EA026694B1 - Фенилпиридиновое производное и содержащее его лекарственное средство - Google Patents

Фенилпиридиновое производное и содержащее его лекарственное средство Download PDF

Info

Publication number
EA026694B1
EA026694B1 EA201391314A EA201391314A EA026694B1 EA 026694 B1 EA026694 B1 EA 026694B1 EA 201391314 A EA201391314 A EA 201391314A EA 201391314 A EA201391314 A EA 201391314A EA 026694 B1 EA026694 B1 EA 026694B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
pyridin
phenyl
butyl
dihydropyrimidin
Prior art date
Application number
EA201391314A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391314A1 (ru
Inventor
Тору Миура
Сеиити Сато
Хадзиме Ямада
Дзуниа Такасира
Тосиаки Ватанабе
Риохеи Секимото
Рие Исида
Хитоми Аоки
Тадааки Охгия
Original Assignee
Кова Компани, Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кова Компани, Лтд. filed Critical Кова Компани, Лтд.
Publication of EA201391314A1 publication Critical patent/EA201391314A1/ru
Publication of EA026694B1 publication Critical patent/EA026694B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой кольцо формулы (II) или формулы (III); кольцо В представляет собой кольцо формулы (IV) или формулы (V); X представляет собой C-Rили атом азота; Rпредставляет собой Cалкильную группу; Rпредставляет собой Cалкильную группу или Сциклоалкильную группу; R, Rи R, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, Cалкильную группу, галоген-Cалкильную группу или Cалкоксигруппу, которая может быть замещена Cалкилтиогруппой, Cалкилсульфонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, моно-Cалкилкарбамоильной группой или ди(Салкил)карбамоильной группой; прерывистая линия в формуле указывает место связывания с соседней группой. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), и к применению в качестве профилактического и/или терапевтического средства для лечения повышенного давления, сердечного заболевания, артериосклероза, диабета 2 типа, диабетических осложнений, метаболического синдрома и т.п.

Description

Изобретение относится к новым фенилпиридиновым производным, которые обладают как антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, так и эффектом активации ΡΡΛΚγ, и к фармацевтическому средству, содержащему такие соединения.
Предпосылки изобретения
В последние годы случаи заболеваний, таких как диабет, гипертензия, дислипидемия и ожирение, которые могут быть фактором риска артериосклеротических заболеваний, быстро возрастают из-за изменений стиля жизни с улучшением материального благосостояния, т.е. высококалорийная и с высоким содержанием холестерина диета, ожирение, недостаток физических нагрузок, старение и т.п. Известно, что, хотя они и представляют собой фактор риска, независимый друг от друга, совмещение таких заболеваний может вызывать возникновение артериосклеротических заболеваний с более высокой частотой или обострением заболеваний. Таким образом, с распознаванием состояния, имеющего множество факторов риска для развития артериосклеротических заболеваний, такого как метаболический синдром, были предприняты попытки выяснения причины этого синдрома и разработки способа его лечения.
Ангиотензин II (далее в настоящем изобретении также сокращенно указан как ΑΙΙ) представляет собой пептид, который, как было обнаружено, представляет собой образуемое внутри организма вазопрессорное вещество, продуцируемое системой ренин-ангиотензин (т.е. КА системой). Считается, что фармакологическое ингибирование активности ангиотензина II может привести к лечению или профилактике заболеваний, протекающих с расстройством кровообращения, таких как гипертензия. Следовательно, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), который ингибирует фермент для промотирования конверсии ангиотензина I (А^ в ангиотензин II, клинически используют как ингибиторное средство для КА системы. Кроме того, был разработан перорально вводимый блокатор АП рецептора (блокатор ангиотензинового рецептора: АКВ), и лосартан, кандесартан, телмисартан, валсартан, олмесартан, ирбесартан и подобные уже клинически используются в качестве гипотензивного средства. Во многих документах клинических и базовых исследований сообщалось, что, поскольку он обладает не только гипотензивной активностью, но также другими различными активностями, включая противовоспалительную активность, активность, улучшающую эндотелиальную функцию, активность ингибирования сердечно-сосудистого ремоделирования, активность ингибирования окислительного стресса, активность ингибирования фактора пролиферации, активность улучшения инсулинорезистентности и подобные, АКВ является полезным для сердечно-сосудистых заболеваний, почечных заболеваний, артериосклероза и подобных (непатентные документы 1 и 2). В последнее время также сообщалось, что АКВ, в частности, обладает активностью защиты почек, которая не зависит от гипотензивной активности (непатентный документ 3).
Между тем, на настоящий момент идентифицировано три изоформы, т.е. α, γ и δ, для рецепторов, активируемых пролифератором пероксисомы (РРАК), которые относятся к суперсемейству ядерных рецепторов. Из них РРАКу представляет собой изоформу, наиболее широко экспрессируемую в жировой ткани, и он играет важную роль в дифференциации адипоцитов или метаболизме гликолипидов. В настоящее время тиазолидиндионовые производные (т.е. ΤΖΌ), такие как пиоглитазон или розиглитазон, клинически применяются в качестве терапевтического средства для лечения диабета, поскольку обладают эффектом активации РРАКу, и известно, что они обладают активностью улучшения инсулинорезистентности, толерантности к глюкозе, липидного метаболизма и т.п. Кроме того, недавно сообщалось, что, на основании активации РРАКу, ΤΖΌ проявляет различные активности, включая гипотензивную активность, противовоспалительную активность, активность, улучшающую эндотелиальную функцию, активность ингибирования фактора пролиферации, активность вмешательства в КА систему и подобные. Также сообщалось, что, в соответствии с такими разнообразными активностями, ΤΖΌ демонстрирует активность защиты почек, в частности, при диабетической нефропатии, независимо от контроля сахара в крови (непатентные документы 4, 5, 6, 7 и 8). В то же время, есть также опасения, касающиеся неблагоприятных побочных эффектов ΤΖΌ, вызываемых активацией РРАКу, таких как накопление жидкостей организма, увеличение массы тела, периферический отек и отек легкого (непатентные документы 9 и 10).
Недавно было сообщение о том, что телмисартан обладает эффектом активации РРАКу (непатентный документ 11). Также сообщалось, что ирбесартан обладает такой же активностью (непатентный документ 12). Эти соединения обладают как активностью ингибирования КА системы, так и эффектом активации РРАКу, и, таким образом, ожидается, что их будут использовать в качестве интегрированного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, протекающих с расстройством кровообращения (например, гипертензия, заболевание сердца, стенокардия, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек и подобные), или связанных с диабетом заболеваний (например, сахарный диабет 2 типа, диабетические осложнения, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, гиперинсулинемия и подобные), без повышения риска аккумуляции жидкостей организма, увеличения массы тела, периферического отека, отека легкого или застойной сердечной недостаточности, что вызывает опасения в связи с использованием ΤΖΌ (патентный документ 1). Из этих заболеваний, что касается диабетической
- 1 026694 нефропатии, синергетический профилактический и/или терапевтический эффект ожидают от комбинированной активности защиты почек, которая основана на активности ингибирования КЛ системы и активации РРАКу.
В качестве соединения, обладающего описанными выше активностями, были сообщения о пиримидиновых и триазиновых производных (патентный документ 1), имидазопиридиновых производных (патентный документ 2), индольных производных (патентный документ 3), имидазольных производных (патентный документ 4) и конденсированных циклических производных (патентный документ 5). Однако нет никакого описания или предположения, касающегося фенилпиридиновых производных по настоящему изобретению.
В то же время патентный документ 6 раскрывает соединение, представленное следующей формулой (А):
химическая формула 1
в представленной формуле К1 представляет собой необязательно замещенный углеводородный остаток, который необязательно является связанным через гетероатом, К2 представляет собой необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклический остаток, содержащий в качестве группы, способной образовывать кольцо, карбонильную группу, тиокарбонильную группу, необязательно окисленный атом серы или преобразуемую в них группу, X представляет собой простую связь или связывается через спейсер, имеющий два или меньше атомов в длину между кольцом Υ и кольцом V, V и Υ представляют собой необязательно замещенный ароматический углеводородный остаток, необязательно содержащий гетероатом или необязательно замещенный гетероциклический остаток; η представляет собой целое число, имеющее значение 1 или 2, а и Ь, образующие гетероциклический остаток, независимо представляют собой один или два необязательно замещенных углеродных или гетероатома, с представляет собой необязательно замещенный углеродный или гетероатом, и в группе формулы, химическая формула 2
группы заместителей на двух смежных атомах, образующих кольцо, необязательно связаны друг с другом с образованием 5-6-членного кольца вместе с этими двумя атомами, образующими кольцо. В качестве примера предпочтительной ν-Υ кольцевой системы можно указать бифенил. В примерах конкретно описаны только бифенильные производные. Соединения, раскрытые в патентном документе 6, отличаются от соединений по настоящему изобретению кольцом, связанным с пиридинилметильной группой. Кроме того, патентный документ 6 не содержит никакого описания или предположения, касающегося эффекта активации РРАКу в качестве фармакологической активности или лечения диабета, ожирения или метаболических синдромов.
Документы предшествующего уровня техники
Патентные документы.
νθ 2008/0622905 А. νθ 2008/084303 А. νθ 2008/096820 А. νθ 2008/096829 А. νθ 2008/143262 А.
,1Р 5-271228 А.
Патентный документ 1: Патентный документ 2: Патентный документ 3: Патентный документ 4: Патентный документ 5: Патентный документ 6: Непатентные документы. Непатентный документ 1: Непатентный документ 2: Непатентный документ 3:
АМЕК. I. Нурейепкюп, 18, 720 (2005). Сштеп( Нурейепкюп Керой, 10, 261 (2008). 1йаЬе1ек Саге, 30, 1581 (2007).
Непатентный документ 8: Непатентный документ 9:
Непатентный документ 4: КШпеу 1п(., 70, 1223 (2006).
Непатентный документ 5: Сйси1а(юп, 108, 2941 (2003).
Непатентный документ 6: Вей РтасЕ Кек. СПп. Епйосйпо1. Ме(аЬ., 21 (4), 687 (2007). Непатентный документ 7: ΌιηΠ. Уаке. Όίκ. Кек., 1 (2), 76 (2004).
Б1аЬ. Уаке. ϋΐκ. Кек., 2 (2), 61 (2005).
I. С1ш. 1пуекЕ, 116 (3), 581 (2006).
Непатентный документ 10: РА8ЕВ I., 20 (8), 1203 (2006).
Непатентный документ 11: Нурейепкюп, 43, 993 (2004).
Непатентный документ 12: Спси1а(юп, 109, 2054 (2004).
- 2 026694
Краткое описание изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением.
Целью настоящего изобретения является обеспечение нового соединения, которое является полезным в качестве фармацевтического средства для профилактики и/или лечения гипертензии как заболевания, протекающего с расстройством кровообращения, диабета как метаболического заболевания и подобных, и фармацевтической композиции с использованием нового соединения.
Средства решения задач.
Как результат интенсивных исследований для достижения цели, описанной выше, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что соединение, представленное формулой (I) ниже, обладает как отличной антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, так и отличным эффектом активации РРАКу, и, таким образом, было создано настоящее изобретение.
Конкретно, настоящее изобретение относится к следующим изобретениям.
[1] Соединение, представленное формулой (I) ниже, или его соль: химическая формула 3
в представленной формуле кольцо А представляет собой следующую формулу (II) или формулу (III):
химическая формула 4
кольцо В представляет собой следующую формулу (IV) или формулу (V): химическая формула 5 ν=ν р-У
Ν^νη Ν·φ-ΝΗ
ЛЛ/\Л ’ ЛЛГЧЛ
I I (IV) (V)
X представляет собой С-К5 или атом азота;
К1 представляет собой С1-6алкильную группу;
К2 представляет собой С1-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу;
К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена С1-6алкилтиогруппой, С1-6алкилсульфонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, моноС1-6алкилкарбамоильной группой или ди-С1-6алкилкарбамоильной группой;
прерывистая линия в формуле указывает место связывания с соседней группой.
[2] Соединение, описанное выше в пункте [1], или его соль, в котором кольцо А в формуле (I) имеет формулу (II), описанную выше, и X представляет собой атом азота.
[3] Соединение, описанное выше в пункте [1] или [2], или его соль, в котором кольцо В в формуле (I) имеет формулу (V), описанную выше.
[4] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[3], или его соль, в котором К2 в формуле (I) представляет собой разветвленную С3-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу.
[5] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[4], или его соль, в котором К1 в формуле (I) представляет собой С1-3алкильную группу или С5-6алкильную группу.
[6] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[5], или его соль, в котором кольцо А в формуле (I) имеет формулу (II), описанную выше, и кольцо В имеет формулу (V), описанную выше.
[7] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[6], или его соль, в котором X в формуле (I) представляет собой атом азота и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С!-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С!-6алкоксигруппу.
[8] Соединение, описанное выше в пункте [7], или его соль, в котором К3 и К4 в формуле (I), каж- 3 026694 дый: независимо, представляют собой атом водорода или Смллкоксигруппу.
[9] Соединение, описанное выше в пункте [1], или его соль, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3 -(5-метоксипиримидин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2этилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3 -(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклопропил-1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-(пиридин-2- 4 026694 ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2ил) -2 -метилпиримидин-4(3Н) -он,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она.
[10] Соединение, описанное выше в пункте [1], или его соль, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3 -(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3 -(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
3-{2-{5-{ [4-бутил-2-изопропил-1 -(5 -метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5- 5 026694 ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил}-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил}-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
[11] Соединение, описанное выше в пункте [1], или его соль, где соединение, представленное формулой (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-{2-{5-{ [1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{ [1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
3-{2-{5-{ [1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
При этом алкильная группа, такая как бутил, в номенклатуре указанных выше соединений представляет собой прямую (нормальную) цепь, если отсутствует конкретное описание.
[12] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
[13] Фармацевтическая композиция, описанная выше в пункте [12], где кольцо А в формуле (I) имеет формулу (II), описанную выше, и X представляет собой атом азота.
[14] Фармацевтическая композиция, описанная выше в пункте [12] или [13], где кольцо В в формуле (I) имеет формулу (V), описанную выше.
[15] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[14], где К2 в формуле (I) представляет собой разветвленную С3-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу.
[16] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[15], где К1 в формуле (I) представляет собой С!-3алкильную группу или С5-6алкильную группу.
[17] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[16], где кольцо А в формуле (I) имеет формулу (II), описанную выше, и кольцо В имеет формулу (V), описанную выше.
[18] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[17], где X в формуле (I) представляет собой атом азота и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
[19] Фармацевтическая композиция, описанная выше в пункте [18], где К3 и К4 в формуле (I), каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-6алкоксигруппу.
[20] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[19], обладающая как антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации РРАКу.
[21] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[20], которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения.
[22] Фармацевтическая композиция, описанная выше в пункте [21], где заболевание, протекающее с расстройством кровообращения, представляет собой гипертензию, заболевание сердца, стенокардию, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек или артериосклероз.
[23] Фармацевтическая композиция, описанная выше в любом из пунктов [12]-[20], которая представляет собой средство для профилактики и/или лечения метаболического заболевания.
[24] Фармацевтическая композиция, описанная выше в пункте [23], где метаболическое заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение (диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия или диабетическая нефропатия), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром или гиперинсулинемию.
- 6 026694 [25] Применение соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соли для получения препарата для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения.
[26] Применение, описанное выше в пункте [25], где заболевание, протекающее с расстройством кровообращения, представляет собой гипертензию, заболевание сердца, стенокардию, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек или артериосклероз.
[27] Применение соединения, описанного выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соли для получения препарата для профилактики и/или лечения метаболического заболевания.
[28] Применение, описанное выше в пункте [26], где метаболическое заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение (диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия или диабетическая нефропатия), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром или гиперинсулинемию.
[29] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соль для использования в фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения.
[30] Соединение, описанное выше в пункте [29], или его соль, где заболевание, протекающее с расстройством кровообращения, представляет собой гипертензию, заболевание сердца, стенокардию, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек или артериосклероз.
[31] Соединение, описанное выше в пункте [29] или [30], или его соль, где эффективный компонент фармацевтической композиции представляет собой соединение или его соль, обладающие как антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации ΡΡΑΚγ.
[32] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соль для использования в фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения метаболического заболевания.
[33] Соединение, описанное выше в пункте [32], или его соль, где метаболическое заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение (диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия или диабетическая нефропатия), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром или гиперинсулинемию.
[34] Соединение, описанное выше в пункте [32] или [33], или его соль, где эффективный компонент фармацевтической композиции представляет собой соединение или его соль, обладающие как антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации ΡΡΑΚγ.
[35] Соединение, описанное выше в любом из пунктов [1]-[11], или его соль для использования в фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения, или метаболического заболевания.
[36] Соединение, описанное выше в пункте [35], или его соль, где заболевание, протекающее с расстройством кровообращения, представляет собой гипертензию, заболевание сердца, стенокардию, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек или артериосклероз, и метаболическое заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение (диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия или диабетическая нефропатия), синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром или гиперинсулинемию.
Эффекты настоящего изобретения
Фенилпиридиновое производное по настоящему изобретению, представленное формулой (I), или его соль демонстрируют сильную антагонистическую активность в отношении рецептора ангиотензина II, и подходящим образом могут использоваться в качестве эффективного компонента средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с ангиотензином II, например, заболевания, протекающего с расстройством кровообращения, такого как гипертензия, заболевание сердца, стенокардия, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек и артериосклероз.
Кроме того, фенилпиридиновое производное по настоящему изобретению, представленное формулой (I), или его соль демонстрируют эффект активации ΡΡΑΚγ, и подходящим образом могут использоваться в качестве эффективного компонента средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с ΡΡΑΚγ, например, метаболического заболевания, такого как артериосклероз, сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение (диабетическая ретинопатия, диабетическая невропатия или диабетическая нефропатия), синдром инсулинорезистентности, синдром X, метаболический синдром и гиперинсулинемия.
Также, фенилпиридиновое производное по настоящему изобретению, представленное формулой (I), или его соль обладают как антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации ΡΡΑΚγ, и подходящим образом могут использоваться в качестве эффективного компонента средства для профилактики и/или лечения заболевания, связанного как с ангиотензином II,
- 7 026694 так и с РРАКу, например, артериосклероза, диабетической нефропатии, синдрома инсулинорезистентности, синдрома X и метаболического синдрома.
Способы осуществления изобретения Атом галогена, как это используется в настоящем изобретении, включает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и подобные.
С1-6алкильная группа и С1-6алкил, как это используется в настоящем изобретении, означает линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно насыщенную линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, нпентильную группу, 2-метилбутильную группу, 2,2-диметилпропильную группу и н-гексильную группу. Кроме того, разветвленная С3-6алкильная группа и разветвленный С3-6алкил, как это используется в настоящем изобретении, означает разветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до б атомов углерода, предпочтительно насыщенную разветвленную углеводородную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают изопропильную группу, изобутильную группу, 2метилбутильную группу, 2-метилпентильную группу и 2-этилбутильную группу.
С3-8циклоалкильная группа и С3-8циклоалкил, как это используется в настоящем изобретении, означает насыщенную или ненасыщенную и моноциклическую, полициклическую или содержащую конденсированные кольца циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, и примеры циклоалкильной группы включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.
Галоген С1-6алкильная группа и галоген-С1-6алкил, как это используется в настоящем изобретении, означает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до б атомов углерода, которая замещена одним или несколькими, до максимально возможного количества замещений, атомами галогена, и примеры таких групп включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 1,1,2,2,2-пентафторэтильную группу и 3,3,3трифторпропильную группу.
С1-6алкоксигруппа, как это используется в настоящем изобретении, означает линейную или разветвленную алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таких групп включают метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, гексилоксигруппу и изогексилоксигруппу.
Предпочтительные характеристики настоящего изобретения включают характеристики, описанные ниже.
В формуле (I) С1-6алкильная группа, представленная как К1, предпочтительно представляет собой С1-6алкильную группу, за исключением бутильной группы, т.е. С1-3алкильную группу или С5-6алкильную группу, и примеры таких групп включают этильную группу, н-пропильную группу и н-пентильную группу.
В формуле (I) С1-6алкильная группа, представленная как К2, предпочтительно представляет собой С1-4алкильную группу, и примеры таких групп включают метильную группу, этильную группу и изопропильную группу. Изопропильная группа является особенно предпочтительной. Предпочтительные примеры С1-6алкильной группы, представленной как К2, включают разветвленную С3-6алкильную группу. Изопропильная группа является особенно предпочтительной.
В формуле (I) предпочтительные примеры С3-8циклоалкильной группы, представленной как К2, включают С3-6циклоалкил, например, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу.
Циклопропильная группа является особенно предпочтительной.
В формуле (I) предпочтительные примеры С1-6алкильной группы, представленной как К3 и К4, включают С1-4алкильную группу, например, метильную группу и этильную группу.
В формуле (I) предпочтительные примеры галоген-С1-6алкильной группы, представленной как К3 и К4, включают галоген-С1-4алкильную группу, например, дифторметильную группу, трифторметильную группу и 2,2,2-трифторэтильную группу. Трифторметильная группа является более предпочтительной.
В формуле (I) предпочтительные примеры С1-6алкоксигруппы из С1-6алкоксигруппы, которая может содержать группу заместителя, представленной как К3 и К4, включают С1-4алкоксигруппу, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и н-бутоксигруппу. Этоксигруппа является особенно предпочтительной. Предпочтительные примеры группы заместителя включают фенильную группу, гидроксильную группу, С1-6алкилтиогруппу (например, метилтиогруппу) и С1-6алкилсульфонильную группу (например, метилсульфонильную группу).
Более предпочтительные примеры соединения, представленного формулой (I), включают соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-он,
- 8 026694
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3 -(5-метоксипиримидин-2ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2этилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклопропил-1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклобутил-1 -(5 -этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-(пиридин-2ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-он,
- 9 026694
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2ил) -2 -метилпиримидин-4(3Н) -он,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-3 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-3 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он.
Более предпочтительные примеры 5-(пиридинилметил)пиримидин-4(3Н)-оновых производных, которые представлены формулой (I), включают соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -он,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5- 10 026694 ил]метил]пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил)пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
Еще более предпочтительные примеры 5-(пиридинилметил)пиримидин-4(3Н)-оновых производных, которые представлены формулой (I), включают соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он,
3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он и
3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
Соли соединения, представленного формулой (I), конкретно не ограничены, если они представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Когда соединение подвергают обработке в виде кислотного соединения, можно указать соль щелочного металла или соль щелочно-земельного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль, магниевая соль и кальциевая соль и подобные; и соль с органическим основанием, таким как триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, Ν-метилпирролидин, Νметилпиперидин, Ν-метилморфолин и подобные. Когда соединение подвергают обработке в виде щелочного соединения, можно указать кислотно-аддитивную соль и подобные, включая соль с минеральной кислотой, например соль хлористо-водородной кислоты, соль бромисто-водородной кислоты, соль иодисто-водородной кислоты, соль серной кислоты, соль азотной кислоты, соль фосфорной кислоты и подобные; или кислотно-аддитивную соль, образованную с органической кислотой, например, соль бензойной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль фумаровой кислоты, соль винной кислоты, соль лимонной кислоты и соль уксусной кислоты; или подобные.
Соединения, представленные формулой (I), или соли таких соединений можно получить в соответствии с различными известными способами, и способ получения конкретно не ограничен. Например, соединения можно получить в соответствии со следующим способом осуществления реакций. Кроме того, когда осуществляют каждую из описанных ниже реакций, функциональные группы, не являющиеся участками взаимодействия, могут быть заранее защищены, если это необходимо, и защита может быть удалена на подходящей для этого стадии. Кроме того, реакцию в каждом способе можно осуществить традиционно используемым способом, и выделение и очистку можно осуществить способом, соответствующим образом выбранным из традиционных способов, таких как кристаллизация, перекристаллизация, хроматография или подобные, или путем сочетания этих способов.
Способ получения 1. Способ получения соединения (1а), в котором кольцо В имеет формулу (IV).
Из соединений, представленных формулой (I) по настоящему изобретению, соединение, представленное формулой (Ш), можно получить в соответствии со следующим способом, но не ограничиваясь этим. Более конкретно, как описано далее в реакционном пути 1, если пиридинилметилгалогенид (VI) и β-кетоэфир (VII) подвергают взаимодействию друг с другом и полученное соединение (VIII) подвергают взаимодействию с ацетатом аммония с последующим взаимодействием с ангидридом кислоты (IX) или хлорангидридом кислоты (X), получают ациламиносоединение (XI). Когда ациламиносоединение (XI) подвергают взаимодействию с аминосоединением (XII), получают пиримидиноновое производное (XIII). Когда пиримидиноновое производное (XIII) подвергают взаимодействию с азидным соединением, можно получить соединение, представленное формулой (Ш) по настоящему изобретению.
- 11 026694
Реакционный путь 1. Химическая формула 6.
(VII)
Способ 1 (VI) о о
1|АсОНН4
2) (А’СОЬО (К) или (ναι) н’сос| (X)
Способ 2 о
(XI)
(Ь)
представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, такую как С1-6алкильная группа, и А представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена.
Способ 1. Реакцию между пиридинилметилгалогенидом (VI) и β-кетоэфиром (VII) можно осуществить в растворителе, в присутствии основания и галогенида лития (хлорид лития, бромид лития и подобные). Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать Ν,Ν-диметилформамид, Νметилпирролидон, диметилсульфоксид, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил и пропионитрил, либо отдельно, либо в сочетании. Основание конкретно не ограничено, и примеры оснований, которые можно использовать, включают органическое основание, такое как пиридин, Ν,Ν-диметиламинопиридин (ОМАР), коллидин, лутидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (ΌΒυ), 1,5-диазабицикло[4.3.0]-5-нонен (ΌΒΝ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭАВСО). триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, диизопропилпентиламин и триметиламин, гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и бикарбонат щелочного металла, такой как гидрокарбонат натрия. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от -20 до 120°С, и предпочтительно от 20 до 100°С, в течение времени от 1 мин до 2 дней, и предпочтительно от 5 мин до 36 ч, с получением соединения (VIII).
Способ 2-1. Реакцию между соединением (VIII) и ацетатом аммония можно осуществить в растворителе, в присутствии кислоты. Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, пропионитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидон и диметилсульфоксид, либо отдельно, либо в сочетании. Кислота конкретно не ограничена, и примеры кислот, которые можно использовать, включают протонную кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и бензойная кислота, и кислоту Льюиса, такую как тетрахлорид титана, трифторид бора и хлорид олова. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 180°С, и предпочтительно от 50 до 150°С, в течение времени от 1 мин до 24 ч, и предпочтительно от 5 мин до 18 ч.
Способ 2-2. Реакцию между неочищенным продуктом, полученным после отгонки растворителя, ангидридом кислоты (IX) можно осуществить в присутствии кислоты. Кислота конкретно не ограничена, и примеры кислот, которые можно использовать, включают протонную кислоту, такую как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота и бензойная кислота. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 180°С, и предпочтительно от 50 до 120°С, в течение времени от 1 мин до 2 дней, и предпочтительно от 5 мин до 24 ч, с получением ациламиносоединения (XI).
Реакцию между неочищенным продуктом, полученным после отгонки растворителя, и хлорангидридом кислоты (X) можно осуществить в растворителе, в присутствии или в отсутствие основания. Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать тетрагидрофуран, толуол, диоксан, Ν,Νдиметилформамид, Ν-метилпирролидон, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил и пропионитрил, либо отдельно, либо в сочетании. Основание конкретно не ограничено, и примеры основа- 12 026694 ний, которые можно использовать, включают органическое основание, такое как пиридин, ΌΜΑΡ, коллидин, лутидин, ΌΒυ, ΌΒΝ, ΌΛΒί'Ό. триэтиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин, диизопропилпентиламин и триметиламин, гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия, карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия, и гидрокарбонат натрия. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от -20 до 100°С, и предпочтительно от 15 до 80°С, в течение времени от 5 мин до 48 ч, и предпочтительно от 5 до 36 ч, с получением ациламиносоединения (XI).
Способ 3. Реакцию между ациламиносоединением (XI), полученным в соответствии с описанным выше способом, и аминосоединением (XII) можно осуществить в растворителе, в присутствии триалкилалюминия. Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать 1,2-дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, пропионитрил и гексан, либо отдельно, либо в сочетании. Примеры триалкилалюминия, который можно использовать, включают триметилалюминий, триэтилалюминий и трипропилалюминий. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ.
Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 150°С, и предпочтительно от 50 до 120°С, в течение времени от 1 мин до 24 ч, и предпочтительно от 5 мин до 20 ч, с получением пиримидинонового производного (XIII).
Способ 4. Реакцию между пиримидиноновым производным (XIII) и азидным соединением можно осуществить в растворителе. Примеры азидного соединения, которое можно использовать, включают азид триметилолова, азид трибутилолова, азид трифенилолова, азид натрия и азид водорода. Кроме того, триметилсилилазид можно использовать в присутствии оксида дибутилолова. Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, пропионитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Νметилпирролидон и диметилсульфоксид, либо отдельно, либо в сочетании. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 180°С, и предпочтительно от 50 до 120°С, в течение времени от 1 мин до 2 недель, и предпочтительно от 1 ч до 3 дней, с получением целевого соединения.
2. Способ получения соединения (ГЬ), в котором кольцо В имеет формулу (V).
Из соединений, представленных формулой (I) по настоящему изобретению, соединение, представленное формулой (ЛЬ), можно получить в соответствии со следующим способом, но не ограничиваясь этим. Более конкретно, как описано далее в реакционном пути 2, когда пиримидиноновое производное (XIII) и гидроксиламин подвергают взаимодействию друг с другом, в качестве продукта получают амидоксим (XIV). Когда амидоксим (XIV) подвергают взаимодействию с карбонильным реагентом, можно получить соединение, представленное формулой (№) по настоящему изобретению.
Реакционный путь 2.
Химическая формула 7.
В представленной формуле кольцо А, К1, К2, К3, К4 и X имеют значения, определенные выше. Способ 5. Реакцию между пиримидиноновым производным (XIII) и гидроксиламином можно осуществить в растворителе. Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метил пирролидон, диметилсульфоксид, метанол, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан и тетрагидрофуран, либо отдельно, либо в сочетании. Когда в качестве гидроксиламина используют кислотную соль, такую как гидроксиламин гидрохлорид, сернокислый гидроксиламин, щавелево-кислый гидроксиламин и подобные, для реакции можно использовать подходящее основание, например, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтиламин, метоксид натрия, гидрид натрия и подобные, в эквивалентном количестве или в несколько избыточном количестве. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 180°С, и предпочтительно от 50 до 120°С, в течение времени от 1 мин до 3 дней, и предпочтительно от 1 до 36 ч. В результате получают амидоксим в качестве продукта (XIV).
- 13 026694
Способ 6. Преобразование амидоксимного продукта (XIV) в соединение (1Ь) можно осуществить в растворителе, в присутствии основания, с использованием карбонильного реагента.
Растворитель конкретно не ограничен, и можно использовать 1,2-дихлорэтан, хлороформ, дихлорметан, этилацетат, изопропилацетат, толуол, бензол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил, пропионитрил, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон, диэтиловый эфир или подобные, либо отдельно, либо в сочетании. Основание конкретно не ограничено, и примеры оснований, которые можно использовать, включают пиридин, БМАР, коллидин, лутидин, БВИ, ΌΒΝ, БЛВСО. триэтиламин, диизопропилэтиламин, диизопропилпентиламин, триметиламин, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или подобные. Карбонильный реагент конкретно не ограничен, и можно использовать 1,1'-карбонилдиимидазол, трифосген, метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат или подобные. Условия реакции могут варьировать в зависимости от используемых в реакции веществ. Однако реакцию, как правило, осуществляют при температуре в пределах от 0 до 120°С, предпочтительно от 15 до 80°С, в течение времени от 5 мин до 3 дней, и предпочтительно от 1 до 12 ч, с получением соединения (1Ь).
Если необходимо, промежуточные соединения и целевые соединения, которые получают из каждой описанной выше реакции, могут быть выделены и очищены способом, который обычно используют в химии в области органического синтеза, например, с использованием фильтрования, экстракции, промывки, сушки, концентрирования, перекристаллизации, различных хроматографических способов и т.п. Кроме того, промежуточные соединения можно использовать для следующей реакции без какой-либо специальной очистки.
Различные изомеры могут быть выделены с использованием общего способа, основанного на разнице в физико-химических свойствах между изомерами. Например, рацемическую смесь можно разделить на оптически чистые изомеры путем обычного рацемического разделения, такого как оптическое разделение, в результате чего образуется диастереомерная соль с обычной оптически активной кислотой, такой как винная кислота, или способом с использованием оптически активной хроматографии. Кроме того, смесь диастереомеров можно разделить с использованием, например, фракционированной кристаллизации или различных хроматографических способов. Кроме того, оптически активное соединение также можно получить с использованием подходящего исходного соединения, которое является оптически активным.
Полученное соединение (I) можно преобразовать в соль, в соответствии с традиционным способом.
Примеры лекарственной формы или формы введения фармацевтической композиции, содержащей соединения по настоящему изобретению или соли таких соединений, в качестве эффективного компонента, включают, например, формы для перорального введения, такие как таблетка, капсула, гранула, порошок, сироп или подобные, и формы для парентерального введения, такие как внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, суппозиторий, препарат для ингаляций, чрескожный препарат, глазные капли, назальные капли или подобные. Для получения фармацевтического препарата в различных лекарственных формах, эффективный компонент можно использовать отдельно или можно использовать в подходящей комбинации с другими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как эксципиенты, связующие, наполнители, разрыхлители, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, диспергирующие вещества, буферные вещества, консерванты, корригенты, ароматизаторы, вещества покрытий, разбавители и подобные, с получением фармацевтической композиции.
Хотя вводимое количество фармацевтического средства по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от массы тела, возраста, пола, симптомов и т.п. пациента, можно вводить, в расчете на соединение, представленное формулой (I), обычно от 0,1 до 1000 мг, особенно от 1 до 300 мг, перорально или парентерально, в виде разовой дозы или в виде дробных доз несколько раз в день, для взрослого пациента.
Примеры
Далее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако изобретение не ограничивается этими примерами. Аббревиатуры, используемые в примерах, имеют следующие значения:
с: синглет; д: дублет; т: триплет; кв.: квартет; м: мультиплет; шир.: широкий;
Р константа взаимодействия;
Гц: герц;
СБСЕ: дейтерированный хлороформ;
БМ§О-й6: дейтерированный диметилсульфоксид;
'Н-ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс;
ГК.: спектр поглощения инфракрасного излучения.
- 14 026694
Пример 1. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 8.
Способ 1. В атмосфере аргона, раствор в тетрагидрофуране (900 мл) 2-[5-(бромметил)пиридин-2ил]бензонитрила (31,9 г, 117 ммоль), метил 3-оксогептаноата (27,8 г, 176 ммоль), диизопропилэтиламина (31,0 г, 240 ммоль) и хлорида лития (8,2 г, 193 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 23 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:1) с получением метил 2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогептаноата (20,9 г, 51%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18-1,32 (2Н, м), 1,47-1,59 (2Н, м), 2,34-2,39 (1Н, м), 2,55-2,67 (1Н, м), 3,20-3,29 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,84 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,50 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,63-7,74 (3Н, м), 7,76-7,87 (2Н, м), 8,61 (1Н, с).
Способ 2. Раствор в толуоле (50 мл)-уксусной кислоте (7 мл) метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин3-ил]метил}-3-оксогептаноата (3,50 г, 10,0 ммоль) и ацетата аммония (23,2 г, 300 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. К остаткам, полученным после отгонки растворителя, добавляли уксусный ангидрид (51,2 г) и уксусную кислоту (5,7 г) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 30 мин при 0°С и затем перемешиванием в течение 1,5 ч при 70°С. К реакционной смеси добавляли водный раствор бикарбоната натрия и затем экстрагировали хлороформом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон =5:1) с получением метил (2)-3-ацетамид-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата (0,975 г, 25%) в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,33-1,45 (2Н, м), 1,46-1,57 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,94 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,71 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,50 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,58 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,63-7,72 (2Н, м), 7,75-7,83 (2Н, м), 8,60 (1Н, с), 11,9 (1Н, с).
Способ 3. В атмосфере аргона, триметилалюминий (2 моль/л раствор в гексане, 1,45 мл, 2,90 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-5-метоксипиримидина (220 мг, 1,74 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) при комнатной температуре и перемешивали при этой температуре в течение 80 мин. К смеси добавляли по каплям раствор метил (2)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата (227 мг, 0,58 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при комнатной температуре и нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 17 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и хлороформ и фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли от фильтрата и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат = 2:1) с получением 2-{5-{ [4-бутил-1 -(5 -метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (207 мг, 77%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,48 (2Н, м), 1,58-1,70 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,63-2,72 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,01 (2Н, с), 7,47 (1Н, м), 7,60-7,71 (2Н, м), 7,72-7,83 (3Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=1 Гц).
Способ 4. Триметилсилилазид (8,68 г, 75,3 ммоль) и оксид дибутилолова (55 мг, 0,221 ммоль) добавляли к толуольному (20 мл) раствору 2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (200 мг, 0,43 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч при 95°С в атмосфере аргона. Остатки, полученные путем удаления реакционного растворителя при помощи дистилляции, выделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 100:1) с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (174 мг, 80%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,33-1,48 (2Н, м), 1,55-1,73 (2Н, м), 2,16 (3Н, с),
- 15 026694
2,58-2,72 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,20-7,35 (1Н, м), 7,38-7,58 (3Н, м), 7,62-7,82 (1Н, м), 8,00-8,22 (1Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,50-8,63 (1Н, м).
Пример 2. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2 -ил) -2 -метилпиримидин-4(3Н) -она.
Химическая формула 9.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиридина в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 46%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,38-1,46 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,65-2,69 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, м), 7,64-7,81 (5Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=1 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 46%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,38-1,44 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,61-1,68 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,66-2,70 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,37 (1Н, м), 7,48-7,58 (3Н, м), 7,78 (1Н, м), 8,21 (1Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,62 (1Н, м).
Пример 3. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3-(5метоксипиримидин-2-ил) пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 10.
Способ 1. Раствор в толуоле (36 мл)-уксусной кислоте (4 мл) метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин3-ил]метил}-3-оксогептаноата (1,03 г, 2,94 ммоль), полученного в способе 1 примера 1, и ацетата аммония (6,80 г, 88,2 ммоль) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 час. К остаткам, полученным путем удаления растворителя при помощи дистилляции, добавляли воду и 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали хлороформом. Пропионилхлорид (544 мг, 5,88 ммоль) и триэтиламин (595 мг, 5,88 ммоль) добавляли к 1,2-дихлорэтановому (10 мл) раствору остатков, полученных путем удаления растворителя при помощи дистилляции, и перемешивали в течение 16 ч при 50°С. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым: раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/ацетон =5:1), с получением метил (2)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3пропионамид-2-гептеноата (464 мг, 39%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,23 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,34-1,51 (4Н, м), 2,43 (2Н, кв., 1=8 Гц), 2,89-2,99 (2Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,49 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,647,73 (2Н, м), 7,77-7,86 (2Н, м), 8,60 (1Н, с), 11,88 (1Н, с).
- 16 026694
Способ 2. С использованием метил (2)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-пропионамид2-гептеноата вместо метил (2)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,35-1,46 (2Н, м), 1,62-1,74 (2Н, м), 2,32 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,96 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,47 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,617,70 (2Н, м), 7,73-7,82 (3Н, м), 8,53 (2Н, с), 8,69 (1Н, с).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 60%) в виде бесцветного вязкого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,47 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 2,32 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,96 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,29-7,38 (1Н, м), 7,43-7,59 (3Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,18 (1Н, с), 8,54 (2Н, с), 8,61 (1Н, шир.с).
Пример 4. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-этилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 11.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 2 примера 3, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 3, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,37-1,47 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,62-1,72 (2Н, м), 2,32 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,66-2,72 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,64-7,69 (2Н, м), 7,74-7,83 (3Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-этилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 75%) в виде бесцветного вязкого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,47 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,61-1,74 (2Н, м), 2,33 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,97 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,47-7,60 (3Н, м), 7,78 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,20-8,28 (1Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,64 (1Н, с).
Пример 5. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2изопропил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 12.
Способ 1. С использованием изобутирилхлорида вместо пропионилхлорида в способе 1 примера 3,
- 17 026694 реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 3, с получением метил (Ζ)-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-гептеноата (выход: 49%) в виде коричневого масла.
1Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,25 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,33-1,55 (4Н, м), 2,49-2,63 (1Н, м), 2,90-2,99 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,49 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,647,73 (2Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,61 (1Н, д, 1=1 Гц), 11,90 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ®)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид2- гептеноата вместо метил ®)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 55%) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,33-1,49 (2Н, м), 1,62-1,75 (2Н, м), 2,21-2,35 (1Н, м), 2,69 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,46 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,61-7,70 (2Н, м), 7,74-7,83 (3Н, м), 8,53 (2Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=1 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил3- (5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 69%) в виде бесцветного вязкого масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,33-1,47 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 2,22-2,35 (1Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,33 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45-7,57 (3Н, м), 7,77 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,18 (1Н, шир.с), 8,53 (2Н, с), 8,61 (1Н, с).
Пример 6. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 13.
Способ 1. С использованием метил ®)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид2-гептеноата, полученного в способе 1 примера 5, вместо метил ®)-3-ацетамид-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, а также с использованием 2амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,19 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,35-1,45 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,63-1,74 (2Н, м), 2,22-2,35 (1Н, м), 2,69 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,46 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,75-7,83 (3Н, м), 8,50 (2Н, с), 3,67-8,71 (1Н, м).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 99%) в виде бледно-коричневого вязкого масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,35-1,46 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,63-1,75 (2Н, м), 2,22-2,35 (1Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,96 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,377,45 (1Н, м), 7,48-7,63 (3Н, м), 7,81 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,25-8,33 (1Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,67 (1Н, с).
- 18 026694
Пример 7. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклопропил-3 -(5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 14.
Способ 1. С использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида в способе 1 примера 3, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 3, с получением метил (Ζ)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-(циклопропанкарбоксамид)-2-гептеноата (выход: 69%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,78-0,93 (5Н, м), 1,02-1,12 (2Н, м), 1,31-1,65 (5Н, м), 2,88-3,02 (2Н, м), 3,72 (3Н, с), 3,76 (2Н, с), 7,50 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,63-7,74 (2Н, м), 7,76-7,87 (2Н, м), 8,61 (1Н, с), 12,2 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклопропанкарбоксамид)-2-гептеноата вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 63%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,87 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,07-1,15 (1Н, м), 1,21-1,27 (2Н, м), 1,32-1,41 (2Н, м), 1,53-1,64 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,66 (2Н, т, 1=8 Гц), 7,74-7,82 (3Н, м), 8,56 (2Н, с), 8,68 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-диги,цропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклопропил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 100%) в виде бледно-желтого вязкого масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,89 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,06-1,15 (1Н, м), 1,21-1,27 (2Н, м), 1,31-1,43 (2Н, м), 1,56-1,67 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,40 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,47-7,62 (3Н, м), 7,75-7,82 (1Н, м), 8,23-8,32 (1Н, м), 8,56 (2Н, с), 8,65 (1Н, с).
Пример 8. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклобутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 15.
Способ 1. С использованием циклобутанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида в способе 1 примера 3, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 3, с получением метил (Ζ)-2-{ [6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-(циклобутанкарбоксамид)-2-гептеноата (выход: 72%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,91 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,33-1,54 (4Н, м), 2,19-2,44 (6Н, м), 2,95 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,12-3,25 (1Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,49 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,76-7,86 (2Н, м), 8,60 (1Н, с), 11,78 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклобутанкарбоксамид)-2-гептеноата вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе
- 19 026694 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 65%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,51 (2Н, м), 1,65-1,83 (6Н, м), 2,36-2,51 (2Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,07-3,17 (1Н, м), 3,96 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,46 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,61-7,70 (2Н, м), 7,73-7,82 (3Н, м), 8,52 (2Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=1 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил3-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 74%) в виде бесцветного вязкого масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,50 (2Н, м), 1,65-1,83 (6Н, м), 2,37-2,51 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,04-3,20 (1Н, м), 3,96 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,31 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45-7,56 (3Н, м), 7,76 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,16 (1Н, шир.с), 8,52 (2Н, с), 8,59 (1Н, с).
Пример 9. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклобутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 16.
Способ 1. С использованием метил (2)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклобутанкарбоксамид)-2-гептеноата, полученного в способе 1 примера 8, вместо метил (Ζ)-3ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, а также с использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,39-1,47 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,61-1,84 (6Н, м), 2,36-2,51 (2Н, м), 2,67-2,75 (2Н, м), 3,03-3,16 (1Н, м), 3,96 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,48 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,72-7,83 (3Н, м), 8,49 (2Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил3-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 99%) в виде бледно-коричневого вязкого масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,47 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,63-1,85 (6Н, м), 2,37-2,50 (2Н, м), 2,73 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,07-3,18 (1Н, м), 3,97 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,48-7,62 (3Н, м), 7,76-7,82 (1Н, м), 8,24-8,31 (1Н, м), 8,49 (2Н, с), 8,66 (1Н, с).
- 20 026694
Пример 10. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклопентил-3 -(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 17.
Способ 1. С использованием циклопентанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида в способе 1 примера 3, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 3, с получением метил (Ζ)-2-{ [6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-(циклопентанкарбоксамид)-2-гептеноата (выход: 44%) в виде коричневого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,33-2,03 (12Н, м), 2,70-2,82 (1Н, м), 2,89-2,99 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,49 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,76-7,86 (2Н, м), 8,60 (1Н, с), 11,89 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклопентанкарбоксамид)-2-гептеноата вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, а также с использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил)бензонитрила (выход: 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,54 (7Н, м), 1,60-1,80 (6Н, м), 1,90-2,03 (2Н, м), 2,42-2,48 (1Н, м), 2,64-2,70 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,77 (2Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,80 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклопентил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 40%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,52 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,57-1,78 (8Н, м), 1,81-1,93 (5Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,23 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,47-7,62 (3Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,22-8,29 (1Н, м), 8,52 (2Н, с), 8,65 (1Н, с).
Пример 11. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклогексил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 18.
Способ 1. С использованием циклогексанкарбонилхлорида вместо пропионилхлорида в способе 1 примера 3, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 3, с получением метил (Ζ)-2-{ [6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-(циклогексанкарбоксамид)-2-гептеноата (выход: 52%) в
- 21 026694 виде коричневого масла.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,16-2,03 (14Н, м), 2,45-2,59 (1Н, м), 2,89-2,98 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,75 (2Н, с), 7,49 (2Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,63-7,74 (2Н, м), 7,76-7,86 (2Н, м), 8,61 (1Н, с), 11,84 (1Н, шир.с).
Способ 2. С использованием метил (2)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклогексанкарбоксиамид)-2-гептеноата вместо метил (2)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, а также с использованием 2-амино 5-этоксипиримидина вместо 2-амино 5-метоксипиримидина, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,16-1,91 (17Н, м), 2,65-2,71 (2Н, м), 3,95 (2Н, с),
4,23 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,63-7,68 (2Н, м), 7,75-7,82 (3Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,69 (1Н, д, 1=1 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2циклогексил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 58%) в виде бесцветного вязкого масла.
’Н-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,61-1,82 (8Н, м), 1,90-2,05 (5Н, м), 2,46 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,69 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,48-7,62 (3Н, м), 7,79 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,22-8,31 (1Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,65 (1Н, с).
Пример 12. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3{5- [2-(метилтио)этокси] пиримидин-2 -ил} пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 19.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-[2-(метилтио)этокси]пиримидина вместо 2-амино-5метоксипиридина в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}ме тил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 64%) в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,33-1,48 (2Н, м), 1,57-1,73 (2Н, м), 2,17 (3Н, с),
2,24 (3Н, с), 2,67 (2Н, т, 1=8 Гц), 2,96 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,97 (2Н, с), 4,33 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,47 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,62-7,70 (2Н, м), 7,73-7,83 (3Н, м), 8,55 (2Н, с), 8,70 (1Н, с).
Способ 2. С использованием 2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она (выход: 80%) в виде желтого масла.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,82-1,00 (3Н, м), 1,33-1,47 (2Н, м), 1,55-1,73 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,23 (3Н, с), 2,55-2,76 (2Н, м), 2,95 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,82-4,03 (2Н, м), 4,33 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,07-7,33 (1Н, м), 7,35-7,57 (3Н, м), 7,59-7,80 (1Н, м), 7,85-8,15 (1Н, м), 8,47-8,62 (1Н, м), 8,55 (2Н, с).
- 22 026694
Пример 13. Получение 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 20.
Метанольный (0,4 мл) раствор пероксида водорода (30% раствор, 24 мг, 0,211 ммоль) и метанольный (0,4 мл) раствор хлорида тантала (1,5 мг, 0,0042 ммоль) добавляли к метанольному (1,0 мл) раствору 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она (24 мг, 0,042 ммоль), который был получен в примере 12. После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре растворитель удаляли при помощи дистилляции. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол:триэтиламин = 4:1:0,4) с получением 5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она (24 мг, 93%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,47 (2Н, м), 1,54-1,71 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,66 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,09 (3Н, с), 3,55 (2Н, т, 1=5 Гц), 3,93 (2Н, с), 4,64 (2Н, т, 1=5 Гц), 7,10-7,24 (1Н, м), 7,31-7,55 (3Н, м), 7,65-7,77 (1Н, м), 7,92-8,04 (1Н, м), 8,45-8,53 (1Н, м), 8,59 (2Н, с).
Пример 14. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 21.
Способ 1. С использованием 2-амино-пиридина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 61%).
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,43 (2Н, секстет, 1=8 Гц), 1,61-1,69 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,66-2,70 (2Н, м), 3,97 (2Н, с), 7,36-7,50 (3Н, м), 7,65-7,69 (2Н, м), 7,76-7,81 (3Н, м), 7,93 (1Н, м), 8,67-8,70 (2Н, м).
Способ 2. Гидрокарбонат натрия (2,02 мг, 24,0 ммоль) добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (1,42 г, 20,4 ммоль) в диметилсульфоксиде (20 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 40°С. К реакционной смеси добавляли раствор 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (430 мг, 0,987 ммоль) в диметилсульфоксиде (3 мл) и перемешивали в течение 19 ч при 90°С. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (430 мг, 93%) в виде белого твердого вещества.
Способ 3. 1,1'-Карбонилдиимидазол (490 мг, 3,02 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (460 мг, 3,02 ммоль) добавляли к раствору 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (430 мг, 0,918 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой объе- 23 026694 диняли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (160 мг, 35%, выход от двух стадий) в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,42 (2Н, секстет, 1=8 Гц), 1,60-1,68 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,64-2,68 (2Н, м), 3,93 (2Н, с), 7,33-7,56 (6Н, м), 7,74-7,77 (2Н, м), 7,95 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,45 (1Н, с), 8,67 (1Н, д, 1=4 Гц).
Пример 15. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 22.
Способ 1. С использованием 2-амино-4-метилпиридина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-лигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин2-ил}бензонитрила (выход: 61%).
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,42 (2Н, секстет, 1=8 Гц), 1,60-1,69 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,66-2,70 (2Н, м), 3,96 (2Н, с), 7,19 (1Н, с), 7,24-7,27 (2Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,65-7,69 (2Н, м), 7,76-7,82 (2Н, м), 8,51 (1Н, д, 1=5 Гц), 8,70 (1Н, с).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1(пиридин-2-ил)-1,6-дигидролиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так. же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}-пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида.
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}-пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}-пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 45%, выход от двух стадий) в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,42 (2Н, секстет, 1=8 Гц), 1,61-1,69 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,46 (3Н, с), 2,65-2,69 (2Н, м), 3,94 (2Н, с), 7,21 (1Н, с), 7,24-7,28 (2Н, м), 7,37-7,60 (3Н, м), 7,78 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,50-8,51 (2Н, м).
Пример 16. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 23.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6- 24 026694 дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 3 примера 1, вместо
2-{5-{ [4-бутил-2-метил-6-оксо-1 -(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 48%, выход от двух стадий) в виде бесцветного аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,43 (2Н, квинтет, 1=8 Гц), 1,61-1,68 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,65-2,69 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 7,36-7,69 (4Н, м), 7,76-7,86 (2Н, м), 8,51 (1Н, шир.), 8,54 (2Н, с).
Пример 17. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 24.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 2, вместо 2-{5-{[4 -бутил-2 -метил-6-оксо-1-(пиридин-2 -ил) -1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил} пиридин-2 ил}бензонитрила в способе 2 примера 1.4, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 18%, выход от двух стадий) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,38-1,48 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,62-1,68 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,66-2,70 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,38-7,61 (4Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,90 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,54 (1Н, с).
Пример 18. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 25.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6- 25 026694 дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 3, вместо
2-{5-{ [4-бутил-2-метил-6-оксо-1 -(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 53%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,50 (2Н, м), 1,61-1,75 (2Н, м), 2,32 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,71 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,79 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, тд, 1=8,2 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,52-8,55 (3Н, м).
Пример 19. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6,цигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 26.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 4, вместо 2-{5-{[4 -бутил-2 -метил-6 -оксо-1-(пиридин-2 -ил) -1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил} пиридин-2 ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил}-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы1гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 73%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,47 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,60-1,74 (2Н, м), 2,32 (2Н, кв., 1=7 Гц), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,36 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,41-7,61 (3Н, м), 7,77 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,48-8,53 (3Н, м).
Пример 20. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 27.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 5, вместо
- 26 026694
2-{5-{ [4-бутил-2-метил-6-оксо-1 -(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил/фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 60%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,19 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,31-1,49 (2Н, м), 1,60-1,75 (2Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,93 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,36 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,43 (1Н, дд, 1=7, 1 Гц), 7,49 (1Н, дд, 1=7,1 Гц), 7,57 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,79 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,50 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,53 (2Н, с).
Пример 21. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 28.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 6, вместо 2-{5-{[4 -бутил-2 -метил-6-оксо-1-(пиридин-2 -ил) -1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил} пиридин-2 ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 66%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,36-1,46 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,62-1,74 (2Н, м), 2,23-2,35 (1Н, м), 2,72 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,46 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,52 (1Н, тд, 1=8,2 Гц), 7,61 (1Н, тд, 1=8,2 Гц), 7,82 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,95 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=2 Гц).
Пример 22. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 29.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 7, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2
- 27 026694 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил)-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 84%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,81-0,89 (2Н, м), 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,06-1,15 (1Н, м), 1,24 (2Н, т, 1=4 Гц), 1,32-1,44 (2Н, м), 1,55-1,67 (2Н, м), 2,63 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,92 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,37 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,51 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, тд, 1=8,1 Гц), 7,78 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,89 (1Н, д, 1=7 Гц), 8,52 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,56 (2Н, с).
Пример 23. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 30.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиридина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил (2)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклопропанкарбоксамид)-2-гептеноата вместо метил (2)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{5-{ [4-бутил-2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 65%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,79-0,87 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,09-1,16 (1Н, м), 1,18-1,29 (2Н, м), 1,30-1,43 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,54-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,57-7,69 (2Н, м), 7,71-7,83 (3Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,68 (1Н, с).
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо1- (пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил2- циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}Ν'-гидроксибензимидамида.
Способ 3. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 38%, выход от двух стадий) в виде бесцветного кристаллического порошка.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,76-0,87 (2Н, м), 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,05-1,15 (1Н, м), 1,16-1,28 (2Н, м), 1,32-1,44 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,54-1,66 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,91 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,38-7,50 (2Н, м), 7,51-7,59 (1Н, м), 7,71-7,86 (2Н, м), 8,46 (1Н, с), 8,54 (2Н, с).
- 28 026694
Пример 24. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 31.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 8, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 65%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,96 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,35-1,51 (2Н, м), 1,64-1,85 (6Н, м), 2,37-2,53 (2Н, м), 2,72 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,04-3,20 (1Н, м), 3,94 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,34 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,39-7,44 (1Н, м), 7,44-7,49 (1Н, м), 7,51-7,59 (1Н, м), 7,74-7,83 (2Н, м), 8,48 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,52 (2Н, с).
Пример 25. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 32.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 9, вместо 2-{5-{[4 -бутил-2 -метил-6-оксо-1-(пиридин-2 -ил) -1,6-дигидропиримидин-5 -ил] метил} пиридин-2 ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 48%, выход от двух стадий) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,35-1,47 (2Н, м), 1,48-1,83 (9Н, м), 2,38-2,52 (2Н, м), 2,74 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,03-3,18 (1Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,46 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,54 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,61 (1Н, тд, 1=8,2 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,95 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,49 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=2 Гц).
Пример 26. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6- 29 026694 дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она. Химическая формула 33.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 10, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 56%, выход от двух стадий) в виде бледно-коричневого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,32-1,57 (7Н, м), 1,60-1,85 (6Н, м), 1,90-2,06 (2Н, м), 2,36-2,52 (1Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,93 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,40-7,60 (3Н, м), 7,78 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 8,49 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,51 (2Н, с).
Пример 27. Получение 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 34.
Способ 1. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 2 примера 11, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 60%) в виде бледно-коричневого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,89-1,07 (5Н, м), 1,34-1,94 (16Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,92 (2Н, с), 4,23 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,34 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,39-7,49 (2Н, м), 7,50-7,59 (1Н, м), 7,74-7,83 (2Н, м), 8,47 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,51 (2Н, с).
- 30 026694
Пример 28. Получение 3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 35.
Способ 1. С использованием 2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 12, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин2-ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида.
Способ 2. С использованием 2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 56%, выход от двух стадий) в виде бледно-желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,40-1,46 (2Н, м), 1,50-1,70 (2Н, м), 2,17 (3Н, с),
2,24 (3Н, с), 2,68-2,71 (2Н, м), 2,96 (2Н, т, 1=7 Гц), 3,96 (2Н, с), 4,33 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,40-7,62 (4Н, м), 7,667,97 (2Н, м), 8,55 (2Н, с), 8,58 (1Н, с).
Пример 29. Получение 3-2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 36.
С использованием 3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, полученного в примере 28, реакцию и обработку осуществляли так же, как в примере 13, с получением 3-{2-{5-{{4бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 63%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,95 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,40-1,46 (2Н, м), 1,65-1,70 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,67-2,71 (2Н, м), 3,09 (3Н, с), 3,53-3,55 (2Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,63-4,66 (2Н, м), 7,36-7,60 (4Н, м), 7,74 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,88 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,59 (1Н, с), 8,60 (2Н, с).
- 31 026694
Пример 30. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3(пиридин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 37.
Способ 1. С использованием 2-[6-(бромметил)пиридин-3-ил]бензонитрила вместо 2-[5(бромметил)пиридин-2-ил]бензонитрила в способе 1 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 1, с получением 2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-3оксогептаноата (выход: 69%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,24-1,34 (2Н, м), 1,54-1,61 (2Н, м), 2,59-2,76 (2Н, м), 3,37-3,55 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 4,37 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,33 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,50 (2Н, т, 1=7 Гц), 7,66-7,70 (1Н, м), 7,78-7,83 (2Н, м), 8,63 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием метил 2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-3-оксогептаноата вместо метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогептаноата в способе 2 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 1, с получением метил ^)-3-ацетамид-2{[5-(2-цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-2-гептеноата (выход: 100%) в виде желтого масла.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,27-1,40 (2Н, м), 1,47-1,59 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 3,14 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,88 (2Н, с), 7,42-7,56 (3Н, м), 7,65-7,91 (3Н, м), 8,63 (1Н, с), 10,9 (1Н, с).
Способ 3. С использованием 2-аминопиридина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил ^)-3-ацетамид-2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-2гептеноата вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{6-{[4-бутил-2-метил6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 35%).
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,42 (2Н, секстет, 1=8 Гц), 1,60-1,75 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,74-2,78 (2Н, м), 4,17 (2Н, с), 7,38-7,50 (5Н, м), 7,67 (1Н, м), 7,77-7,80 (2Н, м), 7,93 (1Н, м), 8,65 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,68 (1Н, д, 1=3 Гц).
Способ 4. С использованием 2-{6-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3(пиридин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она (выход: 79%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,89 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,30-1,35 (2Н, м), 1,50-1,58 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,51-2,54 (2Н, м), 3,75 (2Н, с), 6,99 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,31-7,36 (3Н, м), 7,48-7,56 (2Н, м), 7,83-7,87 (2Н, м), 7,97 (1Н, с), 8,56 (1Н, д, 1=4 Гц).
Пример 31. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5метоксипиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 38.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-метоксипиридина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил ^)-3-ацетамид-2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2ил]метил}-2-гептеноата, полученного в способе 2 примера 30, вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в спосо- 32 026694 бе 3 примера 1, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 65%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,37-1,46 (2Н, м), 1,58-1,66 (2Н, м), 2,18 (3Н, с), 2,76 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,92 (3Н, с), 4,16 (2Н, с), 7,27-7,30 (1Н, м), 7,38-7,49 (4Н, м), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,777,79 (2Н, м), 8,30 (1Н, д, 1=3 Гц), 8,65 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5метоксипиридин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 72%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,21-1,30 (2Н, м), 1,40-1,48 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,38 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,60 (2Н, с), 3,90 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,14 (2Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,34-7,38 (2Н, м), 7,53-7,61 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,90 (1Н, с), 8,21 (1Н, д, 1=3 Гц).
Пример 32. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 39.
Способ 1. С использованием 2-амино-3-хлор-5-(трифторметил)пиридина вместо 2-амино-Езметоксипиримидина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил (2)-3-ацетамид-2-{[5-(2цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-2-гептеноата, полученного в способе 2 примера 30, вместо метил (Ζ)3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{6-{{4-бутил-1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2ил]-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 41%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,94 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,37-1,47 (2Н, м), 1,57-1,68 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,70-2,83 (2Н, м), 4,19 (2Н, с), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,46-7,53 (2Н, м), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,77-7,83 (2Н, м), 7,89 (1Н, м), 8,65 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,84 (1Н, с).
Способ 2. С использованием 2-{6-{{4-бутил-1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 43%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (ΟΌΟ13, 400 МГц) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,22-1,30 (2Н, м), 1,43-1,50 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,35-2,43 (2Н, м), 3,55 (2Н, дд, 1=19, 16 Гц), 6,95 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,11-7,14 (1Н, м), 7,38-7,40 (1Н, м), 7,547,61 (2Н, м), 7,86-7,89 (1Н, м), 7,94 (1Н, м), 8,18 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,81 (1Н, с).
- 33 026694
Пример 33. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 40.
Способ 1. С использованием метил ^)-3-ацетамид-2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-2гептеноата, полученного в способе 2 примера 30, вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата в способе 3 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 51%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,45 (2Н, м), 1,57-1,65 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,75 (2Н, т, 1=8 Гц), 4,00 (3Н, с), 4,17 (2Н, с), 7,40-7,49 (3Н, м), 7,64-7,69 (1Н, м), 7,77-7,79 (2Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,65 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 52%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
1Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,20-1,29 (2Н, м), 1,41-1,49 (2Н, м), 2,09 (3Н, с), 2,43 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,98 (3Н, с), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,13 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,51-7,60 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,95 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,48 (2Н, с).
Пример 34. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 41.
Способ 1. С использованием 2-амино-5-этоксипиримидина вместо 2-амино-5-метоксипиримидина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил ^)-3-ацетамид-2-{[5-(2-цианофенил)пиридин-2ил]метил}-2-гептеноата, полученного в способе 2 примера 30, вместо метил ^)-3-ацетамид-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 70%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,45 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,57-1,65 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,75 (2Н, т, 1=8 Гц), 4,18 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,41-7,52 (3Н, м), 7,64-7,68 (1Н, м), 7,77-7,81 (2Н, м), 8,52 (2Н, с), 8,63-8,65 (1Н, м).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5- 34 026694 этоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 63%) в виде желтого аморфного вещества. Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,86 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,18-1,29 (2Н, м), 1,40-1,50 (2Н, м), 1,49 (3Н, т, 1=7
Гц), 2,09 (3Н, с), 2,42 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,61 (2Н, с), 4,20 (кв, 2Н, 1=7 Гц), 7,00 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,12 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,51-7,61 (2Н, м), 7,86 (1Н, д, 1=7 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,46 (2Н, с).
Пример 35. Получение 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6диметоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она.
Химическая формула 42.
Способ 1. С использованием 2-амино-4,6-диметоксипиримидина вместо 2-амино-5метоксипиримидина в способе 3 примера 1, а также с использованием метил ^)-3-ацетамид-2-{[5-(2цианофенил)пиридин-2-ил]метил}-2-гептеноата, полученного в способе 2 примера 30, вместо метил (Ζ)3-ацетамид-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гептеноата, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 1, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(4,б-диметоксипиримидин-2-ил)-2метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила (выход: 49%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,93 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,38-1,47 (2Н, м), 1,56-1,67 (2Н, м), 2,24 (3Н, с), 2,76 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,96 (6Н, с), 4,19 (2Н, с), 6,12 (1Н, с), 7,45-7,50 (3Н, м), 7,65-7,69 (1Н, м), 7,77-7,82 (2Н, м), 8,66 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{ [4-бутил-1-(5метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 4 примера 1, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 1, с получением 5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6диметоксипиримидин-2-ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она (выход: 53%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,88 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,22-1,32 (2Н, м), 1,43-1,50 (2Н, м), 2,17 (3Н, с), 2,42 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,89 (6Н, с), 6,06 (1Н, с), 7,02 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,14 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,53-7,62 (2Н, м), 7,31 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,95 (1Н, с).
Пример 36. Получение3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 43.
Способ 1. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 31, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 64%) в виде бледножелтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,43 (2Н, м), 1,54-1,62 (2Н, м), 2,16 (3Н, с), 2,71 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,91 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 4,50 (2Н, с), 7,29-7,42 (5Н, м), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 8,29 (1Н, д, 1=3 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=2 Гц).
- 35 026694
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы1гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 70%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
’Н-ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,30-1,39 (2Н, м), 1,49-1,57 (2Н, м), 2,11 (3Н, с),
2,51 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,62 (2Н, с), 3,91 (3Н, с), 7,15 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,23 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,32-7,39 (2Н, м), 7,48-7,52 (2Н, м), 7,57-7,61 (1Н, м), 7,70 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,99 (1Н, с), 8,18 (1Н, д, 1=3 Гц).
Пример 37. Получение 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 44.
Способ 1. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 33, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,5дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 50%) в виде бледножелтого аморфного вещества.
’Н-ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,34-1,43 (2Н, м), 1,54-1,62 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,99 (3Н, с), 4,13 (2Н, с), 4,50 (2Н, с), 7,28-7,42 (3Н, м), 7,45-7,49 (1Н, м), 7,53-7,57 (1Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 8,53 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензамидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{6-[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 85%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,27-1,36 (2Н, м), 1,45-1,53 (2Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,45 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,56 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,12 (1Н, д, 1=8Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,50-7,60 (2Н, м), 7,60-7,64 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=1 Гц), 7,90 (1Н, с), 8,51 (2Н, с).
Пример 38. Получение 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 45.
Способ 1. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила, полученного в способе 1 примера 34, вместо 2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2- 36 026694 ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 52%) в виде бледножелтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,35-1,43 (2Н, м), 1,50 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,51-1,62 (2Н, м), 2,15 (3Н, с), 2,72 (2Н, т, 1=8 Гц), 4,13 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=7 Гц), 4,51 (2Н, с), 7,28-7,49 (4Н, м), 7,55-7,57 (1Н, м), 7,66-7,69 (1Н, м), 8,50 (2Н, с), 8,59-8,60 (1Н, м).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 89%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,27-1,36 (2Н, м), 1,45-1,52 (5Н, м), 2,11 (3Н, с), 2,49 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,59 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,50-7,55 (2Н, м), 7,60-7,64 (1Н, м), 7,72 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,93-7,97 (1Н, м), 8,49 (2Н, с).
Пример 39. Получение 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил -6-оксо -1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 46.
Способ 1. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}бензонитрила в способе 1 примера 35 вместо 2-{5-{[4бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 2 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 14, с получением 2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 47%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,36-1,45 (2Н, м), 1,56-1,64 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,73 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,95 (6Н, с), 4,14 (2Н, с), 4,49 (2Н, с), 6,12 (1Н, с), 7,32-7,43 (3Н, м), 7,46-7,50 (1Н, м), 7,56-7,58 (1Н, м), 7,69-7,71 (1Н, м), 8,57-8,61 (1Н, м).
Способ 2. С использованием 2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо -1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{ [4-бутил-2метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№гидроксибензимидамида в способе 3 примера 14, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 14, с получением 3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 52%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 0,92 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,31-1,40 (2Н, м), 1,50-1,58 (2Н, м), 2,18 (3Н, с),
2,51 (2Н, т, 1=8 Гц), 3,67 (2Н, с), 3,92 (6Н, с), 6,08 (1Н, с), 7,21 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,507,56 (2Н, м), 7,63 (1Н, т, 1=8 Гц), 7,74 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,01 (1Н, Д, 1=2 Гц).
- 37 026694
Пример 40. Получение 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 47.
Способ 1. В атмосфере аргона, смесь 2-[5-(бромметил)пиридин-2-ил]бензонитрила (1,1 г, 3,9 ммоль), метил 3-оксогексаноата (0,68 г, 4,7 ммоль), диизопропилэтиламина (1,0 г, 7,8 ммоль) и бромида лития моногидрата (0,49 г, 4,7 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали три раза хлороформом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (§ЫЛР100НР от компании-изготовителя Вю1аде) (гексан/этилацетат; 5/1®-1/1), с получением метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3оксогексаноата (1,2 г, 91%) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,87 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,50-1,55 (2Н, м), 2,36-2,68 (2Н, м), 3,21-3,27 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,84 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,50 (1Н, тд, 1=7,6, 1,4 Гц), 7,64-7,73 (3Н, м), 7,77-7,85 (2Н, м), 8,61 (1Н, шир.с).
Способ 2. Смесь толуола (45 мл)-уксусной кислоты (5 мл), содержащую метил 2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогексаноат (1,2 г, 3,6 ммоль) и ацетат аммония (8,3 г, 108 ммоль), нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и осуществляли экстракцию толуолом. После промывки насыщенным солевым раствором смесь сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением метил ®)-3-амино-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гексеноата (1,15 г) в виде коричневого маслянистого неочищенного продукта. Этот продукт использовали для следующего способа без очистки.
Способ 3: Изобутирилхлорид (219 мг, 2,06 ммоль) и триэтиламин (208 мг, 2,06 ммоль) добавляли к раствору метил ®)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гексеноата (575 мг) в 1,2дихлорэтане (10 мл) и перемешивали в течение 16 ч при 50°С. К реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (§ЫЛР50НР от компании-изготовителя В1о1аде) (гексан/этилацетат; 5/1®-1/1) с получением метил ®)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3изобутиламид-2-гексеноата (158 мг, 23%; выход от двух стадий) в виде черного масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,99 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,19-1,29 (8Н, м), 2,49-2,62 (1Н, м), 2,88-2,97 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,76 (2Н, с), 7,51 (1Н, дд, 1=7,6, 1,3 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,64-7,73 (2Н, м), 7,777,86 (2Н, м), 8,60 (1Н, с), 11,90 (1Н, с).
Способ 4. В атмосфере аргона, триметилалюминий (2 моль/л раствор в гексане, 0,39 мл, 0,78 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-5-этоксипиримидина (108 мг, 0,78 ммоль в 1,2-дихлорэтане (5 мл)) при комнатной температуре и перемешивали в течение 70 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли по каплям раствор метил ®)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-гексеноата (158 мг, 0,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония и хлороформ и фильтровали через слой целита. Органический слой в фильтрате отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой объединяли, промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (Р1акЫ2М от компанииизготовителя Вю1аде) (хлороформ/метанол = 40:1), с получением 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (111 мг, 58%) в виде желтого масла.
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,97 (3Н, т, 1=7, 4 Гц), 1,17 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,49 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,66-1,77 (2Н, м), 2,19-2,32 (1Н, м), 2,60-2,70 (2Н, м), 3,93 (2Н, с), 4,10 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 7,45 (1Н, тд, 1=7,7, 1,1 Гц), 7,60-7,67 (2Н, м), 7,73-7,80 (3Н, м), 8,49 (2Н, с), 8,67 (1Н, д, 1=1,3 Гц).
Способ 5. Гидрокарбонат натрия (1,19 г, 14,1 ммоль) добавляли к смеси диметилсульфоксида (15 мл) и гидрохлорида гидроксиламина (838 мг, 12,1 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при 40°С. К ре- 38 026694 акционной смеси добавляли раствор 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (353 мг, 0,71 ммоль) в диметилсульфоксиде (15 мл) и перемешивали в течение 18 ч при 90°С. К реакционной смеси добавляли воду (80 мл) и этилацетат (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и этилацетатом. Затем это вещество сушили в вакууме с получением 2-{5{[ 1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5 ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (214 мг, 57%) в виде белого твердого вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,19 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,681,78 (2Н, м), 2,25-2,32 (1Н, м), 2,63-2,70 (2Н, м), 3,92 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 4,72 (2Н, шир.с), 7,40 (1Н, тд, 1=7,5, 1,3 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49 (1Н, тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=8,2, 2,3 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,60 (1Н, д, 1=1,7 Гц).
Способ 6. 1,1'-Карбонилдиимидазол (130 мг, 0,80 ммоль) и 1, 8-диазабицикло[5.4.0]ундека-7-ен (122 мг, 0,80 ммоль) добавляли к раствору 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (212 мг, 0,40 ммоль) в смеси дихлорметана (4 мл) и тетрагидрофурана (4 мл) и перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляли раствор 1М хлористо-водородной кислоты, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученные остатки подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол = 20:1) с получением 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4оксадиазол-5(4Н)-она (201 мг, 91%) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 1,01 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,19 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,711,82 (2Н, м), 2,26-2,32 (1Н, м), 2,66-2,73 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,51 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,60 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,83 (1Н, дд, 1=8,1, 1,7 Гц), 7,93 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,56 (1Н, с).
Пример 41. Получение 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 48.
Способ 1. С использованием циклопропилкарбонилхлорида вместо изобутирилхлорида в способе 3 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 3 примера 40, с получением метил (Ζ)-2-{ [6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-циклопропанкарбоксиамид-2-гексеноата (выход: 58%).
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 0,83-1,10 (8Н, м), 1,58-1,62 (2Н, м), 2,87-2,96 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 3,76 (2Н, с), 7,49 (1Н, тд, 1=7,6, 1,3 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,65-7,72 (2Н, м), 7,77-7,86 (2Н, м), 8,61 (1Н, с), 12,15 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3(циклопропанкарбоксиамид)-2-гексеноата вместо метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}3-изобутиламид-2-гексеноата в способе 4 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 40, с получением 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 58%).
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,80-0,87 (2Н, м), 0,96 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,08-1,14 (1Н, м), 1,21-1,25 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,61-1,72 (2Н, м), 2,57-2,61 (2Н, м), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 7,47 (1Н, тд, 1=7,6, 1,1 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,74-7,82 (3Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,68 (1Н, д, 1=1,8 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2ил)-2-изопропил-6-оксС'-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 5 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 5 примера 40, с получением 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 67%).
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 0,79-0,88 (2Н, м), 0,94 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,06-1,15 (1Н, м), 1,19-1,26 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,59-1,71 (2Н, м), 2,53-2,64 (2Н, м), 3,91 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,73 (2Н, с), 7,40 (1Н, тд, 1=7,3, 1,6 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,49 (1Н, тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=7,6, 1,0 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=7,7, 0,9 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,2, 2,3 Гц), 8,54 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,2 Гц).
- 39 026694
Способ 4. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[1-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}-Ы'-гидроксибензимидамида в способе 6 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 6 примера 40, с получением 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 94%) в виде белого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0,81-0,89 (1Н, м), 0,97 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,06-1,15 (1Н, м), 1,21-1,27 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,66-1,70 (2Н, м), 2,61 (2Н, т, 1=7,4 Гц), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,52 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,60 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=7,9, 1,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,54 (2Н, с), 8,55 (1Н, с).
Пример 42. Получение 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 49.
Способ 1. С использованием метил 3-оксооктаноата вместо метил 3-оксогексаноата в способе 1 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 40, с получением метил 2-{ [6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксооктаноата (выход: 88%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,86 (3Н, т, 1=6, 9 Гц), 1,19-1,32 (4Н, м), 1,49-1,55 (2Н, м), 2,35-2,67 (2Н, м), 3,20-3,26 (2Н, м), 3,73 (3Н, с), 3,84 (1Н, т, 1=7,4 Гц), 7,50 (1Н, тд, 1=7,6, 1,3 Гц), 7,64-7,73 (3Н, м), 7,77-7,85 (2Н, м), 8,61 (1Н, шир.с).
Способ 2. С использованием метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксооктаноата вместо метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогексаноата в способе 2 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 40, с получением метил (2)-3-амино-2{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-октеноата (выход: 82%) неочищенного продукта в виде коричневого масла. Этот продукт использовали для следующего способа без очистки.
Способ 3. С использованием метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2октеноата вместо метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гексеноата в способе 3 примера 40, реакцию осуществляли так же, как в способе 3 примера 40. В соответствии с последующей обработкой, которую осуществляли так же, как в способе 3 примера 40, получали метил (Ζ)-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-октеноат в виде неочищенного продукта. Этот продукт использовали для следующего способа без очистки.
Способ 4. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид2-октеноата вместо метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-гексеноата в способе 4 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 40, с получением 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 86%).
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,32-1,39 (4Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,65-1,75 (2Н, м), 2,24-2,33 (1Н, м), 2,65-2,71 (2Н, м), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,47 (1Н, тд, 1=7,6, 1,1 Гц), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,76-7,82 (3Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=1,5 Гц).
Способ 5. С использованием 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 5 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 5 примера 40, с получением 2-{5{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида (выход: 59%).
Ή-ЯМР (СПС1з, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,21 (6Н, т, 1=12,2 Гц), 1,30-1,39 (4Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,65-1,74 (2Н, м), 2,25-2,32 (1Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,92 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,73 (2Н, шир.с), 7,40 (1Н, тд, 1=7,6, 1,4 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,49 (1Н, тд, 1=7,5, 1,3 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,66 (1Н, дд, 1=8,2, 2,3 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,59 (1Н, д, 1=2,0 Гц).
Способ 6. С использованием 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-Ы'-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[1-(5- 40 026694 этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}-№-гидроксибензимидамида в способе 6 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 6 примера 40, с получением 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4пентил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 99%).
!Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,90 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,20 (6Н, д, 1=6,6 Гц), 1,31-1,42 (4Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,67-1,77 (2Н, м), 2,26-2,32 (1Н, м), 2,71 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,45 (1Н, дд, 1=7,8, 1,2 Гц), 7,53 (1Н, тд, 1=7,7, 1,2 Гц), 7,61 (1Н, тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,84 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,97 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 8,51 (2Н, с), 8,59 (1Н, с).
Пример 43. Получение 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 50.
Способ 1. С использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо изобутирилхлорида в способе 3 примера 40, а также с использованием метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}октеноата вместо метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}гексеноата, реакцию осуществляли так же, как в способе 3 примера 40. В соответствии с последующей обработкой, которую осуществляли так же, как в способе 3 примера 40, получали метил (Ζ)-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-циклопропанкарбоксамид-2-октеноат в виде неочищенного продукта. Этот продукт использовали для следующего способа без очистки.
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3циклопропанкарбоксамид-2-октеноата вместо метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3изобутиламид-2-гексеноата в способе 4 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 40, с получением 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4пентил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 64%).
’Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,81-0,91 (5Н, м), 1,07-1,14 (1Н, м), 1,21-1,26 (2Н, м), 1,29-1,36 (4Н, м), 1,49-1,53 (3Н, м), 1,60-1,65 (2Н, м), 2,57-2,63 (2Н, м), 3,94 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 7,44-7,50 (1Н, м), 7,63-7,69 (2Н, м), 7,73-7,83 (3Н, м), 8,54 (2Н, с), 8,69 (1Н, с).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 5 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 5 примера 40, с получением 2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5 ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 70%).
’Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,81-0,86 (2Н, м), 0,89 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,06-1,15 (1Н, м), 1,19-1,25 (2Н, м), 1,28-1,35 (4Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7,1 Гц), 1,58-1,65 (2Н, м), 2,60 (2Н, т, 1=7,9 Гц), 3,90 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,73 (2Н, шир.с), 7,40 (1Н, тд, 1=7,5, 1,5 Гц), 7,43 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,49 (1Н, тд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,55 (1Н, дд, 1=7,6, 1,5 Гц), 7,58 (1Н, дд, 1=7,9, 1,1 Гц), 7,64 (1Н, дд, 1=8,1, 2,4 Гц), 8,54 (2Н, с), 8,58 (1Н, д, 1=1,7 Гц).
Способ 4. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил1.6- дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[1-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}-№-гидроксибензимидамида в способе 6 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 6 примера 40, с получением 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4пентил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 91%) в виде белого аморфного вещества.
’Н-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,93 (5Н, м), 1,07-1,15 (1Н, м), 1,21-1,27 (2Н, м), 1,29-1,38 (4Н, м),
1,51 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,59-1,70 (2Н, м), 2,62 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 3,93 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 7,40 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,45 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,53 (1Н, тд, 1=7,6, 1,2 Гц), 7,61 (1Н, тд, 0 = 7,7, 1,4 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=7,9, 2,1 Гц), 7,96 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,54 (2Н, с), 8,57 (1Н, с), 7,60 (1Н, т, 1=7,2 Гц), 7,81 (1Н, дд, 1=7,9, 1,8 Гц), 7,94 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 8,54 (2Н, с), 8,55 (1Н, с).
- 41 026694
Пример 44. Получение 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 51.
Способ 1. С использованием метил 3-оксопентаноата вместо метил 3-оксогексаноата в способе 1 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 1 примера 40, с получением 2-{[6(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксопентаноата (выход: 43%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1,05 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,44 (1Н, дкв., 1=22, 7 Гц), 2,66 (1Н, дкв., 1=22, 7 Гц), 3,24 (2Н, дд, 1=7, 7 Гц), 3,73 (3Н, с), 3,84 (1Н, т, 1=7 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,67-7,70 (3Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,60 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 2. С использованием метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксопентаноата вместо метил 2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-оксогексаноата в способе 2 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 2 примера 40, с получением метил (2)-3-амино-2{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-пентеноата в виде неочищенного продукта. Этот продукт испсшьзовали для следующего способа без очистки.
Способ 3. С использованием метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2пентеноата вместо метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гексеноата в способе 3 примера 40, реакцию осуществляли так же, как в способе 3 примера 40. В соответствии с последующей обработкой, которую осуществляли так же, как в способе 3 примера 40, получали метил (Ζ)-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-пентеноат (выход от двух стадий: 3,3%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1,17 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,25 (6Н, д, 1=7 Гц), 2,57 (1Н, септ., 1=7 Гц), 3,0 (2Н, кв., 1=7 Гц), 3,71 (3Н, с), 3,77 (2Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,60 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,70 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,61 (1Н, д, 1=2 Гц), 11,9 (1Н, с).
Способ 4. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид2-пентеноата вместо метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-изобутиламид-2-гексеноата в способе 4 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 40, с получением 2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 58%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1,20 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,25 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,52 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,29 (1Н, септ., 1=7 Гц), 2,72 (2Н, кв., 1=8 Гц), 4,0 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,64-7,68 (2Н, м), 7,76-7,78 (3Н, м), 8,51 (2Н, с), 8,70 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 5. С использованием 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила вместо 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 5 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 5 примера 40, с получением 2-{5{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин2-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 61%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1,19 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,22 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,50 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,29 (1Н, септ., 1=7 Гц), 2,69 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,91 (2Н, с), 4,20 (2Н, кв., 1=7 Гц), 4,78 (2Н, шир.), 7,37-7,40 (2Н, м), 7,44-7,51 (2Н, м), 7,56 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,63 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,50 (2Н, с), 8,57 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 6. С использованием 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[1-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}-№-гидроксибензимидамида в способе 6 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 6 примера 40, с получением 3-{2-{5-{[1-(5-этоксипкримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 56%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1,19 (6Н, д, 1=7 Гц), 1,24 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,23 (1Н, септ., 1=7 Гц), 2,69 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,93 (2Н, с), 4,22 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,37-7,41 (2Н, м), 7,49 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,67 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,77 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,51 (2Н, с).
- 42 026694
Пример 45. Получение 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
Химическая формула 52.
Способ 1. С использованием циклопропанкарбонилхлорида вместо изобутирилхлорида в способе 3 примера 40, а также с использованием метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3ил]метил}пентеноата вместо метил (2)-3-амино-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-2-гексеноата, реакцию осуществляли так же, как в способе 3 примера 40. В соответствии с последующей обработкой, которую осуществляли так же, как в способе 3 примера 40, получали метил (Ζ)-2-{[6-(2цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3-циклопропанкарбоксамид-2-пентеноат (выход от двух стадий: 3,7%) в виде неочищенного продукта.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,85-0,90 (2Н, м), 1,05-1,08 (3Н, м), 1,16 (3Н, т, 1=8 Гц), 2,98 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,72 (3Н, с), 3,77 (2Н, с), 7,49 (1Н, дд, 1=8,1 Гц), 7,59 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,66-7,72 (2Н, м), 7,79 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,83 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,62 (1Н, д, 1=2 Гц), 12,1 (1Н, с).
Способ 2. С использованием метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3циклопроланкарбоксамид-2-пентеноата вместо метил ^)-2-{[6-(2-цианофенил)пиридин-3-ил]метил}-3изобутиламид-2-гексеноата в способе 4 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 4 примера 40, с получением 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила (выход: 13%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,88 (2Н, м), 1,08-1,15 (1Н, м), 1,18 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,23-1,23 (2Н, м), 1,50 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,63 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,95 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,44-7,48 (1Н, м), 7,647,66 (2Н, м), 7,76-7,78 (3Н, м), 8,53 (2Н, с), 8,7 (1Н, д, 1=2 Гц).
Способ 3. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила зместо 2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}бензонитрила в способе 5 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 5 примера 40, с получением 2-{5{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида (выход: 52%).
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,88 (2Н, м), 1,04-1,12 (1Н, м), 1,15 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,22-1,28 (2Н, м), 1,50 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,62 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,90 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=7 Гц), 4,76 (2Н, шир.), 7,38-7,40 (2Н, м), 7,47-7,51 (2Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=8 Гц), 8,53 (2Н, с), 8,57 (1Н, с).
Способ 4. С использованием 2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}-№-гидроксибензимидамида вместо 2-{5-{[1-(5этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}-№-гидроксибензимидамида в способе 6 примера 40, реакцию и обработку осуществляли так же, как в способе 6 примера 40, с получением 3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6оксо-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (выход: 45%) в виде бледно-желтого аморфного вещества.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 0,82-0,90 (2Н, м), 1,08-1,11 (1Н, м), 1,18 (3Н, т, 1=8 Гц), 1,23-1,26 (2Н, м), 1,51 (3Н, т, 1=7 Гц), 2,63 (2Н, кв., 1=8 Гц), 3,91 (2Н, с), 4,21 (2Н, кв., 1=7 Гц), 7,31 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,377,44 (2Н, м), 7,51 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 7,73 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,76 (1Н, дд, 1=8,2 Гц), 8,40 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,54 (2Н, с).
Пример испытания 1. Антагонистическая активность в отношении ангиотензина II в выделенных кровеносных сосудах кролика.
С использованием образца выделенных кровеносных сосудов кролика, антагонистическую активность соединений по настоящему изобретению против рецептора 1 типа ангиотензина II рассчитывали из кривой доза-ответ ангиотензин П-индуцированного сокращения кровеносных сосудов. В частности, образец из кольца грудной аорты кролика (новозеландский белый: самец, 2,4-3,0 кг) подвешивали в ванночке Магнуса, заполненной буфером Кребса-Хенселайта (состав: 118 мМ №С1, 4,7 мМ КС1, 2,55 мМ СаС12, 1,18 мМ Мд§О4, 1,18 мМ КН2РО4, 24,88 мМ №НСО3 и 11,1 мМ Б-глюкозы), и ангиотензин II (10 нМ)-индуцированное сокращение получали в присутствии каждого испытываемого соединения (1 нмоль/л до 10 мкмоль/л), В процессе измерений внутреннюю температуру в ванночке Магнуса поддерживали при 37°С и ванночку постоянно вентилировали с использованием достаточного количества сме- 43 026694 шанного газа (95% О2 и 5% СО2). Ангиотензин П-индуцированное сокращение преобразовывали в соответствующее значение (%), которое основано на ангиотензин II (0,1 мкМ)-индуцированном сокращении в отсутствие испытываемого соединения.
В результате было подтверждено, что соединения, описанные в примерах, обладают антагонистической активностью в отношении ангиотензина II при концентрации 0,1 мкМ. Процент ингибирования ангиотензина II (10 нМ) при концентрации испытываемого соединения 0,1 мкМ показан в табл. 1. Как показано в табл. 1, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильной антагонистической активностью в отношении ангиотензина II, такой же, как телмисартан. При этом в тех же самых условиях процент ингибирования активности ангиотензина II телмисартаном составил 85,3%.
Таблица 1
Пример испытания 2. Эффект активации ΡΡΑΚγ.
Агонистическую активность соединений по настоящему изобретению в отношении ΡΡΑΚγ измеряли на основании анализа трансфекции с использованием СО87 клеток (Όδ ΡΙιαπηα В|отсб1са1 Со., Иб.. Озака, .Гараи), которые представляют собой клеточную линию, выделенную из почки африканской зеленой обезьяны. СОδ7 клетки культивировали в условиях 5% СО2 концентрации, и в качестве среды использовали ΌΜΕΜ среду, содержащую 10% фетальную бычью сыворотку, глутаминовую кислоту и антибиотики.
В качестве вектора экспрессии использовали химеру, в которой ДНК связывающий домен Оа14, который представляет собой фактор транскрипции дрожжей, и лиганд связывающий домен человеческого ΡΡΑΚγ2 являются гибридизованными, т.е. гибридный продукт между аминокислотами 1-147 Оа14 фактора транскрипции и аминокислотами 182-505 человеческого ΡΡΑΚγ2. Кроме того, в качестве репортерного вектора использовали люциферазу мотылька, содержащую пять копий последовательности распознавания Оа14 в области промотора. Трансфекцию плазмиды в клетки осуществляли в соответствии со способом, в котором используют ίοίΡΕΓ (торговое название, от компании-изготовителя РииакозЫ Со., Ыб., Токуо, .Гараи). Кроме того, вектор экспрессии β-галактозидазы использовали в качестве внутреннего стандарта.
После осуществления трансфекции в клетки среду заменяли ΌΜΕΜ средой (содержащей 1% сыворотки) с добавлением испытываемого соединения и клетки далее культивировали в течение 16 ч. После этого измеряли активность люциферазы и активность β-галактозидазы в клеточном лизисном растворе.
В то же время, для этого испытания использовали диметилсульфоксид (ΌΜδΟ) для растворения и разведения испытываемых соединений и в процессе обработки клеток, при этом концентрацию ΌΜδΟ в среде ΌΜΕΜ (содержащей 1% сыворотки) доводили до 0,1%. В качестве положительного контроля использовали розиглитазон (торговое название, от компании-изготовителя ΑΕΕΧΚ Согрогабои, δ\γΠζοι1;·ιη6). Процент (%) активности люциферазы для каждого испытываемого соединения (1-30 мкмоль/л) рассчитывали, принимая активность люциферазы при использовании розиглитазона (3-10 мкмоль/л) за 100%, и активность люциферазы в отсутствие испытываемого соединения за 0%. 50% эффективную концентрацию испытываемого соединения (ЕС50, 50% эффективная концентрация) рассчиты- 44 026694 вали с использованием 8А8 РгесНтса1 Раскаде Уег 5.0 (торговое название, от компании-изготовителя 8А8 ткИЦИе 1арап Со., Токуо, 1арап), которая представляет собой программу для статистического анализа.
Как результат, было подтверждено, что соединения, описанные в примерах, обладают эффектом активации РРАКу при концентрации 30 мкМ. ЕС50 результаты представлены в табл. 2. Как показано в табл. 2, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают сильным эффектом активации РРАКу. В частности, некоторые соединения в табл. 2 показали ЕС50 значение меньше чем 1 мкМ, что указывает на более сильный эффект активации РРАКу, чем у телмисартана. Максимальная активность некоторых соединений по сравнению с максимальной активностью розиглитазона представлена в табл. 3. Как показано в табл. 3, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью, которая составляет 20-69% от максимальной активности розиглитазона, и они обладают достаточной агонистической активностью в отношении РРАКу. В частности, максимальная активность соединений примеров 40, 41, 42 и 43 составляла от 42 до 69%, что является таким же или более высоким показателем по сравнению с телмисартаном. В тех же самых условиях эффект активации РРАКу у телмисартана, т.е. ЕС50, был от 1 до 5 мкМ, и максимальная активность телмисартана по сравнению с максимальной активностью розиглитазона (т.е. % МАХ ук. розиглитазона) составляла 30-50%.
Таблица 2
Таблица 3
На основании полученных результатов, представленных выше, было подтверждено, что соединения по настоящему изобретению обладают как сильной антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации РРАКу. Таким образом, было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными в качестве эффективного компонента профилактического и/или терапевтического средства для расстройств, в которые вовлечены ангиотензин II и РРАКу, например, гипертензии, заболеваний сердца, стенокардии, церебральных сосудистых расстройств, нарушений мозгового кровообращения, ишемических расстройств периферического кровообращения, заболеваний почек, артериосклероза, воспалительных заболеваний, диабета 2 типа, диабетических осложнений, синдрома инсулинорезистентности, синдрома X, метаболического синдрома и гиперинсулинемии.
- 45 026694
Промышленная применимость
Фенилпиридиновые производные, представленные формулой (I) по настоящему изобретению или соли таких соединений представляют собой новые соединения, которые обладают как сильной антагонистической активностью в отношении рецептора ангиотензина II, так и эффектом активации РРАКу, и настоящее изобретение обеспечивает новые соединения и содержащую такие соединения фармацевтическую композицию. Соединения по настоящему изобретению используют в качестве эффективного компонента нового фармацевтического продукта, т.е. профилактического и/или терапевтического средства для расстройств, в которые вовлечены ангиотензин II и РРАКу, например гипертензии, заболеваний сердца, стенокардии, церебральных сосудистых расстройств, нарушений мозгового кровообращения, ишемических расстройств периферического кровообращения, заболеваний почек, артериосклероза, воспалительных заболеваний, диабета 2 типа, диабетических осложнений, синдрома инсулинорезистентности, синдрома X, метаболического синдрома и гиперинсулинемии, и поэтому имеют промышленную применимость.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль где кольцо А представляет собой кольцо формулы (II) или формулы (III) кольцо В представляет собой кольцо формулы (IV) или формулы (V) УО
    Ν=Ν Ο-Ή'
    Ν^ΝΗ Νχ>-ΝΗ
    Λ/ΨΧΛ 9 ·ν\ΛΛ
    I ί (IV) (V)
    X представляет собой С-К5 или атом азота;
    К1 представляет собой С1-6алкильную группу;
    К2 представляет собой С1-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу;
    К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена С1-6алкилтиогруппой, С1-6алкилсульфонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, моно-С1-6алкилкарбамоильной группой или ди-С1-6алкилкарбамоильной группой;
    прерывистая линия в формуле указывает место связывания с соседней группой.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А имеет формулу (II) и кольцо В имеет формулу (V).
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой атом азота и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С!-6алкоксигруппу.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С!-6алкоксигруппу.
  5. 5. Соединение, выбранное из:
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3 -(5-метоксипиримидин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2- 46 026694 этилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил] -1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил] -1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклопропил-1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклобутил-1 -(5 -этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-(пиридин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-( 1Н-тетразол-5 -ил) фенил] пиридин-2 -ил} метил } -6 -бутил-3 -[3 -хлор -5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2- 47 026694 ил)-2-метилпиримидин-4(3Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение, выбранное из:
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  8. 8. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения где кольцо А представляет собой кольцо формулы (II) или формулы (III) кольцо В представляет собой кольцо формулы (IV) или формулы (V) ,0
    Ν=Ν 0-Ζ
    0ΝΗ Ν·^ΝΗ
    ЛЛЛЛ ’ ν\ΛΛ
    I I (IV) (V)
    - 48 026694
    X представляет собой С-К5 или атом азота;
    К1 представляет собой С1-6алкильную группу;
    К2 представляет собой С1-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу;
    К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу, которая может быть замещена С1-6алкилтиогруппой, С1-6алкилсульфонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, моно-С1-6алкилкарбамоильной группой или ди-С1-6алкилкарбамоильной группой;
    прерывистая линия в формуле указывает место связывания с соседней группой.
  9. 9. Применение по п.8, где К1 представляет собой С1-3алкильную группу или С5-6алкильную группу.
  10. 10. Применение по п.8 или 9, где кольцо А имеет формулу (II) и кольцо В имеет формулу (V).
  11. 11. Применение по любому из пп.8-10, где X представляет собой атом азота и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С'С 6алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
  12. 12. Применение по п.11, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-6алкоксигруппу.
  13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения, где соединение выбрано из:
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3 -(5-метоксипиримидин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2этилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-изопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил}пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    - 49 026694
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклобутил-1 -(5 -этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-(пиридин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2ил) -2 -метилпиримидин-4(3Н) -она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения заболевания, протекающего с расстройством кровообращения, где соединение выбрано из:
    3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она.
  15. 15. Применение по любому из пп.8-14, где заболевание, протекающее с расстройством кровообра- 50 026694 щения, представляет собой гипертензию, заболевание сердца, стенокардию, церебральное сосудистое расстройство, нарушение мозгового кровообращения, ишемическое расстройство периферического кровообращения, заболевание почек или артериосклероз.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения метаболического заболевания где кольцо А представляет собой кольцо формулы (II) или формулы (III) ΝνΝΗ 'Τ' (V) кольцо В представляет собой кольцо формулы (IV) или формулы (У) .О
    Ν=Ν Ο-Ή
    Ν^ΝΗ '
    I (IV)
    X представляет собой С-К5 или атом азота;
    К1 представляет собой С1-6алкильную группу;
    К2 представляет собой С1-6алкильную группу или С3-8циклоалкильную группу;
    К3, К4 и К5, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С1-6алкильную группу или С3-6алкоксигруппу, которая может быть замещена С1-6алкилтиогруппой, С1-6алкилсульфонильной группой, карбоксильной группой, карбамоильной группой, моно-С1-6алкилкарбамоильной группой или ди-С1-6алкилкарбамоильной группой;
    прерывистая линия в формуле указывает место связывания с соседней группой.
  17. 17. Применение по п.16, где К1 представляет собой С1-3алкильную группу или С5-6алкильную группу.
  18. 18. Применение по п. 16 или 17, где кольцо А имеет формулу (II) и кольцо В имеет формулу (У).
  19. 19. Применение по любому из пп.16-18, где X представляет собой атом азота и К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода, атом галогена, С1-6алкильную группу, галоген-С36алкильную группу или С1-6алкоксигруппу.
  20. 20. Применение по п.17, где К3 и К4, каждый независимо, представляют собой атом водорода или С1-6алкоксигруппу.
  21. 21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения метаболического заболевания, где соединение выбрано из:
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-этил-3 -(5-метоксипиримидин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2этилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-изопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2изопропилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопропил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5метоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклобутил-3-(5- 51 026694 этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклопентил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-циклогексил-3-(5этоксипиримидин-2-ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-3-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3-{5-[2(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}пиримидин-4(3Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-6-оксо-1-(пиридин-2-ил)-1,6-дигидропиримидин-5-ил]метил}пиридин-2ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-метил-1-(4-метилпиридин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-этил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-изопропил-1 -(5 -метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5 ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклопропил-1 -(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклобутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [4-бутил-2-циклобутил-1 -(5 -этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклопентил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[4-бутил-2-циклогексил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилтио)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{{4-бутил-2-метил-1-{5-[2-(метилсульфонил)этокси]пиримидин-2-ил}-6-оксо-1,6дигидропиримидин-5-ил}метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-2-метил-3 -(пиридин-2ил)пиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиридин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-[3-хлор-5(трифторметил)пиридин-2-ил]-2-метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2метилпиримидин-4(3Н)-она,
    5-{{5-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиридин-2-ил}метил}-6-бутил-3-(4,6-диметоксипиримидин-2ил) -2 -метилпиримидин-4(3Н) -она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиридин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{6-{[4-бутил-1-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)-2-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-3 -ил}фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5- 52 026694 ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она,
    3-{2-{5-{[1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил]метил}пиридин-2-ил}фенил}-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она.
  22. 22. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли для получения средства для профилактики и/или лечения метаболического заболевания, где соединение выбрано из:
    3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пропил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-2-изопропил-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{ [2-циклопропил-1 -(5-этоксипиримидин-2-ил)-6-оксо-4-пентил-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она,
    3-{2-{5-{[1-(5 -этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-2-изопропил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она и
    3-{2-{5-{[2-циклопропил-1-(5-этоксипиримидин-2-ил)-4-этил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-5ил] метил} пиридин-2 -ил} фенил} - 1,2,4-оксадиазол-5 (4Н) -она.
  23. 23. Применение по любому из пп.16-22, где метаболическое заболевание представляет собой сахарный диабет 2 типа, диабетическое осложнение, представляющее собой диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию или диабетическую нефропатию, синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром или гиперинсулинемию.
EA201391314A 2011-03-14 2012-03-13 Фенилпиридиновое производное и содержащее его лекарственное средство EA026694B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011055691 2011-03-14
PCT/JP2012/001709 WO2012124311A1 (ja) 2011-03-14 2012-03-13 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391314A1 EA201391314A1 (ru) 2014-02-28
EA026694B1 true EA026694B1 (ru) 2017-05-31

Family

ID=46830402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391314A EA026694B1 (ru) 2011-03-14 2012-03-13 Фенилпиридиновое производное и содержащее его лекарственное средство

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9315493B2 (ru)
EP (1) EP2687523B1 (ru)
JP (1) JP5583841B2 (ru)
KR (1) KR101559307B1 (ru)
CN (1) CN103459380B (ru)
AU (1) AU2012227763B2 (ru)
BR (1) BR112013023038B1 (ru)
CA (1) CA2830043C (ru)
CY (1) CY1117348T1 (ru)
DK (1) DK2687523T3 (ru)
EA (1) EA026694B1 (ru)
ES (1) ES2562994T3 (ru)
HK (1) HK1189232A1 (ru)
HU (1) HUE028252T2 (ru)
MX (1) MX349697B (ru)
PL (1) PL2687523T3 (ru)
PT (1) PT2687523E (ru)
RS (1) RS54666B1 (ru)
SG (1) SG193477A1 (ru)
TW (1) TWI525088B (ru)
WO (1) WO2012124311A1 (ru)
ZA (1) ZA201307333B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103690955B (zh) * 2013-12-27 2016-04-20 福州乾正药业有限公司 含有替格瑞洛的药物组合物及其制备方法和药物应用
TW201932459A (zh) * 2017-12-14 2019-08-16 日商興和股份有限公司 醫藥組成物
CN115138481B (zh) * 2022-07-06 2024-01-26 中南大学 一种将方铅矿、闪锌矿中的至少一种矿物与辉钼矿浮选分离的药剂和方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331165A (en) * 1976-09-03 1978-03-24 Iseki Kaihatsu Koki Continuous specific gravity meter
JPS5779456A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 Fujitsu Ltd Voltage readout system by electron beam
JPS6211845A (ja) * 1985-07-10 1987-01-20 Sharp Corp 複写装置
WO2008062905A2 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
WO2010095462A1 (ja) * 2009-02-23 2010-08-26 興和株式会社 新規な３－（５－アルコキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
WO2010119700A1 (ja) * 2009-04-17 2010-10-21 興和株式会社 新規な３-ヘテロアリールピリミジン-４-(３ｈ)-オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
WO2011040004A1 (ja) * 2009-09-29 2011-04-07 興和株式会社 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472967A (en) 1991-02-20 1995-12-05 Synthelabo 4-pyrimidinone derivatives their preparation and their application in therapy
EP0514192A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
CN1079223A (zh) * 1991-05-16 1993-12-08 格拉克索公司 苯并呋喃衍生物
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them
US5212177A (en) 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
JPH07179456A (ja) 1993-12-21 1995-07-18 Nkk Corp アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
IT1273790B (it) 1994-02-18 1997-07-10 Guidotti & C Spa Labor Derivati eterociclici diazotati aventi attivita' aii antagonista
ZA200903867B (en) * 2006-11-24 2010-08-25 Takeda Pharmaceutical Heteromonocyclic compound and use thereof
KR20090091356A (ko) 2006-12-21 2009-08-27 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 길항작용 및 ＰＰＡＲγ 활성화 활성을 모두 갖는 화합물
WO2008096820A1 (ja) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ビフェニル誘導体
KR101126383B1 (ko) 2007-02-07 2012-04-12 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 3환계 화합물
EP2151440A4 (en) 2007-05-21 2010-10-20 Takeda Pharmaceutical Heterocyclic compound and its use

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331165A (en) * 1976-09-03 1978-03-24 Iseki Kaihatsu Koki Continuous specific gravity meter
JPS5779456A (en) * 1980-11-06 1982-05-18 Fujitsu Ltd Voltage readout system by electron beam
JPS6211845A (ja) * 1985-07-10 1987-01-20 Sharp Corp 複写装置
WO2008062905A2 (en) * 2006-11-24 2008-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteromonocyclic compound and use thereof
WO2010095462A1 (ja) * 2009-02-23 2010-08-26 興和株式会社 新規な３－（５－アルコキシピリミジン－２－イル）ピリミジン－４（３ｈ）－オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
WO2010119700A1 (ja) * 2009-04-17 2010-10-21 興和株式会社 新規な３-ヘテロアリールピリミジン-４-(３ｈ)-オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
WO2011040004A1 (ja) * 2009-09-29 2011-04-07 興和株式会社 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012124311A8 (ja) 2013-05-10
PL2687523T3 (pl) 2016-06-30
MX349697B (es) 2017-08-09
RS54666B1 (en) 2016-08-31
AU2012227763B2 (en) 2016-01-14
AU2012227763A8 (en) 2013-11-21
NZ616158A (en) 2015-07-31
DK2687523T3 (en) 2016-03-14
ES2562994T3 (es) 2016-03-09
CA2830043A1 (en) 2012-09-20
MX2013010553A (es) 2013-10-28
EP2687523B1 (en) 2016-01-06
HUE028252T2 (en) 2016-12-28
EP2687523A4 (en) 2014-11-12
US20140011823A1 (en) 2014-01-09
TW201245180A (en) 2012-11-16
EA201391314A1 (ru) 2014-02-28
EP2687523A1 (en) 2014-01-22
CY1117348T1 (el) 2017-04-26
US9315493B2 (en) 2016-04-19
CN103459380A (zh) 2013-12-18
JP5583841B2 (ja) 2014-09-03
BR112013023038A2 (pt) 2016-12-13
BR112013023038B1 (pt) 2019-09-03
CA2830043C (en) 2018-06-05
JPWO2012124311A1 (ja) 2014-07-17
HK1189232A1 (zh) 2014-05-30
TWI525088B (zh) 2016-03-11
SG193477A1 (en) 2013-10-30
AU2012227763A2 (en) 2013-11-14
KR20140008431A (ko) 2014-01-21
CN103459380B (zh) 2015-07-15
PT2687523E (pt) 2016-03-31
ZA201307333B (en) 2015-01-28
AU2012227763A1 (en) 2013-10-24
WO2012124311A1 (ja) 2012-09-20
KR101559307B1 (ko) 2015-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200094168A (ko) 할로-알릴아민 ssao/vap-1 억제제 및 그의 용도
TW202302537A (zh) Ｌｐａ受體拮抗劑及其用途
EA026694B1 (ru) Фенилпиридиновое производное и содержащее его лекарственное средство
CN111377873B (zh) 氨基嘧啶化合物及其制备方法和用途
JPWO2011077711A1 (ja) 新規な２−ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬
JP5583681B2 (ja) 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬
EP2471782A1 (en) Novel sulfonamide derivative and pharmaceutical product containing same
JP2010180183A (ja) 新規なピリミジン−４（３ｈ）−オン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬
NZ616158B2 (en) Novel phenylpyridine derivative and drug containing same
JPWO2011105099A1 (ja) 新規な４−アルコキシピリミジン構造を有する化合物及びこれを含有する医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU