11.2 g, 100 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (28.8 g, 150 mmol), N, N-dimethylaminopyridine (1.2 g, 10 mmol) and acetoin (9.69 g, 110 mmol) in dichloromethane (150 mL) were stirred at room temperature for 5 h. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 of Example 21 was carried out using 4-bromomethyl-5-methyl-2- (naphthalen-2-yl) oxazole synthesized according to the method described in Synthesis, (17) 252825 (2004), instead of iodoethane.
  • Tetrahydrofuran (1 mL) and diethyl azodicarboxylate (2.2 mol / L toluene solution, 76 ⁇ L, 0.167 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hr. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Step 1 2- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine-1 (6H ) -Yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ ethyl acetate instead of 2- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidine 1- (6H) -yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ acetate was reacted and treated in the same manner as in Example 38 to give 2- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl- 4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ acetic acid was obtained.
  • Step 2 2- ⁇ 2- [4-Butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidine-5 Iroxy ⁇ acetic acid (51 mg, 0.1 mmol), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (29 mg, 0.15 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole hydrate (21 mg, 0.15 mmol) In dichloromethane (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. Ammonia (28% aqueous solution, 0.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hr.
  • Step 3 4 ′- ⁇ [4-Butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile Instead of 2- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl) -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl) pyrimidin-5-yloxy ) Acetamide was used for the reaction and treatment in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 1 2- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine-1 (6H ) -Yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ ethyl acetate instead of 4- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidine 1- (6H) -yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ butanoate was reacted and treated in the same manner as in Example 38 to give 4- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl]. -4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ butanoic acid was obtained.
  • Step 2 2- ⁇ 2- [4-Butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidine-5 4- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidine instead of yloxy ⁇ acetic acid Using -5-yloxy ⁇ butanoic acid, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 2 of Example 39, and 4- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl) -2-Methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ butanamide was obtained.
  • Step 3 4 ′- ⁇ [4-Butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile Instead of 4- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ Butanamide was used for reaction and treatment in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Step 1 Reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 1 of Example 21 using ethyl 5-bromopentanoate instead of iodoethane to give 5- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl- 4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ ethyl pentanoate was obtained.
  • Step 2 2- ⁇ 2- ⁇ 5- ⁇ [2 '-(1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl] methyl ⁇ -4-butyl-2-methyl-6-oxopyrimidine-1 (6H ) -Yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ ethyl acetate instead of 5- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidine 1- (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ pentanoate was reacted and treated in the same manner as in Example 38 to give 5- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl]. -4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ pentanoic acid was obtained.
  • Step 3 2- ⁇ 2- [4-Butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidine-5 5- ⁇ 2- [4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidine instead of yloxy ⁇ acetic acid Using 5-5-yloxy ⁇ pentanoic acid in the same manner as in Step 2 of Example 39, 5- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl) -2-Methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy ⁇ pentanamide was obtained.
  • Step 4 of 4 ′- ⁇ [4-Butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile Instead of 5- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl] pyrimidin-5-yloxy The reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 3 of Example 1 using pentanamide to obtain the title compound.
  • Step 1 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Step 1 of Example 21 using N- (3-bromopropyl) -tert-butyl carbamate instead of iodoethane to give 3- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5- [ There was obtained tert-butyl (2′-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl ⁇ pyrimidin-5-yloxy ⁇ propylcarbamate.
  • Step 2 3- ⁇ 2- ⁇ 4-Butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl ⁇ pyrimidine-5
  • Hydrochloric acid (4 mol / L ethyl acetate solution) was added to a solution of tert-butyl yloxy ⁇ propylcarbamate (183 mg, 0.3 mmol) in ethyl acetate (2 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours.
  • Saturated sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 4 ′- ⁇ 1- [5- (3-Aminopropoxy) pyrimidin-2-yl] -4-butyl-2-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-5-yl ⁇ methyl ⁇ Pyridine (9.7 mg, 0.123 mmol) and acetyl chloride (8.3 mg, 0.106 mmol) were added to a solution of crude product of phenyl-2-carbonitrile (45 mg) in dichloromethane (1 mL) and stirred at room temperature overnight. . Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 4 of 4 ′- ⁇ [4-Butyl-2-methyl-6-oxo-1- (pyridin-2-yl) -1,6-dihydropyrimidin-5-yl] methyl ⁇ biphenyl-2-carbonitrile Instead of N- ⁇ 3- ⁇ 2- ⁇ 4-butyl-5-[(2'-cyanobiphenyl-4-yl) methyl] -2-methyl-6-oxopyrimidin-1 (6H) -yl ⁇ pyrimidine- Using the crude 5-yloxy ⁇ propyl ⁇ acetamide, the reaction and treatment were conducted in the same manner as in Step 3 of Example 1 to obtain the title compound.
  • Test Example 1 Angiotensin II antagonistic action in isolated rabbit blood vessels
  • the antagonistic action of the compound of the present invention on angiotensin II type 1 receptor was calculated from a dose-response curve for angiotensin II-induced vasoconstriction using a rabbit isolated blood vessel specimen. That is, a thoracic aorta ring specimen of a rabbit (New Zealand White: male, 2.4-3.0 kg) was prepared from a Krebs-Henseleite solution (composition: 118 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.55 mM CaCl 2 , 1.18 mM MgSO 4).
  • the angiotensin II contraction reaction was converted into a relative value (%) relative to the angiotensin II (10 nM) contraction in the absence of each Example compound, and the statistical analysis program, SAS preclinical package Ver 5.0 ( SAS institute Japan Co., Tokyo) was used to calculate 50% inhibitory concentration (IC 50 value).
  • each compound described in the Examples has angiotensin II inhibitory activity at a concentration of 10 ⁇ M.
  • the activity values of some compounds are shown in Table 1.
  • Table 1 it was confirmed that the compound of the present invention has a strong angiotensin II antagonism.
  • the compounds of Examples 1, 17, 18, 20, 27, 29, 38-43, 46-48, 51-53, 56, 57, 60 have an IC 50 value of less than 0.01 ⁇ M, which is higher than that of telmisartan. Even had strong angiotensin II antagonism.
  • the angiotensin II inhibitory activity of telmisartan under the same conditions had an IC 50 value of 0.025 ⁇ M.
  • Test Example 2 PPAR ⁇ Activating Activity
  • COS7 cells DS Pharma Biomedical, Osaka
  • COS7 cells in culture was performed in a CO 2 concentration of 5% in the culture solution using a DMEM medium containing 10% fetal bovine serum, glutamic acid and antibiotics.
  • the expression vector is a chimera in which the DNA binding region of Gal4, a yeast transcription factor, and the ligand binding region of human PPAR ⁇ 2, ie, amino acids 1 to 147 of Gal4 transcription factor and 182 to 505 of human PPAR ⁇ 2. A fusion of these amino acids was used.
  • luciferase containing 5 Gal4 recognition sequences in the promoter region was used as a reporter vector. Plasmid transfection into cells was performed by a method using jetPEI (Funakoshi, Tokyo). Furthermore, an expression vector for ⁇ -galactosidase was used as an internal standard. After transfection into cells, the medium was replaced with DMEM medium (containing 1% serum) supplemented with the compound, and further cultured for 16 hours. Thereafter, luciferase activity and ⁇ -galactosidase activity in the cell lysate were measured.
  • DMEM medium containing 1% serum
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • each compound described in the Examples has a PPAR ⁇ activation action at a concentration of 30 ⁇ M.
  • the results for some compounds are shown in Table 2.
  • Table 2 it was confirmed that the compound of the present invention has a strong PPAR ⁇ activation action.
  • the compounds of Examples 4, 6-8, 11, 13, 16, 19, 21-24, 28, 47, 49, 52, 58, 59, 66-70 etc. have EC50 values of less than 3 ⁇ M, It had the same PPAR ⁇ activation effect as telmisartan.
  • compounds such as Examples 8, 13, 22 to 24, 47, 49, 52, 66, 67, 70 have EC 50 values of less than 1 ⁇ M and have a stronger PPAR ⁇ activation effect than telmisartan. It was.
  • Table 3 shows the results of the maximum activity intensity relative to the maximum activity of rosiglitazone for several compounds. As can be seen from Table 3, the compound of the present invention showed a maximum activity of 20-56% of rosiglitazone, and was confirmed to have an agonistic effect on PPAR ⁇ . In particular, the compounds of Examples 7, 11, 66, 70, etc. had the maximum activity equal to or higher than that of telmisartan.
  • telmisartan The PPAR ⁇ activation action of telmisartan under the same conditions had an EC 50 value of 1 to 5 ⁇ M and a relative maximum activity intensity (% MAX vs Rosiglitazone) with respect to the maximum activity of rosiglitazone was 30 to 50%.
  • the compound represented by the general formula (I) has both a potent angiotensin II receptor antagonistic action and a PPAR ⁇ activation action. Therefore, the compound (I) of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof are diseases involving angiotensin II and PPAR ⁇ , such as hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, imaginary disorder. Prevention and / or treatment of diseases such as blood peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis, inflammatory disease, type 2 diabetes, diabetic complications, insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia It turned out that it can be used conveniently as an active ingredient of an agent.
  • diseases involving angiotensin II and PPAR ⁇ such as hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, imaginary disorder.
  • diseases such as blood peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis, inflammatory disease, type 2 diabetes, diabetic complications, insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia It
  • the present invention relates to a 3-heteroarylpyrimidin-4 (3H) -one derivative represented by the general formula (I) of the present invention, or a salt thereof or a solvate thereof, an angiotensin II receptor antagonistic action and PPAR ⁇ .
  • the present invention provides a novel compound having an activating action.
  • angiotensin II and PPAR ⁇ Diseases involving angiotensin II and PPAR ⁇ , such as hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, ischemic peripheral circulation disorder, renal disease, arteriosclerosis, inflammatory disease, type 2 diabetes, It becomes an active ingredient of a novel drug useful as a preventive and / or therapeutic agent for diseases such as diabetic complications, insulin resistance syndrome, syndrome X, metabolic syndrome, hyperinsulinemia, etc., and has industrial applicability. is doing.

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Abstract

アンジオテンシンII 受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持 ち、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症の予防及び／又は治療剤として有用な化合物を提供する。

Description

新規な３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
　本発明は、アンジオテンシンII拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を有する新規な３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬に関する。
　近年、生活水準向上に伴うライフ・スタイルの変化、即ち、高カロリー、高コレステロール食の摂取、肥満、運動不足、高齢化等により、糖尿病、高血圧、脂質異常症、肥満等の、動脈硬化性疾患の危険因子となり得る疾患が急増している。これらの疾患は互いに独立した危険因子ではあるが、これらの重複により動脈硬化性疾患の、より高頻度の発症や重症化を引き起こすことが明らかにされてきた。そこで、複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併する病態をメタボリックシンドロームという概念でとらえ、その原因の解明と治療法の開発を目指した努力がなされている。
　アンジオテンシンII（以下、ＡIIと略記することもある。）は、レニン－アンジオテンシン系（ＲＡ系）により産生される内因性の昇圧物質として発見されたペプチドである。薬理学的なアンジオテンシンIIの作用抑制は、高血圧等の循環器系疾患の治療又は予防につながると考えられ、ＲＡ系の抑制薬として、アンジオテンシンＩ（ＡＩ）からアンジオテンシンIIへの変換酵素を阻害するアンジオテンシン変換酵素（Angiotensin Converting Enzyme（ＡＣＥ））阻害薬が臨床的に用いられている。また、その後経口投与可能なＡII受容体拮抗剤（Angiotensin Receptor Blocker：ＡＲＢ）が開発され、既にロサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン等が降圧剤として臨床的に用いられている。更に、ＡＲＢは単に降圧作用のみならず、抗炎症作用、内皮機能改善作用、心血管リモデリング抑制作用、酸化ストレス抑制作用、増殖因子抑制作用、インスリン抵抗性改善作用等の様々な作用により、心血管疾患、腎疾患、動脈硬化等にも有用であることが、臨床もしくは基礎試験において多数報告されている（非特許文献１、２）。特に近年では、降圧作用に依存しないＡＲＢの腎保護作用についても報告されている（非特許文献３）。
　一方、核内受容体スーパーファミリーに属するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator-Activated Receprors：ＰＰＡＲｓ）は、現在までにα、γ及びδの３種アイソフォームが同定されている。中でもＰＰＡＲγは、脂肪組織中で最も大量に発現するアイソフォームであり、脂肪細胞の分化や糖脂質代謝に重要な役割を果たしている。現在、ピオグリタゾンやロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン誘導体（ＴＺＤ）がＰＰＡＲγ活性化作用を有する糖尿病治療薬として臨床的に用いられており、インスリン抵抗性、耐糖能、脂質代謝の改善作用等を示すことが知られている。更に近年、ＴＺＤはＰＰＡＲγの活性化により、降圧作用、抗炎症作用、内皮機能改善作用、増殖因子抑制作用、ＲＡ系との干渉作用等の多様な作用を示すことが報告されている。これら多面的な作用により、特に糖尿病性腎症においてＴＺＤは血糖コントロールに依存しない腎保護作用を示すことが報告されている（非特許文献４、５、６、７、８）。しかしながら、その一方でＴＺＤはＰＰＡＲγ作動で誘発される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫等の副作用が危惧されている（非特許文献９、１０）。
　近年、テルミサルタンにＰＰＡＲγ活性化作用があることが報告された（非特許文献１１）。また、イルベサルタンについても同様の作用があることが報告されている（非特許文献１２）。これらの化合物は、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことにより、ＴＺＤで懸念される体液貯留、体重増加、末梢浮腫、肺浮腫又はうっ血性心不全のリスクを高めることなく循環器系疾患（高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患等）や糖尿病関連疾患（２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等）の統合的な予防及び／又は治療剤として期待されている（特許文献１）。中でも糖尿病性腎症においては、ＲＡ系抑制及びＰＰＡＲγ活性化作用による複合的な腎保護作用により、相乗的な予防及び／又は治療効果が期待できる。
　このような作用を有する化合物として、ピリミジン及びトリアジン誘導体（特許文献１）、イミダゾピリジン誘導体（特許文献２）、インドール誘導体（特許文献３）、イミダゾール誘導体（特許文献４）の報告がある。このうち、前記特許文献１には、ビフェニル環上にオキサジアゾリジノン環やチアジアゾリジノン環を有することを特徴とする化合物群が記載されており、この中で下式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
のような、ピリミジノン骨格を有する化合物が記載されている（特許文献１の実施例２１９参照）。しかしながら、特許文献１に記載されている化合物群は、ビフェニル環上にテトラゾリル基を有するものではない。
　また、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧、心不全、眼内高血圧等の治療に有用である、下式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、ＲはＣ１－４アルキルを示し、Ｒ１は水素、Ｃ１－４アルキル、アリール、アリールアルキル（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、２－チエニル、２－フラニルを示す。）等を示し、Ｒ２はＣ１－４アルキル等を示し、Ｒ３は水素等を示し、ＸはＣＯ等を示し、Ｚはカルボキシル、テトラゾリル等を示す。］で表される化合物が報告されている（特許文献５）。しかしながら、この文献中には、Ｒ１にチエニル基やフラニル基のようなヘテロアリール基が直接結合した化合物は具体的に記載されておらず、また、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。
　また、アンジオテンシンII拮抗作用を有し、高血圧症、心不全の治療に有用である、下式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基等を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基等を示し、Ｒ’３は基－（ＣＨ２）ｎ－複素環（ここで、ｎは０～５の整数を示す。）等を示し、Ｒ４は上記式Ｃ’等を示す。］で表される化合物が報告されている（特許文献６）。しかしながら、この文献中にも、Ｒ’３にヘテロアリール基が直接結合した化合物は具体的に記載されておらず、また、薬理活性としてＰＰＡＲγ活性化作用や糖尿病、肥満又はメタボリックシンドロームの治療に関する記載や示唆もない。
国際公開第２００８/０６２９０５号パンフレット 国際公開第２００８/０８４３０３号パンフレット 国際公開第２００８/０９６８２０号パンフレット 国際公開第２００８/０９６８２９号パンフレット 特表平６－５０９３４９号公報 特開平４－２３０３７０号公報
AMER. J. Hypertension, 18, 720(2005) Current Hypertension Report, 10, 261(2008) Diabetes Care, 30, 1581(2007) Kidney Int., 70, 1223(2006) Circulation, 108, 2941(2003) Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21(4), 687 (2007) Diab. Vasc. Dis. Res., 1(2), 76(2004) Diab. Vasc. Dis. Res., 2(2), 61(2005) J. Clin. Invest., 116(3), 581(2006) FABES J., 20(8), 1203(2006) Hypertension, 43, 993(2004) Circulation, 109, 2054(2004)
　本発明の目的は、循環器系の疾患である高血圧症及び代謝性疾患である糖尿病等の予防及び／又は治療に供する医薬として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（Ｉ）で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体が、優れたアンジオテンシンII拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ化合物であることを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、Ａは５～１０員ヘテロアリール基を示し、
Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基、５～１０員ヘテロアリール基、水酸基又はニトロ基を示す。］
で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［２］一般式（I）のＡ環が、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基である、前記［１］に記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［３］一般式（I）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基における置換基が、フェニル基；水酸基；Ｃ１－６アルキルチオ基；Ｃ１－６アルキルスルホニル基；Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１－６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１－６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；Ｃ１－６アルキル基で置換してもよいカルバモイル基；Ｃ１－６アルカノイルアミノ基；Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基；又はハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基である、前記［１］又は［２］に記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［４］一般式（I）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基における置換基が、オキソ基である、前記［１］～［３］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
［５］一般式（I）で表される化合物が、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（４－オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝６－ブチル－２－メチル－３－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチル、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝アセタミド、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミド、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミド、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチル、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－プロピルブタナミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－イソプロピルブタナミド、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミド、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタナミド、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルペンタナミド、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミド、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミド、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
からなる群から選ばれる化合物である、前記［１］～［４］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
　なお、上記化合物の命名におけるブチル、プロピルなどのアルキル基は、特に指定されていない限り直鎖（ノルマル）のものを表している。
［６］前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
［７］前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
［８］前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
［９］循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である前記［８］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１０］前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
［１１］代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害又は糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である前記［１０］に記載の予防及び／又は治療剤。
［１２］治療を必要としている患者に、前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
［１３］治療を必要としている患者に、前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
［１４］循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１５］代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
［１６］アンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用の両方の作用を併せ持つ予防及び／又は治療剤としての前記［１］～［５］のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　本発明の一般式（I）で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体に対し強い拮抗作用を示し、アンジオテンシンIIの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症等の循環器系疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　また、本発明の一般式（I）で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、ＰＰＡＲγ活性化作用を示し、ＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　さらに、本発明の一般式（I）で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持ち、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの両方が関与する疾患、例えば、動脈硬化症、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドロームの疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。
　本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ハロＣ１－６アルキル基」とは、同一若しくは異なった１個～置換可能な最大数のハロゲン原子で置換されている直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６のアルキル基を意味し、例えば、モノフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル基又は２，２，２－トリフルオロエチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペントキシ基、イソぺントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキシルオキシ基又はイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　「置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基」における「置換基」は同一若しくは異なってもよく、１個～置換可能な最大数でアルコキシ基に置換してもよい。「置換基」としては、たとえば、フェニル基；水酸基；Ｃ１－６アルキルチオ基；Ｃ１－６アルキルスルホニル基；Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１－６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１－６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；カルバモイル基；モノＣ１－６アルキルカルバモイル基；ジＣ１－６アルキルカルバモイル基；Ｃ１－６アルカノイルアミノ基；Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基；ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基；アミド基；スルホンアミド基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　「置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基」における「置換基」としては、例えば、オキソ基等が挙げられる。例えば、４－オキソシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「５～１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１～４個の複素原子を含む５～１０員の単環芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。単環芳香族複素環基としては、ピリジル基（ピリジン－２－イル基等）、ピリミジニル基（ピリミジン－２－イル基、ピリミジン－４－イル基等）、ピラジニル基（ピラジン－２－イル基等）、トリアジニル基（１，２，４－トリアジン－３－イル基等）、チアゾリル基（チアゾール－２－イル基等）、イソキサゾリル基（イソキサゾール－３－イル基等）、ピラゾリル基（ピラゾール－３－イル基）、トリアゾリル基（１，２，４－トリアゾール－２－イル基等）、テトラゾリル基、フラニル基等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、キノリニル基（キノリン－２－イル基等）、イソキノリニル基（イソキノリン－１－イル基等）、ベンゾイミダゾリル基（ベンゾイミダゾール－２－イル基等）、ベンゾチアゾリル基（ベンゾチアゾール－２－イル基等）等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１～６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ－ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ｎ－ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１－メチルブチルチオ基、１－エチルプロピルチオ基、ｎ－ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３－メチルペンチルチオ基、２－メチルペンチルチオ基、１－メチルペンチルチオ基、３，３－ジメチルブチルチオ基、２，２－ジメチルブチルチオ基、１，１－ジメチルブチルチオ基、１，２－ジメチルブチルチオ基、１，３－ジメチルブチルチオ基、２，３－ジメチルブチルチオ基、１－エチルブチルチオ基、２－エチルブチルチオ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分枝状の炭素数１～６のアルキルスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ－プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ－ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ－ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル基、ｎ－ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１－メチルブチルスルホニル基、１－エチルプロピルスルホニル基、ｎ－ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３－メチルペンチルスルホニル基、２－メチルペンチルスルホニル基、１－メチルペンチルスルホニル基、３，３－ジメチルブチルスルホニル基、２，２－ジメチルブチルスルホニル基、１，１－ジメチルブチルスルホニル基、１，２－ジメチルブチルスルホニル基、１，３－ジメチルブチルスルホニル基、２，３－ジメチルブチルスルホニル基、１－エチルブチルスルホニル基、２－エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ｎ－ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基（３－メチルブトキシカルボニル基）、ネオペントキシカルボニル基（２，２－ジメチルプロポキシカルボニル基）、１－メチルブトキシカルボニル基、１－エチルプロトキシカルボニル基、ｎ－ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３－メチルペントキシカルボニル基、２－メチルペントキシカルボニル基、１－メチルペントキシカルボニル基、３，３－ジメチルブトキシカルボニル基、２，２－ジメチルブトキシカルボニル基、１，１－ジメチルブトキシカルボニル基、１，２－ジメチルブトキシカルボニル基、１，３－ジメチルブトキシカルボニル基、２，３－ジメチルブトキシカルボニル基、１－エチルブトキシカルボニル基、２－エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルで置換してもよいカルバモイル基」とは、無置換のカルバモイル基に加え、窒素原子上に前記Ｃ１－６アルキルが１又は２個置換してもよいカルバモイル基を意味する。具体的には、例えば、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、Ｎ－プロピルカルバモイル基、Ｎ－イソプロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジプロピルカルバモイル基、Ｎ－ブチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジブチルカルバモイル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルカノイルアミノ基」としては、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ－プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ブチルスルホニルアミノ基、イソブチルスルホニルアミノ基、ｔ－ブチルスルホニルアミノ基、ｎ－ペンチルスルホニルアミノ基、２－メチルブチルスルホニルアミノ基、２，２－ジメチルプロピルスルホニルアミノ基、ｎ－ヘキシルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基」としては、例えば、モノフルオロメチルスルホニルアミノ基、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基、モノクロロメチルスルホニルアミノ基、モノブロモメチルスルホニルアミノ基、モノヨードメチルスルホニルアミノ基又は２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　本発明の好ましい様態として、以下のものをあげることができる。
　一般式（I）中、Ａにおける複素環基としては、次式から選ばれるいずれか一つの複素環基が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　一般式（I）中、Ｒ１におけるＣ１－６アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～４の炭化水素基であるＣ１－４アルキル基が好ましく、ｎ－ブチル基がより好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ２におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５におけるハロＣ１－６アルキル基としては、ハロＣ１－４アルキル基が好ましく、トリフルオロメチル基がより好ましい。
　一般式（I）中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基における「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、Ｃ１－４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基が好ましい。「置換基」としては、フェニル基、水酸基、Ｃ１－６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）、Ｃ１－６アルキルスルホニル基（特に、メチルスルホニル基）、オキサゾリル基、置換オキサゾリル基（置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基、より好ましくは、Ｃ１－４アルキル基、フェニル基、ナフチル基、又はハロゲン原子で置換されていてもよいフラニル基が挙げられる。特に、５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル基、２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル基、２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル基、２－（ナフタレン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル基などが好ましい。）、置換又は無置換ピリジル基（特に、ピリジン－２－イル基、５－エチルピリジン－２－イル基などが好ましい。）、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基（特に、エトキシカルボニル基）、カルボキシル基、Ｃ１－６アルキルで置換してもよいカルバモイル基（特に、カルバモイル基、Ｎ－メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル基、Ｎ－エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル基、Ｎ－プロピルカルバモイル基、Ｎ－イソプロピルカルバモイル基などが好ましい。）、Ｃ１－６アルカノイルアミノ基（特に、アセチルアミノ基などが好ましい。）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（特に、メチルスルホニルアミノ基などが好ましい。）又はハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基（特に、トリフルオロメチルスルホニルアミノ基などが好ましい。）が好ましい。
　一般式（I）で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体のより好ましい化合物としては、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例４参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例７参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例８参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例９参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１０参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１１参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１２参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１３参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１４参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１５参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１６参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１７参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１８参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例１９参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２０参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２１参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２２参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２３参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２４参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２５参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２６参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２７参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２８参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（４－オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例２９参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３０参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３１参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３２参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３３参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝６－ブチル－２－メチル－３－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３４参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３５参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例３６参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチル（実施例３７参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸（実施例３８参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝アセタミド（実施例３９参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミド（実施例４０参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミド（実施例４１参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸（実施例４２参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸（実施例４３参照）、
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミド（実施例４４参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチル（実施例４５参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸（実施例４６参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミド（実施例４７参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミド（実施例４８参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミド（実施例４９参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－プロピルブタナミド（実施例５０参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－イソプロピルブタナミド（実施例５１参照）、
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミド（実施例５２参照）、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタナミド（実施例５３参照）、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルペンタナミド（実施例５４参照）、
５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミド（実施例５５参照）、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミド（実施例５６参照）、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド（実施例５７参照）、
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド（実施例５８参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例５９参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６０参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６１参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６２参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６３参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６４参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６５参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６６参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６７参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６８参照）、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例６９参照）又は、及び、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（実施例７０参照）、
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
　一般式（I）で表されるピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体のさらに好ましい化合物としては、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例３参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例４参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例５参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例７参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例８参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例１０参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例１１参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例１３参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例１６参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例１９参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２１参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２２参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２３参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２４参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２６参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例２８参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例３６参照）
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸、（実施例４２参照）
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミド、（実施例４７参照）
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミド、（実施例４９参照）
４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミド、（実施例５２参照）
Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド、（実施例５８参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例５９参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６２参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６３参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６４参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６６参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６７参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６８参照）
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例６９参照）及び、
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、（実施例７０参照）
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
　本化合物に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
　一般式（I）で表される化合物の塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等の金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルヒペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合には、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。
　一般式（I）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物としては、例えば、水和物等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　なお、生体内において代謝されて一般式（I）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて本発明に包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、１９８５年、５巻、２１５７－２１６１ページに記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３－１９８ページに記載されている基が挙げられる。
　上記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができる。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。さらに、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、クロマトグラフィー等の慣用される方法を適宜選択し、又は組み合わせて行えばよい。
　一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法　本発明の一般式（I）で表される化合物は、下記の方法により製造することが可能である。すなわち、下記反応経路図１に記載の通り、一般式（II）で表されるオキソカルボン酸エステルに酢酸アンモニウムを反応させ、引き続き一般式（III）で表される酸無水物を反応させると、一般式（IV）で表されるアシルアミノ化物が得られる。一般式（IV）で表されるアシルアミノ化物に一般式（Ｖ）で表されるアミン化合物を反応させると、一般式（VI）で表されるピリミジノン誘導体が得られる。一般式（VI）で表されるピリミジノン誘導体にアジド化合物を反応させると、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
［反応経路図１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、前記と同じものを示す。）
［工程１］オキソカルボン酸エステル（II）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０℃～１２０℃にて、１分～２４時間、より好ましくは５分～１２時間反応させることによって行う。
　酸無水物（III）との反応は酸の存在下により行うことができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０℃～１２０℃にて、１分～２４時間、より好ましくは５分～１２時間反応させることによってアシルアミノ化物（IV）が得られる。
［工程２］上記の方法で得られたアシルアミノ化物（IV）とアミン化合物（V）の反応は溶媒中、トリアルキルアルミニウムの存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。トリアルキルアルミニウムとしては、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリプロピルアルミニウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１２０℃、好ましくは５０℃～１００℃にて、１分～２４時間、より好ましくは５分～１８時間反応させることによってピリミジノン誘導体（VI）が得られる。
［工程３］ピリミジノン誘導体（VI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。アジド化合物としては、トリメチルスズアジド、トリブチルスズアジド、トリフェニルスズアジド、アジ化ナトリウム、アジ化水素酸等を使用することができる。また、酸化ジブチルスズの存在下、トリメチルシリルアジドを用いても良い。溶媒としては、特に制限は無いが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０～１２０℃にて、１分～２週間、好ましくは１時間～３日間反応させることによって目的物が得られる。
　また、化合物（Ｉ）のうち、式（Ia）で表される化合物は反応経路図２に示す方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ６は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示し、Ｐ１はベンジル等の水酸基の保護基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［工程４］化合物（VII）の酸素官能基に導入したベンジル基等の保護基は、接触水素付加の手法にて脱保護を行うことができる。水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて３０分～３日間、好ましくは３０分～５０時間反応させることによって化合物（VIII）が得られる。
［工程５］化合物（VIII）とアルキルハライド（IX）の反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えばピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは１５～８０℃にて、５分～２４時間、好ましくは３０分～１２時間反応させることによって化合物（XI）が得られる。
　また、式（XI）で表される化合物はアルコール化合物（Ｘ）を用いて光延法により製造することもできる。
　化合物（VIII）とアルコール化合物（Ｘ）との反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。ホスフィン試薬としては特に制限はないが、トリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等を使用することができる。アゾ試薬としては特に制限はないが、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１－（アゾジカルボニル）ピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＡＤ）等を使用することができる。エチレンジカルボン酸試薬としては特に制限はないが、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジメチル、フマル酸ジエチル等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１２０℃、好ましくは０～１００℃にて、３０分～３日間、好ましくは３０分～５０時間反応させることによって目的物が得られる。
［工程６］化合物（VIII）又は化合物（XI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
　上記アルキルハライド（IX）とアルコール化合物（Ｘ）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できる。また、アルキルハライド（IX）のうち、一般式（IXa）で表される化合物については、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（Ｒ７はＣ６－１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基を示し、Ｒ８は水素原子又はＣ１－６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）
［工程７］化合物（XII）とアセトイン化合物の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等を使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ-ヒドロキシ－５－ノルボルネン－２，３－ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’－ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは０～４０℃にて、５分～３０時間、好ましくは２時間～２０時間反応させることによって化合物（XIII）が得られる。
［工程８］化合物（XIII）と酢酸アンモニウムの反応は溶媒中または無溶媒で、酸の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。これらの酸を用いる場合、例えば、酸として酢酸を用いる場合には溶媒としても使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは５０℃～１２０℃にて、１分～２４時間、より好ましくは５分～１２時間反応させることによって化合物（XIV）が得られる。
［工程９］化合物（XIV）のハロゲン化反応は、溶媒中で行うことができる。ハロゲン化剤としては特に制限はないが、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等の塩素化剤、臭素化剤又はヨウ素化剤が挙げられる。溶媒としては、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは２０℃～８０℃にて、１分～２４時間、好ましくは５分～１２時間反応させることによって化合物（IXa）が得られる。
　これらの工程における好ましいＲ７基としては、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいナフチル基、置換基を有していてもよいフラニル基、特に２－フラニル基などが挙げられる。
　また、化合物（Ia）のうち、Ｒ６が低級アルキルスルフィニル低級アルキル基である化合物は、Ｒ６が低級アルキルチオ低級アルキル基である化合物（Ia）の硫黄原子を酸化することによって、目的物が得られる。
　酸化方法としては硫黄原子をスルフィニル基あるいはスルホニル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、触媒量のタングステン酸ナトリウム、二塩化二酸化モリブデンあるいは五塩化タンタルを用いた過酸化水素水による酸化反応や、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、ヨウ素、臭素等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。
　また、Ｒ６が低級アルキルスルホニル低級アルキル基である、化合物（Ia）は、上記方法にて得られたＲ６が低級アルキルスルフィニル低級アルキル基である、化合物（Ia）より、同様の酸化反応条件を用いて製造することもできる。
　また、化合物（I）のうち、式（Ib）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ９は保護基を示し、ｌ＋ｍは１～４の整数を示す。）
［工程１０］化合物（XV）の保護基Ｒ９の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc）を参考にして行うことができる。
［工程１１］化合物（XVI）から化合物（Ib）への酸化反応は、水酸基をケトンに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Swern酸化、Moffat酸化、Dess-Martin酸化等の酸化条件や、ＰＣＣ、ＰＤＣ、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（TPAP）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に０～１８０℃、好ましくは２０～１００℃にて、１分～２週間、好ましくは１時間～３日間反応させることによって目的物が得られる。
　また、化合物（I）のうち、式（Ic）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２は、前記と同じものを示し、Ｒ１０はＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ１１は水素原子又は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示し、ｎは０～６の整数を示す。）
［工程１２］カルボン酸誘導体（XVII）を通常の加水分解反応に処し、化合物（Ic）が得られる。本反応は溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸は特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは１５～８０℃にて５分～１日、好ましくは３０分～１３時間反応させることによって化合物（Ic）が得られる。
また、化合物（I）のうち、式（Id）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ１２、Ｒ１３は同一又は異なってもよく、水素原子又はＣ１－６アルキル基を示す。）
［工程１３］カルボン酸誘導体（XVIII）を通常の加水分解反応に処し、化合物（XIX）が得られる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程１２で示したとおりである。
［工程１４］カルボン酸化合物（XIX）とアミン化合物（XX）の脱水縮合反応は、溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは０～４０℃にて、５分～３０時間、好ましくは２時間～２０時間反応させることによって化合物（XXI）が得られる。また、この時用いられるカルボン酸化合物（XIX）は酸ハロゲン化物へと誘導後、アミン化合物（XX）と反応させることもできる。
［工程１５］化合物（XXI）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
　また、化合物（I）のうち、式（Ie）で表される化合物は以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
［反応経路図７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎは、前記と同じものを示し、Ｒ１４はアミノ基の保護基を示し、Ｒ１５は置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは－ＣＯ－又は－ＳＯ２－を示す。）
［工程１６］化合物（XXII）の保護基Ｒ１４の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition, John Wiley & Sons, Inc）を参考にして行うことができる。保護基は特に制限はないが、例えばベンジル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、２－トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ基）、ｔ－ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基（ＳＥＭ基）、４－メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基が望ましい。
［工程１７］アミン化合物（XXIII）と酸ハロゲン化物（XXIV）の縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に－２０～１００℃、好ましくは１５～８０℃にて、５分～２４時間、好ましくは５時間～１２時間反応させることによってアミド誘導体（XXV）が得られる。
［工程１８］アミド誘導体（XXV）とアジド化合物の反応は溶媒中により行うことができる。反応に用いる試薬、溶媒、反応条件等は、前記工程３で示したとおりである。
　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。ラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　得られた化合物（I）は通常の方法で塩にすることができる。また、反応溶媒、再結晶溶媒等の溶媒の溶媒和物や水和物とすることもできる。　
　本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
　本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（I）で表わされる化合物として、１日０．１～１０００ｍｇ、特に１～３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与することができる。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット(singlet)
ｄ：ダブレット(doublet)
ｔ：トリプレット(triplet)
ｑ：クアルテット(quartet)
ｍ：マルチプレット(multiplet)
ｂｒ：ブロード(broad)
Ｊ：カップリング定数(coupling constant)
Ｈｚ：ヘルツ(Hertz)
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ｄ６－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
実施例１
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
工程１：Journal of Medicinal Chemistry, 38(24), 4806(1995)に記載の方法により合成した２－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－３－オキソヘプタン酸メチル（２．１１ｇ，６．０４ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（２．７９ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４０．５ｍＬ）－酢酸（４．５ｍＬ）溶液を、４時間加熱還流した。溶媒を留去後の残渣に、室温下で無水酢酸（４．５ｍＬ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間攪拌した。反応液に氷冷下で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、（Ｚ）－３－アセタミド－２－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］ヘプタン酸メチル（１．２９ｇ，５５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ： 
　　　0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.28-1.55 (4H, m), 2.17 (3H, s), 
　　　2.92 (2H, t, J=8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.76 (2H, s), 
　　　7.25 (2H, d, J=8 Hz), 7.42 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.45-7.53 (3H, m), 7.63 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.74 (1H, d, J=8 Hz), 11.9 (1H, s).
工程２：アルゴン雰囲気下、２－アミノピリジン（２８８ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）溶液に室温でトリメチルアルミニウム（２ｍｏｌ／Ｌヘプタン溶液、１．５３ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で７５分間攪拌した。（Ｚ）－３－アセタミド－２－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］ヘプタン酸メチル（４００ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン溶液（１０ｍＬ）を室温で滴下し、１２時間加熱還流した。反応液に塩化アンモニウム水溶液及びクロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）に付し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（３３７ｍｇ，７６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.53-1.66 (2H, m), 
　　　2.17 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　7.33-7.51 (8H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7.92 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
　　　8.67 (1H, dt, J=5, 1 Hz).
工程３：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（３３５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（２．６４ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（９６ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にて８０℃で２４時間攪拌した。反応溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて分離精製し、表題化合物（２２４ｍｇ，６１％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）　δ：　
　　　0.76 (3H, t, J=7 Hz), 1.13-1.27 (2H, m), 1.33-1.44 (2H, m), 
　　　1.92 (3H, s), 2.43 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (2H, s), 
　　　6.89 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 7.34-7.57 (6H, m),
　　　7.97 (1H, td, J=8, 2 Hz), 8.52-8.57 (1H, m).
実施例２
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－メチルピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（５－メチルピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.51-1.71 (2H, m),
　　　2.17 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.97 (2H, s), 7.26 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.56 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.66-7.80 (2H, m), 
　　　8.48 (1H, d, J=2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（５－メチルピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.43 (2H, m), 1.46-1.59 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.91 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　7.57-7.67 (2H, m),7.89 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.48 (1H, d, J=2 Hz).
実施例３
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－メトキシピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.49 (2H, m), 
　　　1.53-1.66 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.92 (3H, s), 3.97 (2H, s), 7.29 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　7.33-7.54 (8H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.30 (1H, d, J=3 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.52 (2H, m), 1.58-1.73 (2H, m), 
　　　2.17 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=8 Hz), 3.92 (5H, s), 
　　　7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.33-7.45 (2H, m), 
　　　7.47-7.61 (2H，m)，8.15 (1H，d，J=8 Hz)，8.26 (1H，d，J=3 Hz).
実施例４
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－３－フルオロピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.55-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
　　　3.99 (2H, s ), 7.37-7.52 (7H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 
　　　7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.48(1H, d, J=5 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.63-1.70 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66-2.70(2H, m), 
　　　3.93 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz),
　　　7.40-7.69 (5H, m), 8.12 (1H, d, J= 8 Hz), 
　　　8.45 (1H, d, J=5 Hz).
実施例５
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－フルオロピリジンを用いて実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.52-1.68 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
　　　3.97 (2H, s), 7.34-7.50 (7H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.51 (1H, d, J=3 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.63-1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.90 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.30-7.67 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=2 Hz), 
　　　8.09 (1H, d, J=8 Hz), 8.48 (1H, d, J=3 Hz).
実施例６
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－３－クロロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.56-1.64 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.59-2.71 (2H, m), 
　　　3.96 (1H, d, J=15 Hz), 4.04 (1H, d, J=15 Hz), 
　　　7.36-7.48 (7H, m), 7.61 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　7.95(1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.58(1H, dd, J=5, 2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.64-1.72 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.67-2.72 (2H, m), 
　　　3.56 (2H, s), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 7.29 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.42-7.59 (4H, m), 7.95 (1H, dd, J= 8, 2 Hz), 
　　　8.17 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, dd, J=5, 2 Hz).
実施例７
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－クロロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.57-1.65 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 7.35-7.48 (7H, m), 7.62 (1H, m), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.89 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 
　　　8.62(1H, dd, J=8, 2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.62-1.69 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
　　　3.89 (2H, s), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.28-7.60 (4H, m), 7.84 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.08 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, d, J=2 Hz).
実施例８
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－６－ブロモピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.55-1.68 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.64-2.68 (2H, m), 
　　　3.95 (2H, s), 7.37-7.49 (7H, m), 
　　　7.60-7.64 (2H, m), 7.73-7.80 (2H, m).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.59-1.67 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.63-2.67(2H, m), 
　　　3.86 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 7.18 (2H, d, J=8 Hz),
　　　7.30-7.60 (5H, m), 7.75 (1H, t, J= 8 Hz), 
　　　8.01 (1H, dd, J=8, 1 Hz).
実施例９
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－３－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.39 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.57-1.66 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 
　　　3.91 (1H, d, J=15 Hz), 4.05(1H, d, J=15 Hz), 
　　　7.34-7.49(6H, m), 7.59-7.64(2H, m), 7.74(1H, dd, J=7, 1 Hz), 
　　　8.22(1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.88(1H, d, J=5 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ： 
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.43 (2H, m), 1.57-1.63 (2H, m), 
　　　2.09 (3H, s), 2.54-2.67(2H, m), 3.83 (1H, d, J=15 Hz), 
　　　3.91 (1H, d, J=15 Hz), 7.07 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.37-7.70(5H, m), 
　　　8.20 (1H, d, J= 6 Hz), 8.85 (1H, d, J= 3 Hz).
実施例１０
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.58-1.66 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.98 (2H, s), 7.38-7.48(6H, m), 7.60-7.66 (3H, m), 
　　　7.74(1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.86(1H, dd, J=6, 3 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=8 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=7 Hz), 
　　　1.62-1.70 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.67-2.71(2H, m), 
　　　3.93 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.28 (2H, d, J=8 Hz),
　　　 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.50-7.67(4H, m), 
　　　8.15 (1H, dd, J= 1, 8 Hz), 8.44 (1H, d, J= 5 Hz).
実施例１１
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.58-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.67-2.71 (2H, m), 
　　　3.97 (2H, s), 7.38-7.64 (8H, m), 7.75 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.17 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 8.95(1H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.64-1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.40-7.60 (4H, m), 8.12-8.18 (2H, m), 8.91 (1H, s).
実施例１２
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.57-1.65 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.97 (2H, s), 7.35-7.52(6H, m), 7.60-7.64 2H, m), 
　　　7.75(1H, d, J=8 Hz), 7.82 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.11(1H, t, J=8 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=7 Hz), 
　　　1.64-1.71 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68-2.72(2H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.41 (1H, dd, J=7, 1 Hz), 7.50-7.60(3H, m), 
　　　7.81 (1H, d, J=8 Hz), 8.11-8.16 (2H, m).
実施例１３
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ： 
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.56-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.60-2.72 (2H, m), 
　　　3.96 (1H, d, J=15 Hz), 4.02 (1H, d, J=15 Hz), 
　　　7.36-7.51 (6H, m), 7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.19(1H, d, J=2 Hz), 8.84(1H, d, J=2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.64-1.72 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.63-2.75(2H, m), 
　　　3.95 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.27 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.38-7.60 (3H, m), 8.15 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.19 (1H, d, J=2 Hz), 8.83(1H, d, J=2 Hz).
実施例１４
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－ニトロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.67 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.97 (2H, s), 7.37-7.49 (6H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.68 (1H, dd, J=8, 3 Hz), 
　　　9.47(1H, d, J=3 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（５－ニトロピリジン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.44 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.64-1.72 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68-2.72(2H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.26 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.42-7.62 (4H, m), 8.12 (1H, d, J= 9 Hz), 
　　　8.69 (1H, dd, J=9, 3 Hz), 9.44 (1H, d, J=3 Hz).
実施例１５
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－シアノピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、６－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ニコチノニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.50-1.66 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 7.36-7.48 (6H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 
　　　7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.18(1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.95(1H, d, J=2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに６－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ニコチノニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）　δ： 
　　　0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.40 (2H, m), 
　　　1.60-1.70 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.60-2.70(2H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 7.30-7.41 (7H, m), 7.57 (1H, m), 
　　　7.68 (1H, d, J=8 Hz), 8.22 (1H, brs), 9.00 (1H, brs).
実施例１６
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－ブロモピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.53-1.6 (2H, m), 
　　　2.18 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
　　　7.33-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.98 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.47 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 
　　　2.15 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
　　　7.01 (2H, d, J=7 Hz), 7.16 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.37 (1H, d, J=8 Hz), 7.42-7.58 (2H, m), 
　　　8.01 (1H, br), 8.92 (2H, s).
実施例１７
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例１６で製造した４’－｛［１－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（１００ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に１０％　Ｐｄ－Ｃ（５０％水分含有，２０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で１時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（８５ｍｇ，１００％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.46 (2H, m), 1.52-1.68 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (2H, s), 
　　　7.32-7.50 (7H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
　　　7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.95 (2H, d, J=5 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリミジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ　：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.52-1.70 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.63 (2H, br), 3.86 (2H, s), 7.02 (2H, br), 
　　　7.16 (2H, br), 7.30-7.57 (4H, m), 7.98 (1H, br), 
　　　8.87 (2H, d, J=5 Hz).
実施例１８
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－メトキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, 7 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 1.52-1.67 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　4.00 (3H, s), 7.34-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8.54 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ｄ６－ＤＭＳＯ）　δ：　
　　　0.77 (3H, t, J=7 Hz), 1.13-1.28 (2H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 
　　　1.94 (3H, s), 2.46 (2H, t, J=8 Hz), 3.72 (2H, s), 
　　　3.92 (3H, s), 6.91 (2H, d, J=8 Hz), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.36-7.47 (2H, m), 7.49-7.57 (2H, m), 8.68 (2H, s).
実施例１９
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－ベンジルオキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛１－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, d=7.4 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 
　　　1.51-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=7.9 Hz), 
　　　3.97 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.32-7.52 (11H, m), 
　　　7.61 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.73 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.60 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛１－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 
　　　2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 
　　　5.18 (2H, s), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.30-7.59 (8H, m), 7.98 (1H, d, J=7 Hz), 8.51 (2H, s).
実施例２０
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　４’－｛｛１－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（２３５ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に１０％　Ｐｄ－Ｃ（５０％水分含有，１２０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で１時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, d=7 Hz), 1.33-1.48 (2H, m), 1.53-1.67 (2H, m), 
　　　2.17 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=8 Hz), 4.05 (2H, s), 
　　　7.32-7.46 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.62 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.16 (2H, s), 9.20 (1H, br s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.44 (2H, m), 1.46-1.60 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 
　　　7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.43-7.49 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m), 8.47 (2H, s).
実施例２１
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
工程１：４’－｛［４－ブチル－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（６８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１ｍＬ）に炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（７０ｍｇ，０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌後、反応液をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を留去して４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, 7 Hz), 1.35-1.44 (2H, m), 1.50 (3H, t, 7 Hz), 
　　　1.56-1.63 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.98 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
　　　7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.52 (2H, s).
工程２：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.41 (2H, m, J=7 Hz), 
　　　1.50 (3H, t, J=7 Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.10 (3H, s), 
　　　2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.85 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 
　　　7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39-7.55 (3H, m), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (2H, s).
実施例２２
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　ヨードエタンの代わりに１－ヨードプロパンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.35-1.44 (2H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　4.09 (2H, t, J=6 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.52 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.32-1.43 (2H, m), 1.58-1.66 (2H, m),　1.84-1.95 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
　　　4.08 (2H, t, J=6 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.38-7.56 (3H, m), 
　　　7.98 (1H, d, J=7Hz), 8.45 (2H, s).
実施例２３
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　ヨードエタンの代わりに２－ヨードプロパンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.35-1.46 (8H, m), 1.55-1.62 (2H, m), 
　　　2.04 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　4.66-4.75 (1H, ｍ), 7.38-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.49 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.43 (8H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 
　　　2.11 (3H, s), 2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 
　　　4.64-4.73 (1H, m), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.39-7.56 (3H, m), 
　　　7.92 (1H, d, J=7Hz), 8.42 (2H, s).
実施例２４
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　ヨードエタンの代わりに１－ヨードブタンを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛［１－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J= 7 Hz), 1.00 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.35-1.44 (2H, m), 1.48-1.64 (4H, m), 1.78 -1.88 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　4.15 (2H, t, J=6 Hz), 7.38-7.47 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　8.52 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［１－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 0.99 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.32-1.41 (2H, m), 1.46-1.62　(4H, m), 1.78-1.85　(2H, m), 
　　　2.09 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.81 (2H, s), 
　　　4.10 (2H, t, J=6 Hz), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.09 (2H, d, J=8 Hz), 7.37-7.54 (3H, m), 
　　　7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.42 (2H, s).
実施例２５
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　ヨードエタンの代わりに３－ブロモ－１－プロパノールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－１－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
　　　2.02-2.10 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.80 (2H, t, J=6 Hz), 3.98 (2H, s), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.35-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 
　　　7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 8.53 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
　　　1.81-1.89 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.57-3.65 (2H, m), 3.81 (2H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 
　　　5.15 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.32-7.52 (3H, m), 7.8 (1H, d, J=7 Hz), 8.34 (2H, s).
実施例２６
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　2.95 (2H, t, J=7 Hz), 3.98 (2H, s), 4.32 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　7.30-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.55 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.47 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 
　　　2.10 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　2.94 (2H, t, J=7 Hz), 3.84 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　6.99 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.55 (1H, t, J=7 Hz), 7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (2H, s).
実施例２７　
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液に過酸化水素水（３０％溶液，１５．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液および塩化タンタル（１．０ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）のメタノール（０．４ｍＬ）溶液を加えた。室温にて１２時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）　に付し表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.52-1.68 (2H, m), 
　　　2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.07 (3H, s), 
　　　3.51 (2H, t, J=7 Hz), 3.89 (2H, s), 4.59 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　7.05 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39 (1H, d, J=7 Hz), 7.43-7.59 (2H, m), 
　　　8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).
実施例２８
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
工程１：４’－｛［４－ブチル－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（２７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１２ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３２ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）を３時間減圧乾燥し、アルゴン置換後、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，７０μＬ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、４’－｛｛４－ブチル－１－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（１８ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.35-1.60(6H, m), 1.56-1.64 (2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 
　　　1.90-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
　　　3.98 (2H, s), 4.42 (1H, m), 7.38- 7.48(6H, m), 
　　　7.61(1H, t, J=6 Hz), 7.73(1H, d, J=7 Hz), 8.50 (2H, s). 
工程２：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-1.50(6H,m), 1.50-1.75(4H, m), 
　　　1.75-2.00(2H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.17(3H, s), 
　　　2.69-2.73(2H, m), 3.92(2H, s), 4.42(1H, m), 
　　　7.11(2H, d, J=8 Hz), 7.29(2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.38-7.59(3H, m), 8.14(1H, d, J=8Hz), 8.47(2H, s).
実施例２９
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（４－オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　シクロヘキサノールの代わりに４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキサノールを用いて実施例２８の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.070(6H, s), 0.089-0.094(12H, m), 1.38- 1.45(2H, m), 
　　　1.50-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
　　　3.86 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.49 (0.5H, m), 5.57 (0.5H, m), 
　　　7.38- 7.47 (6H, m), 7.61 (1H, td, J= 8, 1 Hz), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.49 (1H, s), 8.51(1H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.063(6H, s), 0.89(4.5H, s), 0.90(4.5H, s), 
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.56-2.06　(10H, m), 2.16 (3H, s), 2.68-2.72 (2H, m), 
　　　3.85 (1H, m), 3.91 (2H, s), 4.43 (0.5H, m), 
　　　4.49 (0.5H, m), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.25- 7.30 (2H, m), 
　　　7.40-7.58 (3H, m), 8.14 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.46(1H, s), 8.48(1H, s).
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［４－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシルオキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３８ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に濃塩酸（３０ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）に付し５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（４－ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.25-2.20 (12H, m), 2.17 (3H, s), 
　　　2.68-2.72 (2H, m), 3.73 (0.5H, m), 3.79 (0.5H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 4.39 (0.5H, m), 4.51 (0.5H, m), 
　　　7.11 (2H, d, J=8 Hz), 7.25 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.42-7.59 (3H, m), 8.48(1H, s), 8.50(1H, s).
５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（４－ヒドロキシシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１０ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、デス－マーチン試薬（１１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。更にデス－マーチン試薬（１１ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５：１）に付し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：
　　　0.96 (3H, t, J=8Hz), 1.30-1.80(6H, m), 2.20(3H, s), 
　　　2.30-2.50(4H, m), 2.63-2.73(4H, m), 3.92(2H, s), 
　　　4.90(1H, brs), 7.13(2H, d, J=8 Hz), 7.28(2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.40-7.60(3H, m), 8.16(1H, d, J=8 Hz), 8.59(2H, s).
実施例３０
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ： 
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.50-1.70 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.63-2.67 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 7.36-7.79 (9H, m).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ：
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.61-1.70 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.66-2.71(2H, m), 
　　　3.93 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.29-7.32 (2H, m), 
　　　7.41 (1H, d, J= 8 Hz), 7.50-7.60(2H, m), 
　　　7.56 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8 Hz).
実施例３１
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　ヨードエタンの代わりに、Synthesis, (17) 2825(2004)に記載の方法に準じて合成した４－クロロメチル－５－メチル－２－フェニルオキサゾールを用い、アセトニトリルの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.51-1.67 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.97 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.34-7.52 (9H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 2 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　7.94-8.08 (2H, m), 8.73 (2H, s). 
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.45 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 
　　　2.25 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.92 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.13 (2H, d, J=8 Hz), 7.25-7.57 (6H, m), 
　　　7.82 (2H, d, J=7 Hz), 8.05 (1H, t, J=5 Hz), 8.69 (2H, s).
実施例３２
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　フラン－２－カルボン酸（１１．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（１．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびアセトイン（９．６９ｇ，１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を室温で５時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、フラン－２－カルボン酸　３－オキソブタン－２－イル（１８．２ｇ，１００％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　1.53 (3H, d, J=7 Hz), 2.24 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=7 Hz), 
　　　6.55 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 7.27 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 
　　　7.63 (1H, dd, J=2, 1 Hz).
　フラン－２－カルボン酸　３－オキソブタン－２－イル（１８．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（３８．６ｇ，５００ｍｍｏｌ）の酢酸（１８０ｍＬ）溶液を加熱還流下で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２－（フラン－２－イル）－４，５－ジメチルオキサゾール（６．４ｇ，４０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 6.47-6.52 (1H, m), 
　　　6.94 (1H, d, J=3 Hz), 7.49-7.54 (1H, m).
　２－（フラン－２－イル）－４，５－ジメチルオキサゾール（１．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、およびＮ－ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）溶液を室温で３時間攪拌した。さらにＮ－ブロモスクシンイミド（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、２－（５－ブロモフラン－２－イル）－４－（ブロモメチル）－５－メチルオキサゾール（１．７３ｇ，５４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　2.39 (3H, s), 4.40 (2H, s), 6.45 (1H, d, J=3 Hz), 
　　　6.93 (1H, d, J=3 Hz).
　ヨードエタンの代わりに２－（５－ブロモフラン－２－イル）－４－（ブロモメチル）－５－メチルオキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛１－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.97 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.47 (1H, d, J=4 Hz), 
　　　6.95 (1H, d, J=4 Hz), 7.36-7.48 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.67 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛１－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.39 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
　　　2.21 (3H, s), 2.45 (3H, m), 2.52 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.84 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=3 Hz), 
　　　6.82 (1H, d, J=3 Hz), 6.87 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39-7.53 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 8.61 (2H, s).
実施例３３
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　２－（５－ブロモフラン－２－イル）－４－（ブロモメチル）－５－メチルオキサゾール（３２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を８０℃で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、酢酸｛２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル｝メチル（２５ｍｇ，８３％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　2.09 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.00 (2H, s),
　　　6.45 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 6.93 (1H, dd, J=3, 1 Hz).
　酢酸｛２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル｝メチル（４２０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２２３ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に１０％　Ｐｄ－Ｃ（５０％水分含有，２１０ｍｇ）を加え、水素置換した。室温で２時間攪拌後、反応液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、｛２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル｝メタノール（１８６ｍｇ，７６％）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　2.40 (3H, s), 4.58 (2H, d, J= 6.0 Hz), 
　　　6.53 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 
　　　7.54 (1H, dd, J=2, 1 Hz).
　｛２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル｝メタノール（３６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホニルクロライド（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を６０℃で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４－（クロロメチル）－２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール（１３ｍｇ，３１％）を透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　2.42 (3H, s), 4.50 (2H, s), 6.52 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
　　　6.99 (1H, dd, J=3, 1 Hz), 7.54 (1H, dd, J=2, 1 Hz).
　ヨードエタンの代わりに４－（クロロメチル）－２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.97 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
　　　7.00 (1H, d, J=3 Hz), 7.36-7.48 (6H, m), 
　　　7.55-7.64 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J=1, 7 Hz), 8.68 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
　　　2.18 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.83 (2H, s), 4.95 (2H, s), 6.46 (1H, dd, J=3, 2 Hz), 
　　　6.85-6.93 (3H, m), 6.97-7.04 (2H, m), 7.28-7.47 (4H, m), 
　　　7.91 (1H, brs), 8.58 (2H, s)
実施例３４
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝６－ブチル－２－メチル－３－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　ヨードエタンの代わりに、Synthesis, (17) 2825(2004)に記載の方法に準じて合成した４－ブロモメチル－５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾールを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
　　　2.17 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.98 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 
　　　7.51-7.61 (3H, m), 7.72 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　7.81-7.95 (3H, m), 8.09 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 
　　　8.50 (1H, brs), 8.74 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
　　　2.25 (3H, s), 2.48-2.58 (5H, m), 3.87 (2H, s), 4.96 (2H, s), 
　　　6.85 (2H, d, J=8 Hz), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.22 (1H, d, J=8 Hz), 7.34-7.56 (4H, m), 
　　　7.68-7.75 (2H, m), 7.80-7.88 (2H, m), 
　　　7.96 (1H, d, J=7 Hz), 8.31 (1H, s), 8.68 (2H, s).
実施例３５
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　ヨードエタンの代わりに、国際公開第２００８／０６２９０５号パンフレットに記載の方法により合成した４－メチルベンゼンスルホン酸２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.44 (2H, m), 1.53-1.63 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.05 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 4.46 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　7.36-7.48 (9H, m), 7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.94-7.99 (2H, m), 8.54 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－２－メチル－１－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
　　　2.08 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　2.97 (2H, t, J=6 Hz), 3.82 (2H, s), 4.38 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.11 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.33-7.54 (6H, m), 7.88-7.97 (3H, m), 8.45 (2H, s).
実施例３６
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　４’－｛［４－ブチル－１－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）、２－（５－エチルピリジン－２－イル）エタノール（１６．８ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）を３時間減圧乾燥し、アルゴン置換後、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液，７６μＬ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）に付し、４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリル（４９ｍｇ，７６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.25 (3H, t, J=8 Hz), 
　　　1.32-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (2H, m), 2.14 (3H, s), 
　　　2.54-2.72 (4H, m), 3.30 (2H, t, J=7 Hz), 3.97 (2H, s), 
　　　4.56 (2H, t, J=7 Hz), 7.18 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　7.32-7.52 (7H, m), 7.61 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.52 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛｛４－ブチル－１－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.22 (3H, t, J=8Hz) 
　　　1.30-1.43 (2H, m), 1.50-1.67 (2H, m), 2.12 (3H, s), 
　　　2.53-2.67 (4H, m), 3.16 (2H, t, J=6 Hz), 3.87 (2H, s), 
　　　4.48 (2H, t, J=6 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.32-7.57 (5H, m), 
　　　7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.44 (2H, s).
実施例３７
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ヨードエタンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）酢酸エチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.31 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.44 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.15 (3H, s), 
　　　2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7 Hz), 
　　　4.77 (2H, s), 7.35-7.48 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J=1, 8 Hz ),
　　　7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz ), 8.55 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）酢酸エチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.20-1.46 (5H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 
　　　4.23 (2H, q, J=7 Hz), 4.72 (2H, s), 6.96-7.06 (4H, m), 
　　　7.32-7.51 (3H, m), 7.96 (1H, brs), 8.47 (2H, brs).
実施例３８
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチル（２２ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）－水（２ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、表題化合物（１５ｍｇ，７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.41 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.87 (2H, s), 
　　　4.68 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.38-7.55 (4H, m), 8.61 (2H, s).
実施例３９
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝アセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
工程１：２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 
　　　2.15 (3H, s), 2.66 (2H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, s), 
　　　4.96 (2H, s), 7.34 (2H, d, J=8 Hz), 7.45-7.59 (4H, m), 
　　　7.68-7.83 (2H, m), 8.71 (2H, s).
工程２：２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸（５１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌した。アンモニア（２８％水溶液，０．５ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）に付し、２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝アセタミド（３５ｍｇ，６９％）を無色透明油状物として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.14 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
　　　4.57 (2H, s), 6.06 (1H, brs), 6.68 (1H, brs), 
　　　7.34-7.48 (6H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).
工程３：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）アセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 
　　　.80 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.42-7.60 (4H, m), 8.72 (2H, s).
実施例４０
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.14-1.23 (3H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 
　　　1.55-1.66 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.32-3.43 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.59 (2H, s), 
　　　6.65 (1H, brs), 7.35-7.48 (6H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.57 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.10 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.30-1.43 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.09 (3H, s), 
　　　2.58 (2H, t, J=8 Hz), 3.22-3.34 (2H, m), 3.80 (2H, s), 
　　　4.52 (2H, s), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.34-7.54 (3H, m), 7.86 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).
実施例４１
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12-1.28 (6H, m), 1.34-1.44 (2H, m), 
　　　1.55-1.65 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.27-3.47 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.85 (2H, s), 
　　　7.36-7.48 (6H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.55 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.09 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.20 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.27 (2H, q, J=7 Hz), 
　　　3.35 (2H, q, J=7 Hz), 3.79 (2H, s), 4.82 (2H, s), 
　　　6.95 (2H, d, J=8 Hz), 7.04 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.32-7.52 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).
実施例４２
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　ヨードエタンの代わりにα－ブロモフェニル酢酸メチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸メチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.77 (3H, s), 
　　　3.97 (2H, s), 5.74 (1H, s), 7.34-7.74 (9H, m), 
　　　7.52-7.65 (3H, m), 7.72 (1H, d, J=8 Hz), 8.57 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸メチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.59-1.69 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.76 (3H, s), 
　　　3.85 (2H, s), 5.77 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.34-7.58 (8H, m), 
　　　8.05 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸メチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.47-1.57 (2H, m), 
　　　2.10 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.24-3.47 (2H, m), 
　　　3.89 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=4, 8 Hz), 
　　　7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.20-7.38 (5H, m), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　7.61-7.68 (2H, m), 8.58 (2H, s).
実施例４３
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　ヨードエタンの代わりに３－フェニル－２－（トシルオキシ）プロピオン酸メチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
　　　2.11 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.25-3.40 (2H, m), 
　　　3.79 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.90 (1H, dd, J=9, 4 Hz), 
　　　7.24-7.48 (11H, m), 7.60 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.77 (1H, d, J=8 Hz), 8.41 (2H, s). 
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸メチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸メチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
　　　2.08 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.23-3.39 (2H, m), 
　　　3.74 (3H, s),3.81 (2H, s), 4.96 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 
　　　6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.24-7.54 (8H, m), 7.94 (1H, d, J=8 Hz), 8.36 (2H, s).
２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸メチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ： 
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.47-1.57 (2H, m), 
　　　2.10 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.24-3.47 (2H, m), 
　　　3.89 (2H, s), 5.31 (1H, dd, J=8, 4 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.20-7.38 (5H, m), 
　　　7.52 (2H, t, J=8 Hz), 7.52 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　7.61-7.68 (2H, m), 8.58 (2H, s).
実施例４４
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸の代わりに２－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.54-1.66(2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　5.66 (1H, s), 5.89 (1H, brs), 6.89 (1H, brs), 
　　　7.33-7.55 (11H, m), 7.59 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.72 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.52-1.66 (2H, m), 
　　　2.08 (3H, s), 2.53-2.62 (2H, m), 3.79 (2H, s), 
　　　5.64 (1H, s), 6.12 (1H, brs), 6.92 (3H, brs), 
　　　7.20-7.49 (10H, m), 7.86 (1H, brs), 8.39 (2H, s).
実施例４５
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　ヨードエタンの代わりに４－ブロモブタン酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ］ブタン酸エチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 2.15-2.21 (5H, m), 
　　　2.54 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　4.13-4.24 (4H, m), 7.35-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 
　　　8.53 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）ブタン酸エチルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.30-1.40 (2H, m), 1.50-1.66 (2H, m), 2.06-2.16 (5H, m), 
　　　2.44-2.62 (4H, m), 3.77 (2H, s), 
　　　4.08-4.18 (4H, m), 6.81-6.94 (2H, m), 6.96-7.08 (2H, m), 
　　　7.32-7.52 (3H, m), 7.81 (1H, brs), 8.41 (2H, s).
実施例４６
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 
　　　2.10 (3H, s), 2.10-2.18 (2H, m), 2.52 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.84 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.36-7.58 (3H, m), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s). 
実施例４７
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
工程１：２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、４－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.42 (2H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 
　　　2.13-2.20 (5H, s), 2.53 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.66 (2H, t, J=8 Hz), 4.01 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.37 (2H, d, J=8 Hz), 7.45-7.58 (4H, m), 
　　　7.71 (1H, td, J=8, 1 Hz ), 7.80 (1H, dd, J=8, 1 Hz ), 
　　　8.69 (2H, s).
工程２：２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸の代わりに４－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.14-2.18 (5H, m), 2.38 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　5.72 (1H, brs), 5.89 (1H, brs), 7.34-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, dt, J=1, 8 Hz), 7.73 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 
　　　8.52 (2H, s).
工程３：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.41 (2H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 
　　　2.10-2.19 (5H, m), 2.44 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.59 (2H, t, J=8 Hz), 3.89 (2H, s), 4.27 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.44-7.62 (4H, m), 8.67 (2H, s).
実施例４８
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　アンモニアの代わりにメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ　テトラヒドロフラン溶液）を用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.84 (3H, t, J=7 Hz), 1.26-1.37 (2H, m), 1.45-1.57 (2H, m), 
　　　2.08-2.16 (5H, m), 2.31 (2H, t, J=7 Hz), 2.55-2.65 (2H, m), 
　　　2.71 (3H, s), 3.89 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　6.20 (1H, brs), 7.28-7.42 (6H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 
　　　7.66 (1H, d, J=8 Hz), 8.45 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　1.92-1.99 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.14-2.20 (2H, m), 
　　　2.54-2.70 (5H, m), 3.81(2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 
　　　6.84 (1H, brs), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 7.01 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.31-7.48 (3H, m), 7.76-7.83 (1H, m), 8.31 (2H, s).
実施例４９
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ］－Ｎ－エチルブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.33-1.45 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.14-2.22 (5H, m), 
　　　2.35 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.21-3.33 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.20 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　5.74 (1H, brs), 7.34-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=9, 1 Hz), 
　　　7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.52 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－エチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.03 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.32-1.44 (2H, m), 1.56-1.66 (2H, m), 2.02-2.14 (5H, m), 
　　　2.23 (2H, t, J=7 Hz), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.10-3.21 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.03-4.12 (2H, m), 
　　　6.45 (1H, brs), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.34-7.54 (3H, m), 7.87 (1H, d, J=7 Hz), 8.38 (2H, s).
実施例５０
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－プロピルブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　アンモニアの代わりにプロピルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－プロピルブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.86-0.96 (6H, m), 1.34-1.45 (2H, m), 1.51-1.65 (4H, m), 
　　　2.13-2.24 (5H, m), 2.38 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.19-3.29 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
　　　4.21 (2H, t, J=6 Hz), 5.62 (1H, brs), 
　　　7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.53 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－プロピルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.84 (3H, t, J=7 Hz), 0.92 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.48 (4H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 2.01-2.10 (2H, m), 
　　　2.13 (3H, s), 2.22-2.29 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.07-3.15 (2H, m), 3.84 (2H, s), 4.01-4.10 (2H, m), 
　　　6.38 (1H, brs), 7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.35-7.52 (3H, m), 7.86-7.94 (1H, m), 8.39 (2H, s).
実施例５１
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－イソプロピルブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　アンモニアの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ］－Ｎ－イソプロピルブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.15 (6H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 2.14-2.24 (5H, m), 
　　　2.35 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.97 (2H, s), 
　　　4.03-4.16 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=6 Hz), 5.43 (1H, brs), 
　　　7.35-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.53 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－イソプロピルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (6H, d, J=6 Hz), 
　　　1.34-1.44 (2H, m), 1.56-1.68 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 
　　　2.12 (3H, s), 2.21-2.26 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.84 (2H, s), 3.94-4.13 (3H, m), 6.11 (1H, brs), 
　　　7.00 (2H, d, J=8 Hz), 7.10 (2H, d, J=8 Hz), 7.33-7.54 (3H, m), 
　　　7.90 (1H, d, J=7 Hz), 8.41 (2H, s).
実施例５２
　４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例４７の工程２と同様に反応・処理し、４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.19 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.45 (2H, m), 
　　　1.55-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.19-2.26 (2H, m), 
　　　2.53 (2H, t, J=7 Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.29-3.43 (4H, m), 3.97 (2H, s), 4.25 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.54 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.16 (3H, t, J=7 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 
　　　2.06-2.15 (5H, m), 2.46 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.61 (2H, t, J=8 Hz), 3.26-3.38 (4H, m), 3.83 (2H, m), 
　　　4.12-4.19 (2H, m), 6.97 (2H, d, J=7 Hz), 
　　　7.10 (2H, d, J=7 Hz), 7.33-7.52 (3H, m), 
　　　7.92 (1H, brs), 8.44 (2H, s).
実施例５３
　５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン-1（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
工程１：ヨードエタンの代わりに５－ブロモペンタン酸エチルを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、５－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタン酸エチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.44 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.96 (4H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.41 (2H, t, J=7Hz), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.98 (2H, s), 4.11-4.19 (4H, m), 7.34-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, t, J=8 Hz), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.52 (2H, s).
工程２：２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチルの代わりに５－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタン酸エチルを用いて実施例３８と同様に反応・処理し、５－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタン酸を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 
　　　1.76-1.95 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7Hz), 
　　　2.63 (2H, t, J=8Hz), 3.99 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.34-7.54 (6H, m), 7.66 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.77 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.64 (2H, s).
工程３：２－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸の代わりに５－｛２－［４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタン酸を用いて実施例３９の工程２と同様に反応・処理し、５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.54-1.66 (2H, m), 
　　　1.80-1.95 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.25-2.32 (2H, m), 
　　　2.65 (2H, t, J=8Hz), 3.97 (2H, s), 4.11-4.17 (2H, m), 
　　　5.65 (1H, brs), 5.78 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
　　　7.57-7.64 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8 Hz), 8.52 (2H, s).
工程４：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル］ピリミジン－５－イルオキシ］ペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）　δ：　
　　　0.90 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.41 (2H, m), 1.43-1.66 (6H, m), 
　　　1.94-2.02 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.76-3.86 (4H, m), 6.08 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 
　　　6.90-7.01 (4H, m), 7.26-7.44 (3H, m), 
　　　7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.29 (2H, s).
実施例５４
　５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルペンタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　アンモニアの代わりにエチルアミン（７０％水溶液）を用いて、実施例５３の工程３と同様に反応・処理し、５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ］－Ｎ－エチルペンタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.13 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.45 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
　　　1.80-1.93 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.23 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.23-3.20 (2H, m), 3.98 (2H, s), 
　　　4.15 (2H, t, J=6 Hz), 5.77 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.51 (2H, s).
４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ－エチルペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.04 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.34-1.43 (2H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 1.70-1.82 (4H, m), 
　　　2.08-2.14 (5H, m), 2.60 (2H, t, J=8 Hz), 3.12-3.20 (2H, m), 
　　　3.84 (2H, s), 3.98-4.07 (2H, m), 6.44 (1H, brs), 
　　　6.97 (2H, d, J=8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.34-7.53 (3H, m), 7.84 (1H, d, J=7 Hz), 8.40 (2H, s).
実施例５５
　５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アンモニアの代わりにジエチルアミンを用いて、実施例５３の工程３と同様に反応・処理し、５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミドを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.12 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.19 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
　　　1.83-1.97 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.28-3.42 (4H, m), 3.97 (2H, s), 
　　　4.18 (2H, t, J=6 Hz), 7.36-7.49 (6H, m), 
　　　7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　8.52 (2H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに５－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル）－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル）ピリミジン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミドを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.08 (3H, t, J=7 Hz), 
　　　1.18 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.45 (2H, m), 1.57-1.67 (2H, m), 
　　　1.75-1.91 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.35 (2H, t, J=7 Hz), 
　　　2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.28-3.37 (4H, m), 3.87 (2H, s), 
　　　4.06-4.15 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.17 (2H, d, J=8 Hz), 7.36-7.56 (3H, m), 
　　　7.98 (1H, d, J=8 Hz), 8.46 (2H, s).
実施例５６
　Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
工程１：ヨードエタンの代わりにＮ－（３－ブロモプロピル）－ｔｅｒｔ－ブチルカーバメートを用いて実施例２１の工程１と同様に反応・処理し、３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.48 (11H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 
　　　2.04-2.09 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.32-3.39 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.19 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　4.77 (1H, brs), 7.36-7.49 (6H, m), 7.61 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.53 (2H, s).
工程２：３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ酢酸エチル溶液）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去して４’－｛｛１－［５－（３－アミノプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ピフェニル－２－カルボニトリル粗生成物（１５３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
　　　1.92-2.04 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　2.90-2.98 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.24 (2H, t, J=6 Hz), 
　　　7.35-7.48 (6H, m), 7.61 (1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.74 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 8.54 (2H, s).
工程３：４’－｛｛１－［５－（３－アミノプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル｝メチル｝ピフェニル－２－カルボニトリル粗生成物（４５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（９．７ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）およびアセチルクロリド（８．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合せ、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、溶媒を留去してＮ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミド粗生成物（３５ｍｇ）を得た。
工程４：４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりにＮ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.46 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 
　　　1.95 (3H, s), 2.01-2.09 (2H, m), 2.06 (3H, s), 
　　　2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.34-3.45 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
　　　4.15 (2H, t, J=6 Hz), 6.05 (1H, brs), 7.35-7.49 (6H, m), 
　　　7.58-7.64 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J=1, 8 Hz), 8.50 (2H, s).
実施例５７
　Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　アセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて実施例５６の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド粗生成物を得た。
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりにＮ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.89 (3H, t, J=7 Hz), 1.30-1.42 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m), 
　　　1.85-1.95 (2H, m), 2.07 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　2.78 (3H, s), 3.20 (2H, brs), 3.78 (2H, s), 4.07 (2H, brs), 
　　　6.89 (2H, d, J=8 Hz), 6.97 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.30-7.47 (3H, m), 7.75 (1H, d, J=7 Hz), 8.30 (2H, s).
実施例５８
　Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　アセチルクロリドの代わりにトリフルオロメタンスルホニルクロリドを用いて実施例５６の工程３と同様に反応・処理し、Ｎ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド粗生成物を得た。
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりにＮ－｛３－｛２－｛４－ブチル－５－［（２’－シアノビフェニル－４－イル）メチル］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド粗生成物を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.44 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m), 
　　　1.89-1.97 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.63 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.42-3.50 (2H, m), 3.83 (2H, s), 4.03-4.11 (2H, m), 
　　　6.76-6.87 (4H, m), 7.28-7.48 (3H, m), 7.8 (1H, d, J=7.1 Hz), 
　　　8.09 (2H, s).
実施例５９
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　２－アミノピリジンの代わりに４－アミノ－２，６－ジメトキシピリミジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.55-1.65 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.61-2.67 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 4.01(3H, s), 4.03(3H, s), 7.36- 7.49(7H, m), 
　　　7.62(1H, m), 7.74(1H, dd, J=7, 1 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.61-169 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64-2.68(2H, m), 
　　　3.88 (2H, s), 3.99(3H, s), 4.03(3H, s), 6.42(1H, s), 
　　　7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.18(1H, m), 
　　　7.25 (1H, d, J=8 Hz), 7.40　 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 
　　　7.49-7.59(2H, m), 8.12 (1H, d, J= 8 Hz).
実施例６０
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノピラジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.52 (2H, m), 1.53-1.70 (2H, m), 
　　　2.18 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 3.98 (2H, s), 
　　　7.33-7.55 (6H, m), 7.62 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.61-8.78 (3H, m).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピラジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.47 (2H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 
　　　2.14 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
　　　7.01 (2H, d, J=8 Hz), 7.15 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39 (1H, d, J=8 Hz), 7.46 (1H, t, J=8 Hz), 
　　　7.54 (1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, d, J=7 Hz), 8.54-8.69 (3H, m).
実施例６１
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　２－アミノピリジンの代わりに３－アミノ－５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.41(2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.57-1.65 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.66 (3H, s), 
　　　2.64-2.69 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.98 (2H, s), 
　　　7.37- 7.48(6H, m), 7.61(1H, td, J=8, 1 Hz), 
　　　7.74(1H, dd, J=8, 1 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.42(2H, sextet, J=7 Hz), 
　　　1.61-1.68 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.64(3H, s), 
　　　2.65-2.70(2H, m), 2.78 (3H, s), 
　　　3.91 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.21 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39-7.59(3H, m), 8.09 (1H, t, J= 6 Hz).
実施例６２
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノチアゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.46 (2H, m), 1.54- 1.64 (2H, m), 
　　　2.29 (3H, s), 2.64- 2.68 (2H, m), 3.97 (2H, s), 
　　　7.38-7.77(9H, m), 7.84 (1H, d, J=4 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（チアゾール－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.68 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
　　　3.91(2H, s), 7.11(2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.39 (1H, td J=8, 1 Hz), 7.50-7.60 (3H, m), 
　　　7.81 (1H, d, J=3 Hz), 8.15 (1H, dd, J=8, 2 Hz).
実施例６３
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　２－アミノピリジンの代わりに３－アミノイソキサゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.58-1.65 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.64-2.66 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 6.59(1H, d, J=2 Hz), 7.37-7.50 (6H, m), 
　　　7.62 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 8.60 (1H, d, J=2 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.70 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.92 (2H, s), 6.58(1H, d, J= 2Hz), 7.12 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.17-7.60 (5H, m), 8.16 (1H, m), 8.59 (1H, d, J=2 Hz).
実施例６４
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　２－アミノピリジンの代わりに１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.58-1.65 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.65-2.69 (2H, m), 
　　　3.67(3H, s), 3.94 (1H, d, J=15 Hz), 3.99 (2H, d, J=15 Hz), 
　　　6.29(1H, d, J=2 Hz), 7.37-7.51 (6H, m), 7.60-7.67 (2H, m), 
　　　7.75 (1H, d, J=8 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.70 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 
　　　3.61(3H, s), 3.88 (1H, d, J=15 Hz), 3.93 (2H, d, J=15 Hz), 
　　　6.26(1H, d, J=2 Hz), 7.09 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.24 (2H, d, J=8 Hz), 7.41 (1H, d, J=7 Hz), 
　　　7.50-7.60 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=7 Hz).
実施例６５
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　２－アミノピリジンの代わりに１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.92 (3H, t, J=7 Hz), 1.38 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.55-1.62 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.62-2.66 (2H, m), 
　　　3.96 (2H, s), 4.01 (3H, s), 7.38-7.51(6H, m), 
　　　7.62 (1H, t, J=7 Hz), 7.74 (1H, d, J=7 Hz), 8.17 (1H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.42 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.66-2.70 (2H, m), 
　　　3.89 (2H, s), 3.99 (3H, s), 7.10(2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.27 (2H, d, J=8 Hz), 7.40 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 
　　　7.48-7.60 (2H, m), 8.10-8.14(2H, m).
実施例６６
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（キノリン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.36-1.49 (2H, m), 1.57-1.70 (2H, m), 
　　　2.22 (3H, s), 2.70 (2H, t, J=8 Hz), 4.00 (2H, s), 
　　　7.34-7.50 (7H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 7.70-7.83 (2H, m), 
　　　7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.10 (1H, d, J=9 Hz), 
　　　8.37 (1H, d, J=9 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（キノリン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.93 (3H, t, J=7 Hz), 1.34-1.47 (2H, m), 1.52-1.72 (2H, m), 
　　　2.16 (3H, s), 2.52-2.72 (2H, m), 3.84 (2H, s), 
　　　6.85-7.03 (2H, m), 7.05-7.20 (2H, m), 7.27-7.43 (3H, m), 
　　　7.50 (1H, t, J=7 Hz), 7.65 (1H, t, J=7 Hz), 
　　　7.78 (2H, t, J=7 Hz), 7.90 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.02 (1H, d, J=8 Hz), 8.30 (1H, d, 8 Hz).
実施例６７
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　２－アミノピリジンの代わりに１－アミノイソキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（イソキノリン－１－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.97 (3H, t, J=7 Hz), 1.35-1.49 (2H, m), 1.56-1.77 (2H, m), 
　　　2.07 (3H, s), 2.64-2.81 (2H, m), 4.00 (1H, d, J=15 Hz), 
　　　4.04 (1H, d, J=15 Hz), 7.35-7.54 (6H, m), 7.54-7.69 (2H, m), 
　　　7.70-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=6 Hz), 
　　　7.95 (1H, d, J=8 Hz), 8.56 (1H, d, J=6 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（イソキノリン－１－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.52 (2H, m), 1.55-1.77 (2H, m), 
　　　2.01 (3H, s), 2.55-2.77 (2H, m), 3.84 (1H, d, J=15 Hz), 
　　　3.92 (1H, d, J=15 Hz), 6.96 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.15 (2H, d, J=8 Hz), 7.28-7.57 (4H, m), 
　　　7.60-7.78 (3H, m), 7.80-7.97 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=6 Hz).
実施例６８
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　２－アミノピリジンの代わりに３－アミノイソキノリンを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－１－（イソキノリン－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.60-1.68 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.68-2.71 (2H, m), 
　　　4.00 (2H, s), 7.39-7.52 (6H, m), 7.60-7.81 (5H, m), 
　　　7.91 (1H, d, J=8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8 Hz), 9.31 (1H, s).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－１－（イソキノリン－３－イル）－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.64-1.72 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 
　　　3.93 (2H, s), 7.08 (2H, d, J=8 Hz), 7.30 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.40-7.58 (3H, m), 7.70-7.80 (3H, m), 7.92 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.01-8.07(2H, m), 9.23 (1H, s).
実施例６９
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノ－１－メチルベンズイミダゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.91 (3H, t, J=7 Hz), 1.41 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.50-1.70 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.65-2.73 (2H, m), 
　　　3.51 (3H, s), 4.03(2H, s), 7.18-7.29 (4H, m), 
　　　7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, m), 7.74 (1H, m).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［４－ブチル－２－メチル－１－（１－メチル－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.96 (3H, t, J=7 Hz), 1.43 (2H, sextet, J=8 Hz), 
　　　1.62-1.72 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.67-2.72 (2H, m), 
　　　3.62 (3H, s), 3.85(1H, d, J=15 Hz), 3.95(1H, d, J=15 Hz), 
　　　7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.22 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.25-7.60 (6H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　8.03 (1H, d, J=8 Hz).
実施例７０
　５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　２－アミノピリジンの代わりに２－アミノベンゾチアゾールを用いて、実施例１の工程２と同様に反応・処理し、４’－｛［１－（ベンゾチアゾール－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.95 (3H, t, J=7 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.55-1.67 (2H, m), 
　　　2.37 (3H, s), 2.68 (2H, t, J=8 Hz), 3.99 (2H, s), 
　　　7.33-7.65 (9H, m), 7.74 (1H, d, J=8 Hz), 
　　　7.93 (1H, d, J=8 Hz), 8.08 (1H, d, J=8 Hz).
　４’－｛［４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１－（ピリジン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ビフェニル－２－カルボニトリルの代わりに４’－｛［１－（ベンゾチアゾール－２－イル）－４－ブチル－２－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル］ビフェニル－２－カルボニトリルを用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　δ：　
　　　0.94 (3H, t, J=7 Hz), 1.31-1.49 (2H, m), 1.53-1.65 (2H, m), 
　　　2.34 (3H, s), 2.65 (2H, t, J=8 Hz), 3.86 (2H, s), 
　　　7.02 (2H, d, J=8 Hz), 7.17 (2H, d, J=8 Hz), 
　　　7.32-7.62 (5H, m), 7.80-8.12 (3H, m).
試験例１：ウサギ摘出血管におけるアンジオテンシンII拮抗作用
　本発明の化合物のアンジオテンシンIIタイプ１受容体に対する拮抗作用は、ウサギ摘出血管標本を用いてアンジオテンシンIIによる血管収縮反応に対する用量－反応曲線により算出した。
　すなわち、ウサギ（New Zealand White：雄性，２．４～３．０ｋｇ）の胸部大動脈リング標本をKrebs-Henseleite液（組成：１１８ｍＭ　ＮａＣｌ，４．７ｍＭ　ＫＣｌ，２．５５ｍＭ　ＣａＣｌ２，１．１８ｍＭ　ＭｇＳＯ４，１．１８ｍＭ　ＫＨ２ＰＯ４，２４．８８ｍＭ　ＮａＨＣＯ３，１１．１ｍＭ　D-glucose）で充填したマグヌス槽に懸垂し、各実施例化合物存在下（１ｎｍｏｌ～１０μｍｏｌ／Ｌ）のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮反応を得た。測定中はマグヌス槽内を３７℃に保温し、十分な混合ガス（９５％　Ｏ２，５％　ＣＯ２）で連続的に通気した。アンジオテンシンII収縮反応は、各実施例化合物非存在下のアンジオテンシンII（１０ｎＭ）収縮に対する相対値（％）に換算し、得られた濃度－反応曲線より統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co., 東京）を用いて５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
　この結果、実施例に記載した各化合物は、１０μＭの濃度でアンジオテンシンII阻害活性を有していることが確認された。一部の化合物の活性値を表１に示す。表１からわかるように、本発明の化合物は強いアンジオテンシンII拮抗作用を有することが確認された。特に、実施例１、１７、１８、２０、２７、２９、３８～４３、４６～４８、５１～５３、５６、５７、６０の化合物はＩＣ５０の値が０．０１μＭ未満であり、テルミサルタンよりも強力なアンジオテンシンII拮抗作用を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのアンジオテンシンII阻害活性はＩＣ５０の値が０．０２５μＭであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例２：ＰＰＡＲγ活性化作用
　本発明の化合物のＰＰＡＲγに対するアゴニスト活性は、アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ７細胞（ＤＳファーマバイオメディカル、大阪）を用いたトランスフェクションアッセイ法により測定した。ＣＯＳ７細胞の培養は５％のＣＯ２濃度で行い、培養液には１０％のウシ胎児血清、グルタミン酸及び抗生物質を含有するＤＭＥＭ培地を用いた。
　発現ベクターとしては、酵母の転写因子であるＧａｌ４のＤＮＡ結合領域と、ヒトＰＰＡＲγ２のリガンド結合領域を融合したキメラ体、すなわち、Ｇａｌ４転写因子の１から１４７番目のアミノ酸及びヒトＰＰＡＲγ２の１８２から５０５番目のアミノ酸を融合したものを用いた。また、レポーターベクターとして、プロモーター領域に５個のＧａｌ４認識配列が含まれているホタルルシフェラーゼを用いた。細胞へのプラスミドのトランスフェクションはｊｅｔＰＥＩ(フナコシ、東京)を用いた方法により行った。更にβ－ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
　細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したＤＭＥＭ培地(１％血清含有)に交換し、更に１６時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ－ガラクトシダーゼ活性を測定した。
　なお、本実験では被検化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（１％血清含有）中のＤＭＳＯ濃度が０．１％になるように調整した。陽性化合物としてロシグリタゾン（ALEXIS Corporation、Switzerland）を用い、ロシグリタゾン(３－１０μｍｏｌ／Ｌ)のルシフェラーゼ活性を１００％、被検化合物非添加時のルシフェラーゼ活性を０％とした時の各被検化合物（１－３０μｍｏｌ／Ｌ）のルシフェラーゼ活性から百分率（％）を算出した。各被検化合物の５０％効果濃度(ＥＣ５０、５０％ effect concentration)は統計解析プログラム、ＳＡＳ前臨床パッケージＶｅｒ５．０（SAS institute Japan Co.,東京）を用いて算出した。
　この結果、実施例に記載した各化合物は、３０μＭの濃度でＰＰＡＲγ活性化作用を有していることが確認された。一部の化合物の結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物は強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有することが確認された。特に、実施例４、６～８、１１、１３、１６、１９、２１～２４、２８、４７、４９、５２、５８、５９、６６～７０などの化合物はＥＣ５０の値が３μＭ未満であり、テルミサルタンと同程度のＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。さらに、実施例８、１３、２２～２４、４７、４９、５２、６６、６７、７０などの化合物はＥＣ５０の値が１μＭ未満であり、テルミサルタンよりも強力なＰＰＡＲγ活性化作用を有していた。また、いくつかの化合物について、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度の結果を表３に示す。表３からわかるように、本発明の化合物はロシグリタゾンの２０～５６％の最大活性を示しており、ＰＰＡＲγに対するアゴニスト作用を有することが確認された。特に、実施例７、１１、６６、７０などの化合物はテルミサルタンと同程度以上の最大活性を有していた。なお、同一条件でのテルミサルタンのＰＰＡＲγ活性化作用はＥＣ５０の値が１～５μＭ、ロシグリタゾンの最大活性に対する相対的な最大活性強度（％ MAX vs Rosiglitazone）が３０～５０％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　以上の結果より、一般式（Ｉ）で表される化合物は強力なアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つことが確認された。従って、本発明の化合物（Ｉ）ならびにその薬学的に許容される塩は、アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤有効成分として好適に使用できることがわかった。
　本発明は、本発明の一般式（Ｉ）で表される３－ヘテオロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物は、アンジオテンシンII受容体拮抗作用とＰＰＡＲγ活性化作用とを併せ持つ新規化合物を提供するものである。アンジオテンシンIIとＰＰＡＲγの関与する疾患、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、炎症性疾患、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、等の疾患の予防及び／又は治療剤として有用な新規な医薬品の有効成分となり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (20)

  1. 　次の一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
     ［式中、Ａは５～１０員ヘテロアリール基を示し、
    Ｒ１、Ｒ２は同一又は異なってもよく、Ｃ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立して、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、ハロＣ１－６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基、５～１０員ヘテロアリール基、水酸基又はニトロ基を示す。］
    で表される３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  2. 　一般式（Ｉ）のＡ環が、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾイミダゾリル基又はベンゾチアゾリル基である、請求項１に記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  3. 　一般式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基における置換基が、フェニル基；水酸基；Ｃ１－６アルキルチオ基；Ｃ１－６アルキルスルホニル基；Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール基で置換してもよいオキサゾリル基；Ｃ１－６アルキル基で置換してもよいピリジル基；Ｃ１－６アルコキシカルボニル基；カルボキシル基；Ｃ１－６アルキル基で置換してもよいカルバモイル基；Ｃ１－６アルカノイルアミノ基；Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基；又はハロＣ１－６アルキルスルホニルアミノ基である、請求項１又は２に記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  4. 　一般式（Ｉ）のＲ３、Ｒ４、Ｒ５の置換基を有してもよいＣ３－６シクロアルキルオキシ基における置換基が、オキソ基である、請求項１～３のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  5. 　一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－ニトロピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－ヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルスルホニル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（４－オキソシクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）メトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－｛５－｛［２－（５－ブロモフラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－｛［２－（フラン－２－イル）－５－メチルオキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝６－ブチル－２－メチル－３－｛５－｛［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イル）オキサゾール－４－イル］メトキシ｝ピリミジン－２－イル｝－ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（５－メチル－２－フェニルオキサゾール－４－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸エチル、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝酢酸、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝アセタミド、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルアセタミド、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルアセタミド、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－３－フェニルプロピオン酸、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニルアセタミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸エチル、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタン酸、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－メチルブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－プロピルブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－イソプロピルブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミド、
    ５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ペンタナミド、
    ５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルペンタナミド、
    ５－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタナミド、
    Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝アセタミド、
    Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝メタンスルホナミド、
    Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５，６－ジメチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    からなる群から選ばれる化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４－（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  6. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（３－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブロモピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－［５－（ベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル］－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（５－プロポキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（５－イソプロポキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（５－ブトキシピリミジン－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－｛５－［２－（メチルチオ）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－［５－（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン－２－イル］－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－｛５－［２－（５－エチルピリジン－２－イル）エトキシ］ピリミジン－２－イル｝－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ２－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－２－フェニル酢酸、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝ブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ－エチルブタナミド、
    ４－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝－Ｎ，Ｎ－ジエチルブタナミド、
    Ｎ－｛３－｛２－｛５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－４－ブチル－２－メチル－６－オキソピリミジン－１（６Ｈ）－イル｝ピリミジン－５－イルオキシ｝プロピル｝－１，１，１－トリフルオロメタンスルホナミド、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］－６－ブチル－３－（２，６－ジメトキシピリミジン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（チアゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキサゾール－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（キノリン－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－３－（イソキノリン－３－イル）－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－６－ブチル－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、及び、
    ５－｛［２’－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ビフェニル－４－イル］メチル｝－３－（ベンゾチアゾール－２－イル）－６－ブチル－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン、
    からなる群から選ばれる化合物である、請求項１～４のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
  8. 　請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするアンジオテンシンII受容体拮抗作用及びＰＰＡＲγ活性化作用を併せ持つ医薬組成物。
  9. 　請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする循環器系疾患の予防及び／又は治療剤。
  10. 　循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項９記載の予防及び／又は治療剤。
  11. 　請求項１～６いずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする代謝性疾患の予防及び／又は治療剤。
  12. 　代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１１記載の予防及び／又は治療剤。
  13. 　治療を必要としている患者に、請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の予防及び／又は治療方法。
  14. 　循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１３記載の予防及び／又は治療方法。
  15. 　治療を必要としている患者に、請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする代謝性疾患の予防及び／又は治療方法。
  16. 　代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１５記載の予防及び／又は治療方法。
  17. 　循環器系疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  18. 　循環器系疾患が、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患又は動脈硬化症である請求項１７記載の使用。
  19. 　代謝性疾患の予防及び／又は治療のための製剤を製造するための、請求項１～６のいずれかに記載の３－ヘテロアリールピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
  20. 　代謝性疾患が、２型糖尿病、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム又は高インスリン血症である、請求項１９記載の使用。
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