ES2562994T3

ES2562994T3 - Nuevo derivado de fenilpiridina y medicamento que contiene el mismo

Info

Publication number: ES2562994T3
Application number: ES12757676.7T
Authority: ES
Inventors: Toru Miura; Seiichi Sato; Hajime Yamada; Junya Tagashira; Toshiaki Watanabe; Ryohei Sekimoto; Rie Ishida; Hitomi Aoki; Tadaaki Ohgiya
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2011-03-14
Filing date: 2012-03-13
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2032-03-13
Also published as: AU2012227763B2; ZA201307333B; US20140011823A1; BR112013023038A2; TW201245180A; CN103459380B; CA2830043C; EP2687523A1; HK1189232A1; KR101559307B1; CA2830043A1; AU2012227763A1; KR20140008431A; WO2012124311A1; EA201391314A1; MX349697B; RS54666B1; MX2013010553A; PT2687523E; JPWO2012124311A1

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il} fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona, o una sal del mismo, o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Nuevo derivado de fenilpiridina y medicamento que contiene el mismo Campo tecnico

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de fenilpiridina que tienen al mismo tiempo actividad antagonista de angiotensina II y efecto de activacion de PPARy, y a un agente farmaceutico que contiene los mismos.

Antecedentes de la tecnica

En los ultimos anos, enfermedades tales como diabetes, hipertension, dislipidemia y obesidad que pueden ser un factor de riesgo para enfermedades arterioscleroticas han aumentado rapidamente debido a cambios en el estilo de vida con mejoras en el nivel de vida, es decir, dieta rica en calonas y en colesterol, obesidad, falta de ejercicio, envejecimiento y similares. Es conocido que, aunque son factores de riesgo independientes entre sf, el solapamiento de enfermedades puede causar la aparicion de enfermedades arterioscleroticas con mayor frecuencia o agravar las enfermedades. Como tal, con el conocimiento de una patologfa que tiene una pluralidad de factores de riesgo para enfermedades arterioscleroticas, como el smdrome metabolico, se han realizado esfuerzos por dilucidar la causa del smdrome y desarrollar un procedimiento terapeutico para el mismo.

Se ha encontado que la angiotensina II (en lo sucesivo, tambien abreviada como “AN”) es un peptido que es una sustancia presora intrmseca producida por el sistema de renina-angiotensina (es decir, el sistema rA). Se cree que la inhibicion farmacologica de la actividad de angiotensina II puede conducir al tratamiento o prevencion de enfermedades circulatorias tales como la hipertension. Por consiguiente, se ha usado como un agente inhibidor para el sistema RA un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (ECA) que inhiba la enzima para promover la conversion de angiotensina I (AI) a angiotensina II. Ademas, se ha desarrollado un bloqueador del receptor de AII administrable por via oral (Bloqueador del Receptor de Angiotensina: ARB), y ya se usan clmicamente como agentes hipotensores losartan, candesartan, telmisartan, valsartan, olmesartan, irbesartan y similares. Se ha informado por muchos estudios clmicos y basicos que, al tener no unicamente una actividad hipotensora, sino tambien otras diversas actividades que incluyen una actividad inflamatoria, una actividad de mejora de la funcion endotelial, una actividad inhibidora del remodelado cardiovascular, o una actividad inhibidora del estres por oxidacion, una actividad inhibidora del factor de proliferacion, una actividad inhibidora de la resistencia a la insulina y similares, el ARB es util para enfermedades cardiovasculares, enfermedades renales, arteriosclerosis y similares (Documentos no de patente 1 y2). Mas recientemente, tambien se ha informado que ARB tiene en particular una actividad protectora renal que no depende de la actividad hipotensora (Documento no de patente 3).

Mientras tanto, se han identificado hasta ahora tres isoformas, es decir, a, y y 6 p para receptores activadores de la proliferacion de peroxisomas (PPAR) que pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares. Entre estos, el PPARy es una isoforma que es expresada mas abundantemente en tejido adiposo y desempena una funcion importante en la diferenciacion de adipocitos o en el metabolismo de los glucoNpidos. En la actualidad, se usan clmicamente como agentes terapeuticos para la diabetes que tienen un efecto de activacion de PPARy derivados de tiazolidindiona (es decir, TZD), tales como pioglitazona o rosiglitazona, y estos son conocidos por tener una actividad de mejora de la resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa, metabolismo de los Npidos y similares. Ademas, recientemente se ha descrito que, tomando como base la activacion de PPARy, los TZD presentan diversas actividades que incluyen una actividad hipotensora, una actividad antiinflamatoria, una actividad de mejora de la funcion endotelial, una actividad inhibidora del factor de proliferacion, una actividad de interferencia del sistema RA, y similares. Tambien se ha descrito que, de acuerdo con tales multiples actividades, los TZD muestran una actividad protectora del rinon, en particular en la nefropatfa diabetica sin depender del control del azucar en sangre (Documentos no de patente 4, 5, 6, 7 y 8). Mientras tanto, existe tambien una preocupacion acerca de los efectos adversos de los TZD causados por la activacion de PPARy, tales como la acumulacion de Nquidos corporales, el aumento del peso corporal, edema periferico y edema pulmonar (Documentos no de patente 9 y 10).

Recientemente se ha descrito que termisartan tiene un efecto de activacion de PPARy (Documento no de patente 11). Tambien se ha descrito que irbesartan tiene la misma actividad (Documento no de patente 12). Estos compuestos tienen al mismo tiempo una actividad inhibidora del sistema RA como un efecto de activacion de PPARy, y asf, cabe esperar que se usen como un agente integrado para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades circulatorias (por ejemplo, hipertension, cardiopatfa, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periferico isquemico, enfermedad renal y similares) o enfermedades relacionadas con la diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome metabolico, hiperinsulinemia y similares) sin aumentar el riesgo de acumulacion de Nquidos corporales, aumento de peso, edema periferico, edema pulmonar o insuficiencia cardfaca congestiva que preocupan por el uso de TZD (Documento de patente 1). Entre estos, para la nefropatfa diabetica, se espera un efecto profilactico y/o terapeutico sinergico de la actividad combinada protectora del rinon que se basa en las actividades de inhibicion del sistema RA y de activacion de PPARy.

Como compuestos que tienen las actividades anteriores, se han descrito derivados de pirimidina y triazina (Documento de patente 1), derivados de imidazopiridina (Documento de patente 2), derivados de indol (Documento de patente 3),

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derivados de imidazol (Documento de patente 4) y derivados con anillo condensado (Documento de patente 5). No obstante, no existe description ni sugerencia relativa a los derivados de fenilpiridina de la presente invention.

Mientras tanto, el Documento de patente 6 divulga un compuesto representado por la formula (A) siguiente:

[Formula quimica 1]

imagen1

[en la formula, R1 es un resto hidrocarbonado opcionalmente sustituido que esta opcionalmente unido a traves de un heteroatomo, R2 es un resto heterociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene, como un grupo capaz de constituir el anillo, un grupo carbonilo, un grupo tiocarbonilo, un atomo de azufre opcionalmente oxidado o un grupo convertible en estos, X es un enlace directo o una union a traves de un espaciador que tiene una longitud de atomos de dos o menos entre el anillo Y y el anillo W, W e Y son un resto hidrocarbonato aromatico opcionalmente sustituido que opcionalmente contiene un heteroatomo o un resto heterociclico opcionalmente sustituido; n es un numero entero de 1 o 2, a y b que forman el resto heterociclico son independientemente uno o dos atomos de carbono o heteroatomos opcionalmente sustituidos, c es un atomo de carbono o heteroatomo opcionalmente sustituido, y en el grupo de la formula,

[Formula quimica 1]

imagen2

los grupos sustituyentes sobre dos atomos adyacentes que forman el anillo estan opcionalmente unidos entre si formando un anillo de 5 o 6 miembros junto con los dos atomos que forman el anillo]. Como sistema de anillo W-Y preferente, se ejemplifica bifenilo. En los ejemplos, solo los derivados bifenilo estan descritos de forma especifica. Los compuestos divulgados en el Documento de patente 6 son diferentes de los compuestos de la presente invencion en terminos del anillo unido al grupo piridinil metilo. Ademas, el Documento de patente 6 no incluye descripciones o sugerencias relativas al efecto de activation de PPARy como una actividad farmacologica o tratamiento de la diabetes, obesidad o sindrome metabolicos.

Los Documentos de patente 7 y 8 divulgan compuestos para el tratamiento de enfermedades circulatorias y metabolicas de las cuales los de la presente invencion difieren debido a que el anillo A (vease el compuesto de Formula (Ib)) es piridina en lugar de un fenilo.

Documentos del estado de la tecnica

Documentos de patente

Documento de patente 1: WO 2008/062905 A Documento de patente 2: WO 2008/084303 A Documento de patente 3: WO 2008/096820 A Documento de patente 4: WO 2008/096829 A Documento de patente 5: WO 2008/143262 A Documento de patente 6: JP 5-271228 A Documento de patente 7: WO 2010/119700 A1 Documento de patente 8: WO 2010/095462 A1

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Documentos no de patente

Documento no de patente 1: AMER. J. Hypertension, 18, 720 (2005)

Documento no de patente 2: Current Hypertension Report, 10, 261 (2008)

Documento no de patente 3: Diabetes Care, 30, 1581 (2007)

Documento no de patente 4: Kidney Int., 70, 1223 (2006)

Documento no de patente 5: Circulation, 108, 2941 (2003)

Documento no de patente 6: Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 21 (4), 687 (2007)

Documento no de patente 7: Diab. Vasc. Dis. Res., 1 (2), 76 (2004)

Documento no de patente 8: Diab. Vasc. Dis. Res., 2 (2), 61 (2005)

Documento no de patente 9: J. Clin. Invest., 116 (3), 581 (2006)

Documento no de patente 10: FASEB J., 20 (8), 1203 (2006)

Documento no de patente 11: Hypertension, 43, 993 (2004)

Documento no de patente 12: Circulation, 109, 2054 (2004)

Sumario de la invencion Problemas a solucionar por la invencion

Un objeto de la invencion es proporcionar un nuevo compuesto que sea util como un agente farmaceutico para prevenir y/o tratar hipertension como una enfermedad circulatoria, diabetes como una enfermedad metabolica, y similares, y una composicion farmaceutica que usa el nuevo compuesto.

Medios para solucionar los problemas

Como resultado de intensos estudios para conseguir el proposito descrito anteriormente, los inventores presentes encontraron que el compuesto representado mas adelante tiene al mismo tiempo una excelente actividad antagonista de angiotensina II y un excelente efecto de activacion de PPARy y, de este modo completaron la invencion.

De forma espedfica, la presente invencion se refiere a las siguientes invenciones.

[1] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

o una sal del mismo, o un solvato del mismo.

[2] Un compuesto o una sal del mismo, o un solvato del mismo, para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en:

oxadiazol-5(4H)-ona,

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oxadiazol-5(4H)-ona,

oxadiazol-5(4H)-ona.

Mientras tanto, el grupo alquilo tal como butilo en la nomenclature de los compuestos citados antes representa una cadena lineal (normal) a no ser que se describa de forma particular.

[3] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [2], en el que la enfermedad circulatoria es hipertension, cardiopatfa, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periferico isquemico, enfermedad renal, o arteriosclerosis.

[4] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [2] o [3], que se usa tambien para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad metabolica.

[5] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [4], en el que la enfermedad metabolica es diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome metabolico o hiperinsulinemia.

[6] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [5], en el que la complicacion diabetica es retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica o nefropatia diabetica.

[7] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [2] a [6], en el que el compuesto tiene al mismo tiempo actividad antagonista del receptor de angiotensina II y un efecto activador de PPARy.

[8] Un compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad metabolica, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en:

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

oxadiazol-5(4H)-ona.

[9] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [8], en el que la enfermedad metabolica es diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome metabolico o hiperinsulinemia.

[10] El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con [9], en el que la complicacion diabetica es retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica o nefropatfa diabetica.

Efectos de la invencion

El derivado de fenilpiridina de la invencion o una sal del mismo, o un solvato del mismo presenta un potente efecto antagonista por el receptor de angiotensina II, y puede usarse de forma apropiada como un componente eficaz de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con angiotensina II, por ejemplo, una enfermedad circulatoria tal como hipertension, cardiopatfa, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periferico isquemico, enfermedad renal y arteriosclerosis.

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Ademas, el derivado de fenilpiridina de la invencion o una sal del mismo, o un solvato del mismo presenta un efecto de activacion de PPARy y puede usarse de forma apropiada como un componente eficaz de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con PPARy, por ejemplo, una enfermedad metabolica tal como arteriosclerosis, diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica (retinopatfa diabetica, neuropatia diabetica o nefropatia diabetica), smdrome de resistencia a la insulina, smdrome X, smdrome metabolico e hiperinsulinemia.

Adicionalmente, el derivado de fenilpiridina de la invencion o una sal del mismo, o un solvato del mismo tiene a la vez una actividad antagonista por el receptor de angiotensina II y un efecto de activacion de PPARy, y puede usarse de forma apropiada como un componente eficaz de un agente para prevenir y/o tratar una enfermedad relacionada con angiotensina II y PPARy. Por ejemplo, arteriosclerosis, nefropatfa diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome X y smdrome metabolico.

Modos de llevar a cabo la invencion

Ejemplos mas preferidos de los derivados de 5-(piridinilmetil)pirimidin-4(3H)-ona incluyen un compuesto seleccionado del grupo que consiste en los siguientes compuestos:

oxadiazol-5(4H)-ona,

oxadiazol-5(4H)-ona.

Si el compuesto de la invencion tiene isomeros geometricos o isomeros opticos, tales isomeros estan todos dentro del ambito de la invencion. El aislamiento de estos isomeros se lleva a cabo por un procedimiento convencional.

Las sales del compuesto no estan limitadas de forma particular, si estas son sales farmaceuticamente aceptables. Cuando el compuesto se procesa como un compuesto acido, pueden citarse una sal de metal alcalino o una sal de metal alcalinoterreo tal como sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio y sal de calcio, y similares; y una sal con una base organica tal como trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, N-metil pirrolidina, N-metil piperidina, N-metil morfolina y similares. Cuando el compuesto se procesa como un compuesto basico, pueden citarse una sal de adicion de acidos y similares, incluyendo una sal con un acido mineral, por ejemplo, sal de acido clortndrico, sal de acido bromtndrico, sal de acido yodtndrico, sal de acido sulfurico, sal de acido mtrico, sal de acido fosforico y similares; o una sal de adicion de acido organico, por ejemplo, sal de acido benzoico, sal de acido metanosulfonico, sal de acido etanosulfonico, sal de acido bencenosulfonico, sal de acido p-toluenosulfonico, sal de acido maleico, sal de acido fumarico, sal de acido tartarico, sal de acido cftrico y sal de acido acetico o similares.

Ejemplos del solvato del compuesto o una sal del mismo incluyen un hidrato, aunque no estan limitados a este.

Los compuestos o sales del mismo, o solvatos del mismo pueden producirse de acuerdo con diversos procedimientos conocidos, y el procedimiento de produccion no esta limitado de forma espedfica. Por ejemplo, los compuestos pueden producirse de acuerdo con los siguientes procedimientos de reaccion. Ademas, cuando se lleva a cabo cada reaccion descrita a continuacion, pueden protegerse con antelacion grupos funcionales distintos del sitio de reaccion, segun se requiera, y desprotegerse en una etapa apropiada. Ademas, la reaccion en cada procedimiento puede llevarse a cabo por un procedimiento usado habitualmente, y el aislamiento y purificacion pueden llevarse a cabo por un procedimiento seleccionado de forma adecuada entre procedimientos convencionales tales como cristalizacion, recristalizacion, cromatograffa o similares, o una combinacion de los mismos.

(Procedimiento de produccion)

1. Procedimiento de produccion del compuesto de referencia (Ia) a traves de un derivado de pirimidinona (XIII)

El compuesto de referencia representado por la formula (Ia) puede producirse de acuerdo con el siguiente procedimiento, aunque no queda limitado al mismo. De forma espedfica, como se describe en la Ruta de reaccion 1 siguiente, si se hacen reaccionar haluro de piridinil metilo (VI) y p-cetoester (VII) entre sf y el compuesto obtenido (VIII) se hace reaccionar con acetato de amonio seguido de reaccion con un antndrido de acido (IX) o cloruro de acido (X) se obtiene el compuesto de acilamino (XI). Si el compuesto de acilamino (XI) se hace reaccionar con el compuesto de

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amino (XII), se obtiene el derivado de pirimidinona (XIII). Si el derivado de pirimidinona (XIII) se hace reaccionar con un compuesto de azida, puede obtenerse el compuesto de referencia representado por la formula (Ia).

[Ruta de reaccion 1]

[Formula qulmica 6]

imagen3

(en las formulas, el anillo A, R1, R2, R3, R4yX son como se define en las Formulas qulmicas 47-52, R6 representa un grupo protector para el grupo carboxilo tal como grupo alquilo C1-6, y W representa un grupo saliente tal como un atomo de halogeno).

[Procedimiento 1] La reaccion entre el haluro de piridinil metilo (VI) y el p-cetoester (VII) puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de una base y haluro de litio (cloruro de litio, bromuro de litio y similares). El disolvente no esta limitado de forma especlfica, y puede usarse N,N-dimetilformamida, N-metil pirrolidona, dimetil sulfoxido, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo y propionitrilo bien solo o en una combination de los mismos. La base no esta limitada de forma especlfica, y ejemplos de la misma que pueden usarse incluyen una base organica tal como piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), colidina, lutidina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilaminaytrimetilamina, un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de litio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio, y un bicarbonato de metal alcalino tal como hidrogeno carbonato de sodio. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a -20 a 120 °C, y preferentemente 20 °C a 100 °C, durante 1 minuto a 2 dlas, y preferentemente durante 5 minutos a 36 horas para obtener el compuesto (VIII).

[Procedimiento 2-1] La reaccion entre el compuesto (VIII) y acetato de amonio puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de un acido. El disolvente no esta limitado de forma especlfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y dimetil sulfoxido. El acido no esta limitado de forma especlfica, y ejemplos del mismo que pueden usarse incluyen un acido protico tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico y acido benzoico y acido de Lewis tal como tetracloruro de titanio, trifluoruro de boro y cloruro estannico. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. Sin embargo, la reaccion se lleva a cabo en general a0 a180°C, y preferentemente 50 °Ca150 °C, durante 1 minuto a 24 horas, y preferentemente durante 5 minutos a 18 horas.

[Procedimiento 2-2] La reaccion entre el producto bruto obtenido despues de destilar el disolvente y el anhldrido de acido (IX) puede llevarse a cabo en presencia de un acido. El acido no esta limitado de forma especlfica, y ejemplos del mismo que pueden usarse incluyen un acido protico tal como acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico y acido benzoico. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. Sin embargo, la reaccion se lleva a cabo en general a 0 a 180 °C, y preferentemente 50 °Ca 120 °C, durante 1 minuto a 2

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dias, y preferentemente durante 5 minutos a 24 horas para obtener el compuesto de acilamino (XI).

La reaccion entre el producto bruto obtenido despues de destilar el disolvente y el cloruro de acido (X) puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia o ausencia de una base. El disolvente no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos, tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dicloroetano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo y propionitrilo. La base no esta limitada de forma espedfica, y ejemplos de la misma que pueden usarse incluyen una base organica como piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU, DBN, DABCO, trietilamina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina y trimetilamina, un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio e hidruro de potasio, un hidroxido de metal alcalino como hidroxido de litio, hidroxido de sodio e hidroxido de potasio, un carbonato de metal alcalino como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio e hidrogeno carbonato de sodio. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a -20 a 100 °C, y preferentemente 15 a 80 °C, durante 5 minutos a 48 horas, y preferentemente durante 5 horas a 36 horas para obtener el compuesto de acilamino (XI).

[Procedimiento 3] La reaccion entre el compuesto de acilamino (XI) obtenido de acuerdo con el procedimiento anterior y el compuesto de amino (XII) puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de trialquilaluminio. El disolvente no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, propionitrilo y hexano. Ejemplos del trialquilaluminio que puede usarse incluye trimetilaluminio, trietilaluminio y tripropilaluminio. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a 0 a 150 °C, y preferentemente 50 °C a 120 °C, durante 1 minuto a 24 horas, y preferentemente durante 5 minutos a 20 horas para obtener el derivado de pirimidinona (XIII).

[Procedimiento 4] La reaccion entre el derivado de pirimidinona (XIII) y un compuesto de azida puede llevarse a cabo en un disolvente. Ejemplos del compuesto de azida que puede usarse incluye azida de trimetilestano, azida de tributilestano, azida de trifenilestano, azida de sodio y azida de hidrogeno. Ademas, puede usarse azida de trimetilsililo en presencia de oxido de dibutilestano. El disolvente no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, propionitrilo, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona y dimetil sulfoxido. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a 0 a 180 °C, y preferentemente 50 a 120 °C, durante 1 minuto a 2 semanas, y preferentemente durante 1 hora a 3 dias para obtener el compuesto deseado.

2. Procedimiento de produccion de los compuestos de la invencion

Los compuestos de la invencion pueden producirse de acuerdo con el siguiente procedimiento, aunque no quedan limitados al mismo. De forma espedfica, como se describe en la siguiente Ruta de reaccion 2, si el derivado de pirimidinona (XIII) e hidroxilamina se hacen reaccionar entre si, se obtiene la oxima de amida producto (XIV). Si se hace reaccionar la oxima de amida producto (XIV) con un reactivo de carbonilo, puede producirse el compuesto representado por la formula (Ib) de la invencion.

[Ruta de reaccion 2]

[Formula qmmica 7]

imagen4

(en las formulas, el anillo A, R1, R2, R3, R4 y X son como se define en las Formulas qmmicas 47-52).

[Procedimiento 5] La reaccion entre el derivado de pirimidinona (XIII) e hidroxilamina puede llevarse a cabo en un disolvente. El disolvente no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetil sulfoxido, metanol, etanol, isopropanol, 1,4-dioxano y tetrahidrofurano. Cuando se usa como hidroxilamina una sal de acido tal como clorhidrato de hidroxilamina, hidroxilamina acido sulfurico, hidroxilamina acido oxalico y similares, puede usarse una base adecuada,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

por ejemplo, carbonato de potasio, hidrogeno carbonato de sodio, hidroxido de sodio, trietilamina, metoxido de sodio, hidruro de sodio y similares en una cantidad equivalente o en una cantidad en ligero exceso para la reaccion. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a 0 a 180 °C, y preferentemente 50 a 120 °C, durante 1 minuto a 3 dfas, y preferentemente durante 1 hora a 36 horas. Como resultado, se obtiene la oxima de amida producto (XIV).

[Procedimiento 6] La conversion de la oxima de amida producto (XIV) en el compuesto (Ib) puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de una base usando un reactivo de carbonilo. El disolvente no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse solos o en combinacion de los mismos 1,2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetato de isopropilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo, propionitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dietil eter, o similares. La base no esta limitada de forma espedfica, y ejemplos de la misma que pueden usarse incluyen piridina, DMAP, colidina, lutidina, DBU, DBN, DABCO, trietilamina, diisopropiletilamina, diisopropilpentilamina, trimetilamina, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidrogeno carbonato de sodio, hidrogeno carbonato de potasio, o similares. El reactivo de carbonilo no esta limitado de forma espedfica, y pueden usarse 1,1'-carbonildiimidazol, trifosgeno, clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo o similares. Las condiciones de reaccion pueden variar dependiendo de los materiales de reaccion usados. No obstante, la reaccion se lleva a cabo en general a 0 a 120 °C, preferentemente 15 a 80 °C durante 5 minutos a 3 dfas, y preferentemente durante 1 hora a 12 horas para obtener el compuesto (Ib).

Si fuera necesario, los compuestos intermedios y deseados que se obtienen de cada una de las reacciones anteriores pueden aislarse y purificarse por un procedimiento de purificacion que se usa generalmente en un campo de la qrnmica de smtesis organica, por ejemplo, filtracion, extraccion, lavado, secado, concentracion, recristalizacion, diversos procedimientos de cromatograffa y similares. Ademas, los intermedios pueden usarse para la siguiente reaccion sin ninguna purificacion espedfica.

Pueden aislarse diversos isomeros aplicando un procedimiento general basado en una diferencia en las propiedades ffsico-qdmicas entre los isomeros. Por ejemplo, puede resolverse una mezcla racemica en un isomero opticamente puro por resolucion racemica comun tal como resolucion optica por la cual se forma un diastereomero con un acido opticamente activo comun tal como acido tartarico o un procedimiento de uso de cromatograffa opticamente activa. Adicionalmente, puede resolverse una mezcla de diastereomeros por cristalizacion fraccionada o diversos procedimientos de cromatograffa, por ejemplo. Adicionalmente, tambien puede producirse un compuesto opticamente activo usando un compuesto de partida apropiado que sea opticamente activo.

El compuesto (Ib) obtenido puede convertirse en una sal de acuerdo con un procedimiento comun. Adicionalmente el compuesto (Ib) o una sal del mismo puede convertirse en un solvato con un hidrato o un solvato con etanol de acuerdo con un procedimiento comun.

Ejemplos de forma de tipos de formas dosificacion o administracion de la composicion farmaceutica que contiene los compuestos de la invencion o sales de los mismos, o solvatos de los mismos como un componente eficaz incluyen, por ejemplo, aquellos para administracion oral tales como comprimidos, capsulas, granulado, polvo, jarabe o similares, y aquellos para administracion parenteral tales como inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, supositorios, inhalador, preparacion transdermica, colirios, gotas nasales o similares. Con el fin de preparar una preparacion farmaceutica en las diversas formas de dosificacion, el componente eficaz puede usarse solo, o puede usarse en combinacion apropiada con otros vehfculos farmaceuticamente aceptables tales como excipientes, ligantes, agentes de dilucion, disgregantes, tensioactivos, lubricantes, dispersantes, tamponantes, conservantes, correctores, perfumes, agentes de revestimiento, diluyente, y similares, para dar una composicion farmaceutica.

Aunque la cantidad administrada del agente farmaceutico de la invencion puede variar dependiendo del peso, edad, genero, smtomas y similares de un paciente, en terminos del compuesto de la invencion, en general, pueden administrarse de 0,1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg por via oral o parenteral una vez o varias veces como porciones divididas por dfa para un adulto.

Ejemplos

A continuacion, la invencion se describira con mas detalle con referencia a ejemplos. No obstante, la invencion no esta limitada a estos ejemplos. Las abreviaturas usadas en los ejemplos tienen los siguientes significados.

s:: singlete

d:: doblete

t:: triplete

q:: cuadruplete

m:: multiplete

5

10

15

20

25

30

35

a: ancho

J: constante de acoplamiento

Hz: Hertz

CDCI3: cloroformo deuterado

DMSO-d6: dimetil sulfoxido deuterado

RMN de 1H: resonancia magnetica nuclear de proton

IR: espectro de absorcion infrarroja

Ejemplo 1 Preparacion de 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipmmidm-2-N)-2-isopropN-6-oxo-4-propiM,6-dihidropirimidm- 5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[Formula qmmica 47]

imagen5

Procedimiento 1: Bajo atmosfera de argon, se llevo a reflujo bajo calentamiento durante 18 horas mezcla de tetrahidrofurano (20 ml) que contiene 2-[5-(bromometil)piridin-2-il]benzonitrilo (1,1 g, 3,9mmol), 3-oxohexanoato de metilo (0,68 g, 4,7 mmol), diisopropiletilamina (1,0 g, 7,8 mmol), y bromuro de litio monohidratado (0,49 g, 4,7 mmol). A la mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase organica se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a vado. Los residuos obtenidos se sometieron a cromatografia en columna sobre gel de silice (SNAP100HP fabricada por Biotage) (hexano/acetato de etilo; 5/1 —>1/1) dando 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanoato de metilo (1,2 g, 91 %) como aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,87 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50 - 1,55 (2H, m), 2,36 - 2,68 (2H, m), 3,21 - 3,27 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,50 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,64 - 7,73 (3H, m), 7,77 - 7,85 (2H, m), 8,61 (1H, s a).

Procedimiento 2: Una mezcla de tolueno (45 ml)-acido acetico (5 ml) que contema

2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanoato de metilo (1,2 g, 3,6 mmol) y acetato de amonio (8,3 g, 108 mmol) se llevo a reflujo bajo calentamiento durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio solucion acuosa saturada de hidrogeno carbonato de sodio y se llevo a cabo la extraccion con tolueno. Despues de lavar con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a vado dando

(Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo (1,15 g) como producto bruto de aceite marron. Este se uso para el procedimiento siguiente sin purificacion.

Procedimiento 3: Se anadieron cloruro de isobutirilo (219 mg, 2,06 mmol) y trietilamina (208 mg, 2,06 mmol) a solucion en 1,2-dicloroetano (10 ml) de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo (575 mg) y se agito durante 16 horas a 50 °C. A la mezcla de reaccion se anadio agua y se extrajo con cloroformo. La fase organica se combino, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a vado. Los residuos obtenidos se sometieron a cromatografia en columna sobre gel de sflice (SNAP50HP fabricada por Biotage) (hexano/acetato de etilo; 5/1—1/1) dando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo (158 mg, 23 %; rendimiento de las dos etapas) como aceite negro.

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,19 -1,29 (8H, m), 2,49 - 2,62 (1H, m), 2,88 - 2,97 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (2H, s), 7,51

5

10

15

20

25

30

35

40

45

(1H, dd, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,64 -7,73(2H, m), 7,77 -7,86(2H, m), 8,60 (1H, s), 11,90 (1H, s).

Procedimiento 4: Bajo atmosfera de argon, se anadio trimetilaluminio (solucion en hexano 2 mol/l, 0,39 ml, 0,78 mmol) a solucion en 1,2-dicloroetano (5 ml) de 2-amino-5-etoxipirimidina (108 mg, 0,78 mmol) a temperatura ambiente y se agito durante 70 minutos a temperatura ambiente. Se anadio gota a gota a la misma a temperatura ambiente solucion en 1,2-dicloroetano (2 ml) de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo (158 mg, 0,39 mmol) a temperatura ambiente y se llevo a reflujo bajo calentamiento durante 3 horas. A la mezcla de reaccion se anadio una solucion acuosa de cloruro de amonio y cloroformo, y se filtro a traves de una almohadilla de Celite. La fase organica en el filtrado se separo y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. La fase organica se combino, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentro a vado. Los residuos obtenidos se sometieron a cromatograffa en columna sobre gel de sflice (Flash12M fabricada por Biotage) (cloroformo/metanol = 40 : 1) dando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (111 mg, 58 %) como aceite amarillo.

RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6:

0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,17 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J=6,9Hz), 1,66-1,77 (2H, m), 2,19-2,32 (1H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,45 (1H, td, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,60 -7,67(2H, m), 7,73 -7,80 (3H, m), 8,49 (2H, s), 8,67 (1H, d, J = 1,3 Hz).

Procedimiento 5: Se anadio hidrogeno carbonato de sodio (1,19 g, 14,1 mmol) a mezcla en dimetil sulfoxido (15 ml) de clorhidrato de hidroxilamina (838 mg, 12,1 mmol) y se agito durante 1 hora a 40 °C. A la mezcla de reaccion se anadio solucion en dimetil sulfoxido (15 ml) de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6- dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (353 mg, 0,71 mmol) y se agito durante 18 horas a 90 °C. A la mezcla de reaccion se anadio agua (80 ml) y acetato de etilo (20 ml) y se agito durante 30 minutos. El solido precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua y acetato de etilo. Este se seco a continuacion a vado dando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxi benzimidamida (214 mg, 57 %) como un solido blanco.

RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6:

0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,51 (3H, t, J=7,0Hz), 1,68 - 1,78 (2H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,63-2,70 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,72 (2H, s a), 7,40 (1H, td, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, td, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,51 (2H, s), 8,60 (1H, d, J = 1,7 Hz) .

Procedimiento 6: Se anadieron 1,1'-carbonildiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7-eno (122 mg, 0,80 mmol) a diclorometano (4 ml) y solucion de mezcla de tetrahidrofurano (4 ml) de

2- {5-{[1-(5-etoxipy-rimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxi benzimidamida (212 mg, 0,40 mmol) y se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reaccion, se anadio solucion 1 M de acido clorhffdrico a la mezcla de reaccion, la cual se extrajo a continuacion con cloroformo. La fase organica se lavo con agua, se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro a vado. Los residuos obtenidos se sometieron a cromatograffa en columna sobre gel de sflice (cloroformo/metanol = 20 : 1) dando

3- {2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (201 mg, 91 %) como producto amorfo blanco.

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 6:

1,01 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,19 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,51 (3H, t, J=7,0Hz), 1,71-1,82 (2H, m), 2,26 - 2,32 (1H, m), 2,66-2,73 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,83 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 7,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (2H, s), 8,56 (1H,

s).

Ejemplo 2 Preparacion de

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}

piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

5

10

15

20

25

30

35

[Formula qwmica 48]

imagen6

Procedimiento 1: Usando cloruro de ciclopropilcarbonilo en lugar de cloruro de isobutirilo en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1 dando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropanocarboxiamida-2-hexenoato de metilo (rendimiento: 58 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,83 - 1,10 (8H, m), 1,58 - 1,62 (2H, m), 2,87 - 2,96 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,76 (2H, s), 7,49 (1H, td, J=7,6, 1,3Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,65 - 7,72 (2H, m), 7,77 - 7,86 (2H, m), 8,61 (1H, s), 12,15 (1H, s).

Procedimiento 2: Usando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-(ciclopropanocarboxiamida)-2-hexenoato de metilo en lugar de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 58 %).

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 5:

0,80 - 0,87 (2H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,08 - 1,14 (1H, m), 1,21 - 1,25 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,61

-1,72 (2H, m), 2,57 - 2,61 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,6, 1,1Hz), 7,63 - 7,69 (2H,

m), 7,74 - 7,82 (3H, m), 8,54 (2H, s), 8,68 (1H, d, J = 1,8 Hz).

Procedimiento 3: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il] metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il) -6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 67 %).

RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) 5:

0,79 - 0,88 (2H, m), 0,94 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 - 1,15 (1H, m), 1,19 - 1,26 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,59

-1,71 (2H, m), 2,53 - 2,64 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, s), 7,40 (1H, td, J = 7,3, 1,6 Hz),

7,43 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,49 (1H, td, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 0,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,54 (2H, s), 8,59 (1H, d, J = 2,2 Hz).

Procedimiento 4: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-

1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1 dando 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 94 %) como compuesto amorfo blanco.

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 5:

0,81 - 0,89 (1H, m), 0,97 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 - 1,15 (1H, m), 1,21 - 1,27 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,66 -1,70 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,54 (2H, s), 8,55 (1H, s).

Ejemplo 3 Preparacion de 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]

5

10

15

20

25

30

35

metil} piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[Formula qmmica 49]

imagen7

Procedimiento 1: Usando 3-oxooctanotado de metilo en lugar de 3-oxohexanotado de metilo en el Procedimiento 1 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 1 del Ejemplo 1 dando 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxooctanotado de metilo (rendimiento: 88 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,86 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,19 - 1,32(4H, m), 1,49 -1,55 (2H, m), 2,35 - 2,67 (2H, m), 3,20 - 3,26 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,50 (1H, td, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,64 - 7,73 (3H, m), 7,77 - 7,85 (2H, m), 8,61 (1H, s a).

Procedimiento 2: Usando 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxooctanotado de metilo en lugar de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanotado de metilo en el Procedimiento 2 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 2 del Ejemplo 1 dando (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-octenoato de metilo (rendimiento: 82 %) como producto bruto de aceite marron. Este se uso para el procedimiento siguiente sin purificacion.

Procedimiento 3: Usando (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-octenoato de metilo en lugar de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, la reaccion se llevo a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1. De acuerdo con el tratamiento posterior llevado a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, se obtuvo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-octenoato de metilo como un producto bruto. Este se uso para el procedimiento siguiente sin purificacion.

Procedimiento 4: Usando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-octenoato de metilo en lugar de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 86 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,90 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32 -1,39(4H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65 -1,75 (2H, m), 2,24 - 2,33 (1H, m), 2,65 - 2,71 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,47 (1H, td, J = 7,6, 1,1 Hz), 7,63 - 7,69 (2H, m), 7,76 - 7,82 (3H, m), 8,51 (2H, s), 8,70 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Procedimiento 5: Usando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il] metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)- 2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 59 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,21 (6H, t, J = 12,2 Hz), 1,30 -1,39(4H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,65 -1,74 (2H, m), 2,25 - 2,32 (1H, m), 2,68 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,92 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, s a), 7,40 (1H, td, J = 7,6, 1,4 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1H, td, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 8,51 (2H, s), 8,591H, d, J = 2,0 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

40

Procedimiento 6: Usando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en lugar de 2-{5-{[1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-

1,6-dihidropirimidin-5-M]metM}piridin-2-il}-N,-hidroxibenzimidamida en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1 dando 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 99 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,20 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,31 -1,42(4H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,67 - 1,77 (2H, m), 2,26 -2,32 (1H, m), 2,71 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,53 (1H, td, J = 7,7, 1,2 Hz), 7,61 (1H, td, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,51 (2H, s), 8,59 (1H,s).

Ejemplo 4 Preparacion de 3-{2-{5-{[2-cidopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin -5-il]metil} piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[Formula quimica 50]

imagen8

Procedimiento 1: Usando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de isobutirilo en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1 y tambien usando (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-octenoato de metilo en lugar de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo, la reaccion se llevo a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1. De acuerdo con el tratamiento posterior llevado a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, se obtuvo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropan ecarboxamida-2-octenoato de metilo como un producto bruto. Este se uso para el procedimiento siguiente sin purification.

Procedimiento 2: Usando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropan ecarboxamida-2-octenoato de metilo en lugar de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 64 %).

RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) 5:

0,81 -0,9 (5H, m), 1,07 -1,14 (1H, m), 1,21 -1,26 (2H, m), 1,29 - 1,36 (4H, m), 1,49 - 1,53 (3H, m), 1,60 - 1,65 (2H, m), 2,57 - 2,63 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,44 - 7,50 (1H, m), 7,63 - 7,69 (2H, m), 7,73 - 7,83 (3H,m), 8,54 (2H, s), 8,69 (1H,s).

Procedimiento 3: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]

metil}piridin-2-il}benzonitrilo en lugar de

2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6- dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 70 %).

RMN de 1H(CDCl3, 400 MHz) 5:

0,81 -0,86 (2H, m), 0,89 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,06 - 1,15 (1H, m), 1,19 -1,25 (2H, m), 1,28 - 1,35 (4H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,58 -1,65 (2H, m), 2 (2H, t, J = 7,9 Hz), 3,90 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,73 (2H, s a), 7,40 (1H, td, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, td, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 2,4 Hz), 8,54 (2H, s), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz).

5

10

15

20

25

30

35

Procedimiento 4: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1 -(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentM-1,6-dihidropirimidin-5-M]

metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4- propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1 dando 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadia zol-5(4H)-ona (rendimiento: 91 %) como compuesto amorfo blanco.

RMN de 1H(CDCl3, 400 MHz)6:

0,82 - 0,93(5H, m), 1,07 -1,15 (1H, m), 1,21 -1,27 (2H, m), 1,29 - 1,38(4H, m), 1,51 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,59 -1,70 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,93 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,531H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,61 (1H, td, J = 7,7, 1,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 7,9, 2,1Hz), 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz),

8.54 (2H, s), 8,57 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,2Hz), 7,81 (1H, dd, J= 7,9, 1,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,54 (2H, s),

8.55 (1H, s).

Ejemplo 5 Preparacion de 3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il] metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[Formula qmmica 51]

imagen9

Procedimiento 1: Usando 3-oxopentanotado de metilo en lugar de 3-oxohexanotado de metilo en el Procedimiento 1 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 1 del Ejemplo 1 dando 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxopentanotado de metilo (rendimiento: 43 %).

RMN de 1H(CDCl3, 400 MHz)6:

1,05 (3H, t, J = 7 Hz), 2,44 (1H, dq, J = 22, 7 Hz), 2,66 (1H, dq, J = 22, 7Hz), 3,24 (2H, dd, J = 7,7Hz), 3,73 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 7 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 7,67 - 7,70 (3H, m), 7,78 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz).

Procedimiento 2: Usando 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxopentanotado de metilo en lugar de 2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-oxohexanotado de metilo en el Procedimiento 2 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 2 del Ejemplo 1 dando

(Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-pentenoato de metilo como un producto bruto. Este se uso para el procedimiento siguiente sin purification.

Procedimiento 3: Usando (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-pentenoato de metilo en lugar de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, se llevo a cabo la reaccion del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1. De acuerdo con el tratamiento posterior llevado a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1,

(Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-pentenoato de metilo (rendimiento de las dos etapas: 3,3 %) se obtuvo como un producto bruto.

RMN de 1H(CDCl3, 400 MHz) 6:

1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25 (6H, d, J = 7 Hz), 2,57 (1H, sept, J= 7Hz), 3,0 (2H, q, J = 7Hz), 3,71 (3H, s), 3,77 (2H,s) , 7,49 (1H, dd, J = 8, 1Hz), 7,60 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,70 (2H, m), 7,79 (1H, d, J=8Hz), 7,83 (1H, d, J=8Hz), 8,61 (1H,d, J=2Hz), 11,9 (1H,s).

Procedimiento 4: Usando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-pentenoato de metilo en lugar de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[1-(5-etoxipi^imidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}pi^idin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 5 58 %).

RMN de 1H(CDCl3, 400 MHz) 6:

1,20 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (3H, t, J = 8 Hz), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,72 (2H, q, J = 8 Hz), 4,0 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,64 - 7,68 (2H, m), 7,76 - 7,78 (3H, m), 8,51 (2H, s), 8,70 (1H,d, J = 2 Hz).

10 Procedimiento 5: Usando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo -1,6-dihidropirimidin-

5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-

1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1 dando

2- {5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo

15 -1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 61 %).

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 6:

1.19 (6H, d, J = 7 Hz), 1,22 (3H, t, J = 8 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,29 (1H, sept, J = 7 Hz), 2,69 (2H, q, J = 8 Hz),

3,91 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 4,78 (2H, a), 7,37 - 7,40 (2H, m), 7,44 - 7,51 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8, 1 Hz),

7,63 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,50 (2H, s), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz).

20 Procedimiento 6: Usando 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6- dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N’-hidroxibenzimidamida en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1 dando

3- {2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il}metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-

25 5(4H)-ona (rendimiento: 56 %) como un material amorfo amarillo palido.

RMN de 1H (CDCh, 400 MHz) 6:

1.19 (6H, d, J = 7Hz), 1,24 (3H, t, J = 8 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (1H, sept, J = 7Hz), 2,69 (2H, q, J = 8 Hz),

3,93 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7Hz), 7,30 (1H, d, J = 8Hz), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,49 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,67 (1H, d,

J = 8 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,39 (1H, d, J = 2 Hz), 8,51 (2H, s).

30 Ejemplo 6 Preparacion de 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il] metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona

[Formula qulmica 52]

imagen10

Procedimiento 1: Usando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de isobutirilo en el Procedimiento 3 del 35 Ejemplo 1 y tambien usando (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cyandfenil)piridin-3-il]metil}-2-pentenoato de metilo en lugar de (Z)-3-amino-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-2-hexenoato de metilo, la reaccion se llevo a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1. De acuerdo con el tratamiento posterior llevado a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 3 del Ejemplo 1, se obtuvo (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}- 3-ciclopropanocarboxamida-2-pentenoato de metilo (rendimiento de las dos etapas: 3,7 %) como un producto bruto.

40 RMN de 1H(CDCla, 400 MHz)6:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0,85 - 0,90 (2H, m), 1,05 - 1,08 (3H, m), 1,16 (3H, t, J = 8 Hz), 2,98 (2H, q, J = 8 Hz), 3,72 (3H, s), 3,77 (2H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8, 1 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,66 - 7,72 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2 Hz), 12,1 (1H, s).

Procedimiento 2: Usando (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-ciclopropan ecarboxamida-2-pentenoato de metilo en lugar de (Z)-2-{[6-(2-cianofenil)piridin-3-il]metil}-3-isobutilamida-2-hexenoato de metilo en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 4 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}benzonitrilo (rendimiento: 13 %).

RMN de 1H (CDCla, 400 MHz) 6:

0,82 -0,88 (2H, m), 1,08-1,15 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 8Hz), 1,23 - 1,28 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (2H, q, J = 8 Hz), 3,95 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,44 - 7,48 (1H, m), 7,64 - 7,66 (2H, m), 7,76 - 7,78 (3H, m), 8,53 (2H, s), 8,7 (1H, d, J = 2 Hz).

Procedimiento 3: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}benzonitrilo en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidro-pirimidin-5-il] metil}piridin-2-il}benzonitrilo en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 5 del Ejemplo 1 dando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6- oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida (rendimiento: 52 %).

RMN de 1H(CDCla, 400 MHz)6:

0,82 -0,88 (2H, m), 1,04 -1,12 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 8 Hz), 1,22 - 1,28 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (2H, q, J = 8 Hz), 3,90 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 4,76 (2H, a), 7,38 - 7,40 (2H, m), 7,47 - 7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8Hz) , 7,61 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (2H, s), 8,57 (1H, s).

Procedimiento 4: Usando 2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil} piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en lugar de 2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6- dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-N'-hidroxibenzimidamida en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1, la reaccion y el tratamiento se llevaron a cabo del mismo modo que en el Procedimiento 6 del Ejemplo 1 dando 3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona (rendimiento: 45 %) como material amorfo amarillo palido.

RMN de 1H (CDCla, 400 MHz)6:

0,82 -0,90 (2H, m), 1,08 -1,11 (1H, m), 1,18 (3H, t, J = 8 Hz), 1,23 - 1,26 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 2,63 (2H, q, J = 8 Hz), 3,91 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 - 7,44 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2Hz), 8,54 (2H, s).

Ejemplo de prueba 1: Actividad antagonista de angiotensina II en vasos sanguineos aislados de conejo

Usando una muestra de vasos sanguineos aislados de conejo, se calculo la actividad antagonista de los compuestos de la invencion frente al receptor tipo 1 de angiotensina II, a partir de una curva dosis-respuesta de contraccion de vaso sangumeo inducida por angiotensina II. De forma espedfica, se suspendio la muestra de anillo de aorta toracica de un conejo (New Zealand White: macho, 2,4 a 3,0 kg) en un bano Magnus lleno con tampon de Krebs-Henseleite (composicion: NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaC^2,55 mM, MgSO41,18 mM, KH2PO4 1,18 mM, NaHCO3 24,88 mM y D-glucosa 11,1 mM) y se obtuvo la contraccion inducida por angiotensina II (10 nM) en presencia de cada compuesto de prueba (1 nmol/l a 10 pmol/l). Durante la medida, se mantuvo la temperatura en el interior del bano Magnus a 37 °C y el bano se ventilo continuamente con una cantidad suficiente de mezcla de gas (95 % de O2 y 5 % de CO2). La contraccion inducida por angiotensina se convirtio en un valor relativo (%) que se basa en la contraccion inducida por angiotensina (0,1 pM) en ausencia del compuesto de prueba.

Como resultado, se confirmo que los compuestos descritos en los Ejemplos tienen una actividad antagonista de angiotensina II a la concentracion de 0,1 pM. La tasa inhibidora de angiotensina II (10 nM) a la concentracion de compuesto de prueba de 0,1 pM se muestra en la Tabla 1. Como se muestra en la Tabla 1, se confirmo que los compuestos de la invencion tienen una potente actividad antagonista de angiotensina II, que es la misma que telmisartan. Mientras tanto, bajo las mismas condiciones, la tasa de inhibicion de la actividad de angiotensina II por telmisartan fue de un 85,3 %.

[Tabla 1]

Ejemplo N.°: Tasa ( %) de inhibicion de la actividad de angiotensina II a la concentracion de 0,1 pM

1: 68,3

2: 89,9

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplo de prueba 2: Efecto de activacion de PPARy

Se midio la actividad agonista de los compuestos de la invencion sobre PPARy en basandose en el ensayo de transfeccion usando celulas COS7 (DS Pharma Biomedical Co. , Ltd. , Osaka, Japon), que son las lmeas celulares derivadas de rinon del mono verde africano. Las celulas COS7 se cultivaron bajo una concentracion de un 5 % de CO2, y medio DMEM que contiene suero bovino fetal al 10 %, como medio se uso acido glutamico y antibioticos.

Como vector de expresion, se uso una quimera en la que se fusionaron dominio de union a ADN de Gal4, que es un factor de transcripcion de levadura, y dominio de union a ligando de PPARy2, es decir, un producto entre los aminoacidos 1 a 147 del factor de transcripcion Gal4 y los aminoacidos 182 a 505 de PPARy2 humano. Ademas, como vector indicador, se uso una luciferasa de luciernaga que contiene cinco copias de la secuencia de reconocimiento Gal4 en la region promotora. La transfeccion de plasmido a las celulas se llevo a cabo de acuerdo con el procedimiento que usa jetPEI (marca comercial, fabricada por Funakoshi Co., Ltd., Tokio, Japon). Ademas, como patron interno se empleo vector de expresion de p-galactosidasa.

Despues de la transfeccion en las celulas, se reemplazo el medio con un medio DMEM (que contema 1 % de suero) anadido con el compuesto de prueba y las celulas se cultivaron seguidamente durante 16 horas. Despues de esto, se midieron la actividad luciferasa y la actividad p-galactosidasa en la solucion de lisis celular.

Mientras tanto, para la presente prueba, se uso dimetil sulfoxido (DMSO) para disolucion y dilucion de los compuestos de prueba, y durante el tratamiento celular, se ajusto la concentracion de DMSO en el medio DMEM (que contema 1 % de suero) a 0,1 %. Como compuesto positivo, se uso rosiglitazona (marca comercial, fabricada por ALEXIS Corporation, Suiza). El porcentaje (%) de la actividad luciferasa de cada compuesto de prueba (1 a 30 pmol/l) se calculo cuando la actividad luciferasa de rosiglitazona (3 a 10 mmol/l) es 100 % y la actividad luciferasa en ausencia del compuesto de prueba es 0 %. La concentracion eficaz al 50 % del compuesto de prueba (CE50, concentracion con un efecto del 50 %) se calculo usando el Paquete SAS Preclinical Package Ver 5.0 (marca comercial, fabricado por SAS Institute Japan Co., Tokio, Japon), que es un programa de analisis estadfstico.

Como resultado, se confirmo que los compuestos descritos en los Ejemplos tienen un efecto de activacion de PPARy a la concentracion de 30 pM. Los resultados de CI50 se dan en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, se confirmo que los compuestos de la invencion tienen un potente efecto de activacion de PPARy. En particular, varios compuestos de la Tabla 2 mostraron un valor de CE50 menor de 1 pM, que indica un efecto de activacion de PPARy mas fuerte que telmisartan. La potencia de actividad maxima de varios compuestos con respecto a la actividad maxima de roxiglitazona se da en la Tabla 3. Como se muestra en la Tabla 3, se confirmo que los compuestos de la invencion tienen una actividad que es de un 20 a un 69 % la actividad maxima de rosiglitazona y estos tienen una actividad agonista suficiente sobre PPARy. En particular, la actividad maxima del compuesto de los Ejemplos 1, 2, 3 y 4 fue de 42 a 69 %, que es la misma o mayor que la de telmisartan. Bajo las mismas condiciones, el efecto de activacion de PPARy de telmisartan, es decir, la CE50, fue de 1 a 5 pM, y la potencia de actividad maxima de telmisartan con respecto a la actividad maxima de rosiglitazona (es decir, % MAX frente a rosiglitazona) fue de un 30 a un 50 %.

[Tabla 2]

Ejemplo N.°: CE50 (mM)

1: 0,40

2: 0,56

3: 0,65

4: 0,59

[Tabla 3]

Ejemplo N.°: % MAX frente a Rosiglitazona

1: 69

2: 65

3: 53

4: 42

De los resultados obtenidos antes, se confirmo que los compuestos de la invencion tienen al mismo tiempo una potente actividad antagonista del receptor de angiotensina II y un efecto de activacion de PPARy. Asf, se encontro que los compuestos de la presente invencion y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos son utiles como un componente eficaz de un agente profilactico y/o terapeutico para trastornos implicados con angiotensina II y PPARy,

por ejemplo, hipertension, cardiopartas, angina de pecho, trastornos vasculares cerebrales, trastornos circulatorios cerebrales, trastornos circulatorios perifericos isquemicos, enfermedades renales, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, diabetes tipo 2, complicaciones diabeticas, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome X, smdrome metabolico e hiperinsulinemia.

5 Aplicabilidad industrial

Los derivados de fenilpiridina de la invencion o las sales de los mismos, o solvatos de los mismos, son un nuevo compuesto que tiene al mismo tiempo actividad antagonista de angiotensina II y efecto de activacion de PPARy, y la presente invencion proporciona los nuevos compuestos y una composicion farmaceutica que contiene los mismos. Los compuestos de la invencion se usan como un componente eficaz de un nuevo producto farmaceutico, es decir, un 10 agente profilactico y/o terapeutico para trastornos implicados con angiotensina II y PPARy, por ejemplo, hipertension, cardiopartas, angina de pecho, trastornos vasculares cerebrales, trastornos circulatorios cerebrales, trastornos circulatorios perifericos isquemicos, enfermedades renales, arteriosclerosis, enfermedades inflamatorias, diabetes tipo 2, complicaciones diabeticas, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome X, smdrome metabolico e hiperinsulinemia y, por tanto, tienen una aplicabilidad industrial.

15

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-cidopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}

fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona,

o una sal del mismo, o un solvato del mismo.
2. Un compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad circulatoria, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en:

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}

fenil}-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona.
3. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que la enfermedad circulatoria es hipertension, cardiopatfa, angina de pecho, trastorno vascular cerebral, trastorno circulatorio cerebral, trastorno circulatorio periferico isquemico, enfermedad renal o arteriosclerosis.
4. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, que se usa tambien para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad metabolica.
5. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 4, en el que la enfermedad metabolica es diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome metabolico o hiperinsulinemia.
6. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la complicacion diabetica es retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica o nefropatfa diabetica.
7. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que el compuesto tiene al mismo tiempo actividad antagonista del receptor II de angiotensina y un efecto de activacion de PPARy.
8. Un compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso en un procedimiento para prevenir y/o tratar una enfermedad metabolica, en el que el compuesto esta seleccionado del grupo que consiste en:

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-propil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-2-isopropil-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-6-oxo-4-pentil-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}-fenil}-1,2,4- 5 oxadiazol-5(4H)-ona,

3-{2-{5-{[1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-2-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4- oxadiazol-5(4H)-ona, y

3-{2-{5-{[2-ciclopropil-1-(5-etoxipirimidin-2-il)-4-etil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il]metil}piridin-2-il}fenil}-1,2,4-

oxadiazol-5(4H)-ona.

10 9. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 8, en el que

la enfermedad metabolica es diabetes mellitus tipo 2, complicacion diabetica, smdrome de resistencia a la insulina, smdrome metabolico o hiperinsulinemia.
10. El compuesto, o una sal del mismo, o un solvato del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que la complicacion diabetica es retinopatfa diabetica, neuropatfa diabetica o nefropatfa diabetica.

15