DK151018B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser Download PDF

Info

Publication number
DK151018B
DK151018B DK073781AA DK73781A DK151018B DK 151018 B DK151018 B DK 151018B DK 073781A A DK073781A A DK 073781AA DK 73781 A DK73781 A DK 73781A DK 151018 B DK151018 B DK 151018B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
atoms
substituted
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
DK073781AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK73781A (da
DK151018C (da
Inventor
Norbert Hauel
Herbert Stein
Joachim Heider
Volkhard Austel
Manfred Reiffen
Willi Diederen
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK73781A publication Critical patent/DK73781A/da
Publication of DK151018B publication Critical patent/DK151018B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK151018C publication Critical patent/DK151018C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Description

i 151018
Den foreliggende opfindelse angår en analogi-fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte benz-oxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den almene formel I: 5 R5 R4 [ (I) 10 eller deres optisk aktive antipoder eller deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, hvor: 15 R·^ er en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 C-atomer eller en alkenylgruppe med 3-6 C-atomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, en med en phenylalkyl-gruppe substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, hvori alkyIdelen har 1-3 C-atomer, og phenylkernen 20 kan være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, hvorhos phenylkernens substituenter kan være ens eller forskellige, en eventuelt med en phenylgruppe substitue-25 ret alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en eventuelt med en methoxy- eller cyanogruppe eller et halogenatom substitueret phenylgruppe eller en gruppe med formlen R2
-N
\ 30 r3 hvor R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atorer, eller er en cycloalkyl-35 gruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en phenylgruppe, der kan være substi- 2 151018 tueret med en alkyl- eller alkoxygruppe hver med 1-3 C-atomer, med en trifluormethyl-, nitro- eller cyano-gruppe eller med et fluor-, chlor- eller bromatom, hvorhos enhver sådan monosubstitu-5 eret phenylgruppe yderligere kan vare substitueret med en el ler to alkylgrupper med 1-3 C-atomer eller med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer eller med et fluor-, chlor- eller bromatom, eller er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, 10 er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 C-atomer, R4 og R,-, der kan være ens eller forskellige, er hydrogenatomer eller alkylgrupper med 1-3 C-atomer, og X er et oxygen- eller svovlatom.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendomme lig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
De hidtil ukendte forbindelser udmærker sig navnlig ved deres blodtryksænkende egenskaber, men viser også andre cardiovasculære virkninger, nemlig 20 cardiotonisk og/eller antithrombotisk virkning.
Fra US patentskrift 4.026.891 kendes beslægtede substituerede benzimidazoler med lignende farmakologiske egenskaber som de omhandlede forbindelser.
Sammenlignet med disse kendte forbindelser ud-25 mærker de omhandlede forbindelser sig ved deres bedre blodtryksænkende egenskaber, hvilket er demonstreret nedenfor.
Inden for de for grupperne R^, R^ og R^. anførte definitioner kommer for eksempel følgende i betragtning: 30 for R^: en hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopro-poxy-, butoxy-, isobutoxy-, tert.butoxy-, pento-xy-, neopentoxy-, hexoxy-, allyloxy-, crotyloxy-, pentenyloxy-, hexenyloxy-, benzyloxy-, methoxy-benzyloxy-, 1-phenylethoxy-, 2-phenylethoxy-, 3-35 phenylpropoxy-, mercapto-, methylmercapto-, ethyl- mercapto-, propyImercapto-, isopropylmercapto-, butylmercapto-, isobutylmercapto-, tert.butylmer-capto-, pentylmercapto-, neopentylmercapto-, tert.
3 151018 pentylmercapto-, hexylmercapto-, allylmercapto-, crotylmercapto-, pentenylmercapto-, hexenylmercapto- , benzylmercapto-, methoxybenzylmercapto-, chlorbenzylmercapto-, brombenzylmercapto-, dime-5 thoxybenzylmercapto-, 1-phenylethylmercapto-, 2- phenylethylmercapto-, 2-(methoxyphenyl) -ethylmercapto-, 2-(dimethoxyphenyl)-ethylmercapto-, 2-(chlorphenyl)-ethylmercapto-, 2-(chlor-methoxy-phenyl)-ethylmercapto-, 2-(amino-dichlorphenyl)-]_0 ethy lmercapto-, 3-phenylpropy lmercapto-, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, benzyl-, 1-phenyl-ethyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenylpropyl-, 2-phe-nylpropyl-, 3-phenylpropyl-, phenyl-, methoxyphe-nyl-, cyanphenyl-, chlorphenyl-, bromphenyl-, 2^5 fluorphenyl-, amino-, methylamino-, ethylamino-, propylamino-, isopropylamino-, butylamino-, iso-butylamino-, tert.butylamino-, pentylamino-, iso-pentylamino-, neopentylamino-, tert.pentylamino-, hexylamino-, heptylamino-, dimethylamino-, di-2o ethylamino-, diisopropylamino-, methyl-ethylami- no-, methyl-propylamino-, ethyl-isopropylamino-, methyl-butylamino-, ethyl-pentylamino-, methyl-heptylamino-, methoxyethylamino-, methoxypropyl-amino-, methoxybutylamino-, methoxypentylamino-, 25 methoxyheptylamino-, ethoxyethylamino-, propoxy- propylamino-, N-methylethoxyethylamino-, N-ethyl-methoxypropylamino-, cyclopropylamino-, cyclopen-tylamino-, cyclohexylamino-, cycloheptylamino-, N-methyl-cyclohexylamino-, N-ethyl-cyclohexylami-30 no-, N-propyl-cyclohexylamino-, phenylamino-, me- thylphenylamino-, diraethylphenylamino-, trimethyl-phenylamino-, ethylphenylamino-, propylphenylami-no-, isopropylphenylamino-, methoxyphenylamino-, dimethoxyphenylamino-, isoproxyphenylamino-, flu-35 orphenylamino-, difluorphenylamino-, chlorphenyl- amino-, dichlorphenylamino-, bromphenylamino-, di-bromphenylamino-, trifluormethylphenylamino-, ni-trophenylamino-, cyanophenylamino-, methyl-fluor-phenylamino-, methyl-chlorphenylamino-, methoxy- 4 151018 chlorphenylamino-, methoxy-bromphenylamino-, me-thoxy-cyanophenylamino-, methoxy-trifluormethy1-phenylamino-, methoxy-nitrophenylamino-, ethoxy-nitrophenylamino-, propoxy-nitrophenylamino-, 5 benzylamino-, 1-phenylethylamino-, 2-phenylethyl- amino-, 3-phenylpropylamino-, methoxybenzylamino-, dimethoxybenzylamino-, 2-dimethoxyphenylethylami-no-, 2-diethoxyphenylethylamino-, 2-dipropoxyphe-nylethylamino-, 2-(methoxy-ethoxypheny1)-ethyl-20 amino-, N-methyl-phenylamino-, N-ethyl-methylphe- nylamino-, N-methyl- methoxyphenylamino-, N-ethyl-dimethoxyphenylami-no-, N-methyl-benzylamino-, N-ethyl-2-phenylethylamino- eller N-methyl-methoxybenzylaminogruppe,og 25 for R^ og : et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl-eller isopropylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er dem, hvor R^ er en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 C-atomer 20 eller en allylgruppe substitueret hydroxy- eller mer-captogruppe, en hexylmercapto-, methoxybenzylmercapto-eller 2-(amino-dichlorphenyl)-ethylmercaptogruppe, en eventuelt med en phenylgruppe substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer, en cyanphenyl-, amino- eller dime-25 thylaminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-5 C-atomer, der kan være substitueret med en methoxygruppe, eller en phenylaminogruppe, hvori phenylkernen kan være substitueret med en methyl-, methoxy-, trifluormethyl-, cyano- eller nitrogruppe eller med et chlor- eller 30 bromatom, eller en dichlorphenylamino-, dibromphenyl-amino-, dimethoxyphenylamino-, methoxy-nitrophenylamino-, trimethylphenylamino-, cyclohexylamino-, dimetho-xyphenylethylamino- eller ethoxycarbonylaminogruppe, R^ er et hydrogenatom eller en methylgruppe, 35 R^ er en methylgruppe, og X er et oxygen- eller svovlatom, navnlig dem, hvori pyridazinongruppen er i 5-stilling, og deres fysiologisk acceptable additionssalte.
5 151018 Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er imidlertid dem med den almene formel la: CH3 5 U /N - H (Ia) —/Ύι n
ri \ JLJ
hvor 10 R·^ er en mercapto-, methylmercapto-, hydroxy-, ethoxy-, 2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-ethylmercapto-, amino-, dimethylamino-, 4-methoxyphenylamino- eller cyclohex-ylaminogruppe, en alkylaminogruppe med 1-5 C-atomer eller en eventuelt med én eller to methoxygrupper sub-15 stitueret phenylaminogruppe, og X er et oxygen- eller svovlatom, navnlig dem, hvor X er et oxygenatom, og deres fysiologisk acceptable additionssalte.
Ifølge opfindelsen vindes de hidtil ukendte forbin-20 delser med den almene formel I ved følgende fremgangsmåder: a) Ringslutning af en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene formel II: 25 Z «5 R, - C = N R.-^ 1 V\ 4 Γ (H) XJ—^' ‘ Y - X 30 hvor R^, R^, R^ og X er som ovenfor defineret, Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, og Z er en nucloefil eliminerbar gruppe.
35 For Y kommer for eksempel som acylgruppe en acetyl-, propionyl-, benzoyl- eller p-toluensulfonylgruppe i betragtning, og for Z kommer for eksempel et chlor- eller bromatom, en hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, benzyloxy-, mercapto-, methylmercapto-, ethylmercapto-, propylmercap- 6 151018 to-, benzylmercapto-, phenylmercapto- eller imidazolyl-carbonylgruppe i betragtning.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dioxan, benzen, tolu-5 en, dimethylformamid, dimethylethylenglycol eller sulfo-lan, eventuelt i nærværelse af et kondensationsmiddel, såsom N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, carbonyldiimidazol, p-toluensulfonsyre, phosphoroxychlorid, thionylchlorid, saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre eller polyphosphorsyre, 10 ved temperaturer mellem 25° og 300°C, fortrinsvis ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, f.eks. ved temperaturer mellem 50° og 285°C. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres i smelte.
b) Omsætning af en carboxylsyre med den almene for-15 mel III: R-,—^ II -}- C - C - CH„ - COOH (III)
JL
D
hvor R^, R^, R^ og X er som ovenfor defineret, eller an-hydrid, ester, thioester, amid, imidazolid eller halogenid deraf med hydrazin.
20 Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et opløs ningsmiddel, såsom methanol, ethanol, isopropanol, iseddikesyre, propionsyre og/eller i et overskud af hydrazin eller hydrazin-hydrat, ved temperaturer mellem (Kog 200°C, f.eks. ved temperaturer mellem 20° og 150°C, fortrinsvis 25 ved kogetemperaturen for reaktionsblandingen, og eventuelt i nærværelse af en syre som kondensationsmiddel, såsom svovlsyre eller p-toluensulfonsyre. Omsætningen kan imidlertid også gennemføres uden opløsningsmiddel.
c) Til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er en substitueret hydroxy-, mercapto- eller aminogruppe som ovenfor defineret og med den betingelse, at R2 er forskellig fra en eventuelt substitueret phenyl-gruppe, alkylering af en forbindelse med den almene formel IV: 7 151018 R5 /VS Κ4-/νΤ° αν) A~\ J d— 5 hvor , R5 og X er som ovenfor defineret, og A er en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en gruppe Iq med formlen
H
-<
V
hvor R£' er et hydrogenatom, en ligekædet eller for-15 grenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret 20 alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller en alkoxycarbonyl- gruppe med ialt 2-4 C-atomer, med en forbindelse med den almene formel V: R1' - U (V) 25 hvor ' , når A er mercapto eller hydroxy, er (C^-C^)alkyl, (C3_Cg)alkenyl eller phenylalkyl med 1-3 C-atomer i alkyldelen, hvorhos phenylkernen kan være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alk-30 oxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halo genatomer og/eller én aminogruppe, eller, når A er NHR21, hvor R2* er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, er (C^-C^) cycloalkyl eller eventuelt med en (C^-C^)-alkoxygruppe substitueret (C1-C^)alkyl eller med 35 en eventuelt med én eller to (C^-C^)alkoxygrupper substitueret phenylgruppe substitueret (C^-C^)-alkylgruppe, eller alkoxycarbonyl med ialt 2-4 Il-atomer eller, når A er NHF^·, hvor R2' ikke er hydrogen eller (C1 -C?)alkyl, er C1-C3)alkyl, og.
8 151018 U er en nucleofil eliminerbar gruppe, såsom et halogenatom eller en sulfonsyreestergruppe, f.eks. et chlor-, brom- eller iodatom eller en methansulfonyloxy-, p-toluensulfonyloxy- eller methoxysulfonyloxygruppe.
5 Alkyleringen gennemføres med et tilsvarende alkyle- ringsmiddel, såsom et phenylalkylhalogenid, alkylhalogen-id, dialkylsulfat eller trialkyloxonium-tetrafluorborat, f.eks. med benzylchlorid, phenylethylbromid, methyliodid, dimethylsulfat, diethylsulfat eller ethylbromid, hensigts-10 mæssigt i et opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, methanol/vand, dimethylformamid eller dioxan, eventuelt i nærværelse af en base, såsom natriumcarbonat, natriumbi-carbonat, natriumhydroxid, natriummethylat eller kalium-carbonat, ved temperaturer op til kogetemperatur for det 15 anvendte opløsningsmiddel.
De således vundne forbindelser med den almene formel I kan på grund af deres optisk aktive carbonatom i 5-stilling af pyridazinon-ringen, for så vidt grupperne og ikke har samme betydninger, opdeles i deres optisk 20 aktive antipoder ved hjælp af racematspaltning. Racematspaltningen gennemføres hensigtsmæssigt ved fraktioneret krystallisation af de tilsvarende salte med optisk aktive syrer, såsom vinsyre, dibenzoylvinsyre, æblesyre, kamfersyre eller kamfersulfonsyre, eller ved chromatografi 25 på optisk aktive adsorbentier.
Endvidere kan de vundne forbindelser med den almene formel I overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer eller baser. Som syrer kommer hertil for eksempel saltsyre, hydrogenbromid-30 syre, svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, ravsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betragtning.
De som udgangsmaterialer anvendte forbindelser med de almene formler II og III vindes ved fra litteraturen kendte fremgangsmåder. Således vindes for eksempel en 35 forbindelse med den almene formel II ved omsætning af en tilsvarende 3-(nitro-hydroxybenzoyl)-smørsyreester med hydrazin, påfølgende reduktion af nitrogruppen og påføl- 9 151018 gende omsætning af den således vundne forbindelse med et tilsvarende carboxylsyrederivat.
En forbindelse med den almene formel III vindes ved omsætning af en forbindelse med den almene formel VI: 5 f/ \ ,4
Cl—(' n— CO - C - Hal (VI) \=/ i E5 hvor R^ og R,. er som ovenfor defineret, og Hal er halogen, 10 med malonester. Den således vundne forbindelse bliver derefter forsæbet, decarboxyleret, nitreret, chloratomet udvekslet med en hydroxy- eller mercaptogruppe, nitrogruppen reduceret, og den således vundne aminoforbindelse bliver efter omsætning med et tilsvarende carboxylsyre-15 derivat ringsluttet til den ønskede benzoxazol eller -thiazol.
En som udgangsmateriale anvendt forbindelse med den almene formel VI vindes ved ringslutning af et tilsvarende thiourinstof, hensigtsmæssigt ved fremgangsmåde a) i-20 følge den foreliggende opfindelse.
De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser udviser son allerede nævnt værdifulde 25 farmakologiske egenskaber, i form af blodtryksænkende virkning og også andre cardiovasculære virkninger, nemlig cardiotonisk og/eller antithrombotisk virkning.
Eksempelvis er følgende forbindelser undersøgt for deres biologiske egenskaber på nedenstående måder: 30 A = 5-Methyl-6-[2’-ethylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon, B = 5-Methyl-6-[2'-cyclohexylamino-benzoxazol-5!-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, C = 5-Methyl-6- [2'-n-butylamino-benzoxazol-5 !-yl] -4 ,.5-di-35 hydro-3(2H)pyridazinon, D = 5-Methyl-6-[2,-(4-methoxyphenylamino)-benzoxazol-5,-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, 10 151018 E = 5-Methyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihy-dro-3 (2H) pyridazinon, F = 5-Methyl-6-(21-hydroxy-benzoxazol-5’-yl)-4,5-dih.ydro-3(2H)pyridazinon , 5 G = 5-Methyl-6-[2'-dimethylamino-benzthiazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, H = 5-Methyl-6-(2'-methylmercapto-benzoxazol-5,-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, I = 5-Methyl-6-(2,-allylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-10 dihydro-3(2H)pyridazinon, J = 5-Methyl-6-(21-p-methoxybenzylmercapto-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon, K = 5-Methyl-[21-methylbenzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon og 15 L = 5-Methyl-[2*-isopropylbenzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridaz inon.
1. Bestemmelse af thrombocytaggregation ifølge Born og Cross (J.Physiol. 170, 397 (1964):
Thrombocytaggregationen måltes i pladerig plasma 20 fra sunde forsøgspersoner. Herved måltes fotometrisk og registreredes forløbet af den optiske tætheds aftagen efter tilsætning af kommercielt collagen fra Firma
Sigma, St.Louis/USA, der indeholder 1 mg collagen-fi-briller pr. ml. Ud fra tæthedskurvens hældningsvinkel 25 fandtes aggregationshastigehden (Vmax.). Det punkt på kurven, ved hvilket den største lysgennemtrængelighed forelå, tjente til beregning af den "optiske tæthed" (O.D.). Til maksimal aggregationsopløsning blev der sat ca. 0,01 ml collagenopløsning til 1 ml pladerig plas- 30 ma*
De vundne værdier er anført i nedenstående tabel, hvor ECj-rt er den dosis, der hæmmer den udløste 50 thrombocytaggregation 50%:
Tabel I
35 -η-—-—I
Forbindelse ECj-q ^ A 1,4 F . 0,4 11 151018 2. Bestemmelse af den blodtryksænkende og positivt ino-trope virkning på narkotiserede katte:
Undersøgelserne blev gennemført på katte, der var narkotiserede med pentobarbital-natrium (40 mg/kg 5 i.p.). Dyrene åndede spontant. Det arterielle blodtryk måltes i aorta abdominalis med en Statham-Druckwandler (P 23 Dc) . Til bestemmelse af den positive inotr'ope virkning måltes med et katetertipmanometer (Millimar PC-350 A) trykket i det venstre hjertekammer. Herudfra 10 fandtes kontraktilitetsparameteren dp/dt ved analogdifferentiering .
Forsøgsforbindelserne blev injiceret i en lårvene.
Som opløsningsmiddel tjente fysiologisk kogsaltopløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse blev prøvet 15 på mindst 3 katte, dosis 0,1 eller 2,0 mg/kg i.v.
Virkningsvarigheden for forsøgsforbindelserne var i alle tilfælde mindst 45 minutter.
Ved denne bestemmelse anvendtes som sammenligningsforbindelser nedenstående forbindelser A',
20 B', C og E', der er kendt fra det ovennævnte US
patentskrift 4.026.891 (jfr. spalte 17/18): A' = 2-Methyl-5(6)-(3-ΟΧΟ-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid, B' = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-25 benzimidazol-hydrochlorid, C = 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol og E' = 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-OXO-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
30 Gennemsnitsværdierne er anført i nedenstående tabel: 151018 12
Tabel II
Forbin- Dosis Blodtrykændring Forøgelse af del se mg/kg i.v. i miriHg dp/dt i % 5 A 0,1 -40/-33 + 79 B 0,1 -32/-32 + 39 C 0,1 -27/-27 + 62 D 2,0 -32/-42 + 92 E 0,1 - 8/-17 + 29 10 F 0,1 -18/-19 + 65 G 0,1 -25/-28 + 26 H 0,1 -20/-28 + 61 I 0,1 -23/-28 + 60 J 0,1 -22/-25 + 57 15 K 0,1 -26/-24 + 99 L 0,1 -38/-30 + 67 A' 0,1 +9/+3 + 29 B' 0,1 +14/+7 + 38 C 0,1 -8/-8 + 6 20 E1 0,1 -12/-15 + 23 __
Ved sammenligning af disse data for henholdsvis de omhandlede forbindelser og de kendte sammenligningsforbindelser fremgår, at de hidtil ukendte for-25 bindeiser er de kendte forbindelser overlegne med hensyn til blodtryksænkende egenskaber og for de fleste forbindelsers vedkommende også med hensyn til cardiotoniske egenskaber.
3. Akut toxicitet: • 30 Den akutte toxicitet af forsøgsforbindelserne be stemtes orienterende på hvide mus ved oral indgift af en enkelt dosis (observationstid: 14 dage): 151018 13
Tabel III
Forbindelse Akut. .toxicitet mg/kg. p.o,.
A >300(2 ud af 6 dyr døde) 5 B ) 300 (0 ud af 6 dyr døde) C > 300 (1 ud af 6 dyr døde) D > 300 (0 ud af .6 dyr døde) På grund af deres farmakologiske egenskaber egner 10 de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres optiske antipoder samt deres fysiologisk acceptable addi-tionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser sig til behandling af kronisk hjerteinsufficiens eller angina 15 pectoris og/eller til forebyggelse af arterielle thromboembolier og arterielle lukkesygdomme.
Hertil kan de hidtil ukendte forbindelser, eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser, indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske anvendelses-20 former, såsom tabletter, dragée, pulvere, suspensioner, suppositorier eller ampuller. Enkeltdosen andrager til voksne 1-4 x dagligt ved intravenøs anvendelse 10-50 mg, fortrinsvis 20-40 mg, og ved oral anvendelse 50-150 mg, fortrinsvis 75-100 mg.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
14 151018
Eksempel I
N-Ethyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-5 dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
10,8 g (50 mmol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 250 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 25 ml (0,29 mol) ethylisothiocyanat, og blandingen blev opvarmet til til-10 bagesvaling 3,5 timer under omrøring. Herved dannedes allerede efter kort tid en klar opløsning. Efter endt reaktionstid blev opløsningsmidlet fordampet, og den gule olieagtige inddampningsrest blev krystalliseret ved tilsætning af ether. Det udfældede produkt blev frasuget, 25 vasket med ether og tørret ved stuetemperatur.
Udbytte: 13,0 g (91,5% af det teoretiske).
Smp.: 137-139eC.
C14H18N4°2S (306,4) beregnet: C: 54,88 H: 5,92 N: 18,29 S: 10,47 20 fundet: 55,10 6,10 17,90 10,30
Eksempel II
2-Ethylamino-5-(3-methyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)benzoxazol.
3,24 g (10,0 mmol) N-Ethyl-N'-[2-hydroxy-5-(3-me-25 thyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)phenyl]thiourinstof blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 4,17 g (20,0 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktionstid blev der inddampet til det halve, opkogt kort igen og afkølet til 30 krystallisation. Det dannede produkt blev frasuget, om-krystalliseret af tetrahydrofuran og tørret ved stuetemperatur .
Udbytte: 0,71 g (24,3% af det teoretiske).
Smp.: 160-162°C.
35 15 151018
Eksempel 1 5-Methyl-6-[2’-methylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
3,36 g (11,5 mmol) N-Methyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-me-5 thyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourin-stof blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran, og der blev tilsat 3,13 g (15 mmol) Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimid og . opvarmet 5 timer under tilbagesvaling. Efter endt reaktionstid blev der inddampet til det halve, påny opkogt kort 10 og afkølet til krystallisation. Det dannede produkt blev frasuget, omkrystalliseret af methanol og tørret ved stuetemperatur.
Udbytte: 0,84 g (28,3% af det teoretiske).
Smp.: 241-242°C.
15 C13H14N4°2 (258'3) beregnet: C: 60,46 H: 5,46 N: 21,69 fundet: 60,28 5,61 21,50
Eksempel 2 5-Methyl-6-[2'-n-butylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-dihy-20 dro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-n-bu-tyl-N’-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl ) phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 39,7% af det teoretiske.
25 Smp.: 186-188°C.
C16H20N4°2 (300'4> beregnet: C: 63,98 H: 6,71 N: 18,65 fundet: 63,99 6,96 18,54
Eksempel 3 30 5-Methyl-6-[2'-isopropylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-isopro-pyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)phenyl]thiourinstof.
35 Udbytte: 52% af det teoretiske.
16 151018
Smp.: 239-241°C.
C15H18N4°2 (286'34> beregnet: C: 62,92 H: 6,34 N: 19,57 fundet: 62,65 6,33 19,25 5 Eksempel 4 5-Methyl-6-[2'-cyclohexylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-cyclo-hexyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyrida-10 zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 59,1% af det teoretiske.
Smp.: 235-237“C.
C18H22N4°2 (326'4) beregnet: C: 66,24 H: 6,79 N: 17,16 15 fundet: 66,00 6,90 16,99
Eksempel 5 5-Methyl-6-[21-(3,4-dimethoxyphenethylamino)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3,4-di-20 methoxyphenethyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 48,2% af det teoretiske.
Smp.: 70-72°C.
C22H24N4°4'HC1 (444'93> 25 beregnet: C: 59,39 H: 5,87 N: 12,59 Cl: 7,99 fundet: 59,40 5,69 12,89 8,00
Eksempel 6 •5-Methyl-6-[21-phenylamino-benzoxazol-5'-yl]-4,5^dihydro-3(2H)pyridazinon.
30 5 ml Hydrazinhydrat (99%'s) blev under omrøring og 'isafkøling portionsvis sat til 20 ml iseddikesyre ved ca.
20°C. Derefter blev der tilsat 6,5 g (20,0 mmol) 2-phenyt amino-5-(3-methyl-4-oxo-smørsyre-4-yl)benzoxazol, og den således vundne suspension blev opvarmet under tilbagesva-35 ling. Efter 1 times reaktionstid blev der afkølet til 17 151018 stuetemperatur, fortyndet med vand, og det udfældede produkt blev frasuget, vasket med vand og tørret ved 80°C. Udbytte: 2,80 g (43,7% af det teoretiske).
Smp.: 214-217eC.
5 C18H16N4°2 (320'1 2 3 4 5 6) beregnet: C: 67,49 H: 5,03 N: 17,49 fundet: 67,00 5,32 17,12
Eksempel 7 5-Methyl-6-[2(2-chloranilino)-benzoxazol-5’-yl]-4,5-10 dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2-chlor* phenyl-N*-[2-hydroxy-5- (5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H)pyrida·^ zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 33,9% af det teoretiske.
15 Smp.: 193-195°C.
C18H15N4°2C1 (354,8) beregnet: C: 60,93 H: 4,26 N: 15,79 Cl: 9,99 fundet: 60,90 4,25 15,93 10,20
Eksempel 8 20 5-Methyl-6-[21-(4-trifluormethylphenylamino)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-tri-fluormethylphenyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenyl]thiourinstof.
25 Udbytte: 57,3% af det teoretiske.
Smp.: 249-251eC, C19H15N4°2F3 (388'36> beregnet: C: 58,76 H: 3,89 N: 14,42 fundet: 59,00 4,13 14,31
Eksempel 9 2 5-Methyl-6-[2'-(3,4-dichlorphenylamino)benzoxazol-5’-yl]- 3 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
4
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3,4- 5 dichlorphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro- 6 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]-thiourinstof.
18 151018
Udbytte: 73,5% af det teoretiske.
Smp.: 253-256°C.
C18H14N4°2C12 (389'3) beregnet: C: 55,54 H: 3,63 Cl: 18,22 5 fundet: 55,40 3,83 18,14
Eksempel 10 5-Methyl-6- [2(4-bromphenylamino)-benzoxazol-5 '-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-brom-10 phenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyrida-zinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 65,4% af det teoretiske.
Smp.: 243-245°C.
C18H15N402Br (390,27) 15 beregnet: C: 55,40 H: 3,87 N: 14,36 Br: 20,48 fundet: 55,00 4,05 13,95 20,76
Eksempel 11 5-Methyl-6-[21-(4-methoxyphenylamino)benzoxazol-51-yl]- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
20 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-metho- xyphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 40,3% af det teoretiske.
Smp.: 220-222°C.
25 C19H18N4°3 (350'4) beregnet: C: 65,13 H: 5,18 N: 15,99 fundet: 65,30 5,20 15,83
Eksempel 12 5-Methyl-6-[2 *-(2-methoxy-4-nitrophenylanu.no)benzoxazol-30 5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2-me-thoxy-4-nitrophenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 65,6% af det teoretiske.
35 Smp.: 223-225°C.
19 151018 C19H17N5°5 (395'4) beregnet: C: 57,82 Η: 4,33 Ν: 17,71 fundet: 58,27 4,25 18,17
Eksempel 13 5 5-Methyl-6-(2'-(4-methylphenylamino)-benzoxazol-51-yl] -4,5“dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-me-thylphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)py-ridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
10 Udbytte: 52,1% af det teoretiske.
Smp.: 273-275°C.
C19H18N4°2 <334'39) beregnet: C: 68,25 H: 5,43 N: 16,76 fundet: 68,10 5,59 16,88 15 Eksempel 14 5-Methyl-6-[21-(2,4,6-trimethylphenylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-2,4,6-trimethylphenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 76,4% af det teoretiske.
Smp.: 225-228°C.
C21H22N4°2 (362'4> beregnet: C: 69,59 H: 6,12 N: 15,46 25 fundet: 69,79 6,37 15,65
Eksempel 15 5-Methyl-6-[2'-(4-cyanophenylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-4-cya-30 nophenyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 59,7% af det teoretiske.
Smp.: 318-320°C.
C19H15N5°2 (345,37) 35 beregnet: C: 66,08 H: 4,38 N: 20,28 fundet: .66,14 4,58 20,03 20 151018
Eksempel 16 5-Methyl-6-[2'-ethoxycarbonylamino)benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-ethoxy«, 5 carbonyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyri-dazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 19,8% af det teoretiske.
Smp.: 235-239°C.
(316,33) 10 beregnet: C: 56,95 H: 5,10 N: 17,71 fundet: 55,81 5,14 17,08
Eksempel 17 5-Methyl-6-[2'-n-pentylamino-benzoxazol-5’-yl]-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-n-pen- tyl-N'-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazi-non-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 52,3% af det teoretiske.
Smp.: 154-155°C.
20 C17H22N4°2 <314'4) beregnet: C: 64,95 H: 7,05 N: 17,82 fundet: 65,26 7,12 17,88
Eksempel 18 5-Methyl-6-[2'-ethylamino-benzoxazol-51-yl]-4,5-dihydro-25 3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-ethyl-N1 - [2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 71,9% af det teoretiske.
30 Smp.: 244-246°C.
C14H16N4°2 (272 ^3) beregnet: C: 61,75 H: 5,92 N: 20,57 fundet: 61,95 5,98 20,85 21 151018
Eksempel 19 5-Methyl-6-[21-(3-methoxypropylamino)benzoxazol-5'-yl]- 4.5- dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 1 ud fra N-3-me-5 thoxypropyl-N1-[2-hydroxy-5-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)- pyridazinon-6-yl)phenyl]thiourinstof.
Udbytte: 55,5% af det teoretiske.
Smp.: 153-154°C.
C16H20N4°3 (316'4) 10 beregnet: C: 60,75 H: 6,37 N: 17,71 fundet: 61,00 6,40 17,56
Eksempel 20 5-Methyl-6-[2 *-amino-benzoxazol-5 *-yl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
15 Fremstillet ananlogt med Eksempel 1 ud fra N-[2-hy- droxy-5- (5-methyl-4,5-dihydro-3 (2H) pyridazinon-6-ryl) phenyl] thiourinstof.
Udbytte: 42,1% af det teoretiske.
Smp.: 285-287°C.
20 Eksempel 21 5.5- Dimethyl-6-[21-(α-phenylethyl)benzoxazol-51-yl]-4,5-· dihydro-3(2H)pyridazinon.
a) 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-smørsyre.
30 g (0,688 mol) Natriumhydrid (50%'s olie-suspen-=-25· sion) blev ved stuetemperatur indført i 1200 ml absolut tetrahydrofuran og omrørt 15 minutter. Derefter blev der i små portioner tilsat 52 g (0,228 mol) 4-(4-chlorphenyl) -3-methyl-4-oxo-smørsyre. Efter endt tilsætning blev der opvarmet 2 timer til tilbagesvaling. Derefter blev der 30 afkølet til 40°C og tildryppet 64 ml (1,02 mol) methyl-iodid. Derefter blev der opvarmet yderligere 3 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen indrørt i vand, og de let flygtige bestanddele blev afdestilleret på rotationsfordamper.
22 151018
Den vandige alkaliske opløsning blev vasket to gange med petroleumsether. Derefter blev der indstillet surt med koncentreret saltsyre. Den herved udfældede olie krystalliserede efter yderligere omrøring. Krystallerne blev 5 frasuget, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 52 g (94,7% af det teoretiske).
Smp.: 95-97eC.
b) 4-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-3,3-dimethyl-4-oxo-smørsyre.
48 g (0,2 mol) 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-4-10 oxo-smørsyre blev ved -15° til -10°C under omrøring por-tionsvis indført i 500 ml rygende salpetersyre. Der blev efterført 30 minutter ved -10“C, hældt i isvand, og det udfældede produkt blev frasuget, vasket neutralt med vand og tørret.
15 Udbytte: 47,5 g (83,1% af det teoretiske).
Smp: 118-120“C.
c) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)chlorbenzen.
43 ml Hydrazinhydrat (99%'s) blev under omrøring og 20 isafkøling ved ca. 20eC portionsvis sat til 400 ml iseddikesyre. Derefter blev der tilsat 43 g (0,15 mol) 4—(4— chlor-3-nitrophenyl)-5,5-dimethyl-4-oxo-smørsyre, og reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling. Efter en time blev der afkølet, fortyndet med vand, og det ud-25 fældede produkt blev frasuget, påny vasket med vand og tørret.
Udbytte: 33 g (78,1% af det teoretiske).
Smp.: 193-194“C.
d) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 30 6-yl)phenol.
28 g (0,1 mol) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)chlorbenzen blev suspenderet i 750 ml glycol, og der blev tilsat en opløsning af 40 g pulveriseret kaliumhydroxid i 250 ml glycol. Den vundne opløs-35 ning blev derefter opvarmet 2 timer ved en oliebadstemperatur på 160°C. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, indrørt i ca. 3 liter isvand og indstillet surt med koncentreret saltsyre. Det herved udfældede produkt 23 151018 blev frasuget. Filtratet blev ekstraheret 4 gange med hver gang 250 ml ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddampningsresten og det faste produkt blev samlet, revet med vand, frasu-5" get og tørret.
Udbytte: 20 g (76% af det teoretiske).
Smp.: 211-213eC.
e) 2-Amino-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon- 6-yl)phenol.
10. 20 g (0,076 mol) 2-Nitro-4-(5,5-dimethyl-4,5-dihy- dro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev i 600 ml dimethyl-formamid reduceret i et Parr-apparat ved stuetemperatur med hydrogen (5 bar) og 2 g palladium/kul (10%'s) som katalysator. Efter endt hydrogenoptagning blev katalysa-15 toren frasuget, og filtratet blev inddampet. Som inddamp-ningsrest vandtes et fast produkt, der blev revet med ether. Derefter blev der frasuget, vasket med ether og tørret.
Udbytte: 17 g (96% af det teoretiske).
20 Smp.: 260-263°C.
f) 2- (2-Phenylpropionylami.no) -4- (5,5-dimethyl-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol.
2,8 g (0,012 mol) 2-Amino-4-(5,5-dimethyl-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 40 25 ml absolut tetrahydrofuran og 40 ml absolut dimethylfor-mamid. Derefter blev der ved stuetemperatur tildryppet 3,03 g (0,018 mol) 2-phenylpropionsyrechlorid. Efter 1,5 timer blev reaktionsblandingen indrørt i vand og ekstraheret flere gange med ethylacetat. De organiske faser 30 blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Det vundne produkt blev renset over søjlechromatografi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elueringsmiddel: chloroform/ ethanol 1%). Det således vundne produkt blev omsat videre i rå tilstand.
35 Udbytte: 1,7 g (38,8% af det teoretiske).
g) 5,5-Dimethyl-6-[2'-(a-phenylethyl)benzoxazol-51-yl]- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
1,7 g (0,0046 mol) 2-(2-Phenylpropionylamino)-4- 24 151018 (5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 12 ml sulfolan og opvarmet 5 timer til tilbagesvaling. Derefter blev reaktionsblandingen i varm tilstand indrørt i isvand. Det dannede smørelsesagtige 5 produkt blev ekstraheret med ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne inddampningsrest blev renset ved søjlechromatogra-fi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elueringsmid-del: chloroform/ethanol 1%). De tilsvarende fraktioner 10 blev samlet, filtreret over aktivt kul og inddampet. Som inddampningsrest vandtes en olie, der blev krystalliseret med petroleumsether.
Udbytte: 1 g (62,5% af det teoretiske).
Smp.: 131-135eC.
15 C21H21N3°2 (347'4) beregnet: C: 72,61 H: 6,09 N: 12,10 fundet: 72,18 6,30 11,91
Eksempel 22 5.5- Dimethyl-6- (21 -amino-benzoxazol-5 1 -yl) -4,5-^dihydro^ 20 3(2H)pyridazinon.
2,1 g (0,0072 mol) N- [2-Hydroxy-5- (5,5 «-dimethyl 4.5- dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl) phenyl]thiourinstof (fremstillet ved alkalisk hydrolyse af N ’-benzoyl-N·'-· [2-hydroxy-5-(5,5-dimethyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon^6- 25 yl)phenyl] thiourinstof) blev opløst i 40 ml absolut te-trahydrofuran, og der blev tilsat 2,05 g (0,01 mol) Ν,Ν-dicyclohexyl-carbodiimid og opvarmet 2 timer under omrø·'· ring til tilbagesvaling. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, det udfældede produkt blev frasuget og 30 vasket med tetrahydrofuran. Derefter blev produktet sus·«· penderet i IN ammoniak, omrørt i 30 minutter, frasuget, vasket med vand og tørret.
Udbytte: 1,0 g (54% af det teoretiske).
Smp.: > 250°C.
35 C13H14N4°2 (258,3) beregnet: C: 60,45 H: 5,46 N: 21,69 fundet: 60,67 5,41 21,44 25 151018
Eksempel 23 5-Methyl-6-[2'-dimethylamino-benzthiazol-5'-yl]-4,5-di-hydro-3(2H)pyridazinon.
a) 4-(3-Amino-4-mercaptophenyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre.
5 Til en opløsning af 72 g (0,3 mol) natriumsulfid, 9H20 i 500 ml vand blev der sat 27 g (0,1 mol) 4-(3-ni-tro-4-chlorphenyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre og opvarmet 35 timer på dampbad. Derefter blev der afkølet til 10“C og indstillet på pH 4,5 med iseddikesyre. Derefter blev der 10 ekstraheret flere gange med ethylacetat, den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Inddamp-ningsresten blev omsat videre i rå tilstand.
Udbytte: 27,5 g (ca. 100% af det teoretiske).
b) 5-Methyl-6- [2 '--dimethylaminobenzthiazol-5 '-yl] -4,5-di- 15 hydro-3(2H)pyridazinon.
Til en opløsning af 2,8 g (0,012 mol) 2-amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)thiophenol (fremstillet ved omsætning af 4-(3-amino-4-mercaptophe-nyl)-3-methyl-4-oxo-smørsyre og hydrazin) i 40 ml absolut 20 tetrahydrofuran blev der under omrøring ved stuetemperatur sat 2,2 g (0,018 mol) dimethylthiocarbamoylchlorid.
Efter 20 timer blev det udfældede produkt frafiltreret, filtratet blev fortyndet med vand og ekstraheret 2 gange med ethylacetat. Derefter blev den vandige fase indstil-25 let alkalisk med 2N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Der vandtes først et olieag-tigt produkt, der ved henstand natten over krystalliserede. Det vundne råprodukt (1 g) blev renset ved søjlechro-30 matografi (silicagel, kornstørrelse: 0,05-0,20 mm, elue-ringsmiddel: chloroform/ethanol 1%).
Udbytte: 550 mg (16% af det teoretiske).
Smp.: 177-184°C.
C14H16N4OS (288'4> 35 beregnet: C: 58,31 H: 5,59 N: 19,43 S: 11,12 fundet: 58,41 5,69 19,12 11,02 26 151018
Eksempel 24 5-Methyl-6-[21-(4-cyanphenyl)benzoxazol-51-yl]-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
Til 2,07 g (5,3 mmol) l-Acetoxy-2-(41-cyanbenzoyl-5 amino)-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)benzen i 50 ml sulfolan blev der sat 0,5 ml 10%'s saltsyre.
Efter 4 timers opvarmning ved 240°C blev denne blanding indrørt i 150 ml vand, og det herved dannede bundfald blev frasuget. Produktet blev renset ved søjlechromatogra-10 fi (silicagel, chloroform + IS ethanol).
Udbytte: 145 mg (8,3% af det teoretiske).
Smp.: 278-280°C.
C19H14N4°2 (330,35) beregnet: C: 69,08 H: 4,27 N: 16,96 15 fundet: 68,24 4,34 16,86
Eksempel 25 5-Methyl-6-(2'-hydroxy-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
1,08 g (0,005 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 50 ml ab solut tetrahydrofuran, og under omrøring blev der tilsat 1 g (0,006 mol) Ν,Ν'-carbonyldiimidazol. Derefter blev der opvarmet 45 minutter til tilbagesvaling. Derefter blev der inddampet, og inddampningsresten blev udrørt med 25 vand. Det vundne krystallisat blev frasuget, vasket med vand og tørret. Derefter blev råproduktet opløst i chloro-form:methanol = 9:1, filtreret varmt over aktivt kul, og filtratet blev inddampet indtil indledende krystallisation. Derefter blev der afkølet i isbad, det udfældede pro-30 dukt blev frasuget, vasket med ether og tørret.
Udbytte: 0,55 g (44,7% af det teoretiske).
Smp.: 250-253eC.
C12H11N3°3 (245,2) beregnet: C: 58,77 H: 4,52 N: 17,13 35 fundet: 58,77 4,46 17,22 27 151018
Eksempel 26 5-Methyi-6-(2'-ethoxy-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
2,19 g (0,01 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-5 3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 10 ml orthokulsyretetraethylester, og der blev tilsat 3 ml dime thyl formamid. Derefter blev der opvarmet en time ved en oliebadtemperatur på 180°C. Derefter blev reaktionsblandingen afkølet til stuetemperatur, det udfældede pro-10 dukt blev frasuget og vasket med ether. Derefter blev der omkrystalliseret 2 gange hver gang af 100 ml ethanol under tilsætning af aktivt kul.
Udbytte: 900 mg (33% af det teoretiske).
Smp.: 193-194 °C.
15 C14H15N3°3 (273,3) beregnet: C: 61,53 H: 5,53 N: 15,38 fundet: 61,59 5,52 15,65
Eksempel 27 5-Methyl-6-(21-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-20 3(2H)pyridazinon.
22 g (0,1 mol) 2-Amino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)phenol blev suspenderet i 500 ml ethanol, og under omrøring blev der tilsat 24 g (0,15 mol) kaliumethylxanthogenat. Derefter blev der opvarmet 25 3 timer til tilbagesvaling. Derefter blev der afkølet til stuetemperatur, det udfældede produkt blev frasuget og vasket med kold ethanol og ether. Det således vundne kaliumsalt blev opløst i 1000 ml vand, filtreret over aktivt kul, og filtratet blev neutraliseret med 2N eddike-30 syre. Det udfældede produkt blev frasuget, vasket med vand og tørret i vakuumtørreskab.
Udbytte: 15 g (57,7% af det teoretiske).
Smp.: > 250°C.
C12H11N3°2S (261,3) 35 beregnet: C: 55,16 H: 4,24 N: 16,08 S: 12,27 fundet: 55,09 4,16 15,93 12,10 28 151018
Eksempel 28 5-Methyl-6-(2'-methylmercapto-benzoxazol-51-yl)-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
653 mg (0,0025 mol) 5-Methyl-6-(21-mercapto-benzo-5 xazol-S'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon blev opløst i 10 ml absolut dimethylformamid, og der blev tilsat 210 mg (0,0025 mol) natriumbicarbonat. Derefter blev der tilsat 2 ml methyliodid og omrørt 15 timer ved 40"C. Derefter blev reaktionsblandingen indrørt i vand og ekstraheret 10 med ethylacetat. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne faste inddampnings-rest blev omkrystalliseret af ethanol.
Udbytte: 340 mg (49,4% af det teoretiske).
Smp.: 178-180eC.
15 C13H13N302S (275,3) beregnet: C: 56,71 H: 4,76 N: 15,26 S: 11,65 fundet: 56,20 4,78 15,41 11,57
Eksempel 29 5-Methyl-6-(21-n-hexylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-di-20 hydro-3(2H)pyridazinon.
2,99 g (0,01 mol) 5-Methyl-6-(2'-mercapto-benzoxa-zol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-kaliumsalt blev opløst i 20 ml absolut dimethylformamid, og under omrøring blev der tilsat 1,5 ml n-hexylbromid. Derefter blev 25 der omrørt en time ved 40eC, og reaktionsblandingen blev derefter indrørt i vand og ekstraheret med ethylacetat.
Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og inddampet. Den vundne inddampningsrest blev omkrystalliseret af ethanol.
30 Udbytte: 2,4 g (69,6% af det teoretiske).
Smp.: 119-121eC.
C18H23N3°2S <345'5> beregnet: C: 62,57 H: 6,71 N: 12,16 S: 9,28 fundet: 62,65 6,79 12,17 9,05 29 151018
Eksempel 3Q
5-Methyl-6-(2'-allylmercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihy-dro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-methyl-5 6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)pyrida- zinon-kaliumsalt og allylbromid.
Udbytte: 73% af det teoretiske.
Smp.: 113-114"C.
C15H15N3°2S (301'4> 10 beregnet: C: 59,78 H: 5,02 N: 13,94 S: 10,63 60,01 5,21 14,28 10,50
Eksempel 31 5-Methyl-6-(2'-p-methoxybenzylmercapto-benzoxazol-5'-yl)- 4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
15 Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-itie- thyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)— pyridazinon-kaliumsalt og p-methoxy-benzylbromid.
Udbytte: 66,6% af det teoretiske.
Smp.: 174-176 °C.
20 C20H19N3°3S (381,5) beregnet: C: 62,97 H: 5,02 N: 11,02 S: 8,41 fundet: 63,47 5,08 11,34 8,63
Eksempel 32 5-Methyl-[2'-[2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)ethylmercapto] 25 benzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon.
Fremstillet analogt med Eksempel 29 ud fra 5-me-thyl-6-(2'-mercapto-benzoxazol-5'-yl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon-kaliumsalt og 2-(4-amino-3,5-dichlorphenyl)-ethylbromid.
30 Udbytte: 52% af det teoretiske.
Smp.: 205-208eC.

Claims (6)

151018 Eksempel 33
5-Methyl-[2'-methylbenzoxazol-5'-yl]-4,5-dihydro-3(2H)py-ridazinon. Fremstillet analogt med Eksempel 21g ud fra 2-ace-5 tylamino-4-(5-methyl-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenol ved opvarmning i sulfolan. Udbytte: 75,3% af det teoretiske. Smp.: 210-213eC. Eksempel 34 10 5-Methyl-[2'-isopropylbenzoxazol-5,-yl]-4,5-dihydro-3(2H)pyridazinon. Franstillet analogt med Eksempel 21g ud fra 2-isobu-tyrylamino-4-(5-methyl-4,5-dihydro~3(2H)pyridazinon-6-yl)-phenol ved opvarmning i sulfolan.
15 Udbytte: 52,5% af det teoretiske. Smp.: 160-162eC. Anadogifremgangsmåde til fremstilling af 20 benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinoner med den almene formel I: R5 25 /'ys —'^γ0 tu **-< XJ V ·H X hvori
30 R-j^ er en eventuelt med en alkyl gruppe med 1-6 C-a tomer eller en alkenylgruppe med 3-6 C-atomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, en med en phenylalkyl-gruppe substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, hvori alkyldelen har 1-3 C-atomer, og phenylkernen kan 151018 ,være mono-, di- eller trisubstitueret med én eller flere alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, hvorhos phenyl-kemens substituenter kan være ens eller forskellige, 5 en eventuelt med en phenylgruppe substitueret alkyl-gruppe med 1-3 Oatomer, en eventuelt med en methoxy-eller cyanogruppe eller et halogenatom substitueret phenylgruppe eller en gruppe med formlen R2 10 / - N N R3 hvor: R2 er et hydrogenatom, en ligekædet eller forgrenet alkyl-15 gruppe med 1-7 Oatomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe ned 1-3 Oatoraer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret med én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkylgruppe med 1-3 C-atomer eller 20 en phenylgruppe, der kan være substitueret med en alkyl- eller alkoxygruppe hver med 1-3 C-atomer, med en trifluormethyl-, nitro- eller cyanogruppe eller med et fluor-, chlor- eller broiratom, hvorhos enhver sådan monosubstitueret phenylgruppe yderligere kan 25 være substitueret med én eller to alkylgrupper med 1-3 C-atomer eller med én alkoxygruppe med 1-3 C-atomer eller med ét fluor-, chlor- eller bromatom, eller er en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 C-ato-3 0 mer, R^ og Rg, der kan være ens eller forskellige, er hydrogene-atomer eller alkylgrupper med hver 1-3 C-atomer, og X er et oxygen- eller svovlatom, eller deres optisk aktive antipoder eller deres fysiologisk 35 acceptable additionssalte med uorganiske eller organiske syrer eller baser, kendetegnet ved, at 151018 a) en eventuelt i reaktionsblandingen dannet for-=~ bindelse med den almene formel II: R5 5 '· /v. O R, - C = N R. _ I (II) Y j-“v"'H
10 Y - x hvor R^, R^, Rjj og X er som ovenfor defineret, Y er et hydrogenatom eller en acylgruppe, og Z er en nucleofil eliminerbar gruppe, 15 ringsluttes, eller b) en carboxylsyre med den almene formel III: N ^ O R, II I 20. ii —l-c - c - CH2 - COOH (III) Rc 5 hvor R^, R^, Rg og X er som ovenfor defineret, eller an-hydrider, estre , thioestre, amider, imidazolider eller 25 halogenider deraf omsættes med hydrazin, eller c) til fremstilling af forbindelser med formlen I, hvor R^ er en substitueret hydroxy-, mercapto- eller aminogruppe som ovenfor defineret og med den betingelse, at R2 er forskellig fra en eventuelt substitueret phenyl- 30 gruppe, en forbindelse med den almene formel IV: R5 N .. R4-m)
35 Ir-VN-H 151018 hvor R4, R5 og X er som ovenfor defineret, og A er en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en gruppe 5 med fomlen: H / - N \ V hvor R2' er et hydrogenatom, en ligekædet eller for-10 grenet alkylgruppe med 1-7 C-atomer, der kan være substitueret med en alkoxygruppe med 1-3 C-atomer, eller er en cycloalkylgruppe med 3-7 C-atomer, en med en phenylgruppe, der kan være substitueret ned én eller to alkoxygrupper med 1-3 C-atomer, substitueret alkyl-15 gruppe med 1-3 C-atomer eller en alkoxycarbonylgruppe med ialt 2-4 C-atomer, alkyleres med en forbindelse med den almene formel V: R^ - U (V) 20 hvor: R^’ , når A er mercapto eller hydroxy, er (C^Cg) alkyl, (C3~Cg)alkenyl eller phenylalkyl med 1-3 C-atomer i alkyIdelen, hvorhos phenylkernen kan være mono-, 25 di- eller trisubstitueret med én eller flere alk oxygrupper med 1-3 C-atomer, ét eller flere halogenatomer og/eller én aminogruppe, eller, når A er NHR^', hvor R2' er hydrogen eller (C^-C^)alkyl, er (C^-C^)cycloalkyl eller eventuelt med en (C^-C^)-30 alkoxygruppe substitueret (C^-C^)alkyl eller med en eventuelt med én eller to (C^-C^)alkoxygrupper substitueret phenylgruppe substitueret (C^-C^)-alkylgruppe, eller alkoxycarbonyl med ialt 2-4 C-atomer, eller, når A er NHR2', hvor R^' ikke er hydrogen eller (C^-C-j) 35 alkyl, er (C^-C^)alkyl, og U er en nucleofil eliminerbar gruppe, og at, om ønsket, et således vundet racemat med den almene formel I ved racematspaltning opdeles i sine optisk 151018 aktive antipoder, og/eiler en vundet forbindelse med den almene formel I overføres i fysiologisk acceptable additionssalte deraf med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
DK073781A 1980-02-22 1981-02-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser DK151018C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3006671 1980-02-22
DE19803006671 DE3006671A1 (de) 1980-02-22 1980-02-22 Neue benzoxazole, deren herstellung und deren verwendung als arzneumittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK73781A DK73781A (da) 1981-08-23
DK151018B true DK151018B (da) 1987-10-12
DK151018C DK151018C (da) 1988-06-20

Family

ID=6095308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK073781A DK151018C (da) 1980-02-22 1981-02-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0034743B1 (da)
JP (1) JPS56131581A (da)
AT (1) ATE7696T1 (da)
AU (1) AU543524B2 (da)
CA (1) CA1166252A (da)
DE (2) DE3006671A1 (da)
DK (1) DK151018C (da)
ES (3) ES8206519A1 (da)
FI (1) FI73426C (da)
GR (1) GR74154B (da)
HK (1) HK50785A (da)
IE (1) IE51012B1 (da)
IL (1) IL62181A (da)
NO (1) NO157895C (da)
NZ (1) NZ196313A (da)
PH (1) PH21232A (da)
PT (1) PT72546B (da)
SG (1) SG885G (da)
ZA (1) ZA811130B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1199027A (en) * 1981-11-12 1986-01-07 Stuart D. Mills Heterocyclic derivatives of pyridazinone, thiadiazinone, oxadiazinone and triazinone
EP0809492A4 (en) * 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
US6262113B1 (en) 1996-03-20 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
US6211373B1 (en) 1996-03-20 2001-04-03 Smithkline Beecham Corporation Phenyl urea antagonists of the IL-8 receptor
KR20000022274A (ko) * 1996-06-27 2000-04-25 스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스 Il-8 수용체 길항제
HUP9903922A3 (en) 1996-06-27 2001-12-28 Smithkline Beecham Corp Il-8 receptor antagonists
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8486968B2 (en) 2010-12-10 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8466186B2 (en) 2010-12-10 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8674113B2 (en) 2010-12-10 2014-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4026891A (en) * 1974-06-10 1977-05-31 Boehringer Ingelheim Gmbh 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2436279A1 (de) * 1974-07-27 1976-02-12 Henkel & Cie Gmbh Neue benzoxazol-2-yl-substituierte imidazoline und tetrahydropyrimidine, deren herstellung sowie diese enthaltende kosmetische praeparationen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4026891A (en) * 1974-06-10 1977-05-31 Boehringer Ingelheim Gmbh 5- Or 6-pyridazinyl-benzimidazoles and salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE3006671A1 (de) 1981-08-27
ES8302700A1 (es) 1983-01-16
SG885G (en) 1985-11-15
ZA811130B (en) 1982-10-27
NO157895C (no) 1988-06-08
DE3163797D1 (en) 1984-07-05
GR74154B (da) 1984-06-06
PH21232A (en) 1987-08-21
IL62181A0 (en) 1981-03-31
IL62181A (en) 1984-10-31
IE51012B1 (en) 1986-09-03
PT72546A (de) 1981-03-01
ES509532A0 (es) 1983-01-16
ES499378A0 (es) 1982-08-16
ES8206519A1 (es) 1982-08-16
AU6751981A (en) 1981-08-27
EP0034743B1 (de) 1984-05-30
FI73426C (fi) 1987-10-09
NO810586L (no) 1981-08-24
EP0034743A1 (de) 1981-09-02
ES509533A0 (es) 1983-01-16
NZ196313A (en) 1984-07-06
IE810343L (en) 1981-08-22
DK73781A (da) 1981-08-23
NO157895B (no) 1988-02-29
FI810535L (fi) 1981-08-23
PT72546B (de) 1982-10-21
CA1166252A (en) 1984-04-24
JPS56131581A (en) 1981-10-15
FI73426B (fi) 1987-06-30
ATE7696T1 (de) 1984-06-15
ES8302699A1 (es) 1983-01-16
DK151018C (da) 1988-06-20
JPS6334154B2 (da) 1988-07-08
AU543524B2 (en) 1985-04-26
HK50785A (en) 1985-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2855467B1 (en) Processes to produce certain 2-(pyridine-3-yl)thiazoles
KR920000761B1 (ko) 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법
CA1134362A (en) Benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DK151018B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser
PL172035B1 (pl) Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL
PT98171A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados da pirimidina antagonistas dos receptores da angiotensina ii e de composicoes farmaceuticas que os contem
DK160762B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
PL184860B1 (pl) Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne
HU193073B (en) Process for producing new benzimidazoles
FI83650C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(isoxazolyl)-tiazol-2-oxaminsyraderivat.
DK171379B1 (da) 1-Acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinon-4-oxim-0-sulfonsyrederivater, fremgangsmåder til fremstilling af samme, farmaceutisk sammensætning omfattende samme samt mellemproduktforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
IE68939B1 (en) Imidazoquinoxalines and their preparation
DK149590B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
US4151210A (en) Process for the production of phenylalkyl sulphones
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
GB2205829A (en) 2-aryl-4-isoxazolin-3-one derivatives
AU659243B2 (en) Thienopyrazine-2,3-diones and their preparation and use
KR850001338B1 (ko) 벤즈옥사졸 및 벤조티아졸의 제조방법
US4692444A (en) 1,4-Dihydro[1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazole derivatives, compositions containing them, and pharmacological methods of using them
FI87354C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-amino-4-(isoxazolyl)tiazolderivat
JPH03112985A (ja) Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体
US4321393A (en) Method for preparing 2-cyanamidobenzimidazoles or 2-cyanamidobenzoxazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed