JPH06199811A - ジアザ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 〔Ｒ_１及びＲ_２の一方は脂肪族炭化水素基又は脂環族又
は芳香族脂肪族の炭化水素基であり、他方は の基であり、Ｒ_３はハロゲン、アシル、５−テトラゾリ
ルなど、Ｒ_４は脂肪族炭化水素基を示す〕で表される遊
離形態又は塩の形態である化合物。具体的一例を示す
と、４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル−６−オキ
ソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミ
ジンまたはその塩になる。 【効果】上記化合物は、顕著なアンギオテンシンII拮抗
作用をもち、高血圧及び心不全の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、式

【化８】 （式中、基Ｒ_１およびＲ_２の一方は脂肪族炭化水素基
（これは置換されていないか、あるいはハロゲンまたは
ヒドロキシにより置換されている）または脂環族または
芳香族脂肪族の炭化水素基であり、そして基Ｒ_１および
Ｒ_２の他方は式

【化９】 の基であり、ここでＺ_１はアルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍ
またはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカルボキシル、ハロアル
カンスルホニルアミノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２、ＰＯ_３
Ｈ_２または５−テトラゾリルであり、そして環Ａおよび
Ｂは互いに独立に置換されていないか、あるいは脂肪族
炭化水素基（これは、必要に応じて、Ｏにより中断され
ており、そして置換されていないか、あるいはヒドロキ
シルまたはハロゲン置換されている）、ヒドロキシル
（これは、必要に応じて、脂肪族アルコールによりエー
テル化されている）、ハロゲン、カルボキシル（これ
は、必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
る）、または５−テトラゾリルであり、そしてＲ_３はハ
ロゲン、アシル、芳香族炭化水素基、カルボキシル（こ
れは、必要に応じて、エステル化またはアミド化されて
いる）、シアノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２、
５−テトラゾリル、置換もしくは非置換のスルファモイ
ルまたはアシルアミノであるか、あるいは−Ｚ_２−Ｒ′
であり、ここでＺ_２は結合またはＯ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたは
Ｎ（Ｒ）であり、そしてＲ′は水素または脂肪族炭化水
素基であり、前記脂肪族炭化水素基は、必要に応じて、
ＯまたはＳ（Ｏ）_ｍにより中断されており、そして置換
されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、置
換もしくは非置換のアミノまたはカルボキシル（これ
は、必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
る）により置換されており、そしてＲ_４は脂肪族炭化水
素基であり、これは、必要に応じて、ＯまたはＳ（Ｏ）
_ｍにより中断されており、そして置換されていないか、
あるいはカルボキシル（これは、必要に応じて、エステ
ル化またはアミド化されている）、ヒドロキシル（これ
は、必要に応じて、芳香族アルコールによりエーテル化
されている）、置換もしくは非置換のアミノ、Ｓ（Ｏ）
_ｍ−Ｒまたは芳香族炭化水素基であるか、あるいはＲ_３
およびＲ_４は一緒になってアルキレンであり、Ｒは各場
合において水素または脂肪族炭化水素基であり、そして
ｍは０，１または２である）を有する、遊離または塩の
形態の化合物に関する。

【０００２】化合物Ｉは塩、とくに製剤学的に許容され
うる塩として存在することができる。化合物Ｉが、例え
ば、少なくとも１つの塩基性の中心を有する場合、それ
らは酸付加塩を形成することができる。これらは、例え
ば、次の酸と形成される：強い無機酸、例えば、鉱酸、
例えば、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸、強い有
機カルボン酸、例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルカンカルボン酸
（これは置換されていないか、あるいは、例えば、ハロ
ゲンにより置換されている）、例えば、酢酸、例えば、
飽和もしくは不飽和のジカルボン酸、例えば、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタ
ル酸またはテレフタル酸、例えば、ヒドロキシカルボン
酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例
えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、または、例
えば、安息香酸、有機スルホン酸、例えば、Ｃ_１−Ｃ_４
アルカン−またはアリールスルホン酸（これは、例え
ば、置換されていないか、あるいはハロゲンにより置換
されている）、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−ト
ルエンスルホン酸。追加の存在する塩基性中心を有する
対応する酸付加塩は、また、必要に応じて、形成するこ
とができる。少なくとも１つの酸性基（例えば、ＣＯＯ
Ｈまたは５−テトラゾリル）を有する化合物Ｉは、ま
た、塩基との塩を形成することができる。塩基との適当
な塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の塩、例えば、ナトリウム、カリウム
またはマグネシウムの塩、あるいはアンモニアまたは有
機アミン、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペ
リジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級ア
ルキルアミン、例えば、エチル−、ｔ−ブチル−、ジエ
チル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル
−またはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−
またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モ
ノ−、ジ−またはトリエタノールアミンとの塩である。
対応する内部塩をさらに形成することができる。製剤学
的使用に不適当であるが、例えば、遊離化合物Ｉまたは
それらの製剤学的に許容されうる塩の単離または精製に
使用することができる塩は、また、不含される。

【０００３】芳香族炭化水素基は、とくに、フェニルで
ある。アシルは、とくに、アルカノイルである。エステ
ル化カルボキシルは、例えば、脂肪族炭化水素基、例え
ば、低級アルキル、低級アルケニルまたは、第二低級ア
ルキル（これはＯにより中断されていてもよい）、例え
ば、低級アルコキシ−低級アルキル、−低級アルケニル
または−低級アルキニルから誘導された脂肪族アルコ−
ルによりエステル化されているカルボキシルである。

【０００４】アミド化カルボキシルは、例えば、アミノ
基が置換されていないか、あるいは互いに独立に脂肪族
または芳香族脂肪族炭化水素基、例えば、低級アルキ
ル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはフェニル−
低級アルキル、−低級アルケニルまたは−低級アルキニ
ルにより一置換または二置換されているか、あるいはＯ
により中断されていてもよい二価の低級アルキレンまた
は低級アルキレンオキシ−低級アルキレンにより二置換
されているカルバモイルである。

【０００５】置換アミノは、例えば、互いに独立に、脂
肪族または芳香族脂肪族炭化水素基、例えば、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニルまたはフェニル
−低級アルキル、−低級アルケニルまたは−低級アルキ
ニルにより一置換または二置換されているか、あるいは
Ｏにより中断されていてもよい二価の炭化水素基、例え
ば、低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシ−低級
アルキレンにより二置換されている。例は次の通りであ
る：低級アルキル−、低級アルケニル−、低級アルキニ
ル−、フェニル−低級アルキル−、フェニル−低級アル
ケニル−、フェニル−低級アルキニル−、ジ−低級アル
キル−、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキ
ル−およびジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ。脂
肪族炭化水素基は、例えば、低級アルキル、低級アルキ
ニルまたは、第二、低級アルキニルである。

【０００６】Ｏにより中断された脂肪族炭化水素基は、
とくに、低級アルコキシ−低級アルキニルまたは−低級
アルキニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、−
低級アルケニルまたは−低級アルキニルまたは低級アル
コキシ−低級アルコキシ−低級アルキルであるが、Ｓ
（Ｏ）_ｍにより中断された脂肪族炭化水素基は、とく
に、低級アルキル−チオ−低級アルキル、−低級アルケ
ニルまたは−低級アルキニル、低級アルカン−スルフィ
ニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキ
ル、低級アルケニル−チオ−低級アルキル、−スルフィ
ニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキ
ル、または低級アルキニル−チオ−低級アルキル−、ス
ルフィニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級ア
ルキルである。

【０００７】ハロゲンまたはヒドロキシルにより置換さ
れた脂肪族炭化水素基は、例えば、ハロゲノ−低級アル
キル、−低級アルケニルまたは−低級アルキニルまたは
ヒドロキシル−低級アルキル、一低級アルケニルまたは
−低級アルキニルである。ハロゲンまたはヒドロキシル
により置換されかつＯまたはＳ（Ｏ）_ｍにより中断され
た脂肪族炭化水素基は、ハロゲンまたはヒドロキシルに
より置換された上に定義した対応する基である。

【０００８】非置換もしくは置換のアミノ、Ｓ（Ｏ）_ｍ
−Ｒ、芳香族炭化水素基、芳香族アルコールでエーテル
化されたヒドロキシ、または遊離の、エステル化または
アミド化カルボキシルにより置換されかつＯまたはＳ
（Ｏ）_ｍにより中断されていてもよい脂肪族炭化水素基
は、アミノ、上に定義したように置換されたアミノ、Ｓ
（Ｏ）_ｍ−Ｒ、上に定義した芳香族炭化水素基、下に定
義する芳香族アルコール、カルボキシル、上に定義した
ようにエステル化したカルボキシルまたは上に定義した
ようにアミド化したカルボキシルにより置換された、上
に定義した対応する基である。

【０００９】脂環族炭化水素基、例えば、シクロアルキ
ルまたは、第二、シクロアルキルである。適当な芳香族
脂肪族炭化水素基は、とくに、フェニル−低級アルキル
およびさらにフェニル−低級アルケニルおよび−低級ア
ルキニルである。脂肪族アルコールによりエーテル化さ
れたヒドロキシルは、とくに、低級アルコキシまたは低
級アルケニルオキシである。アルキレンはメチレンまた
は低級アルキレンである。置換スルファモイルは低級ア
ルキル−またはジ−低級アルキル−スルファモイルであ
る。アシルアミノ中のアシルは、有機カルボン酸または
有機スルホン酸から誘導される。対応するアシルの例
は、低級アルカノイル、非置換もしくは置換のベンゾイ
ル、低級アルカンスルホニル、ハロゲノ−低級アルカン
スルホニルまたは非置換もしくは置換のベンゼンスルホ
ニルである。芳香族アルコールによりエーテル化された
ヒドロキシルは、とくに、フェノキシ、またナフチルオ
キシである。

【００１０】上および下の非置換の脂肪族、脂環族およ
び芳香族脂肪族の置換基は、とくに、多重結合が出発す
るＣ原子を経て芳香族基に結合されていない。

【００１１】異なって定義しないかぎり、芳香族基は各
場合において置換されていないか、あるいは、例えば、
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオ
ロメチルおよびヒドロキシルから成る群より選択される
置換基により一または多置換、例えば、二または三置換
されている。環ＡおよびＢはビフェニリルを形成し、対
応する４−ビフェニリルは好ましい。上および下で使用
する一般用語は、特記しない限り、次の意味を有する：
用語「低級」は、対応する基および化合物が各場合にお
いて、とくに７以下、好ましくは４以下の炭素原子を含
有することを意味する。低級アルキルスルホニルは、と
くにＣ_１−Ｃ_７アルキルスルホニル、例えば、メタン
−、エタン−、ｎ−プロパン−またはイソプロパン−ス
ルホニルである。Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルホニルは好ま
しい。ハロゲノ−低級アルカンスルホニルはハロゲノ−
Ｃ_１−Ｃ_７−アルカンスルホニル、例えば、トリフルオ
ロメタンスルホニルである。低級アルカンスルファモイ
ルはＣ_１−Ｃ_７アルカンスルファモイル、例えば、メタ
ン−、エタン−、ｎ−プロパン−、イソプロパン−、ｎ
−ブタン−またはｔ−ブタンスルファモイルである。Ｃ
_１−Ｃ_４アルカンスルファモイルは好ましい。ジ−低級
アルカンスルファモイルはジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルカンスル
ファモイル、例えば、ジメタン−、メタン−エタン−ま
たはジ−（ｎ−プロパン）−スルファモイルである。ジ
−Ｃ_１−Ｃ_４アルカンスルファモイルは好ましい。ハロ
ゲンは、とくに、３５以下の原子番号を有するハロゲ
ン、すなわち、フッ素、塩素または臭素であり、そして
さらにヨウ素を包含する。ハロゲノアルカンスルホニル
アミノは、とくにハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_７アルカンスルホ
ニルアミノでありそして、例えば、ジフルオロメタン
−、トリフルオロメタン−、２−クロロエタン−、１，
１，２−トリフルオロエタン−、１，１，２−トリクロ
ロエタン−、ペンタフルオロエタン−またはヘプタフル
オロプロパン−スルホニルアミノである。ハロゲノ−Ｃ
_１−Ｃ_４−アルカンスルホニルアミノは好ましい。

【００１２】低級アルカノイルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_７
アルカノイルでありそして、例えば、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバ
ロイルである。Ｃ_２−Ｃ_５アルカノイルは好ましい。低
級アルキルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_７アルキル、すなわ
ち、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルまたは
対応するペンチル、ヘキシルまたはヘプチル基である。
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは好ましい。低級アルケニルは、と
くに、Ｃ_３−Ｃ_７アルケニルでありそして、例えば、プ
ロペン−２−イル、アリルまたはブト−１−エン−３−
イル、−１−エン−４−イル、−２−エン−１−イルま
たは−２−エン−２−イルである。Ｃ_３−Ｃ_５アルケニ
ルは好ましい。低級アルキニルは、とくに、Ｃ_３−Ｃ_７
アルキニルでありそして、好ましくは、プロパルギルで
ある。低級アルコキシは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキ
シ、すなわち、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシまたは対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
またはヘプチルオキシである。Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシは
好ましい。

【００１３】低級アルコキシ−低級アルキルは、とく
に、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例え
ば、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−
（ｎ−プロポキシ）エチルまたはエトキシメチルであ
る。低級アルコキシ−低級アルケニルまたは−低級アル
キニルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_３−Ｃ_５
アルケニルまたは−アルキニルである。低級アルケニル
オキシは、とくに、Ｃ_３−Ｃ_７アルケニルオキシであり
そして、例えば、アリルオキシ、ブト−２−エン−１−
イルオキシまたはブト−３−エン−１−イルオキシであ
る。Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルオキシは好ましい。ハロゲノ
−低級アルキルは、とくに、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_４アル
キル、例えば、トリフルオロメチル、１，１，２−トリ
フルオロ−２−クロロ−エチル、クロロメチルまたはｎ
−ヘプタフルオロプロピルである。ハロゲノ−低級アル
ケニルは、とくに、ハロゲノ−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、
例えば、２−クロロアリルである。ハロゲノ−低級アル
キニルは、とくに、ハロゲノ−Ｃ_３−Ｃ_５アルキニル、
例えば、３−クロロプロパルギルである。ヒドロキシ−
低級アルキルは、とくに、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アル
キル、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ルまたは３−ヒドロキシプロピルである。ヒドロキシ−
低級アルケニルは、とくに、ヒドロキシ−Ｃ_３−Ｃ_５ア
ルケニル、例えば、３−ヒドロキシアリルである。ヒド
ロキシ−低級アルキニルは、とくに、ヒドロキシ−Ｃ_３
−Ｃ_５アルキニル、例えば、３−ヒドロキシプロパルギ
ルである。フェニル−低級アルキルは、とくに、フェニ
ル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルであり、そして好ましくはベン
ジルまたは１−または２−フェネチルであるが、フェニ
ル−低級アルケニルまたはフェニル−低級アルキニル
は、とくに、フェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルまたは−
アルキニル、とくに、３−フェニルアリルまたは３−フ
ェニルプロパルギルである。

【００１４】低級アルキレンは、とくに、Ｃ_２−Ｃ_７ア
ルキレンであり、直鎖状もしくは分枝鎖状でありそし
て、とくに、エチレン、１，３−プロピレン、１，４−
ブチレン、１，２−プロピレン、２−メチル−１，３−
プロピレンまたは２，２−ジメチル−１，３−プロピレ
ンである。Ｃ_２−Ｃ_５アルキレンは好ましい。低級アル
キレンオキシ−低級アルキレンは、とくに、Ｃ_２−Ｃ_４
アルキレンオキシ−Ｃ_２−Ｃ_４アルキレン、好ましくは
エチレンオキシエチレンである。低級アルキルアミノ
は、とくに、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルアミノでありそして、
例えば、メチル−、エチル−、ｎ−プロピル−またはイ
ソプロピル−アミノである。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ
は好ましい。低級アルケニルアミノは、好ましくは、Ｃ
_３−Ｃ_５アルケニルアミノ、例えば、アリル−またはメ
タリル−アミノである。低級アルキニルアミノは、好ま
しくは、Ｃ_３−Ｃ_５アルキニルアミノ、例えば、プロパ
ルギルアミノである。フェニル−低級アルキルアミノ
は、好ましくは、フエニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミ
ノ、とくにべンジル−または１−または２−フェニルエ
チル−アミノである。

【００１５】フェニル−低級アルケニルアミノは好まし
くはフェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルアミノ、とくにフ
ェニルアリルアミノまたは３−フェニルメタリルアミノ
である。フェニル−低級アルキニルアミノは好ましくは
フェニル−Ｃ_３−Ｃ_５アルキニルアミノ、とくにフェニ
ルプロパルギルアミノである。ジ−低級アルキルアミノ
は、とくに、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、例えば、
ジメチル−、ジエチル−、ジ（ｎ−プロピル）−、メチ
ル−プロピル−、メチル−エチル−、メチル−ブチル−
またはジブチル−アミノである。Ｎ−低級アルキル−Ｎ
−フェニル−低級アルキル−アミノは、とくに、Ｎ−Ｃ
_１−Ｃ_４アルキル−Ｎ−フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル
−アミノ、好ましくはメチル−ベンジル−アミノまたは
エチル−べンジル−アミノである。ジ（フェニル−低級
アルキル）−アミノは、とくに、ジ（フェニル−Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル）アミノ、好ましくはジベンジルアミノで
ある。低級アルケニルオキシ−低級アルキルは、とく
に、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、例えば、２−アリルオキシエチルであり、そして低
級アルケニルオキシ−低級アルケニルまたは−低級アル
キニルは、とくに、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルオキシ−Ｃ_３
−Ｃ_５アルケニルまたは−アルキニルである。

【００１６】低級アルキルチオ−低級アルケニルまたは
−低級アルキニルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ
−Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルまたは−アルキニルである。低
級アルキルチオ−低級アルキルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_４
アルキルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、エチルチ
オメチル、２−エサルチオエチル、２−メチルチオエチ
ルまたは２−イソプロピルチオエチルであるが、とくに
適当な低級アルカン−スルフィニル−低級アルキルまた
は−スルホニル−低級アルキルは対応するＣ_１−Ｃ_４ア
ルカン−スルフィニル基または−スルホニル−Ｃ_１−Ｃ
_４アルキル基である。

【００１７】低級アルケニルチオ−低級アルキルは、と
くに、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、例えば、１−アリルチオエチルまたは３−アリルチ
オプロピルであるが、低級アルケニル−スルフィニル−
低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキルは、と
くに、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル−スルフィニル−Ｃ_１−Ｃ
_４アルキルまたは−スルホニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで
ある。低級アルキルチオ−低級アルキルは、とくに、Ｃ
_３−Ｃ_５アルキニルチオ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例え
ば、２−プロパルギルチオエチルまたは３−プロパルギ
ルチオプロピルであるが、低級アルキニル−スルフィニ
ル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキルは
とくにＣ_３−Ｃ_５アルキニル−スルフィニル−Ｃ_１−Ｃ
_４アルキルまたは−スルホニル−Ｃ_１−Ｃ_４アルキルで
ある。シクロアルキルは、とくに、Ｃ_３−Ｃ_７シクロア
ルキル、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルで
ある。シクロペンチルおよびシクロヘキシルは好まし
い。シクロアルケニルは、とくに、Ｃ_３−Ｃ_７シクロア
ルケニルでありそして好ましくはシクロペント−２−エ
ニルまたは−３−エニルまたはシクロヘキシ−２−エニ
ルである。低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アル
キルは、とくに、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４ア
ルキル、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エチル
である。

【００１８】広範な製剤学的研究により、化合物Ｉおよ
びそれらの製剤学的に許容されうる塩類は、例えば、顕
著なアンギオテンシンＩＩ拮抗性質を有する。知られて
いる様に、アンギオテンシンＩＩは強い脈管収縮性質を
有し、さらにアルデステロンの分泌を刺激し、こうして
明確なナトリウム／水の保持を引き起こす。アンギオテ
ンシンＩＩの活性の結果は、なかでも、血圧の増加で現
れる。アンギオテンシンＩＩ拮抗剤の重要性は、受容体
へのアンギオテンシンＩＩの結合の拮抗的阻害により、
アンギオテンシンＩＩにより引き起こされる脈管収縮剤
およびアルデステロン分泌刺激作用の抑制においてであ
る。式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許容されう
る塩類のアンギオテンシンＩＩ拮抗性質は、アンギオテ
ンシンＩＩ結合タイロード溶液において検出することが
できる。均質化したラットの大動脈からのラットの平滑
筋の細胞を、ペプチダーゼ阻害因子を使用して、５０ミ
リモルの緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁する。試料は２
５℃において^１２５Ｉ−アンギオテンシンＩＩ（０．１
７５ナノモル）および変化する濃度のアンギオテンシン
ＩＩまたは試験物質とともに６０分間インキュベーショ
ンする。次いで、氷冷リン酸塩で緩衝化した塩類溶液の
添加によりインキュベーションを終了し、そしてこの混
合物をワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）ＣＦ／Ｆフィルタ
ーを通して濾過する。ＩＣ_５０値を投与量−作用曲線か
ら決定する。抗体１０ナノモルからのＩＣ_５０を、式Ｉ
の化合物およびそれらの製剤学的に許容されうる塩類に
ついて決定する。こうして、例えば、アンギオテンシン
ＩＩ結合試験において、次のＩＣ_５０値（μモル／１）
が決定される：

【００１９】４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル−
６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．００３５；４−（ｎ−ブチル）−１
−エチル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００２；４
−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１−（ｎ
−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン：０．００１２；４−（ｎ−ブチル）−
１−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−６−オキ
ソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミ
ジン：０．０００９；４−（ｎ−ブチル）−１−（２−
エトキシエチル）−２−メチル−６−オキソ−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：
０．００５；４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−１−
〔Ｎ，Ｎ−（３−オキサペント−１，５−イレン）アミ
ノカルボニルメチル〕−６−オキソ−５−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．０００３；
１，４−ジ（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−
５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン：０．００１；１−ベンジル−４−（ｎ−ブチル）−
２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００１３；４−（ｎ−
ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１−（２−フェニ
ルエチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００
１；４−（ｎ−ブチル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００１２；４−
（ｎ−ブチル）−１−〔２−（２−メトキシエトキシ）
エチル〕−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００１；４
−（ｎ−ブチル）−１−メチル−６−オキソ−２−（ｎ
−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン：０．００２；１−ベンジルアミノカル
ボニルメチル−４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−
オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン：０．００１５；４−（ｎ−ブチル）−２−メ
チル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチルアミノカ
ルボニルメチル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン：０．００１５；４−（ｎ−ブチ
ル）−１−（ｎ−ブチルアミノカルボニルメチル）−２
−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン：０．００１５；４−（ｎ−ブ
チル）−２−メチル−１−メチルアミノカルボニルメチ
ル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン：０．００１５；４−（ｎ−ブチル）
−１−ジメチルアミノカルボニルメチル２−メチル−６
−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．０００８；４−（ｎ−ブチル）−６
−オキソ−１，２−テトラメチレン−５−〔２′−（１
Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００２４；
および４−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，２−トリメチレン−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン：０．００３２。

【００２０】アンギオテンシンＩＩ誘発脈管収縮の決定
のために、分離したラットの大動脈の輪についての研究
を使用することができる。この目的で、大動脈の輪を各
胸から切除し、そして２つの平行なクランプの間に２ｇ
の張力で固定する。次いで、２０ｍｌの組織浴中に３７
℃において浸漬し、そして９５％のＯ_２および５％のＣ
Ｏ_２の混合物で通気する。２０分の間隔で、輪を１０ナ
ノモルのアンギオテンシンＩＩ（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉ
ｎ−ＣＩＢＡ）および５ナノモルの塩化ノラドレナリン
で交互に刺激する。次いで、輪を選択した濃度の試験物
質とともにインキュベーションした後、作用薬で処理す
る。ブクスコ（Ｂｕｘｃｏ）ディジタルコンピューター
を使用してデータを分析する。初期の対照値の５０％を
阻害する濃度をＩＣ_５０として与える。約５ナノモルか
らのＩＣ_５０を、式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的
に許容されうる塩類について決定する。こうして、例え
ば、この分雛したラット大動脈の輪の試験のモデルにお
いて、次のＩＣ_５０値（μモル／１）が決定される：

【００２１】４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル−
６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．００８；４−（ｎ−ブチル）−１−
エチル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００９；４
−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１−（ｎ
−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ，テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン：０．００９；４−（ｎ−ブチル）−１
−エトキシカルボニルメチル−２−メチル−６−オキソ
−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
ニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン：０．００２；４−（ｎ−ブチル）−１−（２−エト
キシエチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００
５；４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−１−〔Ｎ，Ｎ−
（３−オキサペント−１，５−イレン）アミノカルボニ
ルメチル〕−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００１；１，４−ジ
（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００
５；１−ベンジル−４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−
６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．０１３；４−（ｎ−ブチル）−２−
メチル−６−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−２
−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン：０．００９；４−（ｎ−ブチ
ル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−６
−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．００４；４−（ｎ−ブチル）−１−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕−２−メチル
−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン：０．００４；４−（ｎ−ブチル）−１
−メチル−６−オキソ−２−（ｎ−プロピル）−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：
０．００８；１−ベンジルアミノカルボニルメチル−４
−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：
０．００１；４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オ
キソ−１−（２−フェニルエチルアミノカルボニルメチ
ル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン：０．００３；４−（ｎ−ブチル）−１−（ｎ−
ブチルアミノカルボニルメチル）−２−メチル−６−オ
キソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン：０．００１；４−（ｎ−ブチル）−２−メチル
−１−メチルアミノカルボニルメチル−６−オキソ−５
−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル
−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ，ピリミジン：
０．００１；４−（ｎ−ブチル）−１−ジメチルアミノ
カルボニルメチル２−メチル−６−オキソ−５−〔２′
−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
ルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００
１；４−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−１，２−テトラ
メチレン−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン：０．００７；および４−（ｎ−ブチル）
−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，２−トリメ
チレン−１，６−ジヒドロ−ピリミジン：０．００５。

【００２２】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容されうる塩類がアンギオテンシンＩＩにより誘発され
る高い血圧を減少することができるという事実は、正常
血圧性の麻酔したラットの試験モデルにおいて評価する
ことができる。各場合において、０．９％のＮａＣｌ
（１ｍｌ／ｋｇ静脈内）、ノラドレナリン（１μｇ／ｋ
ｇ静脈内）またはアンギオテンシンＩＩ（０．３μｇ／
ｋｇ静脈内）で調製物の目盛り定め後、増加する投与量
（３〜６）の試験物質をボーラス注射により静脈内注射
し、次いでアンギオテンシンＩＩまたはノラドレナリン
を各投与後５分の間隔で投与する。血圧を頸動脈におい
て直接測定し、そしてオンラインのデータ記録システム
（Ｂｕｘｃｏ）を使用して記録する。アンギオテンシン
ＩＩ拮抗の特異性は、アンギオテンシンＩＩにより生成
する圧力の作用の選択的阻害により示されるが、ノラド
レナリンにより生成するものによっては示されない。こ
の試験モデルにおいて、式Ｉの化合物およびそれらの製
剤学的に許容されうる塩類は約０．３ｍｇ／ｋｇ静脈内
の投与量からの阻害作用を示す。

【００２３】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容されうる塩類の温度において抗高血圧活性は、また、
腎高血圧のラットの試験モデルにおいて発現させること
ができる。高血圧は、雄のラットにおいて、ゴールドブ
ラット（Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ）法に従い腎大動脈を収縮
することによって生成する。試験物質の投与量を胃管に
よりラットに投与する。対照動物に等しい体積の溶媒を
与える。試験物質または溶媒の投与の前および実験の過
程の間に、ゲロルド（Ｇｅｒｏｌｄ）らの尾の方法〔Ｈ
ｅｌｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ａｃｔ．２４（１９６６）５
８〕により、血圧および心拍を意識のある動物において
間隔を置いて間接的に測定する。約３０ｍｇ／ｋｇ経口
的から顕著な抗高血圧作用を検出することができた。

【００２４】したがって、式Ｉの化合物およびそれらの
製剤学的に許容されうる塩類を、例えば、抗高血圧剤中
の製剤学的に活性な成分として使用することができ、こ
の抗高血圧剤は、例えば、高血圧および心不全の処置に
使用される。こうして、本発明は、本発明による化合物
およびそれらの製剤学的に許容されうる塩類を適当な薬
物の調製のために使用することおよび高血圧および心不
全の治療学的処置に関する。活性物質の工業的製造は、
また、製剤の調製に包含される。

【００２５】本発明は、とくに、基Ｒ_１およびＲ_２の一
方は低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニ
ル（各場合において、置換されていないか、あるいはハ
ロゲンまたはヒドロキシルにより置換されている）、各
場合において３〜７員のシクロアルキルまたはシクロア
ルケニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級ア
ルケニルまたはフェニル−低級アルキニルであり、基Ｒ
_１およびＲ_２の他方は基Ｉａであり、ここでＺ_１はメチ
レン、低級アルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）
であり、Ｒ_５はカルボキシル、ハロ−低級アルカンスル
ホニルアミノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２また
は５−テトラゾリルであり、そして環ＡおよびＢは互い
に独立に置換されていないか、あるいはハロゲンによ
り、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキニ
ル、低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケ
ニルオキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−
低級アルキニルまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ
−低級アルキル（各場合において置換されていないか、
あるいはヒドロキシルまたはハロゲンにより置換されて
いる）、ヒドロキシにより、低級アルコキシにより、低
級アルケニルオキシにより、カルボキシル（これは、必
要に応じて、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
キニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルケニルまたは低級アルコキシ−低級アルキ
ニルにより誘導されたアルコールによりエステル化され
ている）により、カルバモイル（ここでアミノ基は置換
されていないか、あるいは互いに独立に低級アルキル、
低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アル
キル、フェニル−低級アルケニルまたはフェニル−低級
アルキニルにより一または二置換されているか、あるい
は低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシ−低級ア
ルキレンにより二置換されている）により、あるいは５
−テトラゾリルにより置換されており、そしてＲ_３はハ
ロゲン、低級アルカノイル、置換もしくは非置換のフェ
ニル、カルボキシル（これは、必要に応じて、低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニルま
たは低級アルコキシ−低級アルキニルから誘導されたア
ルコールによりエステル化されている）、カルバモイル
（ここでアミノ基は置換されていないか、あるいは互い
に独立に低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニ
ルまたはフェニル−低級アルキニルにより一または二置
換されているか、あるいは低級アルキレンまたは低級ア
ルキレンオキシ−低級アルキレンにより二置換されてい
る）、シアノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２、５
−テトラゾリル、スルファモイル（ここでアミノ基は置
換されていないか、あるいは低級アルキルにより一置換
または二置換されている）、低級アルカンスルホニルア
ミノ、ハロ−低級アルカンスルホニルアミノ、低級アル
カノイルアミノ、置換もしくは非置換のベンゾイルアミ
ノ、置換もしくは非置換のベンゼンスルホニルアミノで
あるか、あるいは−Ｚ_２−Ｒ′であり、ここでＺ_２は結
合であるか、あるいはＯ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）で
あり、そしてＲ′は水素または低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキ
ル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルコキシ
−低級アルキニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキ
ル、低級アルケニルオキシ−低級アルケニル、低級アル
ケニルオキシ−低級アルキニル、低級アルコキシ−低級
アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−チオ−低級
アルキル、−低級アルケニルまたは−低級アルキニル、
低級アルカン−スルフィニル−低級アルキルまたは−ス
ルホニル−低級アルキル、低級アルケニル−チオ−低級
アルキル、−スルフィニル−低級アルキルまたは−スル
ホニル−低級アルキニル、または低級アルキニル−チオ
−低級アルキル、−スルフィニル−低級アルキルまたは
−スルホニル−低級アルキル（各場合において置換され
ていないか、あるいはヒドロキシルにより置換されてい
る）、ハロゲン、低級アルキレンアミノ、低級アルキレ
ンオキシ−低級アルキレンアミノ、低級アルキルアミ
ノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキニルアミノ、フ
ェニル−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルケニ
ルアミノ、フェニル−低級アルキニルアミノ、ジ−低級
アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキル−アミノ、ジ（フェニル−低級アルキル）−
アミノ、カルボキシル（これは遊離であるか、あるいは
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級
アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
ケニルまたは低級アルコキシ−低級アルキニルにより誘
導されたアルコールによりエステル化されている）、ま
たはカルバモイル（ここでアミノ基は置換されていない
か、あるいは、互いに独立に、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、フェニル−低級アルキル、フ
ェニル−低級アルケニルまたはフェニル−低級アルキニ
ルにより一置換または二置換されているか、あるいは低
級アルキレンまたは低級アルキレンオキシ−低級アルキ
レンにより二置換されている）であり、そしてＲ_４は低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ア
ルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケ
ニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級アルケニ
ルオキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級
アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキニル、
低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、低級
アルキル−チオ−低級アルキル、−低級アルケニルまた
は−低級アルキニル、低級アルカン−スルフィニル−低
級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキル、低級ア
ルケニル−チオ−低級アルキル、−スルフィニル−低級
アルキルまたは−スルホニル−低級アルキル、または低
級アルキニル−チオ−低級アルキル、−スルフィニル−
低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキル（各場
合において置換されていないか、あるいはヒドロキシル
により置換されている）、Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ、置換もしく
は非置換のフェニル、置換もしくは非置換のフェノキ
シ、置換もしくは非置換のナフチルオキシ、アミノ、低
級アルキレンアミノ、低級アルキレンオキシ−低級アル
キレンアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルア
ミノ、低級アルキニルアミノ、フェニル−低級アルキル
アミノ、フェニル−低級アルケニルアミノ、フェニル−
低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−
低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ、
ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルボキシル
（これは遊離であるか、あるいは低級アルキル、低級ア
ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アル
コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニ
ルまたは低級アルコキシ−低級アルキニルから誘導され
たアルコ−ルによりエステル化されている）、またはカ
ルバモイル（ここでアミノ基は置換されていないか、あ
るいは、互いに独立に、低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、フェニル−低級アルキル、フェニ
ル−低級アルケニルまたはフェニル−低級アルキニルに
より一置換または二置換されているか、あるいは低級ア
ルキレンまたは低級アルキレンオキシまたは低級アルキ
レンにより二置換されている）であるか、あるいはＲ_３
およびＲ_４は一緒になってメチレンまたは低級アルキレ
ンであり、Ｒは各場合において水素、低級アルキル、低
級アルケニルまたは低級アルキニルであり、ｍは各場合
において０，１または２であり、そして芳香族基は各場
合において置換されていないか、あるいは低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルお
よび／またはヒドロキシルにより置換されている、遊離
の形態または塩の形態である、式Ｉの化合物に関する。

【００２６】本発明は、とくに、Ｒ_１は基Ｉａであり、
ここでＺ_１はメチレン、低級アルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）
_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカルボキシルまたは５
−テトラゾリルであり、そして環ＡおよびＢは互いに独
立に置換されていないか、あるいはハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、カルボキシル、低級アルコキシ
カルボニルまたは５−テトラゾリルにより置換されてお
り、Ｒ_２は低級アルキルまたは低級アルケニルであり、
各場合において置換されていないか、あるいはヒドロキ
シルまたはハロゲンにより置換されており、そしてＲ_３
はハロゲン、カルボキシル（これは、必要に応じて、低
級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルにより
誘導されたアルコールによりエステル化されている）、
カルバモイル、シアノ、ＰＯ_３Ｈ_２、５−テトラゾリ
ル、低級アルカンスルファモイル、低級アルカノイルア
ミノまたは低級アルカンスルホニルアミノであるか、あ
るいは−Ｚ_２−Ｒ′であり、ここでＺ_２は結合である
か、あるいはＯ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、そ
してＲ′は水素または低級アルキルまたは低級アルコキ
シ−低級アルキルであり、各場合において置換されてい
ないか、あるいはカルボキシル、低級アルコキシカルボ
ニル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニルまた
はヒドロキシルにより置換されており、そしてＲ_４は低
級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコ
キシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−、低級
アルキルカルバモイル−またはジ−低級アルキルカルバ
モイル−低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、置
換もしくは非置換のフェノキシ−低級アルキル、アミノ
−、低級アルキルアミノ−またはジ−低級アルキルアミ
ノ−低級アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニル
−低級アルキルであるか、あるいはＲ_３およびＲ_４は一
緒になってメチレンまたは低級アルキレンであり、Ｒは
各場合において水素または低級アルキルであり、ｍは各
場合において０，１または２であり、そして芳香族基は
置換されていないか、あるいは低級アルキル、低級アル
コキシ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／または
ヒドロキシルにより置換されている、遊離の形態または
塩の形態である、式Ｉの化合物に関する。

【００２７】本発明は、とくに、Ｒ_１は基Ｉａであり、
ここでＺ_１はメチレン、低級アルキレン、例えば、エチ
レン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカ
ルボキシルまたは５−テトラゾリルであり、そして環Ａ
およびＢは互いに独立に置換されていないか、あるいは
ハロゲン、低級アルキル、例えば、メチル、ハロゲン、
とくに原子番号が３５以下のもの、例えば、塩素、また
は低級アルコキシ、メトキシにより置換されており、Ｒ
_２は低級アルキルまたは低級アルケニル、例えば、ｎ−
プロピル、ｎ−ブチルまたはアリルであり、各場合にお
いて置換されていないか、あるいはヒドロキシルまたは
ハロゲン、とくに原子番号が３５以下のもの、例えば、
塩素、により置換されており、そしてＲ_３はハロゲン、
とくに原子番号が３５以下のもの、例えば、塩素、カル
ボキシル、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキ
シ−またはエトキシカルボニル、ＰＯ_３Ｈ_２、５−テト
ラゾリル、低級アルカノイルアミノ、例えば、アセチル
アミノ、または低級アルカンスルホニルアミノ、例え
ば、メタンスルホニルアミノ、水素、低級アルキル、例
えば、メチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例え
ば、２−メトキシエチル、カルボキシ−低級アルキル、
例えば、カルボキシメチル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチル、
ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシエトキシメチル、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシ、例えば、２−メトキシエチル、カルボキシ−
低級アルコキシ、例えば、カルボキシメトキシ、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシ、例えば、エトキ
シカルボニルメトキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、
例えば、２−ヒドロキシエトキシ、メルカプト、低級ア
ルキルチオ、例えば、メチルチオ、低級アルカンスルフ
ィニル、例えば、メタンスルフィニル、低級アルカンス
ルホニル、例えば、メタンスルホニル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、例えば、メチルアミノ、またはジ−低級
アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノであり、そし
てＲ_４は低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたは
ｎ−ブチル、ヒドロキシ低級アルキル、例えば、ヒドロ
キシメチル、カルボキシ−低級アルキル、例えば、カル
ボキシメチル、または低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチルである
か、あるいはＲ_３およびＲ_４は一緒になってメチレンま
たは低級アルキレンであり、Ｒは各場合において水素ま
たは低級アルキルであり、ｍは各場合において０，１ま
たは２であり、そして各場合において「低級」により表
示される部分の構造はとくに７以下、好ましくは４以下
のＣ原子を含む、遊離の形態または塩の形態である、式
Ｉの化合物に関する。

【００２８】本発明は、とくに、Ｒ_１は基Ｉａであり、
ここでＺ_１はメチレン、低級アルキレン、例えば、エチ
レン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカ
ルボキシルまたは５−テトラゾリルであり、そして環Ａ
およびＢは互いに独立に置換されていないか、あるいは
ハロゲン、低級アルキル、例えば、メチル、ハロゲン、
とくに原子番号が３５以下のもの、例えば、塩素、また
は低級アルコキシ、メトキシにより置換されており、Ｒ
_２は低級アルキル、例えば、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ
チルであり、そしてＲ_３はハロゲン、とくに原子番号が
３５以下のもの、例えば、塩素、水素、低級アルキル、
例えば、メチル、低級アルコキシ−低級アルキル、例え
ば、２−メトキシエチル、カルボキシ−低級アルキル、
例えば、カルボキシメチル、低級アルコキシカルボニル
−低級アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチル、
ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチ
ル、ヒドロキシ−低級アルコキシ−低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシエトキシメチル、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルコキシ−低級ア
ルコキシ、例えば、２−メトキシエチル、カルボキシ−
低級アルコキシ、例えば、カルボキシメトキシ、低級ア
ルコキシカルボニル−低級アルコキシ、例えば、エトキ
シカルボニルメトキシ、ヒドロキシ−低級アルコキシ、
例えば、２−ヒドロキシエトキシ、または低級アルコキ
シ−低級アルコキシ、例えば、２−メトキシ−低級アル
コキシ、例えば、２−メトキシ−低級アルコキシであ
り、そしてＲ_４は低級アルキル、例えば、メチル、エチ
ルまたはｎ−ブチル、ヒドロキシ低級アルキル、例え
ば、ヒドロキシメチル、カルボキシ−低級アルキル、例
えば、カルボキシメチル、または低級アルコキシカルボ
ニル−低級アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチ
ルであり、そして各場合において「低級」により表示さ
れる部分の構造はとくに７以下、好ましくは４以下のＣ
原子を含む、遊離の形態または塩の形態である、式Ｉの
化合物に関する。

【００２９】本発明は、主として、Ｒ_１が式

【化１０】 の基である、遊離の形態または塩の形態の式Ｉの化合物
に関する。本発明は、主として、Ｒ_１は基Ｉｂであり、
ここでＺ_１はメチレンであり、Ｒ_５はカルボキシまたは
とくに５−テトラゾリルであり、そして環ＡおよびＢが
非置換であり、Ｒ_２がＣ_３−Ｃ_７アルキル、とくにＣ_３
−Ｃ_５アルキル、例えば、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
ルであり、Ｒ_５が水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキル、例え
ば、メチルまたはｎ−ブチルであり、そしてＲ_４がＣ_１
−Ｃ_４アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピ
ル、カルボキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、カルボ
キシメチル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニル−Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル、例えば、エトキシカルボニルメチル、ま
たはヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えば、ヒドロ
キシメチルである、遊離の形態または塩の形態である、
式Ｉの化合物に関する。本発明は、主として、Ｒ_１は基
Ｉｂであり、ここでＺ_１はメチレンであり、Ｒ_５はカル
ボキシルまたはテトラゾリルであり、そして環Ａおよび
Ｂは非置換であり、Ｒ_２はＣ_３−Ｃ_５アルキルであり、
Ｒ_３は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、そしＲ_４
はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、遊離の形態または塩の形
態である、式Ｉの化合物に関する。

【００３０】本発明は、事実、実施例において述べた遊
離の形態または塩の形態の式Ｉの新規な化合物に関す
る。

【００３１】本発明は、さらに、式

【化１１】 式中、基Ｒ′_１またはＲ′_２の一方は式

【化１２】 の基であり、そしてＸ_１はＲ_５に転化することができる
基である、の化合物またはその塩の中のＸ_１をＲ_５に転
化しそして、必要に応じて、この方法に従いまたは他の
方法において得られた化合物Ｉを、遊離の形態または塩
の形態で、他の化合物Ｉに転化し、この方法に従い得る
ことができる異性体の混合物を分離し、そして所望の異
性体を単離しおよび／またはこの方法に従い得ることが
できる遊離の化合物Ｉを塩に転化するか、あるいはこの
方法に従い得ることができる化合物Ｉの塩を遊離の化合
物または他の塩に転化することからなる、遊離の形態ま
たは塩の形態の式Ｉの化合物を調製する方法に関する。
式Ｉの化合物の塩に関して前述したものは出発物質の塩
にまた同様に適用される。

【００３２】上および下に記載する反応は、それ自体既
知の方法に従い、例えば、適当な溶媒または希釈剤また
はそれらの混合物の不存在下にあるいは通常その存在下
に実施し、この反応は、必要に応じて、冷却しながら、
室温においてまたは加熱しながら、例えば、約−８０℃
〜反応媒質の沸点まで、好ましくは約−１０℃〜＋２０
０℃の温度においてそして、必要に応じて、閉じた容器
中で、圧力下に、不活性雰囲気中でおよび／または無水
条件下に実施する。

【００３３】可変の基Ｒ_５に転化することができる基Ｘ
_１は、例えば、シアノ、メルカプト、ハロゲン、基−Ｎ
_２ ^＋Ａ⁻（ここでＡ⁻は酸、アミノ、ＣＯＯＨ，ＳＯ_３
Ｈ，ＰＯ_３Ｈ_２およびＰＯ_２Ｈ_２の官能性誘導体から誘
導されるアニオンである）およびＮ−保護５−テトラゾ
リルである。官能的に変性されたカルボキシルは、例え
ば、シアノまたはエステル化またはアミド化カルボキシ
ルである。５−テトラゾリルＲ_５に転化することができ
る基Ｘ_１は、例えば、シアノおよびＮ−保護５−テトラ
ゾリルである。Ｒ_５が５−テトラゾリルである、式Ｉの
化合物を調製するために、この方法はＸ_１がシアノであ
る出発物質から出発し、そしてこれはアジド、例えば、
ＨＮ_３または、とくに、その塩、例えば、アルカリ金属
塩と、または有機スズアジド、例えば、トリ−低級アル
キル−またはトリ−アリール−スズアジドと反応させ
る。好ましいアジドは、例えば、ナトリウムアジドおよ
びカリウムアジドおよびトリ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル−、
例えば、トリエチル−スズアジド、およびトリフェニル
スズアジドと反応させる。

【００３４】Ｎ−保護５−テトラゾリルのために適当な
保護基は、テトラゾール化学において普通に使用される
基保護基、とくにトリフェニルメチル、ベンジル（これ
は置換されていないか、あるいは、例えば、ニトロによ
り置換されている）、例えば、４−ニトロベンジル、低
級アルコキシメチル、例えば、メトキシ−またはエトキ
シ−メチル、低級アルキルチオメチル、例えば、メチル
チオメチル、ならびに２−シアノエチル、およびさらに
低級アルコキシ−低級アルコキシメチル、例えば、２−
メトキシエトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ベン
ジルオキシメチルおよびフェナシルである。こうして、
例えば、トリフェニルメチルは加水分解により、とくに
酸の存在下に、あるいは水素化触媒の存在下に水添分解
により普通に除去され、４−ニトロフェニルは、例え
ば、水素化触媒の存在下に水添分解により除去され、メ
トキシ−またはエトキシ−メチルは、例えば、トリ低級
アルキルスズブロミド、例えば、トリエチル−またはト
リブチル−スズブロミドで処理することによって除去さ
れ、メチルチオメチルは、例えば、トリフルオロ酢酸で
処理することによって除去され、２−シアノエチルは、
例えば、加水分解により、例えば、水酸化ナトリウムを
使用して除去され、２−メトキシエトキシメチルは、例
えば、加水分解により、例えば、塩酸を使用して除去さ
れ、そしてベンジルオキシメチルおよびフェナシルは、
例えば、水添分解により水素化触媒の存在下に除去され
る。

【００３５】ＳＯ_３ＨのＲ_５に転化することができる基
Ｘ_１は、例えば、メルカプトである。この型の基を含有
する式ＩＩａの出発化合物は、例えば、Ｒ_５がＳＯ_３Ｈ
である式Ｉの化合物に対してそれ自体既知の酸化方法に
より酸化する。適当な酸化剤は、例えば、無機過酸、例
えば、鉱酸の過酸、例えば、過ヨウ素酸または過硫酸、
有機過酸、例えば、過カルボン酸または過スルホン酸、
例えば、過ギ酸、トリフルオロ酢酸、過安息香酸または
ｐ−トルエン過スルホン酸、または過酸化水素および酢
酸の混合物である。酸化は普通に適当な触媒、例えば、
適当な酸、例えば、置換もしくは非置換のカルボン酸、
例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸、または遷移金属
の酸化物、例えば、亜族ＶＩの元素の酸化物、例えば、
酸化モリブデンまたは酸化タングステンの存在下に実施
する。酸化は温和な条件下に、例えば、約−５０℃〜＋
１００℃の温度において実施する。ＰＯ_３Ｈ_２のＲ_５に
転化することができる基Ｘ_１は、例えば、基−Ｎ_２ ^＋Ａ
⁻（ここでＡ⁻は酸、例えば、鉱酸のアニオンである）
を意味するとして理解すべきである。この型の対応する
ジアゾニウム化合物は、例えば、それ自体既知の方法に
従い、ハロゲン化Ｐ（ＩＩＩ）、例えば、ＰＣｌ_３また
はＰＢｒ_３と反応させ、そして加水分解により仕上げ、
Ｒ_５がＰＯ_３Ｈ_２である式Ｉの化合物を得ることができ
る。Ｒ_５がＰＯ_２Ｈ_２である式Ｉの化合物は、例えば、
Ｘ_１がＰＯ_２Ｈ_２の官能性誘導体である化合物ＩＩａ中
のＸ_１を慣用方法でＰＯ_２Ｈ_２に転化することによって
得られる。ハロアルカンスルホニルアミノＲ_５に転化す
ることができる適当な基Ｘ_１は、例えば、アミノであ
る。Ｒ_５がハロアルカンスルホニルアミノである式Ｉの
化合物を調製するために、対応するアニリンを、例え
ば、普通に反応的にエステル化されたハロアルカンスル
ホン酸と反応させ、この反応は、必要に応じて、塩基の
存在下に実施する。適当な好ましい反応的にエステル化
されたハロアルカンスルホン酸は対応するハライド、例
えば、塩化物または臭化物である。

【００３６】ＣＯＯＨのＲ_５に転化することができる基
Ｘ_１は、例えば、官能的に変性されたカルボキシル、例
えば、シアノ、エステル化またはアミド化カルボキシ
ル、ヒドロキシメチルまたはホルミルである。エステル
化カルボキシルは、例えば、置換もしくは非置換の脂肪
族、脂環族または芳香族アルコールでエステル化された
カルボキシルである。脂肪族アルコールは、例えば、低
級アルカノール、例えば、メタノール、ｎ−プロパノー
ル、ｓ−ブタノールまたはｔ−ブタノールであるが、適
当な脂環族アルコールは、例えば、３〜８員のシクロア
ルカノール、例えば、シクロ−ペンタノール、−ヘキサ
ノールまたは−ヘプタノールである。芳香族アルコール
は、例えば、フェノールまたは複素環族アルコールであ
る、これらは各場合において置換もしくは非置換である
ことができ、例えば、２−，３−または４−ヒドロキシ
ピリジンである。

【００３７】アミド化カルボキシルは、例えば、カルバ
モイル、カルバモイル（これはヒドロキシル、アミノま
たは置換もしくは非置換のフェニルにより一置換されて
いる）、カルバモイル（これは低級アルキルにより一置
換または二置換されている）またはカルバモイル（これ
は４〜７員のアルキレンまたは３−アザ−、３−低級ア
ルキルアザ−、３−オキサ−または３−チアアルキレン
により二置換されている）である。述べることのできる
例は、次の通りである：Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−
（低級アルキル）カルバモイル、例えば、Ｎ−メチル
−、Ｎ−エチル−、Ｎ，Ｎ−ジエチル−およびＮ，Ｎ−
ジプロピル−カルバモイル、プロリジノ−およびピペリ
ジノ−カルボニル、モルホリノ−、ピペラジノ−、４−
ｍｅｔｌピペラジノ−およびチオモルホリノ−カルボニ
ル、アニリノカルボニルおよび置換アニリノカルボニル
（低級アルキル、低級アルコキシおよび／またはハロゲ
ンにより置換された）。

【００３８】好ましい官能的に変性されたカルボキシル
は、例えば、低級アルコキシカルボニル、例えば、メト
キシ−またはシアノである。Ｒ_５がカルボキシルである
式Ｉの化合物は、例えば、Ｘ_１がシアノまたはエステル
化またはアミド化カルボキシルである式ＩＩａの化合物
から出発して、加水分解により、とくに塩基の存在下に
調製することができるか、あるいはＸ_１がヒドロキシメ
チルまたはホルミルである式ＩＩａの化合物から出発し
て酸化により調製することができる。酸化は、例えば、
溶媒、例えば、低いアルカンカルボン酸、例えば、アシ
ル化剤中で、ケトン、例えば、アセトン中で、エーテ
ル、例えば、テトラヒドロフラン中で、複素環族芳香
族、例えば、ピリジン中で、あるいは水中で、またはそ
れの混合物中で、必要に応じて冷却または加温しなが
ら、例えば、約０℃〜約＋１５０℃の温度において実施
する。適当な酸化剤は、例えば、酸化性遷移金属化合
物、とくに亜族Ｉ，ＶＩまたはＶＩＩの元素をもつもの
である。述べることのできる例は、次の通りである：銀
化合物、例えば、硝酸銀、酸化銀およびピコリン酸銀、
クロム化合物、例えば、三酸化クロムおよび重クロム酸
カリウム、およびマンガン化合物、例えば、過マンガン
酸カリウム、過マンガン酸テトラブチルアンモニウムお
よび過マンガン酸べンジルトリ（エチル）アンモニウ
ム。他の酸化剤は、例えば、主族ＩＶの元素の適当な化
合物、例えば、二酸化鉛、またはハロゲン−酸素化合
物、例えば、ヨウ素酸ナトリウムまたは過ヨウ素酸カリ
ウムである。

【００３９】出発物質ＩＩａは、例えば、式

【化１３】 式中、Ｘ_２はカルボキシルであり、これは必要に応じて
官能的に変性する、の化合物から出発し、化合物ＩＩＣ
の調製はそれ自体既知の方法に従い実施し、そしてこれ
を式

【化１４】 の化合物またはその塩と反応させることによって得るこ
とができる。必要に応じて、この反応は塩基の存在下に
実施する。適当な塩基は、例えば、アルカリの水酸化
物、水素化物、アミド、アルコラート、炭酸塩、トリフ
ェニルメチリド、ジ−低級アルキルアミド、アミノアル
キルアミドまたは低級アルキルシリルアミド、ナフタレ
ンアミン、低級アルキルアミン、塩基性複素環族化合
物、水酸化アンモニウムおよび炭素環式アミンである。
例は次の通りである：ナトリウムの水酸化物、水素化物
およびアミド、カリウムのｔ−ブチラートおよびカーボ
ネート、リチウムトリフェニルメチリドおよびジイソプ
ロピルアミド、カリウム３−（アミノプロピル）−アミ
ドおよびビス−（トリメチルシリル）−アミド、ジメチ
ルアミノフタレート、ジ−またはトリエチルアミンまた
はエチル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルーピペリ
ジン、ピリジン、ベンジルトリメチル−アンモニウムヒ
ドロキシド、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ン−５−エン（ＤＢＮ）および１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）。

【００４０】Ｒ_４が水素である化合物ＩＩａにおいて、
基Ｒ_４はそれ自体既知の方法に従い、適当なアルキル化
試薬を使用するアルキル化により導入することができ
る。化合物ＩＩａは、また、化合物ＩＩＣから出発し、
そしてこれらの化合物を式Ｒ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−
Ｒ_４（ＩＩｅ）の化合物またはその塩、とくに酸付加塩
と、塩基の存在下に反応させることによって調製するこ
とができる。次いで、化合物ＩＩｅは、例えば、化合物
ＩＩｄまたはその塩、とくに酸付加塩を式Ｒ_４−ＮＨ_２
（ＩＩｆ）のアミンまたはその塩、とくに酸付加塩と反
応させることによって得ることができる。この方法に従
いまたは他の方法において得ることができる化合物Ｉ
は、それ自体既知の方法に従い他の化合物Ｉに転化する
ことができる。

【００４１】ヒドロキシルを含有する化合物Ｉは、例え
ば、それ自体既知の方法に従いエーテル化することがで
きる。このエーテル化は、例えば、アルコール、例え
ば、置換されていてもよい低級アルコール、またはその
反応性エステルを使用して実施することができる。所望
のアルコールの適当な反応性エステルは、例えば、強無
機酸または強有機酸とのエステル、例えば、対応するハ
ライド、サルフェート、低級アルカンスルホネートまた
は非置換もしくは置換のベンゼンスルホネート、例え
ば、クロライド、ブロミド、イオダイドまたはメタン
−、ベンゼン−またはｐ−トルエンスルホネートであ
る。エーテル化は、例えば、塩基、例えば、アルカリ金
属の水素化物、水酸化物または炭酸塩、または塩基性ア
ミンの存在下に実施することができる。逆に、対応する
エーテル、例えば、低級アルコキシ化合物は、例えば、
強酸、例えば、鉱酸、例えば、臭化水素酸または塩酸
（これは有利にはピリジニウムハライド）によるか、あ
るいはルイス酸、例えば、主族ＩＩＩまたは対応する亜
族の元素のハライドにより分割することができる。必要
に応じて、これらの反応は冷却または加熱しながら、例
えば、約−２０℃〜約＋１００℃の温度において溶媒ま
たは希釈剤の存在または不存在下に、不活性雰囲気下に
および／または圧力下におよび適当ならば閉じた容器中
で実施することができる。

【００４２】ヒドロキシメチル基を含有する化合物Ｉ
は、例えば、対応するカルボキシルまたはエステル化カ
ルボキシルを含有する化合物から出発して調製すること
ができ、対応する化合物はそれ自体既知の方法に従い、
例えば、水素で後述する水素化触媒の１つの存在下に水
素化するか、あるいはとくに元素の周期律表の第１およ
び第３主族の元素から形成した、必要に応じて、コンプ
レックス化されていることができる、水素化物、例え
ば、ホウ水素化物またはアルミノ水素化物、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムまた
はジイソブチル水素化アルミニウム、およびまたジボラ
ンから形成した水素化物で還元することによって還元さ
れる。

【００４３】芳香族構造の構成体を低級アルキルチオに
より置換する場合、これは対応する低級アルカン−スル
フィニルまたは−スルホニルに慣用方法で酸化すること
ができる。スルホキシドのレべルへの酸化のための適当
な酸化剤は、例えば、次の通りである：有機過酸、例え
ば、鉱酸の過酸、例えば、過ヨウ素酸または過硫酸、有
機過酸、例えば、過カルボン酸または過スルホン酸、例
えば、過ギ酸、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香
酸またはｐ−トルエン過スルホン酸または過酸化水素お
よび酸の混合物、例えば、過酸化水素および酢酸の混合
物である。酸化は、しばしば、適当な触媒の存在下に実
施し、触媒は適当な酸、例えば、非置換もしくは置換の
カルボン酸、例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸、ま
たは遷移金属の酸化物、例えば、亜族ＶＩの元素の酸化
物、例えば、酸化モリブデンまたは酸化タングステンで
ある。酸化は温和な条件下に、例えば、約−５０℃〜＋
１００℃の温度において実施する。スルホンレベルへの
それ以上の酸化は、相応して、触媒としてＮ_２Ｏ_３を使
用して酸素の存在下に低温において実施することがで
き、同様に低級アルキルチオの低級アルカンスルホニル
への酸化を実施することができる。

【００４４】変化可能な因子の１つがアミノを含有する
場合、対応する化合物Ｉはそれ自体既知の方法に従いＮ
−（アラルキル）アルキル化することができる；カルバ
モイルまたはカルバモイルを含有する基は同様にＮ−
（アラルキル）アルキル化することができる。Ｎ−（ア
ラルキル）アルキル化は、例えば、（アリール）Ｃ_１−
Ｃ_７アルキルハライド、例えば、ブロミドまたはイオダ
イド、（アリール）Ｃ_１−Ｃ_７アルカンスルホネート、
例えば、メタンスルホネートまたはｐ−トルエンスルホ
ネート、またはジ−Ｃ_１−Ｃ_７アルキルサルフェート、
例えば、ジメチルサルフェートを使用して、好ましくは
塩基性条件下に、例えば、水酸化ナトリウム溶液または
水酸化カリウム溶液の存在下に、そして有利には転相触
媒、例えば、テトラブチルアンモニウムブロミドまたは
ベンジルトリメチルアンモニウムクロライドの存在下に
実施し、この場合においてより強く塩基性の縮合剤、例
えば、アルカリ金属アミドまたはアルコラート、例え
ば、ナトリウムアミド、水素化ナトリウムまたはナトリ
ウムエタノレートが必要であることがある。置換基とし
てエステル化またはアミド化カルボキシル基を含有する
式Ｉの化合物において、このような基は遊離カルボキシ
ル基に、例えば、加水分解により、例えば、塩基性剤ま
たは酸性剤、例えば、鉱酸の存在下に転化することがで
きる。

【００４５】さらに、置換基としてカルボキシル基を含
有する式Ｉの化合物において（ことにＲ_５がカルボキシ
ル以外である場合）、これはエステル化カルボキシル基
に、例えば、アルコール、例えば、低級アルカノールで
適当なエステル化剤、例えば、酸性試薬、例えば、無機
酸または有機酸またはルイス酸、例えば、塩化亜鉛また
は水結合縮合剤、例えば、カーボジイミド、例えば、
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカーボジイミドの存在下に
処理するか、あるいはジアゾ試薬、例えば、ジアゾ−低
級アルカン、例えば、ジアゾメタンで処理することによ
って転化することができる。カルボキシル基が遊離の形
態または塩の形態、例えば、アンモニウムまたは金属、
アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウムの塩
の形態で存在する式Ｉの化合物をＣ_１−Ｃ_７アルキルハ
ライド、例えば、メチルまたはエチルブロミドまたはイ
オダイド、または有機スルホン酸エステル、例えば、対
応するＣ_１−Ｃ_７アルキルエステル、例えば、メチルま
たはエチルメタンスルホネートまたはｐ−トルエンスル
ホネートで処理する場合、このエステル化したカルボキ
シル基は、また、得ることができる。

【００４６】置換基としてエステル化カルボキシル基を
含有する式Ｉの化合物は、エステル交換反応により、例
えば、アルコールで、通常出発物質中のエステル化カル
ボキシル基に相当するより高級であるアルコールで、適
当なエステル交換剤、例えば、塩基性剤、例えば、アル
カリ金属Ｃ_１−Ｃ_７アルカノエート、Ｃ_１−Ｃ_７アルカ
ノラートまたはシアニド、例えば、酢酸ナトリウム、ナ
トリウムメタノラート、エタノラート、ｔ−ブタノラー
トまたはシアニド、または適当な酸媒質の存在下に処理
することによって式Ｉの他のエステル化合物転化するこ
とができ、形成するアルコールは、適当ならば、蒸留に
より除去する。置換基として活性化エステルカルボキシ
ル基を含有する式Ｉの対応するいわゆる活性化エステル
（下を参照）は、また、出発物質として使用することが
でき、そしてこれらはＣ_１−Ｃ_７アルカノールで処理す
ることによって他のエステルに転化することができる。

【００４７】置換基としてカルボキシル基を含有する式
Ｉの化合物において、これは、また、反応性誘導体、例
えば、無水物（混合無水物）、酸ハライド、例えば、ク
ロライドに（例えば、チオニルハライド、例えば、クロ
ライドで処理することによって）、ギ酸エステル、例え
ば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルエステルとの無水物に（例え
ば、塩、例えば、アンモニウムまたはアルカリ金属塩を
ハロゲノ−、例えば、クロロ−ギ酸エステル、例えば、
Ｃ_１−Ｃ_７アルキルエステルで処理することによっ
て）、あるいは活性化エステル、例えば、シアノメチ
ル、ニトロフェニル、例えば、４−ニトロ−フェニルま
たはポリハロゲノフェニル、例えば、ペンタクロロフェ
ニル、エステルに（例えば、対応するヒドロキシル化合
物で適当な縮合剤、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカーボジイミドの存在下に処理することによって）転
化することができ、次いで反応性誘導体をアミンと反応
させて、このようにして置換基としてアミド化カルボキ
シル基を含有する式Ｉのアミド化合物を生成することが
できる。この場合において、これらの化合物は直接また
は中間体化合物を経て得ることができる；こうして、例
えば、カルボキシル基を有する式Ｉの化合物の活性化エ
ステル、例えば、４−ニトロエステルを、まず、１−非
置換イミダゾールと反応させ、そしてこうして形成した
１−イミダゾリルカルボニル化合物をアミンと反応させ
ることができる。しかしながら、式Ｉの化合物の他の非
活性化エステル、例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルエステル
をアミンと反応させることができる。

【００４８】芳香族環が置換基として水素原子を含有す
るとき、これはハロゲンとハロゲン化剤の助けにより慣
用方法で、例えば、臭素、臭化水素酸、アシルハイポブ
ロマイトまたは他の有機臭素化合物、例えば、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド、Ｎ−ブロ
モフタルイミド、ピリジニウムパーブロミド、ジオキサ
ンブロミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダ
ントインまたは２，４，４，６−テトラブロモ−２，５
−シクロヘキサンジエン−１−オンを使用してブロモで
置換するか、あるいは元素状塩素を使用して、例えば、
ハロゲン化炭化水素、例えば、クロロホルム中で冷却し
ながら、例えば、約−１０℃に冷却して塩素で置換する
ことができる。芳香族環がアミノ基を含有する場合、こ
れは慣用方法において、例えば、亜硝酸、例えば、亜硝
酸ナトリウムで、適当なプロトン酸、例えば、鉱酸の存
在下に処理することによってジアゾ化し、反応温度は有
利には約５℃以下に保持する。こうして得ることができ
るジアゾニウム基は、塩の形態で存在し、慣用方法によ
り、例えば、次のようにして置換することができる：水
の存在下に沸騰するフェノールに類似するようにヒドロ
キシル基で置換する；対応するアルコールで処理するこ
とによってアルコキシ基で置換する、この場合において
エネルギーを供給しなくてはならない；対応するジアゾ
ニウムテトラフルオボレートの場合においてシーマン
（Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ）反応に類似するようにフッ素原
子で置換する；あるいはサンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅ
ｙｅｒ）反応と同様に、対応するＣｕ（Ｉ）塩との反応
により、最初に、例えば、約５℃以下に冷却し、引き続
いて、例えば、約６０℃〜約１５０℃に加熱して、塩
素、臭素、ヨウ素またはシアノ基で置換する。

【００４９】式Ｉの化合物が不飽和低級アルケニルまた
は低級アルキニル基を含有する場合、これらはそれ自体
既知の方法に従い飽和基に転化することができる。こう
して、例えば、多重結合の水素化は触媒水素化により水
素化触媒の存在下に実施し、そのために、例えば、ニッ
ケル、例えば、ラネーニッケル、および貴金属またはそ
の誘導体、例えば、酸化物、例えば、酸化パラジウムま
たは酸化白金は適当であり、これらは適当ならば支持材
料、例えば、木炭または炭酸カルシウム上に吸収させる
ことができる。水素化は、好ましくは、約１〜約１００
気圧の圧力下に約−８０℃〜約＋２００℃、とくに室温
〜約１００℃の温度において実施することができる。こ
の反応は有利には溶媒、例えば、水、低級アルカノー
ル、例えば、エタノール、イソプロパノールまたはｎ−
ブタノール、エーテル、例えば、ジオキサン、または低
級アルカンカルボン酸、例えば、酢酸中で実施する。

【００５０】例えば、基Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３およびＲ_４の
１つがハロゲン、例えば、塩素である式Ｉの化合物にお
いて、ハロゲンは非置換もしくは置換のアミンまたはア
ルコールまたはメルカプタンとの反応により置換するこ
とができる。

【００５１】本発明は、とくに、実施例に記載されてい
る方法に関する。化合物Ｉの塩はそれ自体既知の方法に
従い調製することができる。こうして、例えば、式Ｉの
化合物の酸付加塩は適当な酸または適当なイオン交換試
薬で処理することによって得られる。化合物Ｉの塩は遊
離の化合物Ｉに慣用方法により転化することができ、酸
付加塩は、例えば、適当な塩基性剤または適当なイオン
交換試薬で処理することによって転化することができ
る。化合物Ｉの塩は、それ自体既知の方法に従い化合物
Ｉの他の塩に転化することができる。

【００５２】塩形成性質、とくに塩基の性質をもつ化合
物Ｉは、手順および反応条件に依存して、遊離の形態ま
たは塩の形態で得ることができる。遊離の形態および塩
の形態の化合物Ｉの間の密接な関係の結果、上および下
の遊離の化合物Ｉまたはその塩は、一般の意味および適
当には、関係する場合、対応する塩および遊離の化合物
Ｉとして理解すべきである。化合物Ｉは、それらの塩形
成化合物の塩を包含して、また、それらの水和物の形態
で得ることができおよび／または他の溶媒、例えば、結
晶化に使用したものを含むことができる。

【００５３】化合物Ｉおよびそれらの塩は、出発物質お
よび手順に依存して、可能な異性体の１つの形態で、あ
るいはそれらの混合物として、例えば、純粋な異性体、
例えば、対掌体および／またはジアステレオマーとし
て、あるいは異性体混合物、例えば、対掌体の混合物、
例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物またはラ
セミ体の混合物として、非対称炭素原子の数および絶対
的および相対的立体配置に依存して存在することができ
る。

【００５４】得られるジアステレオマー混合物およびラ
セミ体混合物は、既知の方法で、例えば、分別結晶化に
より、構成成分の物理化学的差に基づいて、純粋なジア
ステレオマーまたはラセミ体に分割することができる。
得られる対掌体混合物、例えば、ラセミ体は既知の方法
により、例えば、光学的に活性な溶媒からの再結晶化ま
たはキラル吸着剤を使用するクロマトグラフィーによ
り、適当な微生物の助けにより、特異的固定化酵素を使
用する切り放しにより、包接化合物の形成を経て、例え
ば、キラルクラウンエーテルを使用して、１つのみの対
掌体が錯体化される、あるいは塩基性末端のラセミ体と
光学的に活性な酸、例えば、カルボン酸、例えば、酒石
酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えば、ショウ
ノウスルホン酸との反応、および、例えば、所望の対掌
体を適当な試薬の作用により遊離することができる、そ
の異なる溶解度に基づいて、この方法で得られたジアス
テレオマー混合物のジアステレオマーへの分割により、
光学的対掌体に分割することができる。

【００５５】本発明は、また、この任意の段階において
中間体として得ることができる化合物を出発物質として
使用し、そして失った段階を実施するか、あるいは出発
物質を使用するか、あるいはとくに反応条件下に、その
誘導体または塩および／またはそのラセミ体または対掌
体の形態で使用する方法の実施態様に関する。とくに有
用として前述の化合物Ｉに導く出発物質および中間体
は、好ましくは、本発明の方法に従い方法において使用
する。本発明は、同様に、可変のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およ
びＲ_４が化合物Ｉについて定義した通りである、化合物
Ｉの調製に使用する新規な出発物質および中間体、それ
らの使用および調製方法に関する。

【００５６】式Ｉの化合物およびそれらの製剤学的に許
容されうる塩類は、好ましくは、動物またはヒトの体の
予防および／または治療学的処置の方法において、とく
に抗高血圧剤として、製剤学的に許容されうる配合物の
形態で使用することができる。

【００５７】本発明は、同様に、式Ｉの化合物を活性成
分として遊離の形態でまたは製剤学的に許容されうる塩
の形態で含有する製剤学的調製物およびそれらの調製方
法に関する。これらの製剤学的調製物は、温血動物への
腸内、例えば、経口的、およびさらに経直腸的または非
経口的投与のためのもの、薬理学的活性成分それ自体を
含有するか、あるいはそれを普通の製剤学的補助薬を含
有する調製物である。製剤学的調製物は、例えば、約
０．１〜１００％、好ましくは約１〜約６０％の活性成
分を含有する。腸内のまたは非経口的投与のための製剤
学的調製物は、例えば、投与量単位形態、例えば、糖被
覆錠剤、錠剤、カプセル剤または座薬である。これらは
それ自体既知の方法によって、例えば、普通の混合、造
粒、糖被覆、溶解または凍結乾燥により調製される。こ
うして、経口的投与に適当である製剤学的調製物は、活
性成分を固体の担体と組み合わせ、適当ならば生ずる混
合物を造粒し、そして望む場合または必要に応じて、適
当なアジュバントを錠剤または糖被覆した錠剤のコアに
添加した後、混合物または粒体を処理することによって
得ることができる。

【００５８】適当な担体は、とくに充填剤、例えば、
糖、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールま
たはソルビトールの調製物および／またはカルシウムリ
ン酸塩、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素
カルシウム、およびまた、結合剤、例えば、澱粉糊、例
えば、トウモロコシ、コムギ澱粉、コメ澱粉またはジャ
ガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
スおよび／またはポリビニルピロリドン、および、必要
に応じて、崩壊剤、例えば、前述の澱粉、およびまた、
カルボキシメチル−澱粉、架橋したポリビニルピロリド
ン、寒天またはアルギン酸またはそれらの塩、例えば、
アルギン酸ナトリウムである。アジュバントは主として
グリダント、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸ま
たはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたは
ステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレン
グリコールである。糖被覆した錠剤のコアは胃液に対し
て抵抗性である適当な被膜を有し、これは、なかでも、
濃糖溶液を使用して形成され、およびこれは溶媒または
溶媒混合物中のアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化
チタン、セラックの溶液を含有することができ、そして
胃液に対して抵抗性の被覆、適当なセルロース調製物、
例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキ
シプロピルセルロースフタレートの溶液の調製に使用さ
れる。色素または顔料は錠剤または糖被覆に添加して、
例えば、活性成分の異なる投与量を識別または示すこと
ができる。

【００５９】経口的投与のためのそれ以上の製剤学的調
製物は、セラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロール
またはソルビトールから作られたゼラチンの乾式充填カ
プセル剤およびまた軟質密閉カプセル剤である。乾式充
填カプセル剤は活性成分を顆粒の形態で、例えば、充填
剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、澱粉、およ
び／または滑剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マ
グネシウム、および適当ならば安定剤と混合して、含有
することができる。軟質カプセル剤において、活性成分
は好ましくは適当な液体、例えば、脂肪油、パラフィン
または液状ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁
し、これに安定剤をまた添加することができる。

【００６０】経直腸的投与のために適当な製剤学的調製
物は、例えば、座薬であり、これは活性成分と座薬基剤
との組み合わせから成る。適当な座薬の基剤の例は、天
然または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、
ポリエチレングリコールおよび高級アルカノールであ
る。活性成分と基剤物質との組み合わせを含有するゼラ
チンの経直腸的カプセル剤は、さらにまた、使用するこ
とができる。適当な基剤物質は、例えば、液状トリグリ
セリド、ポリエチレングリコールおよびパラフィン炭化
水素である。

【００６１】非経口的投与のために適当な形態は、とく
に、水溶性の形態、例えば、水溶性塩の活性成分の水溶
液、およびさらに活性成分の懸濁液、例えば、対応する
油状注射用懸濁液であり、この場合において、適当な親
油性溶媒または賦形剤、例えば、脂肪油、例えば、ゴマ
油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エ
チルまたはトリグリセリドを使用し、あるいはこの非経
口的投与のために適当な形態は水性注射用懸濁液であ
り、これは粘度を増加する物質、例えば、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／また
はデキストラン、および適当ならば、また、安定剤を含
有する。

【００６２】活性成分の投与量は、種々の因子、例え
ば、投与のモード、温血動物の種、年令および／または
個体の状態に依存することがある。通常の場合におい
て、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇの大体の１日量は約７５
ｋｇの体重の患者への経口的投与のために推定される。
次の実施例によって、前述の本発明を説明する；しかし
ながら、実施例は本発明の範囲をいかなる方法において
も限定することを意図しない。温度はセ氏度である。

【００６３】実施例１ ８７０ｍｇ（２．３４ミリモル）の４−（ｎ−ブチル）
−５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン、１．５５ｇ（４．６８ミリモル）のトリブチ
ルスズアジドおよび３０ｍｌのｏ−キシレンの混合物を
還流下に加熱しそして２４時間撹拌する。引き続いて、
反応混合物を真空蒸発し、残留物を５０ｍｌのジクロロ
メタン／メタノール／アンモニア混合物（５：３：１）
中に取り、そしてこの混合物を３０分間撹拌する。再び
真空蒸発後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
〔シリカゲル６０（４０〜６３μｍ）、ジクロロメタン
／メタノール／アンモニア（８０：１０）〕により分離
する。４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル−６−オ
キソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジンが、このようにして、非晶質固体の形態で得ら
れ、これはアセトニトリルから結晶化する〔融点：１６
５−１６９℃（分解）〕。

【００６４】出発物質は、例えば、次のようにして調製
することができる：ａ）８４ｍｇ（２．８ミリモル）の
水素化ナトリウム（ホワイトオイル中の８０％）を、室
温において、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の１．０ｇ（２．８ミリモル）の６−（ｎ−ブチル）
−５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
４−ヒドロキシ−２−メチル−ピリミジンの溶液に添加
する。添加の完結後、反応混合物をさらに３０分間撹拌
する。引き続いて、０．２３ｍｌ（３．７ミリモル）の
ヨウ化メチルを滴々添加する。次いで、反応混合物を室
温において３時間撹拌し、そして引き続いて真空濃縮す
る。残留物を酢酸エチルと水との間に分配し、そして有
機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー〔シリカゲル６０（４０〜６０μ
ｍ）、ジクロロメタン／メタノール（９９：１）〕によ
り、４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１，２−ジメチル−６−オキソ
−１，６−ジヒドロ−ピリミジンが得られ、これを精製
しないでさらに処理する。

【００６５】実施例２ ４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１−エチル−２−メチル−６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジンおよびトリブチルス
ズアジドから出発して、４−（ｎ−ブチル）−１−エチ
ル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テ
トラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
１，６−ジヒドロ−ピリミジンが得られ、これはアセト
ニトリルから白色結晶の形態で結晶化し〔融点１８０〜
１８２℃（分解）〕が実施例１に記載する方法に類似す
る方法で得られる。出発物質は、例えば、次のようにし
て調製することができる： ａ）６−（ｎ−ブチル）−５−（２´−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
ピリミジンをヨウ化エチルで、実施例１ａ）に記載する
方法でアルキル化しそしてフラッシュクロマトグラフィ
ー〔シリカゲル６０（４０〜６３μｍ）、ヘキサン／酢
酸エチル（１：１）〕にかけることによって、４−（ｎ
−ブチル）−５−〔２′−シアノビフェニル−４−イル
メチル）−１−エチル−２−メチル−６−オキソ−１，
６−ジヒドロ−ピリミジンが得られ、そしてこれを直接
さらに処理する。

【００６６】実施例３ ４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−２−メチル−６−オキソ−１−（ｎ
−プロピル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジンおよびト
リブチルスズアジドから出発して、実施例１に記載する
方法に類似する方法において４−（ｎ−ブチル）−２−
メチル−６−オキソ−１−（ｎ−プロピル）−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジンが、
酢酸／水から結晶化すると、白色結晶〔融点：１６８−
１７０℃〕の形態で得られる。出発物質は、例えば、次
のようにして調製することができる： ａ）６−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
ピリミジンをヨウ化ｎ−プロピルで、実施例１ａ）に記
載する方法でアルキル化しそしてフラッシュクロマトグ
ラフィー〔シリカゲル６０（４０〜６３μｍ）、ヘキサ
ン／酢酸エチル（１：１）〕にかけることによって、４
−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１−（ｎ
−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジンが得られ、そしてこれを直接さらに処理
する。

【００６７】実施例４ ４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１−エトキシカルボニルメチル−２
−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
から出発して、実施例１に記載する方法に類似する方法
において４−（ｎ−ブチル）−１−エトキシカルボニル
メチル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジンが、ジイソプロピ
ルエーテルから結晶化すると、白色結晶〔融点：１５０
−１５５℃〕の形態で得られる。出発物質は、例えば、
次のようにして調製することができる： ａ）６−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
ピリミジンをエチルブロモアセテートで、実施例１ａ）
に記載する方法でアルキル化しそしてフラッシュクロマ
トグラフィー〔シリカゲル６０（４０〜６３μｍ）、ヘ
キサン／酢酸エチル（１：１）〕にかけることによっ
て、４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−１−エトキシカルボニルメチル
−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミ
ジンが得られ、そしてこれを直接さらに処理する。

【００６８】実施例５ ９７３ｍｇ（２ミリモル）の４−（ｎ−ブチル）−１−
エトキシカルボニルメチル−２−メチル−６−オキソ−
５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
を、室温において、４ｍｌ（４ミリモル）の１Ｎの水酸
化ナトリウム溶液中で１２時間撹拌する。この混合物を
氷冷しながら１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、そして沈澱
を濾過する。アセトニトリル／水から再結晶化すると、
純粋な４−（ｎ−ブチル）−１−カルボニルメチル−２
−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン、融点：１３７−１４０℃、が
得られる。

【００６９】実施例６ ８７０ｍｇ（２．３４ミリモル）の４−（ｎ−ブチル）
−５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジンを、３ｍｌの１Ｎの水酸化カリウム溶液および
３ｍｌのｎ−プロパノール中で、還流下に４８時間撹拌
する。反応混合物を真空濃縮後、残留物を水中に溶解
し、そしてこの溶液をジクロロメタンで抽出する。水性
相を４ｎ塩酸で酸性化し、そして沈澱を濾過し、そして
五酸化リンで乾燥真空する。４−（ｎ−ブチル）−５−
（２′−カルボキシビフェニル−４−イルメチル）−
１，２−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジンがこのようにして得られる。

【００７０】実施例７ ４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−１−（２−エトキシエチル）−２−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジンお
よびトリブチルアジドから出発して、実施例１に記載す
る方法において、４−（ｎ−ブチル）−１−（２−エト
キシエチル）−２−メチル−５−〔２′−（１Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
１，６−ジヒドロ−ピリミジン〔融点：１６７−１７９
℃（酢酸エチルから）〕が得られる。出発物質は、例え
ば、次のようにして調製することができる： ａ）６−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニ
ル−４−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−
ピリミジンをブロモエチルエチルエーテルで、実施例１
ａ）に記載する方法でアルキル化しそしてフラッシュク
ロマトグラフィー〔シリカゲル６０（４０〜６３μ
ｍ）、ヘキサン／酢酸エチル（１；１）〕にかけること
によって、４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビ
フェニル−４，イルメチル）−１−（２−エトキシエチ
ル）−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジンが得られ、そしてこれを直接さらに処理する。

【００７１】実施例８ ４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノビフェニル−
４−イルメチル）−２−メチル−１−〔Ｎ，Ｎ−（３−
オキサペント−１，５−イレン）アミノカルボニルメチ
ル〕−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジンおよ
びトリブチルアジドから出発して、実施例１に記載する
方法において、４−（ｎ−ブチル）−１−〔Ｎ，Ｎ−
（３−オキサペント−１，５−イレン）アミノカルボニ
ルメチル〕−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラ
ゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，
６−ジヒドロ−ピリミジン〔融点：２１８−２２１℃
（からイソプロパノール／ジエチルエーテル）〕が得ら
れる。出発物質は、例えば、次のようにして調製するこ
とができる： ａ）１５０ｍｌのエタノール中の７．３ｇ（１６．４６
ミリモル）の４−（ｎ−ブチル）−５−（２′−シアノ
ビフェニル−４−イルメチル）−１−エトキシカルボニ
ルメチル−２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ
−ピリミジンの溶液を、３３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液で処理する。エタノールを真空除去した後、水性
相を１Ｎ塩酸でｐＨ２酸性化する。沈澱した結晶を濾過
する。４−（ｎ−ブチル）−１−カルボキシメチル−５
−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−２−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジン
〔融点：１４６−１４８℃（酢酸エチルから）〕がこの
ようにして得られる。

【００７２】ｂ）２３０ｍｇ（１．２ミリモル）のＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カー
ボジイミド塩酸塩、２０３ｍｇ（１．５ミリモル）のヒ
ドロキシベンズトリアゾールおよび０．１７５ｍｌ（２
ミリモル）のモルホリンを、５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中の４１５ｍｇ（１ミリモル）の４−（ｎ
−ブチル）−１−カルボキシメチル−５−（２′−シア
ノビフェニル−４−イルメチル）−２−メチル−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロ−ピリミジンの溶液に０℃にお
いて添加する。反応混合物を室温において１２時間撹拌
し、次いで真空濃縮する。残留物を酢酸エチル中に溶解
し、そしてこの溶液を０．１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ_３
溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）し、そして真空濃縮する。４−（ｎ−ブチル）−
５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチル）−２
−メチル−１−〔Ｎ，Ｎ−（３−オキサペント−１，５
−イレン）アミノカルボニルメチル〕−６−オキソ−
１，６−ジヒドロ−ピリミジンがこのようにして得ら
れ、そして直接さらに処理する。

【００７３】実施例９ 上の実施例の１つに記載する方法に類似する方法におい
て、次の化合物をまた調製することができる： １．１，４−ジ（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキ
ソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
ェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミ
ジン、融点：１４０−１４２℃、 ２．１−ベンジル−４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−
６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン、非晶質、 ３．４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１
−（２−フェニルエチル）−２−メチル−６−オキソ−
５−〔２’−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン、非晶質、 ４．４−（ｎ−ブチル）−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−
テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融点：１８８−１９
１、 ５．４−（ｎ−ブチル）−１−〔２−（２−メトキシエ
トキシ）エチル〕−２−メチル−６−オキソ−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融
点：１３２−１３４℃、 ６．４−（ｎ−ブチル）−２−エチル−１−メチル−６
−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン、 ７．４−（ｎ−ブチル）−１−メチル−６−オキソ−２
−（ｎ−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル
−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−
ジヒドロ−ピリミジン、融点：１６１−１６３℃、 ８．２，４−ジ−（ｎ−ブチル）−１−メチル−６−オ
キソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン、融点：１５７−１５９℃、 ９．４−（ｎ−ブチル）−２−イソプロピル−１−メチ
ル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ，テトラゾル−５
−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒ
ドロ−ピリミジン、 １０．４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル−６−オ
キソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン、 １１．４−（ｎ−ブチル）−１−エチル−６−オキソ−
５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン、 １２．２，４−ジ−（ｎ−ブチル）−１−エチル−６−
オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン、融点：１１３−１１６℃、 １３．４−（ｎ−ブチル）−１−エチル−２−イソプロ
ピル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン、 １４．４−（ｎ−ブチル）−２−エチル−６−オキソ−
１−（ｎ−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６
−ジヒドロ−ピリミジン、 １５．４−（ｎ−ブチル）−１，２−（ｎ−プロピル）
−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン、 １６．２，４−ジ−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−１−
（ｎ−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン、 １７．４−（ｎ−ブチル）−２−イソプロピル−６−オ
キソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビ
フェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリ
ミジン １８．１，４−ジ−（ｎ−ブチル）−２−エチル−６−
オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
リミジン、 １９．１，４−ジ−（ｎ，ブチル）−６−オキソ−２−
（ｎ−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジ
ヒドロ−ピリミジン、 ２０．６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−
５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，２，４
−トリ−（ｎ−ブチル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン、 ２１．１，４−ジ−（ｎ−ブチル）−２−イソプロピル
−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
ロ−ピリミジン、 ２２．１，２−ジメチル−６−オキソ−４−（ｎ−プロ
ピル）−５−（２′−シアノビフェニル−４−イルメチ
ル）−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、 ２３．１−ベンジルアミノカルボニルメチル−４−（ｎ
−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融点：２１
５−２２１℃、 ２４．４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−
１−（２−フェニルエチルアミノカルボニルメチル）−
５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
ン、融点；１２１−１２６℃、 ２５．４−（ｎ−ブチル）−１−（ｎ−ブチルアミノカ
ルボニルメチル）−２−メチル−６−オキソ−５−
〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融
点：２３９−２４１℃、 ２６．４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−１−メチルア
ミノカルボニルｍｔ−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ
−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチ
ル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融点：２４５−
２４７℃、 ２７．４−（ｎ−ブチル）−１−ジメチルアミノカルボ
ニルメチル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、融点：２１
９−２２２℃、 ２８．４−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−１，２−テト
ラメチレン−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
−ピリミジン、融点：２０５−２０６℃、および ２９．４−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，２−トリメチレン−１，６−ジヒドロ−
ピリミジン、融点：２２２−２２４℃。

【００７４】実施例１０ 各々が５０ｍｇの活性成分、例えば、４−（ｎ−ブチ
ル）−１，２−ジメチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジンを含有する錠
剤を次のようにして調製することができる：

【００７５】組成（１０，０００個の錠剤について）

【００７６】活性成分をラクトースおよび２９２ｇのジ
ャガイモ澱粉と混合し、そしてこの混合物をゼラチンの
アルコール溶液を使用して湿潤し、そして篩により造粒
する。乾燥後、ジャガイモ澱粉の残部、タルク、ステア
リン酸マグネシウムおよび高度に分散性のシリカを混合
し、そしてこの混合物を圧縮して各々１４５．０ｍｇの
重量および５０．０ｍｇの活性成分の含量の錠剤を製造
し、これに、必要に応じて、投与の調節のための分割の
ノッチを形成することができる。

【００７７】実施例１１ 各々が１００ｍｇの活性成分、例えば、４−（ｎ−ブチ
ル）−１，２−ジメチル−６−オキソ−５−〔２′−
（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジンを含有する錠
剤を次のようにして調製することができる： 組成（１０，０００個の錠剤について）

【００７８】活性成分、ラクトースおよび４０ｇのコー
ンスターチを混合し、そして１５ｇのコーンスターチお
よび水から調製したペースト（加温しながら）で加湿か
つ造粒する。粒体を乾燥し、コーンスターチの残部、タ
ルクおよびステアリン酸カルシウムを添加し、そして粒
体と混合する。この混合物を圧縮すると、錠剤（重量：
２８０ｍｇ）が得られ、そしてこれらをジクロロメタン
中のヒドロキシメチルセルロースおよびセラックの溶液
で被覆する（被覆した錠剤の最終の重量：２８３ｇ）。 実施例１２ 式Ｉの他の化合物または式Ｉの化合物の製剤学的に許容
されうる塩、例えば、実施例１〜９の１つを含有する錠
剤および被覆した錠剤は、また、実施例１０および１１
に記載する方法に類似する方法で調製することができ
る。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、基Ｒ_１およびＲ_２の一方は脂肪族炭化水素基
   （これは置換されていないか、あるいはハロゲンまたは
   ヒドロキシにより置換されている）または脂環族または
   芳香族脂肪族の炭化水素基であり、そして基Ｒ_１および
   Ｒ_２の他方は式 【化２】 の基であり、ここでＺ_１はアルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍ
   またはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカルボキシル、ハロアル
   カンスルホニルアミノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３
   Ｈ_２または５−テトラゾリルであり、そして環Ａおよび
   Ｂは互いに独立に置換されていないか、あるいは脂肪族
   炭化水素基（これは、必要に応じて、Ｏにより中断され
   ており、そして置換されていないか、あるいはヒドロキ
   シルまたはハロゲン置換されている）、ヒドロキシル
   （これは、必要に応じて、脂肪族アルコールによりエー
   テル化されている）、ハロゲン、カルボキシル（これ
   は、必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
   る）、または５−テトラゾリルであり、そしてＲ_３はハ
   ロゲン、アシル、芳香族炭化水素基、カルボキシル（こ
   れは、必要に応じて、エステル化またはアミド化されて
   いる）、シアノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２、
   ５−テトラゾリル、置換もしくは非置換のスルファモイ
   ルまたはアシルアミノであるか、あるいは−Ｚ_２−Ｒ′
   であり、ここでＺ_２は結合またはＯ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたは
   Ｎ（Ｒ）であり、そしてＲ′は水素または脂肪族炭化水
   素基であり、前記脂肪族炭化水素基は、必要に応じて、
   ＯまたはＳ（Ｏ）_ｍにより中断されており、そして置換
   されていないか、あるいはハロゲン、ヒドロキシル、置
   換もしくは非置換のアミノまたはカルボキシル（これ
   は、必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
   る）により置換されており、そしてＲ_４は脂肪族炭化水
   素基であり、これは、必要に応じて、ＯまたはＳ（Ｏ）
   _ｍにより中断されており、そして置換されていないか、
   あるいはカルボキシル（これは、必要に応じて、エステ
   ル化またはアミド化されている）、ヒドロキシル（これ
   は、必要に応じて、芳香族アルコールによりエーテル化
   されている）、置換もしくは非置換のアミノ、Ｓ（Ｏ）
   _ｍ−Ｒまたは芳香族炭化水素基であるか、あるいはＲ_３
   およびＲ_４は一緒になってアルキレンであり、Ｒは各場
   合において水素または脂肪族炭化水素基である）そして
   ｍは０，１または２である）を有する、遊離または塩の
   形態の化合物。
2. 【請求項２】 基Ｒ_１およびＲ_２の一方は低級アルキ
   ル、低級アルケニルまたは低級アルキニル（各場合にお
   いて、置換されていないか、あるいはハロゲンまたはヒ
   ドロキシルにより置換されている）、各場合において３
   〜７員のシクロアルキルまたはシクロアルケニル、フェ
   ニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニルまたは
   フェニル−低級アルキニルであり、基Ｒ_１およびＲ_２の
   他方は基Ｉａであり、ここでＺ_１はメチレン、低級アル
   キレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５は
   カルボキシル、ハロ−低級アルカンスルホニルアミノ、
   ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２または５−テトラゾ
   リルであり、そして環ＡおよびＢは互いに独立に置換さ
   れていないか、あるいはハロゲンにより、あるいは低級
   アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アル
   コキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニ
   ル、低級アルコキシ−低級アルキニル、低級アルケニル
   オキシ−低級アルキル、低級アルケニルオキシ−低級ア
   ルケニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキニルまた
   は低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル（各
   場合において置換されていないか、あるいはヒドロキシ
   ルまたはハロゲンにより置換されている）、ヒドロキシ
   により、低級アルコキシにより、低級アルケニルオキシ
   により、カルボキシル（これは、必要に応じて、低級ア
   ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコ
   キシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルケニル
   または低級アルコキシ−低級アルキニルにより誘導され
   たアルコールによりエステル化されている）により、カ
   ルバモイル（ここでアミノ基は置換されていないか、あ
   るいは互いに独立に低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルキニル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低
   級アルケニルまたはフェニル−低級アルキニルにより一
   または二置換されているか、あるいは低級アルキレンま
   たは低級アルキレンオキシ−低級アルキレンにより二置
   換さている）により、あるいは５−テトラゾリルにより
   置換されており、そしてＲ_３はハロゲン、低級アルカノ
   イル、置換もしくは非置換のフェニル、カルボキシル
   （これは、必要に応じて、低級アルキル、低級アルケニ
   ル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキル、
   低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アルコキシ
   −低級アルキニルから誘導されたアルコールによりエス
   テル化されている）、カルバモイル（ここでアミノ基は
   置換されていないか、あるいは互いに独立に低級アルキ
   ル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル−低級
   アルキル、フェニル−低級アルケニルまたはフェニル−
   低級アルキニルにより一または二置換されているか、あ
   るいは低級アルキレンまたは低級アルキレンオキシ−低
   級アルキレンにより二置換されている）、シアノ、ＳＯ
   _３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２、５−テトラゾリル、ス
   ルファモイル（ここでアミノ基は置換されていないか、
   あるいは低級アルキルにより一置換または二置換されて
   いる）、低級アルカンスルホニルアミノ、ハロ−低級ア
   ルカンスルホニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、置
   換もしくは非置換のベンゾイルアミノ、置換もしくは非
   置換のベンゼンスルホニルアミノであるか、あるいは−
   Ｚ_２−Ｒ′であり、ここでＺ_２は結合であるか、あるい
   はＯ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、そしてＲ′は
   水素または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
   ニル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ
   −低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキニル、
   低級アルケニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニル
   オキシ−低級アルケニル、低級アルケニルオキシ−低級
   アルキニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級ア
   ルキル、低級アルキル−チオ−低級アルキル、−低級ア
   ルケニルまたは−低級アルキニル、低級アルカン−スル
   フィニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級アル
   キル、低級アルケニル−チオ−低級アルキル、−スルフ
   ィニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級アルキ
   ニル、または低級アルキニル−チオ−低級アルキル、−
   スルフィニル−低級アルキルまたは−スルホニル−低級
   アルキル（各場合において置換されていないか、あるい
   はヒドロキシルにより置換されている）、ハロゲン、低
   級アルキレンアミノ、低級アルキレンオキシ−低級アル
   キレンアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルケニルア
   ミノ、低級アルキニルアミノ、フェニル−低級アルキル
   アミノ、フェニル−低級アルケニルアミノ、フェニル−
   低級アルキニルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−
   低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキル−アミノ、
   ジ（フェニル−低級アルキル）−アミノ、カルボキシル
   （これは遊離であるか、あるいは低級アルキル、低級ア
   ルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アル
   コキシ−低級アルキニルにより誘導されたアルコールに
   よりエステル化されている）、またはカルバモイル（こ
   こでアミノ基は置換されていないか、あるいは、互いに
   独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニ
   ルまたはフェニル−低級アルキニルにより一置換または
   二置換されているか、あるいは低級アルキレンまたは低
   級アルキレンオキシ−低級アルキレンにより二置換され
   ている）であり、そしてＲ_４は低級アルキル、低級アル
   ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ−低級アルキ
   ル、低級アルコキシ−低級アルケニル、低級アルコキシ
   −低級アルキニル、低級アルケニルオキシ−低級アルキ
   ル、低級アルケニルオキシ−低級アルケニル、低級アル
   ケニルオキシ−低級アルキニル、低級アルコキシ−低級
   アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル−チオ−低級
   アルキル、−低級アルケニルまたは−低級アルキニル、
   低級アルカン−スルフィニル−低級アルキルまたは−ス
   ルホニル−低級アルキル、低級アルケニル−チオ−低級
   アルキル、−スルフィニル−低級アルキルまたは−スル
   ホニル−低級アルキル、または低級アルキニル−チオ−
   低級アルキル、−スルフィニル−低級アルキルまたは−
   スルホニル−低級アルキル（各場合において置換されて
   いないか、あるいはヒドロキシルにより置換されてい
   る）、Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒ、置換もしくは非置換のフェニ
   ル、置換もしくは非置換のフェノキシ、置換もしくは非
   置換のナフチルオキシ、アミノ、低級アルキレンアミ
   ノ、低級アルキレンオキシ−低級アルキレンアミノ、低
   級アルキルアミノ、低級アルケニルアミノ、低級アルキ
   ニルアミノ、フエニル−低級アルキルアミノ、フェニル
   −低級アルケニルアミノ、フェニル−低級アルキニルア
   ミノ、ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ
   −フェニル−低級アルキル−アミノ、ジ（フェニル−低
   級アルキル）−アミノ、カルボキシル（これは遊離であ
   るか、あるいは低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
   ルキニル、低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルケニルまたは低級アル
   コキシ−低級アルキニルから誘導されたアルコールによ
   りエステル化されている）、またはカルバモイル（ここ
   でアミノ基は置換されていないか、あるいは、互いに独
   立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、フェニル−低級アルキル、フェニル−低級アルケニ
   ルまたはフェニル−低級アルキニルにより一置換または
   二置換されているか、あるいは低級アルキレンまたは低
   級アルキレンオキシまたは低級アルキレンにより二置換
   されている）であるか、あるいはＲ_３およびＲ_４は一緒
   になってメチレンまたは低級アルキレンであり、Ｒは各
   場合において水素、低級アルキル、低級アルケニルまた
   は低級アルキニルであり、ｍは各場合において０，１ま
   たは２であり、そして芳香族基は各場合において置換さ
   れていないか、あるいは低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび／またはヒド
   ロキシルにより置換されている、遊離の形態または塩の
   形態である、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１は基Ｉａであり、ここでＺ_１はメチ
   レン、低級アルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）
   であり、Ｒ_５はカルボキシルまたは５−テトラゾリルで
   あり、そして環ＡおよびＢは互いに独立に置換されてい
   ないか、あるいはハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニルまたは
   ５−テトラゾリルにより置換されており、Ｒ_２は低級ア
   ルキルまたは低級アルケニルであり、各場合において置
   換されていないか、あるいはヒドロキシルまたはハロゲ
   ンにより置換されており、そしてＲ_３はハロゲン、カル
   ボキシル（これは、必要に応じて、低級アルキルまたは
   低級アルコキシ−低級アルキルにより誘導されたアルコ
   ールによりエステル化されている）、カルバモイル、シ
   アノ、ＰＯ_３Ｈ_２、５−テトラゾリル、低級アルカンス
   ルファモイル、低級アルカノイルアミノまたは低級アル
   カンスルホニルアミノであるか、あるいは−Ｚ_２−Ｒ′
   であり、ここでＺ_２は結合であるか、あるいはＯ，Ｓ
   （Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、そしてＲ′は水素また
   は低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルキルで
   あり、各場合において置換されていないか、あるいはカ
   ルボキシル、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキ
   シ−低級アルコキシカルボニルまたはヒドロキシルによ
   り置換されており、そしてＲ_４は低級アルキル、低級ア
   ルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、カルボキシ
   −低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アル
   キル、低級アルコキシ−低級アルコキシカルボニル−低
   級アルキル、カルバモイル−、低級アルキルカルバモイ
   ル−またはジ−低級アルキルカルバモイル−低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルキル、置換もしくは非置換の
   フェノキシ−低級アルキル、アミノ−、低級アルキルア
   ミノ−またはジ−低級アルキルアミノ−低級アルキルま
   たは置換もしくは非置換のフェニル−低級アルキルであ
   るか、あるいはＲ_３およびＲ_４は一緒になってメチレン
   または低級アルキレンであり、Ｒは各場合において水素
   または低級アルキルであり、ｍは各場合において０，１
   または２であり、そして芳香族基は置換されていない
   か、あるいは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
   ン、トリフルオロメチルおよび／またはヒドロキシルに
   より置換されている、遊離の形態または塩の形態であ
   る、請求項１の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１は式 【化３】 の基である、遊離の形態または塩の形態である請求項１
   〜３のいずれかの化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_１は基Ｉｂであり、ここでＺ_１はメチ
   レンであり、Ｒ_５カルボキシルまたはテトラゾリルであ
   り、そして環ＡおよびＢは非置換であり、Ｒ_２はＣ_３−
   Ｃ_５アルキルであり、Ｒ_３は水素またはＣ_１−Ｃ_４アル
   キルであり、そしてＲ_４はＣ_１−Ｃ_４アルキルである、
   遊離の形態または塩の形態である、請求項１の化合物。
6. 【請求項６】 ４−（ｎ−ブチル）−１，２−ジメチル
   −６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−
   イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒド
   ロ−ピリミジンまたはその塩。
7. 【請求項７】 ４−（ｎ−ブチル）−１−エチル−２−
   メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル
   −５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−
   ジヒドロ−ピリミジンまたはその塩。
8. 【請求項８】 ４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−
   オキソ−１−（ｎ−プロピル）−５−〔２′−（１Ｈ−
   テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
   −１，６−ジヒドロ−ピリミジンまたはその塩。
9. 【請求項９】 ４−（ｎ−ブチル）−１−エトキシカル
   ボニルメチル−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
   （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
   メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジンまたはその
   塩。
10. 【請求項１０】 ４−（ｎ−ブチル）−１−（２−エト
    キシエチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−
    （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
    メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、１，４−ジ
    （ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′
    −（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イ
    ルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、１−ベン
    ジル−４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−
    ５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
    ン、４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−オキソ−１
    −（２−フェニルエチル）−２−メチル−６−オキソ−
    ５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニ
    ル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
    ン、４−（ｎ−ブチル）−１−（２−ヒドロキシエチ
    ル）−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−
    テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
    −１，６−ジヒドロ−ピリミジンまたは４−（ｎ−ブチ
    ル）−１−メチル−６−オキソ−２−（ｎ−プロピル）
    −５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェ
    ニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジ
    ンまたは各場合においてその塩。
11. 【請求項１１】 ４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−１
    −〔Ｎ，Ｎ−（３−オキサペント−１，５−イレン）ア
    ミノカルボニルメチル〕−６−オキソ−５−〔２′−
    （１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル
    メチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、４−（ｎ−
    ブチル）−１−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
    ル〕−２−メチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−
    テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕
    −１，６−ジヒドロ−ピリミジン、１−ベンジルアミノ
    カルボニルメチル−４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−
    ６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イ
    ル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ
    −ピリミジン、４−（ｎ−ブチル）−２−メチル−６−
    オキソ−１−（２−フェニルエチルアミノカルボニルメ
    チル）−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
    ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
    リミジン、４−（ｎ−ブチル）−１−（ｎ−ブチルアミ
    ノカルボニルメチル）−２−メチル−６−オキソ−５−
    〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフェニル−
    ４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピリミジン、４
    −（ｎ−ブチル）−２−メチル−１−メチルアミノカル
    ボニルメチル−６−オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テト
    ラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−
    １，６−ジヒドロ−ピリミジン、４−（ｎ−ブチル）−
    １−ジメチルアミノカルボニルメチル２−メチル−６−
    オキソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）
    ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒドロ−ピ
    リミジン、４−（ｎ−ブチル）−６−オキソ−１，２−
    テトラメチレン−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５
    −イル）ビフェニル−４−イルメチル〕−１，６−ジヒ
    ドロ−ピリミジンまたは４−（ｎ−ブチル）−６−オキ
    ソ−５−〔２′−（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビフ
    ェニル−４−イルメチル〕−１，２−トリメチレン−
    １，６−ジヒドロ−ピリミジンまたは各場合においてそ
    の塩。
12. 【請求項１２】 活性成分として、請求項１〜１１のい
    ずれかの化合物を遊離の形態でまたは製剤学的に許容さ
    れうる塩の形態で、適当ならば、普通の製剤学的補助薬
    とともに含有する製剤。
13. 【請求項１３】 式 【化４】 （式中、基Ｒ_１およびＲ_２の一方は脂肪族炭化水素基
    （これは置換されていないか、あるいはハロゲンまたは
    ヒドロキシにより置換されている）または脂環族または
    芳香族脂肪族の炭化水素基であり、そして基Ｒ_１および
    Ｒ_２の他方は式 【化５】 の基であり、ここでＺ_１はアルキレン、Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍ
    またはＮ（Ｒ）であり、Ｒ_５はカルボキシル、ハロアル
    カンスルホニルアミノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ_２Ｈ_２，ＰＯ_３
    Ｈ_２または５−テトラゾリルであり、そして環Ａおよび
    Ｂは互いに独立に置換されていないか、あるいは脂肪族
    炭化水素基（これは、必要に応じて、Ｏにより中断され
    ており、そして置換されていないか、あるいはヒドロキ
    シルまたはハロゲン置換されている）、ヒドロキシル
    （これは、必要に応じて、脂肪族アルコールによりエー
    テル化されている）、ハロゲン、カルボキシル（これ
    は、必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
    る）、または５−テトラゾリルであり、そしてＲ_３はハ
    ロゲン、カルボキシル、アシル、芳香族炭化水素基、カ
    ルボキシル（これは、必要に応じて、エステル化または
    アミド化されている）、シアノ、ＳＯ_３Ｈ，ＰＯ
    _２Ｈ_２，ＰＯ_３Ｈ_２、５−テトラゾリル、置換もしくは
    非置換のスルファモイルまたはアシルアミノであるか、
    あるいは−Ｚ_２−Ｒ′であり、ここでＺ_２は結合または
    Ｏ，Ｓ（Ｏ）_ｍまたはＮ（Ｒ）であり、そしてＲ′は水
    素または脂肪族炭化水素基であり、前記脂肪族炭化水素
    基は、必要に応じて、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｍにより中断さ
    れており、そして置換されていないか、あるいはハロゲ
    ン、ヒドロキシル、置換もしくは非置換のアミノまたは
    カルボキシル（これは、必要に応じて、エステル化また
    はアミド化されている）により置換されており、そして
    Ｒ_４は脂肪族炭化水素基であり、これは、必要に応じ
    て、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｍにより中断されており、そして
    置換されていないか、あるいはカルボキシル（これは、
    必要に応じて、エステル化またはアミド化されてい
    る）、ヒドロキシル（これは、必要に応じて、芳香族ア
    ルコールによりエーテル化されている）、置換もしくは
    非置換のアミノ、Ｓ（Ｏ）_ｍ−Ｒまたは芳香族炭化水素
    基であるか、あるいはＲ_３およびＲ_４は一緒になってア
    ルキレンであり、Ｒは各場合において水素または脂肪族
    炭化水素基であり、そしてｍは０，１または２である）
    を有する、遊離または塩の形態の化合物を調製する方法
    であって、式 【化６】 （式中、基Ｒ′_１またはＲ′_２の一方は式 【化７】 の基であり、そしてＸ_１はＲ_５に転化することができる
    基である）の化合物またはその塩の中のＸ_１をＲ_５に転
    化しそして、必要に応じて、この方法に従いまたは他の
    方法において得られた化合物Ｉを、遊離の形態または塩
    の形態で、他の化合物Ｉに転化し、この方法に従い得る
    ことができる異性体の混合物を分離し、そして所望の異
    性体を単離しおよび／またはこの方法に従い得ることが
    できる遊離の化合物Ｉを塩に転化するか、あるいはこの
    方法に従い得ることができる化合物Ｉの塩を遊離の化合
    物または他の塩に転化することからなる方法。
14. 【請求項１４】 活性成分を製剤に処理し、適当ならば
    普通のアジュバントを混合する、ことからなる請求項１
    ２の製剤を調製する方法。