DK149590B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser - Google Patents

Description

i 149590

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-ary1-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]-hepten-(2)-on-(5)-forbindelser med den i kravet angivne formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det 5 i kravets kendetegnende del angivne. Forbindelserne er lægemidler og anvendes ved profylaxe og terapi af throm-bo-emboliske sygdomme og af for højt blodtryk.

6-Aryl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner er f.eks. i DE-offentliggørelsesskrift nr. 21 30 436 og 22 07 517 be-10 skrevet som havende blodtryksænkende men ikke antitro- botiske egenskaber.

2-phenyl-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5) er f.eks. beskrevet af G. Maier i Chem. Ber. 9iJ, 2438-2445 (1965). De farmakologiske egenskaber ved disse forbindel-15 ser er ikke kendt. Yderligere er den ved det 4-stillede N-atom med en morfolinoethylgruppe substituerede 2-phe-nyl-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]hepten-(2)-on(5) kendt (Chim.

Ther. 1971, £, 109-115) for at være i besiddelse af anal-getiske og sedative egenskaber. Fra USA-patentskri ft nr.

20 3 931 176 kendes, at 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo[4,2 til 4,0]- eri-( 2 )-oner-(5 ) , der er substitueret ved det 4-stillede nitrogenatom, er i besiddelse af centraldæmpende egenskaber.

Det har nu vist sig, at de omhandlede diazabicyclo|4,l,0]-25 hepten-2-oner med den almene formel I

149590 2 i hvilken R betegner en p-alkylgruppe med 1-4 carbonato-mer, en p-cycloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer i ringen, en p-alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, en p-phenylgrup-pe, et p-halogenatom, en p- eller m-aminogruppe, en m-5 nitrogruppe, en p- eller m-cyanogruppe, en p- eller m-(l-pyrrolyl)-gruppe eller en p- eller m-acylaminogruppe med formlen -NHC0RX, i hvilken Rx betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, der eventuelt er substitueret 1 til 6 gange med halogenatomer, en cyclo-10 alkylgruppe med 3-8 carbonatomer i ringen, der eventuelt er substitueret 1 til 4 gange med halogenatomer og/eller alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-8 carbonatomer eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, en 15 alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller et halogenatom, som nævnt udviser uventet værdifulde farmakologiske egenskaber .

Som eksempler på de omhandlede diaza-bicyclo[4,1,0]hep-tenoner med formlen I kan nævnes forbindelser med formel 20 II

0 (II) i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 4-6 carbonatomer i ringen, en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer i alkylet, en phenylgruppe eller et halogenatom,

25 forbindelser med formel III

™ \ (III)

W W-NH

149590 3 i hvilken R betegner et hydrogenatom eller en acylgruppe med formlen C0r\ hvori R·*· betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-8 carbonatomer, der eventuelt er substitueret 1 til 6 gange med halogenatomer, en cycloalkyl-5 gruppe med 3-8 carbonatomer i ringen, der eventuelt er substitueret 1 til 4 gange med halogenatomer, og/eller alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, en alkenylgruppe med 2-8 carbonatomer eller en som i formel I eventuelt substitueret phenylgruppe, 10 forbindelser med formel IV: V/—i )=° (IV) \=y n-n / h i hvilken R betegner en nitrogruppe, en aminogruppe eller en acylaminogruppe med formel -NHC0r\ i hvilken R* har den for samme gruppe -NHC0R·1 i formel III angivne betydning, og

15 forbindelserne med formel V

> )=0 (V) N-Nh' hvilken R betegner en p-cyanogruppe, en m-cyanogruppe, en p-(l-pyrrolyl)-gruppe eller en m-(1-pyrrolyl)-gruppe.

Diaza-bicyclo[4,1,0Iheptenoner med formel II:

Som alkylgrupper for R, der er ligekædede eller forgrene-20 de, kan f.eks. nævnes methyl, ethyl og propyl. Cycloalkyl- 149590 4 grupper for R er f.eks. cyclopentyl og cyclohexyl. Alko-xygrupper for R er f.eks. methoxy og ethoxy. Som halogen-atomer for betegnelsen R kan nævnes chlor, brom, iod eller fluor.

5 Diaza-bicyclo[4,l,0]heptenonerne med formel II fremstilles ifølge opfindelsen ved, at man cycliserer en cis-2-aroylcyclopropancarboxylsyre med formel VII, i hvilken R har den for R i formel II angivne betydning, med hydrazin på i og for sig kendt måde.

0 * (VI) Ό (VII) i N2H4 (II) 10 Denne ringslutningsreaktion med hydrazin, der fortrinsvis anvendes som hydrat, sker fordelagtigt i et ved reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel, specielt i en lavere alkohol, som methanol, ethanol eller propanol, 1 en cyclisk alifatisk ether, som tetrahydrofuran eller 15 dioxan, eller i en dialkylformamid, som dimethylformamid, og ved temperaturer på fra 60 til 150 °C, fortrinsvis 149590 5 80-120 °C. Som regel anvendes til dette formål pr. mol af forbindelsen med formel VII 1 til 1,2 mol hydrazin.

Cis-2-aroylcyclopropancarboxylsyrerne med formel VII lader sig fremstille således som angivet i formelskemaet 5 ved omsætning af 1,2-cyclopropandicarboxylsyreanhydrid med et benzenderivat med formlen VI, i hvilken R har samme betydning som gruppen R i forbindelsen med formlen II, i nærværelse af aluminiumchlorid under Friedel-Craft-re-aktionsbetingelser. Til dette formål omsættes benzenderi-10 vaterne med formlen VI, i hvilken R betegner en alkoxy- gruppe, i nitrobenzen som opløsningsmiddel, således som det er almindeligt ved Friedel-Craft-acyleringer af alko-xybenzener, og ved temperaturer fra 0 til 60 °C. Acyle-ringen af andre substituerede benzenderivater med formlen 15 VI kan foretages ved temperaturer fra 0 til 120 °C i et opløsningsmiddel som carbondisulfid eller nitrobenzen, eller dersom det indsatte benzenderivat er flydende, under anvendelse af et overskud af benzenderivatet som opløsningsmiddel. Omsætningen af 1,2-cyclopropandicarboxylsy-20 reanhydrid med forbindelsen VI, i hvilken R betegner en alkylgruppe, en cycloalkylgruppe, en phenylgruppe eller et halogenatom, kan også foretages i en dimethylformamid/ aluminiumchloridsmelte ved temperaturer mellem 50 og 120°C, fortrinsvis 60-90 °C. I reglen anvender man til dette 25 formål til 1 mol 1,2-cyclopropandicarboxylsyreanhydrid eller 1 mol benzenderivat VI ca. 10 mol aluminiumchlorid og ca. 2,5 mol dimethylformamid.

Diaza-bicyclo[4,1,0]heptenoner med formel III:

Som alkylgrupper med 1-8 carbonatomer for gruppen R^ i 30 acylgruppen -C0R , der er ligekædede eller forgrenede, kan f.eks. nævnes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl og n-pentyl.

6 U9590

Som gruppen R^· i acylgruppen -COR^, der kan være ligekæ-det eller forgrenet, og som er substitueret med halogen, som f.eks. chlor, brom, fluor eller iod, i den 1-8 car-bonatomholdige alkylgruppe, kan f.eks. nævnes: chlorme-5 thyl, brommethyl, fluormethyl, iodmethyl, 1-chlorethyl, 1- bromethyl, 1-fluorethyl, 1-iodethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2-fluorethyl, 2-iodethyl, 1-chlorpropyl, 1-brompropyl, 1-fluorpropyl, 1-iodpropyl, 2-chlorpropyl, 2- bfompropyl, 3-chlorpropyl, 3-brompropyl, 3-fluorpropyl, 10 1-chlorisopropyl, 1-bromisopropyl, 1-iodisopropyl, 2-chlor- isopropyl, 2-bromisopropyl, 1-chlorbutyl, 1-brombutyl, 1-fluorbutyl, 4-chlorbutyl, 4-brombutyl, 1-chlorisobutyl, 1-bromisobutyl, 2-chlorisobutyl, 1-chlor-sek.-butyl, 1-brom-sek.-butyl, 3-chlor-sek.-butyl, chlor-tert.-butyl, s 15 brom-tert.-butyl, 1-chlorpentyl, 1-brompentyl, 1-ehtyl-1-chlorpropyl, 1-ethyl-l-brompropyl, dichlormethyl, di-fluormethyl, 1,1-dichlorethyl, 1,2-dichlorethyl, 1,2-di-bromethyl, 2,2-dichlorethyl, 1,1-dichlorpropyl, 1,2-di-chlorpropyl, 1,2-dibrompropyl, 1,3-dichlorpropyl, 2,3-di-20 brompropyl, 1,2-dichlorisopropyl, 1,4-dichlorbutyl, 1,2- dibromisobutyl, 1,1-bis-chlormethyl-ethyl, trichlormethyl, trifluormethyl, cHlordifluormethyl, 1,1,2,2-tetrafluoret h y 1.

De foretrukne alkylgrupper for indeholder 1-4 carbon-25 atomer og er eventuelt fortrinsvis substitueret med 1-3 halogenatomer, specielt fluor, chlor eller brom.

Som cycloalkylgrupper med 3-8 carbonatomer i ringen for gruppen R^ i acylgruppen -COR·*-, der er usubstitueret eller substitueret, kan f.eks. nævnes cyclopropyl, 1-me-30 thylcyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, 2,2-dimethylcyclo- propyl, 2,2,3,3-tetramethylcyclopropyl, 1-chlorcyclopro-pyl, 2-bromcyclopropyl, 2,2-dichlorcyclopropy1, 2,2-di-bromcyclopropyl, 2,2-dichlor-l-methylcyclopropyl, cyclo-butyl, 1-methylcyclobutyi, 1-propylcyclobutyl, 3-tertiær-35 butylcyclobuty1, 1-chlorcyclobutyl, 2-chlorcyclobuty1, 149590 7 3-chlorcyclobutyl, 1-bromcyclobutyl, 2,2,3,3-tetrafluor-cyclobutyl, l-brom-3,3-dimethylcyclobutyl, cyclopentyl, 1-metbylcyclopentyl, 2,5-dimethylcyclopentyl, 1-chlor-cyclopentyl, 3,4-dichlorcyclopentyl, cyclohexyl og 1-me-5 thylcyclohexyl.

Foretrukne cycloalkylgrupper er sådanne, der har 3-5 car-bonatomer i ringen, og som eventuelt er substitueret 1 til 3 gange med halogenatomer og/eller methylgrupper.

Alkenylgrupper med 2-8 carbonatomer for R* er f.eks. vi-10 nyl, propenyl, isopropenyl, allyl, but-l-enyl, but-2- enyl, but-3-enyl, 2-methyl-prop-l-enyl, pent-l-enyl.

Forbindelser med formel III, i hvilken R betegner en 1 1 acylgruppe med formlen -C0R , hvori R har den ovenfor angivne betydning (forbindelserne Illa), fås ligeledes 15 ifølge opfindelsen ved cyclisering af en cis-2-(p-acyl- aminobenzoyD-cyclopropancarboxylsyre med formel IX, i hvilken har den samme betydning for den samme gruppe i formlen Illa, men hydrazin på i og for sig kendt måde.

Udgangsforbindelserne med formlen IX fås ved omsætning 20 af et anilid med formlen VIII, i hvilken R* har den for samme gruppe i formel Illa angivne betydning, med 1,2-cyclopropancarboxylsyreanhydrid i nærværelse af alumi-niumchlorid under betingelserne ved en Friedel-Craft-acylering.

149590 8

O

R^ONH —+ (VIII) \ AICI3 1 *r /~\ R COX Wt-l , /Γ"7ν

H-N—V X\cO^~^ CO?H < — ---— R1C0NH-(/ 7-CO^ "'CO-H

\ — / Hydrolyse \=J

(X) (IX) N2H4 N2H4

Jr H2N \ / { /—R R1CONHf=0 \^y v-nh \=/ n-nh 11 Ib Illa

Diaza-bicyclo[4,l,0]heptenonen med formel IIIb kan ligeledes ifølge opfindelsen fås ved, at man cycliserer aminosyren med formel X med hydrazin på i og for sig kendt måde. Forbindelsen X fås ved hydrolyse af en cis-2-(p-5 acylaminobenzoyl)-cyclopropancarboxylsyre med formel IX, f.eks. cis-2-(p-acetylaminobenzoyl)-cyclopropancarbosyl-syren (IX: R = CH^) på i og for sig kendte·måder, f.eks. med vandig saltsyre.

Ved en yderligere fremstillingsmetode fås forbindelser-10 ne Illa ved, at man acylerer aminosyren med formel X med et acyleringsmiddel med formel XI: R1C0X (XI) 149590 9 i hvilken R* og X har den ovenfor angivne betydning, og at man derefter ifølge opfindelsen cycliserer den dannede acylaminoforbindelse med formel IX med hydrazin på sædvanlig måde.

5 Friedel-Craft acyleringen af et anilid med formel VIII

med 1,2-cyclopropandicarboxylsyreanhydrid til en cyclo-propancarboxylsyre med formel IX kan gennemføres i et opløsningsmiddel, f.eks. carbondisulfid ved temperaturer fra 0 til 60 °C. Den kan også foretages i en dimethylform-10 amid/aluminiumchloridsmelte ved temperaturer mellem 50 og 120 DC, fortrinsvis 60 - 90 °C. Til dette formål er det hensigtsmæssigt at anvende ca. 10 mol aluminiumchlo-rid og ca. 2,5 mol dimethylformamid pr. 1 mol 1,2-cyclo-propandicarboxylsyreanhydrid eller 1 mol anilid med for-15 mel VIII.

For at cyclisere cis-2-(p-acylaminobenzoyl)cyclopropan-carboxylsyren med formel IX eller aminosyren med formel X med hydrazin, som fortrinsvis anvendes som hydrat, til en diaza-bicyclo[4,1,0]heptenon med formel Illa eller 20 aminoforbindelsen Hib arbejdes ved de betingelser, som er beskrevet for omsætningen af forbindelsen VII med hydrazin.

Diaza-bicyclo[4,1,0]heptenoner med formel IV:

Som alkylgrupper med 1-8 carbonatomer, der eventuelt er 25 substitueret med halogen, som f.eks. chlor, brom, fluor eller iod, og som cycloalkylgrupper med 3-8 carboantomer i ringen, der er substitueret eller usubstitueret, og som alkenylgrupper med 2-8 carbonatomer for gruppen i acylaminogruppen -NHCOR"1 kan nævnes de samme grupper, 30 som ved de p-stillede acylaminogrupper -NHCOR^ i forbindelserne med formel III.

149590 ίο

Diaza-bicyclo [4,1,0 ]heptenonen med formel 11/, 1 hvilken R betegner en nitrogruppe (forbindelse IVa), kan ifølge opfindelsen fremstilles ved omsætning af forbindelsen med formel XIII med hydrazin på sædvanlig måde.

5 Cyclopropancarboxylsyren med formel XIII fås ved nitre- ring af cis-2-benzoylcyclopropancarboxylsyre med formel XII, f.eks. med en blanding af koncentreret salpetersyre og koncentreret svovlsyre. Forbindelsen XII er kendt. Fremstillingen af denne er f.eks. beskrevet af G. Maier, 10 Chem. Ber. 98, 2438-2445 (1965), og af C.G. Wermuth, G.

Ledere og J. Schreiber, Chim. Ther., 1971, (6, 109-115.

149590 11 o il *

J *cd j^X

s ~ o, - ' w \i i p li ° ^fa η «<7 s >

Å w V. i H

L^Jks_^ w ' CM L 1 o Γ j

OJ

As x k-A~

MN

3

3- O

B - o OJ ^S , Ή

3 (B

ar -sr X «

OJ OJ

3 3 SS »

OJ OJ

o o x o p «ί / / o <, H—> \j > —»· \

IX I X X H O

a- CXl l= Λ i ΚΛ OJ 3 v O ° £

x B

o

tH

X

X OJ

o

P

( H

\ H

O X

O W

ό 149590 12

Forbindelsen med formel IV, i hvilken R betegner en ami-nogruppe (forbindelsen IVb) fås ligeledes ifølge opfindelsen ved, at man cycliserer aminosyren med formel XIV med hydrazin på sædvanlig måde.

5 Forbindelsen XIV fås ved reduktion af nitrogruppen af forbindelsen XIII til en aminogruppe med jern og eddikesyre. Denne reduktion gennemføres på i og for sig kendt måde efter Béchamp-fremgangsmåden. F.eks. kan der arbejdes i nærværelse af vand som opløsningsmiddel og under 10 varmetilførsel, fortrinsvis ved reaktionsblandingens ko gepunktstemperatur. Det er fordelagtigt at forætse jernet ved opvarmning af jernet med eddikesyre inden tilsætning af nitroforbindelsen.

Det er også muligt at nå til forbindelsen med formel 15 IVc ved·,! at man acylerer aminosyren XIV med et acyle- ringsmiddel med formel XI: R1C0X (XI) i hvilken R^ og X har den ovenfor angivne betydning, hvorefter man cycliserer den herved fremstillede acyl-20 aminoforbindelse med formel XV med hydrazin.

Cycliseringen af cis-2-aroylcyclopropancarboxylsyrerne XII, XIV og XV med hydrazin, der fortrinsvis anvendes i form af hydratet, til diaza-bicyclo[4,1,0Iheptenonerne IVa, IVb og IVc gennemføres under de angivne betingelser 25 for omsætningen af forbindelsen med formel VII med hydra zin .

Diaza-bicyclo[4,l,0]heptenoner med formel V:

Diaza-bicyclo[4,l,0]heptenonerne med formel V fremstilles ligeledes ifølge opfindelsen ved, at man cycliserer 30 en forbindelse med formlen XVI, i hvilken R har den for gruppen R i forbindelsen V angivne betydning, U9590 13 H2H4

R R N / N-NH

(xvi) (v) på sædvanlig måde med hydrazin.

Ringslutningsreaktionen med hydrazin, der fortrinsvis anvendes i form af hydratet, sker ved de for omsætningen af forbindelsen VII med hydrazin omtalte betingelser.

5 Cis-2-arylcyclopropancarboxylsyrerne med formel XVI, i hvilken R betegner en p- eller m-cyanogruppe, fås ved, at man diazoterer aminosyren X eller XIV på i og for sig kendt måde, og ved, at man herefter udbytter diazogrup-pen med en cyanogruppe efter Sandmeyer-metoden.

10 Til fremstilling af cis-2-arylcyclopropancarboxylsyrerne med formel XVI, i hvilken R betegner en p- eller m-(l-pyrrolyl)gruppe, omsætter man aminosyren X eller XIV på i og for sig kendt måde med en 2,5-dialkoxytetrahydro-furan med formel XVII: (XVII)

RO O OR

15 i hvilken R betegner en alkylgruppe med 1-3 carbonato- mer, f.eks. methyl eller ethyl.

Forbindelserne med formlen V/ hvori R betegner en p- eller m-cyanogruppe, fremstilles ifølge opfindelsen ved diazotering af en forbindelse med formlen I, hvori R be- 149590 14 tegner amino, og ombytning af diazoniumgruppen med en cyanogruppe. Dersom R betegner en 1-pyrrolylgruppe i forbindelsen med formlen V, fremstilles forbindelsen i-følge opfindelsen ved omsætning af forbindelsen I, hvori 5 R betegner amino, med en dialkoxytetrahydrofuran med for mel XVII: / Λ (XVII)

RO^V^OR

i hvilken R har den ovenfor nævnte betydning.

Diazoteringen af aminoforbindelserne X, XIV, Hib og IVb sker i vandigt miljø ved 0-5 °C ved behandling med eri 10 ækvivalent mængde af aminoforbindelsen af et alkalime- talnitrit, fortrinsvis natriumnitrit, i nærværelse af en mineralsyre, som saltsyre eller svovlsyre. Pr. mol amin og alkalimetalnitrit anvendes til dette formål 2,5-10 mol mineralsyre. For at udbytte diazoniumgruppen med 15 cyanogruppen sættes den fremstillede diazoniumsaltopløs-ning efter neutralisation med en base, f.eks. natrium-carbonat, ved 0-5 °C til en vandig, med toluen belagt opløsning af kobber-(I)-cyanid og kaliumcyanid. Reaktionen afsluttes efter flere timers omrøring ved stuetemperatur, 20 der kan efterfølges af en kort opvarmning til ca. 50 °C.

Omsætningen af aminosyren X og XIV samt aminophenyl-di-azabicyclo[4,l,0]heptenonen IIIb og IVb med en dialkoxytetrahydrofuran med formel XVII gennemføres i nærværelse af en syre og hensigtsmæssigt i et egnet opløsnings-25 middel ved temperaturer fra 60 til 140 °C, fortrinsvis 80-120 °C. Den kan f.eks. foretages i en aromatisk car-bonhydrid som toluen, i nærværelse af katalytiske mængder af en sulfonsyre, som f.eks. benzen- eller p-toluen-sulfonsyre, eller i eddikesyre.

149590 15

Det skal påpeges, at de omhandlede forbindelser med formel I er i besiddelse af asymmetriske carbonatomer i stillingerne 1 og 6 af 3,4-diaza-bicyclo[4,1,0Jhepten-(2)-on-(5)-ringen, og at de kan opnås som racemater. Fremgangs-5 måden ifølge opfindelsen omfatter også fremstillingen af de enantiomere.

De omhandlede 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]heptenoner med formel I udviser en stærk thrombocytaggregationshæm-mende virkning og en stærkt blodtryksænkende virkning.

10 De er derfor velegnede som antihypertensiva og til pro- fylaxe og terapi af thromboemboliske sygdomme.

For at undersøge de farmakodynamiske egenskaber af de omhandlede forbindelser anvendtes følgende.metoder: 1. Hæmning af den ved hjælp af collagen inducerede ag-15 gregation af thrombocyter hos mennesker.

Thrombocytrigt plasma udvindes ved hjælp af centrifugering (300 g, 10 minutters varighed ved 4 °C) af venøst citratblod. Den fotometriske bestemmelse af thrombocytaggregationen sker under tilsætning af 20 MgCl^ (slutkoncentration 10 mmol/liter) og af colla gen "Stago" (slutkoncentration 0,02 mg/ml) i Born-Aggregometer Mk 3. Som aggregationsmål anvender man den maksimale ekstinktionsændring/sek.

Undersøgelse over den aggregationshæmmende virkning 25 af forbindelserne foretoges efter en inkubationstid på 10 minutter.

Som EC 50?ό bestemtes den koncentration, der bevirkede en 50/0 hæmning af aggregationen.

149590 16 2. Hæmning ved hjælp af collageninduceret aggregation af thrombocyter hos rotter ex vivo.

Forbindelserne indgaves peroralt til grupper på 10-15 han Sprague-Dau/ley-rotter (200-250 g). 4 timer ef-5 ter in dg iften fjernedes blod under ethernarkose, og der udvandtes thrombocytrigt plasma ved centrifugering. Målingen af aggregation efter collagen skete således som angivet ovenfor. Som EC 33% bestemtes den dosis, der hæmmede den med collagen inducerede throm-10 bocytaggregation med 33%.

3. Blodtryksænkende virkning på narkotiserede rotter.

For at undersøge den blodtryksænkende virkning indgav man forbindelserne intraperitonealt til grupper på 3-5 han Sprague-Da\i/ley-rotter (240-280 g) under 15 urethannarkose (1,78 mg/kg i.p.).

Bestemmelsen af blodtrykket i Arteria carotis skete ved hjælp af Statham-transducer. Som ED 20% bestemtes den dosis, der sænkede middel-carotisblodtrykket med 20%.

20 4. Antihypertensiv virkning på spontant hypertone rot ter .

Forbindelserne indgaves peroralt til grupper på 4-8 spontant hypertone han Okamoto-rotter (270-340 g).

Det systoliske blodtryk måltes før og 2 timer efter 25 indgiften ublodigt ved hjælp af piezokrystaloptagere.

Som ED 20% bestemtes under hensyn til værdien på ubehandlede kontroldyr den dosis, som sænkede det systoliske tryk med 20%.

Beregningen af de virksomme doser eller koncentrationer sker ud fra lineære sammenhænge mellem logaritmen 149590 17 af dosis eller koncentrationen og virkningen ved hjælp af regressionsanalyser.

Som referenceforbindelse for hæmningeft af thrombo-bocytaggregationen anvendte man acetylsalicylsyre, 5 som referenceforbindelse for den blodtryksænkende virkning dihydralazin.

Resultaterne er angivet i tabel 1 for de omhandlede forbindelser og udviser en overordentlig stærk hæmning af den ved hjælp af collagen inducerede aggrega-10 tion på thrombocyter hos mennesker. Virkningen er 3530 gange stærkere end det som aggregationshæmmende middel kendte acetylsalicylsyre.

Udover hæmningen af thrombocytaggregationen indtræder der en blodtryksænkende virkning af forskellig 15 styrke. På rotter virker den undersøgte forbindelse væsentlig stærkere end det velkendte antihypertoni-cum dihydralazin.

Af særlig betydning for den farmakoterapeutiske anvendelse er den kendsgerning, åt thrombocytaggrega-20 tionen også efter peroral indgift in vivo er stærkt udtalt og langt overgår virkningen af acetylsalicylsyre, således som det fremgår af tabel 3.

På samme måde kan man eftervise en antihypertensiv virkning på spontant hypertone rotter efter peroral 25 indgift, således som det også fremgår af tabel 3.

TABEL 1 1Λ9590 18 Hæmning af den med collagen inducerede thrombocytaggre-gation in vitro.

Aggregat i onshæmning^^ 5 Forbindelse 2) eksempel nr.__EC 50¾_R. V«__ 7 0,14 3530

Acetylsalicylsyre 494 1,00

Humane thrombocyter in vitro. EC 50% (mg/1) = koncen-10 tration, som hæmmer den med collagen inducerede aggre gation med 50%.

2) R.V. = Relativ virkning; acetylsalicylsyre = 1,00.

TABEL 2

Blodtryksænkende virkning 15 Blodtryksænkning ^

Forbindelse 2) eksempel nr._ED 20%_R.V._ 7 0,193 1,75

Dihydralazin 0,337 1,0

20 ^ Rotter, urethan-narkose, indgift intraperitonealt ED

20% (mg/kg) = dosis, der sænker blodtrykket med 20%.

2) R.V. = Relativ virkning; dihydralazin = 1,00.

TABEL 3 19 149590 Hæmning af thrombocytaggregation og antihypertensiv virkning efter peroral indgift.

Hæmning af thrombocyt- Antihypertensiv 1) 2) 5 Forbindelse aggregation virkning eksempel nr. ED 3 3?ό_R V._ED 20¾_R . V .

7 30,7 4,36 8,65 0,79

Acetylsalicylsyre 134 1,00

Dihydra- 10 lazin - - 6,85 1,00

Rotter, indgift peroralt.

ED 33¾ (mg/kg) = dosis, der hæmmer den med collagen inducerede aggregation med 33¾.

R.V. = Relativ virkning, acetylsalicylsyre = 1,00.

2) 15 Spontant hypertone rotter, indgift peroralt, ED 20¾ (mg/kg) = dosis, der sænker blodtrykket i forhold til kontrolgruppen med 20¾. R.V. dihydralazin = 1,00.

Som foretrukne forbindelser med formel I kan nævnes sådanne, i hvilke gruppen R betegner en p-stillet acylami-20 nogruppe -NHC0r\ i hvilken R^ betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, der eventuelt er substitueret 1 til 3 gange med halogenatomer, en cycloalkylgruppe med 3-5 carbonatomer i ringen, der eventuelt er substitueret 1 til 3 gange med halogenatomer og/eller methylgrupper, 25 eller en alkenylgruppe med 2-4 carbonatomer.

Fremstilling af de omhandlede 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo-[4,l,0]hepten-(2)-oner-(5) belyses nærmere i de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 20 149590 (a) Til 120 g (0,90 mol) vandfrit aluminiumchlorid sætter man under omrøring i løbet af nogle få minutter dråbevis 18 ml (0,23 mol) dimethylformamid, hvorved 5 der indtræder en kraftig exotherm reaktion. Man til drypper herefter ved 60-80 °C 8,2 g (89,0 mmol) toluen. Herefter tilsætter man portionsvis ved samme temperatur 10,0 g (89,2 mmol) 1,2-cyclopropandicarboxyl-syreanhydrid og omrører yderligere 1 time ved 70 °C.

10 Smelten anbringes nu i 1 kg is. Det udfældede faste stof frasuges, der vaskes med vand og tørres i vakuum ved 50 °C. Man får 16,3 g (90% af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-tolyoyl)-cyclopropancarboxyl-syre, der er farveløse krystaller med smeltepunkt 15 165-166 °C (omkrystallisation med eddikeester).

Analyse for *-'22^12^3i

Beregnet: C 70,6 - H 5,9 %

Fundet: C 70,6 - H 6,0 %.

(b) 5,5 g (26,9 mmol) cis-2-(p-toluoyl)cyclopropancar- 20 boxylsyre holdes med 1,5 g (30,0 mmol) hydrazinhy drat og 100 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling.

Man inddamper og omkrystalliserer resten med eddike-ester. Man får 4,3 g (80% af det teoretiske udbytte) 2-(p-tolyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5), 25 der er farveløse krystaller med smeltepunkt 162- 163,5 °C.

Analyse for cj2^12^2^:

Beregnet: C 72,0 - H 6,0 - N 14,0 - 0 8,0 %

Fundet: C 71,9 - H 5,8 - N 14,2 - 0 8,4 %.

EKSEMPEL 2 21 149590 (a) Til 23,7 g (0,18 mol) vandfrit aluminiumchlorid i 50 ml nitrobenzen sætter man under omrøring ved 10-15 °C dråbevis 14,3 g (89,2 mmol) cyclohexylbenzen.

5 Herefter tilsætter man ved samme temperatur portions vis 10,0 g (89,2 mmol) 1,2-cyclopropandicarboxylsyre-anhydrid og omrører først 20 timer ved stuetemperatur og derefter 1 time ved 50 °C. Opløsningen anbringes i en blanding af 500 g is og 50 ml koncentreret 10 saltsyre. Man fjerner nitrobenzenen ved hjælp af vand dampdestillation, man frasuger de faste bestanddele ved 10 °C og opløser disse i vandig natriumcarbonat-opløsning. Man filtrerer og syrner filtratet med koncentreret saltsyre. De udfældede faste bestanddele 15 frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 50°C.

Man får 19,9 g (82¾ af det teoretiske udbytte) cis- 2-(p-cyclohexylbenzoyl)-eyclopropancarboxylsyre som faste farveløse krystaller, der smelter ved 162 til 163 °C (omkrystallisation med methanol).

20 Analyse for

Beregnet: C 75,0 - H 7,4 - 0 17,6 %

Fundet: C 74,9 - H 7,5 - 0 17,4 %.

(b) 8,0 g (29,4 mmol) cis-2-(p-cyclohexylbenzoyl)-cyclo-propancarboxylsyre koges med 1,6 g (32,0 mmol) hy- 25 drazinhydrat og 100 ml ethanol i 8 timer med tilbage svaling. Efter frasugning ved 0 °C og tørring i vakuum ved 50 °C får man 7,3 g (93¾ af det teoretiske udbytte) 2-(p-cyclohexylphenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4,1,0]hepten-(2)-on-(5) i form af farveløse krystal-30 ler, der smelter ved 211-212 °C (omkrystallisation med isopropanol).

Analyse for C^y^g^O: 22 149590

Beregnet: C 76,1 - Η 7,5 - N 10,4 - 0 6,0 8

Fundet: C 76,1 - H 7,2 - N 10,8 - 0 6,3 8.

EKSEMPEL 3 5 (a) Anisol anvendes i stedet for cyclohexylbenzen som i eksempel 2(a) [9,6 g (88,8 mmol)], og herved får man efter oparbejdelse 14,7 g (738 af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-methoxybenzoyl)-cyclopropancarboxyl-syre som faste krystaller, der smelter ved 170-172 °C 10 (omkrystallisation med methanol).

Analyse for *-j2^12^4:

Beregnet: C 65,4 - H 5,5 - 0 29,1 8

Fundet: C 65,3 - H 5,5 - 0 28,5 8.

(B) 6,0 g (27,2 mmol) cis-2-(p-methoxybenzoyl)-cyclopro-15 pancarboxylsyre koges med 1,36 g (27,2 mmol) hydra zinhydrat og 100 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling. Efter frasugen ved 0 °C og omkrystallisation med methanol får man 5,2 g (888 af det teoretiske udbytte) 2-(p-methoxyphenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]-20 hepten-(2)-on-(5) som farveløse krystaller, der smel ter ved 174-175 °C.

Analyse for C^2^12N2°2:

Beregnet: C 66,7 - H 5,6 - N 13,0 - 0 14,8 8

Fundet: C 66,8 - H 5,7 - N 13,1 - 0 15,2 8.

EKSEMPEL 4 23 149590 (a) Til 29,7 g (0,22 mol) vandfrit aluminiumchlorid i 100 ml carbondisulfid sætter man under omrøring ved stuetemperatur portionsvis først 12,7 g (82,4 mmol) 5 biphenyl og herefter 10,0 g (89,2 mmol (1,2-cyclopro- pandicarboxylsyreanhydrid. Blandingen holdes i 4 timer med tilbagesvaling, hvorefter den henstår 2 dage ved stuetemperatur. Efter fradekantering af carbondi-sulfidet anbringes reaktionsblandingen i 200 g is og 10 30 ml koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frasuges, vaskes med vand og omkrystalliseres med propanol. Man får 6,9 g (31¾ af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-biphenylcarbonyl)cyclopropancar-boxylsyre som farveløse krystaller, der smelter ved 15 222-223 °C (efter gentagen omkrystallisation med ethanol).

Analyse for

Beregnet: C 76,7 - H 5,3 - 0 18,0 %

Fundet: C 76,5 - H 4,9 - 0 18,1 %.

20 (b) 7,0 (26,3 mmol) cis-2-(p-biphenylcarbonyl)-cyclopro- pancarboxylsyre koges med tilbagesvaling med 1,45 g (29,0 mmol) hydrazinhydrat og 100 ml ethanol i 8 timer. Efter frasugning ved 0 °C og tørring i vakuum ved 50 °C får man 6,6 g (96¾ af det teoretiske udbyt-25 te 2-(p-biphenylyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]hepten- (2)-on-(5) som farveløse krystaller, der smelter ved 220-221 °C (omkrystallisation med ethanol).

Analyse for C^yH-^NgO:

Beregnet: C 77,8 - H 5,4 - N 10,7 - 0 6,1 % 30 Fundet: C 77,2 - H 5,3 - N 10,8 - 0 6,6 %.

EKSEMPEL 5 24 149590 (a) Efter den i eksempel 1(a) beskrevne metode omsættes 9,0 g (80,9 mmol) chlorbenzen i nærværelse af 120 g aluminiumchlorid og 18 ml dimethylformamid med 10,0 5 g (89,2 mmol) 1,2-cyclopropandicarboxylsyreanhydrid.

Smelten anbringes i 1 kg is og 120 ml koncentreret saltsyre. Det udskilte faste stof frasuges, vaskes med vand og tørres i vakuum ved 50 °C. Man får efter omkrystallisation med eddikeester 12,6 g (70S af det 10 teoretiske udbytte) cis-2-(p-ehlorbenzoyl)-cyclopro- pancarboxylsyre, som farveløse krystaller, der smelter ved 162-164 °C.

Analyse for C^^H^CIO^:

Beregnet; C 58,8 - H 4,0 - Cl 15,8 - 0 21,4 % 15 Fundet; C 58,5 - H 3,8 - Cl 15,9 - 0 21,4 S.

(b) 6,0 g (26j7 mmol) cis-2-(p-chlorbenzoyl)-cyclopro-pancarboxylsyre koges med 1,47 g (29,4 mmol) hydrazinhydrat og 150 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling. Man inddamper til ca. 20 ml, frasuger ved 20 0 °C og omkrystalliserer med methanol. Man får 4,7 g (80S af det teoretiske udbytte) 2-(p-chlorphenyl)-3,4-diaza-bicyelo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5) som farveløse krystaller, der smelter ved 199-200 °C.

Analyse for C^H^Cl^O: 25 Beregnet: C 59,9 - H 4,1 - Cl 16,1 - N 12,7 - 0 7,3

Fundet: C 59,8 - H 4,1 - Cl 16,2 - N 12,9 - 0 7,5 EKSEMPEL 6 25 149590 (a) Der arbejdes som beskrevet i eksempel 5(a), idet man anvender fluorbenzen [8,6 g (89,5 mmol)] i stedet for chlorbenzen, hvorved man efter omkrystallisation 5 med eddikeester/petroleumsether får 10,2 g (55¾ af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-fluorbenzoyl)-cyclo-propancarboxylsyre som farveløse krystaller, der smelter ved 128-129 °C.

Analyse for 10 Beregnet: C 63,5 - H 4,4 - F 9,1 %

Fundet: C 63,5 - H 4,5 - F 9,0 %.

(b) 6,0 g (28,8 mmol) cis-2-(p-fluorbenzoy1)-cyclopro-pancarboxylsyre og 1,44 g (28,8 mmol) hydrazinhydrat koges med 100 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling.

15 Efter frasugning ved 0 °C og omkrystallisation med methanol får man 4,3 g (73¾ af det teoretiske udbytte) 2-(p-fluorphenyl )-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]hepten-(2)-on-(5), som farveløse krystaller, der smelter ved 192-193 °C.

20 Analyse for C^HgFf^O:

Beregnet: C 64,7 - H 4,4 - F 9,3 - N 13,7 %

Fundet: C 64,5 - H 4,6 - F 9,1 - N 13,9 %.

EKSEMPEL 7 (a) Man anvender som i eksempel 4(a) acetanilid [11,1 g 25 (82,1 mmol)] i stedet for biphenyl, hvorved man ef ter omkrystallisation med methanol får 5,1 g (25¾ af den teoretiske værdi) cis-2(p~acetylaminobenzoyl)-cyclopropancarboxylsyre som næsten farveløse krystaller, der smelter ved 227-228 °C.

Analyse for 26 149590

Beregnet: C 63,2 - N 5,3 - N 5,7 - 0 25,9 %

Fundet: C 63,0 - H 5,5 - N 5,9 - 0 24,9 %.

(b) Til 120 g (0,90 mol) vandfrit aluminiumchlorid sæt- 5 ter man under omrøring og i løbet af nogle minutter dråbevis 18 ml (0,23 mol) dimethylformamid, hvorved der sker en stærk exotherm reaktion. Man tilsætter herefter ved 60-70 °C portionsvis en blanding bestående af 12,0 g (88,8 mmol) acetanilid og 10,0 g 10 (89,2 mmol) 1,2-cyclopropandiocarboxylsyreanhydrid, og man omrører herefter yderligere 1 time ved 70 °C.

Man oparbejder således som beskrevet i eksempel 1(a) og får efter omkrystallisation med methanol 13,7 g (62% af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-acetylami-15 nobenzoyl)-cyclopropancarboxylsyre som beige krystal ler (identisk med forbindelsen fra eksempel 7(a)).

(c) 6,0 g (24,3 mmol) cis-2-(p-acetylaminobenzoyl)-cy-clopropancarboxylsyre koges med 1,33 g (26,6 mmol) hydrazinhydrat og 150 ml ethanol ved tilbagesvaling 20 i 6 timer. Efter frasugning ved 0 °C og tørring i vakuum ved 50 QC isolerer man 5,0 g (85% af det teoretiske udbytte) 2-(p-acetylaminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5) som farveløse krystaller, der smelter ved 269-270 °C (omkrystallisa-25 tion med methanol/vand).

Analyse for jNj02:

Beregnet: C 64,2 - H 5,4 - N 17,3 - 0 13,2 %

Fundet: C 64,0 - H 5,5 - N 17,3 - 0 13,5 %.

EKSEMPEL 8 27 149590 (a) 95 g (384 mmol) cis-2-(p-acetylaminobenzoyl)-cyclo-propancarboxylsyre (se eksempel 7(b) holdes med 600 ml 6 N saltsyre i ca. 10 minutter ved 90-95 °C. Her- 5 efter indstilles opløsningen ved 10 °C med fortyndet natriumhydroxid til pH 4. Det udfældede faste stof frasuges og vaskes med vand. Efter omkrystallisation med vand isolerer man 46,4 g (59¾ af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-aminobenzoyl)-cyclopropancarboxyl-10 syre som lysegrå krystaller, der smelter ved 190-191°C.

Analyse for C-qH^NO^:

Beregnet: C 64,4 - H 5,4 - N 6,8 ¾

Fundet: C 64,4 - H 5,3 - N 7,0 %.

(b) 20 g (97,5 mmol) cis-2-(p-aminobenzoyl)-cyclopropan- 15 carboxylsyre koges med 5,9 g (119 mmol) hydrazinhy drat og 100 ml ethanol i 5 timer med tilbagesvaling.

Efter frasugning ved 10 °C og tørring i vakuum ved 50 °C får man 18,6 g (95¾ af det teoretiske udbytte) 2-(p-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten- 20 (2)-on-(5) som lysegule krystaller (identisk med forbindelsen fra eksempel 8(a)).

EKSEMPEL 9 (a) 5,0 g (24,4 mmol) cis-2-(p-aminobenzoyl)-cyclopro-pancarboxylsyre (se eksempel 8(a)) holdes v.ed 80 °C 25 i 30 minutter med 50 ml propionsyreanhydrid. Heref ter udhældes opløsningen i isvand. Herved udskiller der sig en olie, der henstår i den vandige fase natten over, hvorved den størkner. Man frasuger, vasker med vand og omkrystalliserer med eddikeester/petro-30 leumsether. Man får 1,9 g (30¾ af det teoretiske ud- 149590 28 bytte) cis-2-(p-propionylaminobenzoyl)-cyclopropan-carboxylsyre som farveløse krystaller, der smelter ved 182-183 °C.

Analyse for 5 Beregnet: C 64,4 - H 5,8 - N 5,4 %

Fundet: C 64,3 - H 6,0 - N 5,3 %.

(b) 1,0 g (3,8 mmol) cis-2-(p-propionylaminobenzoyl)-cyclopropancarboxylsyre koges i 5 timer med 0,22 g (4,4 mmol) hydrazinhydrat og 20 ml ethanol med til-10 bagesvaling. Efter frasugning ved 25 °C og tørring i vakuum ved 50 °C får man 0,8 g (81% af det teoretiske udbytte) 2-(p-propionylaminophenyl)-3,4-dia-za-bicyclo[4,1,0]hepten-(2)-on-(5) som næsten farveløse krystaller, der smelter ved 268-270 °C.

15 Analyse for :

Beregnet: C 65,4 - H 5,9 - N 16,3 %

Fundet: C 65,3 - H 5,9 - N 16,5 %.

EKSEMPEL 10 (a) Til 750 ml koncentreret svovlsyre sætter- man under 20 omrøring dråbevis ved 25-30 °C en opløsning af 90 g (0,47 mol) cis-2-benzoylcyclopropancarboxylsyre i 750 ml koncentreret salpetersyre, og man omrører herefter 2 timer ved stuetemperatur. Herefter udhælder man opløsningen på 4 kg is og ekstraherer med methy-25 lenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. Efter omkrystallisation af remanensen med vand får man 86 g C7296 af det teoretiske udbytte) cis-2-(m-nitrobenzoyl)-cyclopropancarboxylsyre-hy-drat som farveløse krystaller, der smelter ved 96-30 98 °C.

U9S90

Analyse for C-^Hj^NOg: 29

Beregnet: C 52,2 - Η 4,4 - Ν 5,5 ?ί

Fundet: C 52,4 - Η 4,6 - Ν 5,6 Κ.

(b) 4,4 g (17,4 mmol) cis-2-(m-nitrobenzoyl)-cyclopropan-5 carboxylsyre-hydrat koges i 1,05 g (21,0 mmol) hydra zinhydrat og 100 ml ethanol i 7 timer med tilbagesvaling. Efter frasugning ved 10 °C og tørring i vakuum ved 50 °C får man 2,8 g (70¾ af det teoretiske udbytte) 2-(m-nitrophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,Ol-IO hepten-(2)-on-(5) som lysegule krystaller, der smel ter ved 220-221 °C.:

Analyse for Cn^N^Oj:

Bdregnet: C 57,1 - H 3,9 - N 18,2 - 0 20,8 %

Fundet: C 57,3 - H 4,2 - N 18,5 - 0 20,7 %.

15 EKSEMPEL 11 (a) En blanding af 14 ml vand, 6,4 g jernpulver og 0,64 ml eddikesyre koges i 15 minutter med tilbagesvaling.

Man fortynder med 35 ml vand og tilsætter herefter ved reaktionsblandingens kogepunktstemperatur por-20 tionsvis 5 g (19,7 mmol) cis-2-(m-nitrobenzoyl)-cy- clopropancarboxylsyrehydrat (se eksempel 10(a)).

Herefter koges blandingen yderligere 2 timer ved tilbagesvaling. Man tilsætter 5,3 ml koncentreret ammoniakopløsning og frafiltrerer varmt. Filtratet 25 indstilles med fortyndet saltsyre til pH 4, og der inddampes i vakuum til et rumfang på ca. 20 ml. Efter frasugning opnår man 2,3 6 (57¾ af det teoretiske udbytte) cis-2-(m-aminobenzoyl)-cyclopropancarbo-xylsyre som farveløse krystaller, der smelter ved 30 133-134 °C (omkrystallisation med vand).

Analyse for Cj^H^NO^: 30 149590

Beregnet: C 64,4 - Η 5,4 - N 6,8 %

Fundet: C 64,2 - H 5,5 - N 6,6 ».

(b) 600 mg (2,9 mmol) cis-2-(m-aminobenzoyl)cyclopropan-5 carboxylsyre koges med 20 ml ethanol og 0,16 g (3,2 mmol) hydrazinhydrat i 6 timer med tilbagesvaling.

Efter frasugning ved 10 °C og tørring ved 50 °C i vakuum isolerer man 0,35 g (60¾ af det teoretiske udbytte) 2-(m-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]-10 hepten-(2)-on-(5) farveløse krystaller.

EKSEMPEL 12

Til en opløsning af 7,0 g (34,8 mmol) 2-(p-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0jhepten-(2)-on(5) (se eksempel 8(a)) i 26 ml koncentreret saltsyre og 260 ml vand sæt-15 ter man under omrøring ved 0 °C en kold opløsning af 2,4 g (34,8 mmol) natriumnitrit i 20 ml vand. Man omrø-rer 10 minutter ved 0-5 °C, hvorefter der neutraliseres ved denne temperatur med natriumcarboant. Den således opnåede opløsning sætter man dråbevis under omrøring til 20 en kold (0-5 °C) opløsning af 3,9 g (43,5 mmol) kobber-(I)-cyanid og 7,0 g (107,5.mmol) kaliumcyanid i 175 ml vand, som først er belagt med 85 ml toluen. Man omrører først 30 minutter ved 5 °C og derefter 20 timer ved stuetemperatur. Efter frasugning og tørring i vakuum ved 25 50 °C får man 6,6 g (90¾ af det teoretiske udbytte) 2- (p-cyanophenyl)3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5) som brune krystaller, der smelter ved 265-266 °C (omkrystallisation af acetonitril).

Analyse for C^H^N^O: 30 Beregnet: C 68,2 - H 4,3 - N 19,9 - 0 7,6 %

Fundet: C 67,6 - H 4,5 - N 20,4 - 0 7,5 ,¾.

EKSEMPEL 13 31 149590 (a) En opløsning af 10,0 g (48,7 mmol) cis-2-(p-amino-benzoyl)-cyclopropancarboxylsyre (se eksempel 9(a)) i 37 ml koncentreret saltsyre og 190 ml vand tilsæt-5 tes under omrøring ved 0 °C en kold opløsning af 3,4 g (49,3 mmol) natriumnitrit i 25 ml vand. Man om-rører i 10 minutter ved 0-5 °C og neutraliserer herefter ved denne temperatur med natriumcarbonat. Den således opnåede opløsning drypper man under omrøring 10 til en kold (0-5 °C) opløsning af 5,3 g (59,2 mmol) kobber-(I)-cyanid og 7,5 g (115,2 mmol) kaliumcyanid i 150 ml vand, der er dækket med 40 ml toluen. Man omrører først yderligere 30 minutter ved 5 °C og herefter 12 timer ved stuetemperatur. Man frafiltrerer 15 og syrner filtratet med koncentreret saltsyre. Det udfældede faste stof frasuges, vaskes med vand og ekstraheres med varm ethanol. Man inddamper ethanol-ekstrakten, hvorved man får 3,5 g (33?£ af det teoretiske udbytte) cis-2-(p-cyanobenzoyl)-cyclopropan-20 carboxylsyre som lysebrune krystaller, der smelter ved 180-182 °C.

(b) 2,45 g (11,4 mmol) cis-2-(p-cyanobenzoyl)-cyclopro-pancarboxylsyre koges med o,57 g (11,4· mmol) hydrazin-hydrat og 50 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling.

25 Efter frasugning ved 10 °C og tørring i vakuum ved 50 °C isolerer man 1,6 (67?ό af det teoretiske udbytte) 2-(p-cyanophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,l,0)-hep-ten-(2)-on-(5) som okkerfarvede krystaller (identisk med forbindelsen fra eksempel 12).

30 EKSEMPEL 14

Dersom eksempel 12 udføres med 2-(m-aminophenyl)-3,4- diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on(5) (7,0 g (34,8 mmol)) 149590 32 i stedet for 2-(p-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]-hepten-(2)-on-(5), får man efter omkrystallisation med methanol/vand 5,7 g (78?□ af det teoretiske udbytte) 2-(m-cyanophenyl)-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0 jhepten-(2)-on-5 (5) som lysebrune krystaller, der smelter ved 205-206 °C.

Analyse for C^^NjO: B&regnet: C 68,2.- H 4,3 - N 19,9 %

Fundet: C 67,9 - H 4,3 - N 20,3 K.

EKSEMPEL 15 10 10,0 g (49,7 mmol) 2-(p-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo- [4,1,0Jhepten-(2)-on-(5) (se eksempel 8(a)) koges med 6,6 g (49,9 mmol) 2,5-dimethoxytetrahydrofuran og 100 ml eddikesyre i 4 timer med tilbagesvaling. Efter frasug-ning ved 10 °C omkrystalliserer man med dimethyIformamid/ 15 vand. Man får 5,2 g (41¾ af det teoretiske udbytte) 2-[p-(l-pyrrolyl)phenyl]-3,4-diaza-bicyclo[4,1,0]hepten-(2)-on-(5)-kvarthydrat som beige krystaller, der smelter ved 230-231 °C.

Analyse for 1/4 t^Q: 20 Beregnet: C 70,4 - H 5,3 - N 16,4 %

Fundet: C 70,5 - H 5,4 - N 16,4 %.

EKSEMPEL 16 3,0 g (14,9 mmol) 2-(p-aminophenyl)-3,4-diaza-bicyclo-[4,1,0]hepten-(2)-on-(5) henstår først med 2,0 g (17,5 25 mmol) difluoracetylchlorid og 100 ml absolut tetrahydro-furan i 3 timer ved 0-5 °C og derefter 20 timer ved stuetemperatur. Man frasuger ved 10 °C, vasker med vand og omkrystalliserer med methanol. Man får 2,7 g (63¾ af det teoretiske udbytte) 2-(p-difluoracetylaminophenyl)-3,4-

Claims (2)

149590 diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2)-on-(5)-hemihydrat, der er farveløse krystaller med smeltepunkt 223-224 °C. Analyse for H20: Beregnet: C 54,2 - H 4,2 - F 13,2 - N 14,6 %

5 Fundet: C 54,3 - H 4,3 - F 13,2 - N 14,7 %. Patentkrav; Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-aryl~3,4-diaza-bicyclo[4,l,0]hepten-(2).-on-(5)-forbindelser med den almene formel I jD~Cy0 R H 10 hvori R betegner en p-alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en p-cycloalkylgruppe med 4-6 C-atomer i ringen, en p-alko-xygruppe.med 1-3 C-atomer, en p-phenylgruppe, et p-halo-genatom, en p- eller m-aminogruppe, en m-nitrogruppe, en p- eller, m-cyanogruppe, en p- ellpr m-(1-pyrrolyl)-15 gruppe eller en p- eller m-acylaminogruppe med formel -NHCOR1, hvori R betegner et hydrogenatom, en alkylgrup-pe med 1-8 C-atomer, der eventuelt er substitueret 1 til 6 gange med halogenatomer, en cycloalkylgruppe med 3-8 C-atomer i ringen, der eventuelt er substitueret 1 til 20 4 gange med halogenatomer og/eller alkylgrupper med 1-4 C-atomer, en alkenylgruppe med 2-8 C-atomer eller en phe-nylgruppe, der eventuelt er substitueret med en alkyl-