TW201932459A

TW201932459A - 醫藥組成物

Info

Publication number: TW201932459A
Application number: TW107145265A
Authority: TW
Inventors: 三上健太郎; 石田理恵; 中川�
Original assignee: 日商興和股份有限公司
Priority date: 2017-12-14
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2019-08-16
Also published as: WO2019117291A1; JPWO2019117291A1; US20210077491A1

Abstract

本發明之課題係提供一種用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病的醫藥組成物。

本發明所提供之用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病的醫藥組成物，係以3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或其鹽或者該化合物之溶媒化物作為有效成分。

Description

醫藥組成物

本發明係有關預防及/或治療肺纖維化相關疾病者。

肺纖維化係因肺泡壁的發炎或損傷所引發的。隨著肺纖維化的進展，肺泡與微血管之間的氣體交換無法順利進行，因此在日常生活的活動中呈現出呼吸短促及倦怠感之症狀。

肺纖維化相關疾病方面，已知有類風濕性關節炎及多發性皮肌炎等自體免疫疾病、吸入粉塵所引起的塵肺症、藥物之副作用所引起的藥物性肺炎、特殊感染等，由於各種原因使肺纖維化進展。另一方面，在肺纖維化相關疾病中亦存在無法確定病因者，並將此分類為特發性間質性肺炎。

特發性間質性肺炎在臨床病理疾病單位上，分類為特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、淋巴球性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病等。包含於特發性間質性肺炎的該等疾病中，最常見的是特發性肺纖維化，其係極為嚴重的疾病，診斷後的平均壽命為3至5年(非專利文獻1)。在患有特發性肺纖維化之患者中，肺纖維化雖是逐漸發展，但可能會出現從幾天到一個月內迅速發展成呼吸衰竭之急性發作，並且在某些情況下會導致患者死亡。

在特發性肺纖維化的研究中，廣泛地使用經由暴露於博萊黴素誘發肺纖維化的模型小鼠(非專利文獻2)。該模型小鼠在病理學上發現，除了顯示發炎細胞的增加，亦顯示成為纖維化的指標之屬於細胞外基質構成膠原蛋白成分的羥脯胺酸量的增加等，具有與臨床特發性肺纖維化相似的特徵，因而亦可使用在治療藥的開發研究(專利文獻1)。

在特發性肺纖維化中，目前尚無法治療該疾病，因此，對於特發性肺纖維化的治療，係施行藥物的投予以抑制疾病狀態的進展。藥物方面，在日本僅有吡非尼酮(pirfenidone)與尼達尼布(Nintedanib)獲得批准。然而，任一種藥物的作用只會減緩疾病的進展。而且，有一組患者在給藥後沒有顯著效果，並且當確認有副作用時，有時需要停止服用藥物，因此尚未能提供足夠的治療。另外，儘管適用於治療高血壓等的氯沙坦(Losartan)正在美國進行針對特發性肺纖維化的臨床試驗，但尚未投入實際應用。在這些情況下，仍然需要出現新的治療藥物。

3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮係已知具有血管收縮素II受體拮抗作用之化合物(專利文獻2)。該化合物期待作為高血壓、心臟病、狹心症、腦血管障礙、腦循環障礙、缺血性末梢循環障礙、腎臟疾病、動脈硬化、第二型糖尿病、糖尿病併發症、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高胰島素血症等疾病之預防及/或治療劑。然而，對於該化合物對肺纖維化相關疾病之效果並無任何報告。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2010/137160號

[專利文獻2]國際公開第2012/124311號

[非專利文獻]

[非專利文獻1]Meyer K, et al.；Therapeutics and Clinical Risk Management 2017 Apr. 3; 13: 427-437

[非專利文獻2]Moeller A, et al. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008; 40 (3): 362-382

本發明之目的係提供一種可用在預防及/或治療肺纖維化相關疾病的新穎醫藥。

為了達成上述目的，本發明者等專心致志進行檢討之結果，出乎意料地發現藉由對疾病模型動物投予上述專利文獻2之實施例40所揭示之化合物3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(以下亦有稱為「化合物A」之情形)，即可減少肺中羥脯胺酸的量並使肺重量的增加受到抑制。本發明者等由該等效果，發現化合物A可用於治療肺纖維化相關的疾病，遂而完成本發明。

亦即，本發明提供一種用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病之醫藥組成物，其含有3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或其鹽或者該等之溶媒化物。

本發明提供一種可用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病之新穎的醫藥組成物。依據本發明，除了可提供藉由投予醫藥組成物抑制患者之肺纖維化來預防疾病的方法，同時對目前藥物治療療效不佳的患有肺纖維化相關疾病的患者提供新的治療選項。

[第1圖]第1圖係呈示實施例1中之肺重量的測定結果。圖中，*表示相對於正常組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)、***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且，†表示相對於對照組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)。

[第2圖]第2圖係呈示實施例1中之羥脯胺酸量的測定結果。圖中，***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且†表示相對於對照組存在p<0.05，††表示相對於對照組存在p<0.01的顯著差異(Dunnett檢定)。

[第3圖]第3圖係呈示實施例2中之羥脯胺酸量的測定結果。圖中，***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且†表示相對於對照組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)。

本發明中使用之3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮具有以下式(1)所示之構造：

該化合物係可依照例如國際公開第2012/124311號等所記載之方法製造。而且，亦可依據該文獻等所記載之方法製劑。

而且，在實施本發明時，亦可使用化合物A之鹽或溶媒化物以取代化合物A。化合物A之鹽只要是藥學上容許之鹽即可，並無特別限制。化合物作為酸性化合物處理時，可列舉例如：鈉、鉀、鎂、鈣等鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽；與三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎福林等有機鹼所成之鹽等。化合物作為鹼性化合物處理時，可列舉例如：如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等無機酸之酸加成鹽；如苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽等有機酸之酸加成鹽。化合物A或化合物A之鹽的溶媒化物方面，例如可列舉：水合物及與乙醇等所成之溶媒化物，惟並不限於此。

含有實施本發明所使用的化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的醫藥組成物可預防及/或治療之「肺纖維化相關疾病」不限於觀察到的肺纖維化之疾病，亦包含由該因素所引起的肺泡壁發炎或損傷者。

包含於「肺纖維化相關疾病」中的疾病之一例係可列舉如：特發性間質性肺炎(包含：特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、淋巴球性間質性肺炎、急性間質性肺炎，以及呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病)、瀰漫性間質性肺炎、發炎後肺纖維化、常見型間質性肺炎、肺纖維化、瀰漫性肺泡損傷、自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性皮肌炎等)及由該疾病所引發之間質性肺炎、塵肺症、慢性過敏性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎(由博萊黴素、吉非替尼(gefitinib)、小柴胡湯等藥劑所誘發之肺炎)及由該疾病所引發之間質性肺炎、病毒感染(由巨細胞病毒(cytomegalovirus)、流感病毒等所致之病毒感染)及由該疾病所引發之間質性肺炎、放射性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、類肉瘤病及由該疾病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺及由該疾病所引發之間質性肺炎，以及系統性硬化症(systemic sclerosis)及由該疾病所引發之間質性肺炎。

作為本發明之另一實施型態，可使用含有化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的醫藥組成物以抑制患者之肺中羥脯胺酸量的增加。

作為本發明之另一實施型態，可使用含有化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的醫藥組成物以抑制患者之肺重量的增加。

作為本發明之另一實施型態，可使用含有化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的醫藥組成物以維持患者之呼吸功能(包含呼吸功能降低的抑制)。

呼吸功能的指標方面，可列舉如：肺活量(包含肺活量(VC)、%VC、用力呼氣量(FCV)、%FCV等)、氣體交換功能(動脈血氧分壓(PaO₂)、動脈血氧飽和度(SpO₂)、一氧化碳肺擴散能力(DLCO)等)等，惟不限於該等。而且，對肺活量及氣體交換功能的測定，可用一般習知方法進行。

呼吸功能之測定結果係可用於確認肺纖維化的進展。例如在日本厚生勞動省中，特發性肺纖維化的嚴重度如表1所示，其係根據患者休息時的PaO₂及6分鐘步行時的SpO₂而確定。在該嚴重度分類中，疾病越嚴重，分類數字越大，嚴重度IV級最為嚴重。

而且，對於特發性肺纖維化之嚴重度亦提出稱為「GAP評分(GAP指數)」(Ann.Intern.Med.2012；156：684-691)之另一種評定方法。在該評定方法中，患者在各評定項目中選擇相應的項目，並對各項目加上點數，依據總點數對患者進行分類。評定項目及總點數之分類分別呈示於表2及表3。該嚴重度分類中，疾病越嚴重，分類數字越大，嚴重度分類III最為嚴重。

表中，%FVC係相對於預測值，用力呼氣量之測定結果以百分比表示者。而且，%DLCO係相對於預測值，一氧化碳擴散能力之測定結果以百分比表示者。

本發明之一實施態樣中，在含有化合物A或其鹽、或者該等之溶媒化物的醫藥組成物之劑型及該投予型態方面，可列舉例如：經由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑等之經口投予或經由靜脈注射劑、肌肉注射劑、栓劑、吸入劑、經皮吸收劑、點眼劑、滴鼻劑等之非經口投予。而且，在調製如此各種劑型的醫藥製劑時，可將化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物單獨調製，亦可與其它藥學上容許之載體，亦即，賦形劑、黏合劑、增量劑、崩散劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、調味劑、香料、被覆劑、稀釋劑等適當地組合而調製為醫藥組成物。

含有化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的醫藥組成物所預防及/或治療之肺纖維化相關疾病方面，包含：特發性間質性肺炎(包含：特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、淋巴球性間質性肺炎、急性間質性肺炎，以及呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病)、瀰漫性間質性肺炎、發炎後肺纖維化、常見型間質性肺炎、肺纖維化、瀰漫性肺泡損傷、自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性皮肌炎等)及由該疾病所引發之間質性肺炎、塵肺症、慢性過敏性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎(由博萊黴素、吉非替尼、小柴胡湯等藥劑所誘發之肺炎)及由該疾病所引發之間質性肺炎、病毒感染(由巨細胞病毒、流感病毒等所致之病毒感染)及由該疾病所引發之間質性肺炎、放射性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、類肉瘤病及由該疾病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺及由該疾病所引發之間質性肺炎，以及系統性硬化症及由該疾病所引發之間質性肺炎。

該等之中，目標疾病係以常見型間質性肺炎、自體免疫疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎所引發之間質性肺炎、病毒感染所引發之間質性肺炎、放射性肺炎所引發之間質性肺炎、類肉瘤病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺所引發之間質性肺炎、系統性硬化症所引發之間質性肺炎，以及特發性間質性肺炎(包含：特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎)為佳，以特發性肺纖維化為特佳。

本發明之一實施型態係可列舉下述[1]至[6]。

[1]一種用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病的醫藥組成物，其含有3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶- 5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或其鹽或者該等之溶媒化物。

[2]如上述[1]所述之醫藥組成物，其中，肺纖維化相關疾病係選自由特發性間質性肺炎、瀰漫性間質性肺炎、發炎後肺纖維化、常見型間質性肺炎、肺纖維化、瀰漫性肺泡損傷、自體免疫疾病及由該疾病所引發之間質性肺炎、塵肺症、慢性過敏性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、病毒感染及由該疾病所引發之間質性肺炎、放射性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、類肉瘤病及由該疾病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺及由該疾病所引發之間質性肺炎，以及系統性硬化症及由該疾病所引發之間質性肺炎所成組群之疾病。

[3]如上述[1]所述之醫藥組成物，其中，肺纖維化相關疾病係選自由常見型間質性肺炎、自體免疫疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎所引發之間質性肺炎、病毒感染所引發之間質性肺炎、放射性肺炎所引發之間質性肺炎、類肉瘤病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺所引發之間質性肺炎、系統性硬化症所引發之間質性肺炎，以及特發性間質性肺炎所成組群之疾病。

[4]如上述[2]或[3]所述之醫藥組成物，其中，特發性間質性肺炎係選自由特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎所成組群之疾病。

[5]如上述[1]所述之醫藥組成物，其中，肺纖維化相關疾病係選自由特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎所成組群之疾病。

[6]如上述[1]所述之醫藥組成物，其中，肺纖維化相關疾病係特發性肺纖維化。

而且，本發明之一實施型態係可列舉下述[a]至[c]。

[a]一種肺纖維化相關疾病的預防及/或治療方法，其包含向對象投予化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的步驟。

[b]一種化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物，係用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病。

[c]一種化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的使用或用途，其係用於製造肺纖維化相關疾病的預防及/或治療用的醫藥組成物。

[a]至[c]中，肺纖維化相關疾病方面，係以特發性間質性肺炎(包含：特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、淋巴球性間質性肺炎、急性間質性肺炎，以及呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病)、瀰漫性間質性肺炎、發炎後肺纖維化、常見型間質性肺炎、肺纖維化、瀰漫性肺泡損傷、自體免疫疾病(類風濕性關節炎、多發性皮肌炎等)及由該疾病所引發之間質性肺炎、塵肺症、慢性過敏性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎(由博萊黴素、吉非替尼、小柴胡湯等藥劑所誘發之肺炎)及由該疾病所引發之間質性肺炎、病毒感染(由巨細胞病毒、流感病毒等所致之病毒感染)及由該疾病所引發之間質性肺炎、放射性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、類肉瘤病及由該疾病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺及由該疾病所引發之間質性肺炎，以及系統性硬化症及由該疾病所引發之間質性肺炎為佳，以常見型間質性肺炎、自體免疫疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎所引發之間質性肺炎、病毒感染所引發之間質性肺炎、放射性肺炎所引發之間質性肺炎、類肉瘤病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺所引發之間質性肺炎、系統性硬化症所引發之間質性肺炎，以及特發性間質性肺炎(包含：特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎)更佳，以特發性肺纖維化為特佳。

本發明之一實施型態可再列舉下述[d]至[g]。

[d]一種用於抑制特發性肺纖維化之嚴重化的醫藥組成物，其含有化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物。

[e]一種特發性肺纖維化之嚴重化的抑制方法，其包含向具有特發性肺纖維化之對象投予化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的步驟。

[f]一種化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物，係用於抑制特發性肺纖維化之嚴重化。

[g]一種化合物A或其鹽或者該等之溶媒化物的使用，其係用於製造抑制特發性肺纖維化之嚴重化用的醫藥。

[d]至[g]中，作為特發性肺纖維化之嚴重化的指標，例如可使用日本厚生勞動省決定的特發性肺纖維化之嚴重度分類及GAP評分之任一者或兩者。

本發明之一實施型態中，醫藥組成物之投予量、每天的投予次數，以及投予型態可根據患者的體重、年齡、性別、症狀等適當地決定。

以下，以實施例更詳細地說明本發明，惟本發明並不受限於該等實施例。

[實施例] 實施例1：肺纖維化之預防效果的研討 [試料溶液調製]

將化合物A溶解於0.5%甲基纖維素水溶液(甲基纖維素：信越化學工業股份有限公司；蒸餾水：大塚製藥工廠股份有限公司)中調製成試料溶液。而且，將氯沙坦(東京化成工業股份有限公司)溶解於0.5%甲基纖維素水溶液中調製成試料溶液。另外，將吡非尼酮(Ark Pharma Inc.)溶解於0.5%甲基纖維素水溶液中調製成試料溶液。

[模型動物之製作]

對6週齡雄性ICR小鼠(日本SLC股份有限公司)，使溶解在生理鹽水中的博萊黴素(日本化藥股份有限公司)(1.5mg/kg)暴露於氣管中以製成肺纖維化模型小鼠。

[試驗方法]

將未暴露博萊黴素(於氣管內暴露生理食鹽水)的小鼠分為正常組(6例)，將氣管內暴露博萊黴素的肺纖維化模型小鼠分為4組(對照組：化合物A 50mg/kg/天、氯沙坦50mg/kg/天、吡非尼酮400mg/kg/天；每組10例)進行研討。暴露博萊黴素後的隔天，分別對正常組及對照組經口投予0.5%甲基纖維素水溶液(每天投予2次)、對投予化合物A之組經口投予上述所調製的化合物A之試料溶液(每天投予1次)、對投予氯沙坦之組經口投予上述所調製的氯沙坦之試料溶液(每天投予1次)、對投予吡非尼酮之組經口投予上述所調製的吡非尼酮之試料溶液(每天投予2次)。在小鼠暴露博萊黴素後的第21天，在麻醉下摘除整個肺組織。

‧肺重量 [測定方法]

自小鼠所摘取之肺組織以生理食鹽水清洗後，以濾紙去除水分，測定濕重量。

[測定結果]

第1圖係呈示各組的肺重量(g)。圖中，*表示相對於正常組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)、***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且，†表示相對於對照組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)。從第1圖中可清楚地看出，由於博來黴素的氣管內暴露，在對照組，氯沙坦投予組及吡非尼酮投予組中觀察到肺重量的顯著增加，而化合物A投予組中沒有觀察到肺重量的顯著增加。此外，相較於對照組，化合物A的投予組中觀察到肺重量的顯著降低。由此發現，通過氣管內暴露博來黴素，在肺纖維化誘發中觀察到化合物A對肺重量增加的抑制作用。

‧羥脯胺酸量 [測定方法]

自小鼠摘取之肺組織在PBS溶液中均勻化後，在管內與12N鹽酸等量混合，並在110℃下培養20至24小時。培養後，打開管蓋並繼續培養使溶液揮發。然後，於檸檬酸乙酸緩衝液(5%檸檬酸、1.2%冰醋酸、7.25%乙酸鈉、3.4%氫氧化鈉，pH6.0)中懸浮，將經直徑0.45μm的離心濾器過濾之溶液作成試樣。將100μL氯胺T溶液(1.4%氯胺T、10%正丙醇、80%檸檬酸乙酸緩衝液)加入10μL試樣中並在室溫下培養20分鐘後，加入100μ艾利希試劑(1M對二甲基胺基苯甲醛、20%高氯酸、50%正丙醇)並在65℃下培養15分鐘，測定550nm的吸光度以定量羥脯胺酸量。

[測定結果]

第2圖係呈示各組肺中的羥脯胺酸量(μg)。圖中，***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且，†表示相對於對照組存在p<0.05的顯著差異、††表示相對於對照組存在p<0.01的顯著差異(Dunnett檢定)。從第2圖中可清楚地看出，由於博來黴素的氣管內暴露，在對照組中觀察到肺中羥脯胺酸量的顯著增加。此外，相對於對照組，化合物A的投予組及氯沙坦投予組中觀察到肺中羥脯胺酸量的顯著降低，且顯示相較於氯沙坦投予組，化合物A的投予組大為降低。由此發現，因博來黴素的氣管內暴露而誘發肺纖維化時，觀察到化合物A對肺中羥脯胺酸量的蓄積產生抑制效果。

實施例2：肺纖維化之治療效果的研討 [試料溶液調製]

將化合物A溶解於0.5%甲基纖維素水溶液(甲基纖維素：信越化學工業股份有限公司；蒸餾水：大塚製藥工廠股份有限公司)中，調製成試料溶液。而且，將氯沙坦(東京化成工業股份有限公司)溶解於0.5%甲基纖維素水溶液中，調製成試料溶液。並且，將吡非尼酮(Ark Pharma Inc.)溶解於0.5%羧基甲基纖維素水溶液(羧基甲基纖維素：丸石製藥)中，調製成試料溶液。

[模型動物之製作]

與實施例1之相同操作而製作。

[試驗方法]

將未暴露博萊黴素(於氣管內暴露生理食鹽水)的小鼠分為正常組(6例)，氣管內暴露博萊黴素的肺纖維化模型小鼠分為4組(對照組：化合物A 50mg/kg/天、氯沙坦50mg/kg/天，吡非尼酮400mg/kg/天；每組10例)進行研討。博萊黴素暴露後的第7天，分別對正常組及對照組經口投予0.5%甲基纖維素水溶液(每天投予2次)、對投予化合物A之組經口投予上述所調製的化合物A之試料溶液(每天投予1次)、對投予氯沙坦之組經口投予上述所調製的氯沙坦之試料溶液(每天投予1次)、對投予吡非尼酮之組經口投予上述所調製的吡非尼酮之試料溶液(每天投予2次)。在小鼠暴露博萊黴素後的第21天，在麻醉下摘除整個肺組織。

[測定方法]

以與實施例1相同之方法測定小鼠的羥脯胺酸量。

[測定結果]

第3圖係呈示各組肺中的羥脯胺酸量(μg)。圖中，***表示相對於正常組存在p<0.001的顯著差異(t檢定)。而且，†表示相對於對照組存在p<0.05的顯著差異(Dunnett檢定)。從第3圖中可清楚地看出，由於博來黴素的氣管內暴露，在對照組中觀察到肺中羥脯胺酸量的顯著增加。此外，相對於對照組，化合物A的投予組中觀察到肺中羥脯胺酸量的顯著降低。而且，關於肺中羥脯胺酸量，相對於對照組，在氯沙坦投予組及吡非尼酮投予組中未觀察到顯著差異。博來黴素暴露在氣管內而誘發肺纖維化之模型動物中，觀察到化合物A對肺中羥脯胺酸量的蓄積產生抑制效果。

如上所述，從實施例1至2發現，經由本發明之化合物A的投予，可抑制肺纖維化模型動物之肺重量的增加，並抑制肺中羥脯胺酸量的上升，因此，本發明之化合物A可用於預防及治療特發性肺纖維化等肺纖維化相關疾病。

[產業上之可利用性]

由於本發明之化合物A可用於預防及/或治療肺纖維化相關疾病，因此具有產業上之可利用性。

Claims

一種3-[2-(5-{[1-(5-乙氧基嘧啶-2-基)-2-異丙基-6-側氧基-4-丙基-1,6-二氫嘧啶-5-基]甲基}吡啶-2-基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮或其鹽或者該等之溶媒化物的用途，係用於製造預防及/或治療肺纖維化相關疾病用之醫藥組成物。
如請求項1所述之用途，其中，肺纖維化相關疾病係選自由特發性間質性肺炎、瀰漫性間質性肺炎、發炎後肺纖維化、常見型間質性肺炎、肺纖維化、瀰漫性肺泡損傷、自體免疫疾病及由該疾病所引發之間質性肺炎、塵肺症、慢性過敏性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、病毒感染及由該疾病所引發之間質性肺炎、放射性肺炎及由該疾病所引發之間質性肺炎、類肉瘤病及由該疾病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺及由該疾病所引發之間質性肺炎，以及系統性硬化症(systemic sclerosis)及由該疾病所引發之間質性肺炎所成組群之疾病。
如請求項1所述之用途，其中，肺纖維化相關疾病係選自由常見型間質性肺炎、自體免疫疾病所引發之間質性肺炎、藥物性肺炎所引發之間質性肺炎、病毒感染所引發之間質性肺炎、放射性肺炎所引發之間質性肺炎、類肉瘤病所引發之間質性肺炎、膠原性疾病肺所引發之間質性肺炎、系統性硬化症所引發之間質性肺炎，以及特發性間質性肺炎所成組群之疾病。
如請求項2或3所述之用途，其中，特發性間質性肺炎係選自由特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎所成組群之疾病。
如請求項1所述之用途，其中，肺纖維化相關疾病係選自由特發性肺纖維化、非特異性間質性肺炎、特發性組織化肺炎、剝離性間質性肺炎、呼吸性細支氣管炎相關性間質性肺疾病、急性間質性肺炎，以及淋巴球性間質性肺炎所成組群之疾病。
如請求項1所述之用途，其中，肺纖維化相關疾病係特發性肺纖維化。