DK148940B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner Download PDF

Info

Publication number
DK148940B
DK148940B DK257381AA DK257381A DK148940B DK 148940 B DK148940 B DK 148940B DK 257381A A DK257381A A DK 257381AA DK 257381 A DK257381 A DK 257381A DK 148940 B DK148940 B DK 148940B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dihydro
mmol
formula
pyridazinone
water
Prior art date
Application number
DK257381AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK148940C (da
DK257381A (da
Inventor
Marco Thyes
Horst Koenig
Dieter Lenke
Hans Dieter Lehmann
Josef Gries
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of DK257381A publication Critical patent/DK257381A/da
Publication of DK148940B publication Critical patent/DK148940B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148940C publication Critical patent/DK148940C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i 148940
Opfindelsen angår en analogifremgangangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner af den i kravet angivne almene formel I, hvis acylgruppe er afledt af en cycloalkylcarboxylsyre, 5 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.
6-(acylamino)phenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner er allerede beskrevet adskillige gange, f.eks. er i det tyske offentliggørelsesskrift 16 70 158 beskrevet 6-(acylamino)phe-nyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er usubstituerede ig i 4- og 5-stillingerne, med blodtrykssænkende og betændelseshæmmende egenskaber. For disse dihydropyridazinoner er for acylgruppen i acylaminogruppen f.eks. angivet alkanoyl og cycloalkylcarbonyl med 5-7 C-atomer i ringen. 6-(p-aminoalkanoylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er usubstitueret i 4- og 5-stillingen, er i tysk offentliggørelsesskrift nr. 21 23 246 beskrevet som blodtrykssænkende, coronarudvidende og antiinflamatorisk virkende. 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der bærer en alkylgruppe i 4-stillingen, omtales i det tyske 20 offentliggørelsesskrift nr. 23 04 977 at være i besiddelse af cardiovaskulære og antiflogistiske egenskaber. I det tyske offentliggørelsesskrift nr. 21 50 436 og i USA patentskrifterne 3 824 271 og 3 888 901 er angivet blodtryks-sænkende 6-alkanoylaminophenyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazino-25 ner, der er substitueret i 5-stillingen med en alkylgruppe.
I en artikel af F.J. McEvoy og G.R. Allen, Jr. (j.Med.Chem.
17, 281 f.n. (1974)) omtales det blodtrykssænkende 4,5-di-hydro-5-methyl-6-(p-trifluoracetylaminophenyl)-3(2H)-pyrida-50 zinon. Endelig foreslås også i de tyske offentliggørelses- skrifter nr. 27 27 481 og 28 54 191 6-(p-alkanoylaminophenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner, der er substitueret i alka-noylgruppen med et halogenatom eller flere halogenatomer og 55 eventuelt i 5-stillingen med en alkylgruppe, som lægemidler på grund af deres thrombozytaggregationshæmmende og blodtrykssænkende egenskaber.
2 148940
Det har nu vist sig, at 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner med den almene formel I
R~j R2-C0NH-/ V-0 I,
\=/ N-N H
1 2 hvori R betegner et hydrogenatom eller methyl, og R betegner en cycloalkylgruppe med 3 eller 4 C-atomer i ringen, der 5 eventuelt er substitueret 1-3 gange med halogenatomer og/el- ler methylgrupper udviser værdifulde farmakologiske egenskaber .
Som usubstituerede eller substituerede cycloalkylgrupper, der er substitueret 1-3 gange med halogenatomer som f.eks.
2
10 chlor, brom og fluor og/eller med methylgrupper betegnet R
kan nævnes cyclopropyl, 1-methylcyclopropyl, 2-methylcyclo-propyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 1,2,2-trimethylcyclopropyl, 2,2,3-trimethylcyclopropyl, 1-chlor-cyclopropyl, 2-bromcyclo-propyl, 2,2-dichlorcyclopropyl, 2,2-dibromcyclopropyl, 2,2- 15 dichlor-l-methylcyclopropyl, 2,2-dibrom-l-methylcyclopropyl, cyclobutyl, 1-methylcyclobutyl, 2-methylcyclobutyl, 3-methyl-cyclobutyl, 3,3-dimethylcyclobutyl, 1-chlorcyclobutyl, 2-chlorcyclobutyl, 3-chlorcyclobutyl, l-bromcyclobutyl-3-methyl-cyclobutyl og l-brom-3,3-dimethylcyclobutyl.
20 Dihydropyridazinonerne med formel I kan fremstilles, ved
at man på i og for sig kendt måde omsætter en forbindelse med formlen II
R"\_
HgN—^ r*0 II»
H
hvori R^ har den for formel I angivne betydning, med et acyleringsmiddel med formlen III
R2C0Y III, 2 3 148940 hvori R har den for formel I angivne betydning, og Y betegner OH, et halogenatom, specielt chlor, en lavere al- 2 koxygruppe eller 0C0R .
I overensstemmelse med de for Y angivne betydninger er hen-5 sigtsmæssige acyleringsmidler de tilsvarende carboxylsyrer, carboxylsyrehalogenider, specielt chlorider, carboxylsyre-estere, specielt methyl- og ethylestere, og de tilsvarende carboxylsyreanhydrider.
Acyleringen gennemføres under sædvanlige betingelser. Som 10 regel anvendes i det mindste en ækvimolær mængde acylerings- middel, hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel og eventuelt i nærværelse af en hjælpebase som syrebindende middel ved temperaturer på mellem 0 og 160°C, eventuelt ved reaktionsblandingens kogepunktstemperatur og eventuelt 15 under anvendelse af tryk.
Som opløsningsmidler kan under de anvendte reaktionsbetingelser anvendes inerte opløsningsmidler som aromatiske car-bonhydrider, f.eks. benzen eller toluen, cycliske alipha-tiske ethere som tetrahydrofuran eller dioxan eller dial-20 kylformamider som f.eks. dimethylformamid. Hjælpebaser i form af syrebindende midler er hensigtsmæssigt uorganiske baser som natrium- eller kaliumcarbonat, natrium- eller ka-liumhydrogencarbonat eller tertiære organiske aminer som f.eks. triethylamin.
25 I en yderligere udførelsesform fås de omhandlede forbin
delser ved at man cycliserer en acylaminoforbindelse med formlen IV
R1 R2-C0NH-^~^-C0CHCH2C02H ’ IV, 1 2 hvori R og R har den for formel I angivne betydning, med hydrazin.
4 148940
Denne ringslutningsreaktion med hydrazin, der fortrinsvis anvendes som hydratet, sker fordelagtigt i et under reaktionsbetingelserne inert opløsningsmiddel, specielt i en lavere alkohol som methanol, ethanol eller propanol, eller 5 i en cyclisk alifatisk ether som tetrahydrofuran eller dio- xan, eller i en dialkylformamid som f.eks. dimethylforma-mid og ved temperaturer fra 60 til 150°C, fortrinsvis 80 til 120°C. Som regel anvendes til dette formål per mol forbindelse med formlen IV 1 til 1,2 mol hydrazin eller 10 hydrazinhydrat.
Udgangsforbindelserne med formlen IV kan fremstilles, ved at man under de ovenfor nævnte betingelser acylerer en aminosyre med formlen V
R1 .
H2N"\/"C0^HCH2C02H Y>
hvori R·*· har den for formlen I angivne betydning, med et 15 acyleringsmiddel med formlen III
R2C0Y III
2 hvori R og Y har de ovenfor angivne betydninger.
Man kan også fremstille forbindelserne med formlen IV, hvori 1 2
R betegner hydrogen, og R har de ovenfor angivne betydninger, ved at omsætte et anilid med formlen VI
R2-C0NH <3 VI, 2 20 hvori R har de tidligere angivne betydninger, med ravsyre- anhydrid i nærværelse af aluminiumchlorid under betingelser for en Friedel-Craft-acylering.
Denne acylering efter Friedel-Craft kan foretages i et opløsningsmiddel, f.eks. carbondisulfid, ved temperaturer fra 25 0 til 60°C. Den kan også foretages i en dimethylformarnid/- 5 148940 aluminiumchloridsmelte ved temperaturer mellem 50 og 120°C, fortrinsvis 60 til 90°C. Til dette formål er det hensigtsmæssigt, til et mol ravsyreanhydrid eller et mol anilid med formlen VI, at anvende ca. 10 mol aluminiumchlorid og ca.
5 2,5 mol dimethylformamid.
Yderligere kan forbindelserne med formlen IV, hvori R^ be-
O
tegner methyl, og R har den ovenfor angivne betydning, fremstilles, ved at man omsætter et anilid med formlen VI, med citraconsyreanhydrid i nærværelse af aluminiumchlorid 10 under betingelserne for en Friedel-Craft-reaktion og omsæt
ter den fremstillede 3-(p-acylaminobenzoyl)crotonsyre med formlen VII
ch3
r2-conh-^^-co-c=ch-co2h · VII
med zink i iseddike. Til dette formål kan f.eks. arbejdes under de betingelser, der er angivet i det tyske offentlig-15 gørelsesskrift nr. 21 50 436 for fremstillingen af en 3—(p—
alkanoylaminobenzoyl)smørsyre med formlen VIII
0 0¾ -COCHCHgCOgH VIII R = Alkyl.
udfra et anilid med formel IX
R-CONH-^^ IX R = Alkyl 2
Dihydropyridazinonerne med formel I, hvori R betegner en med halogen substitueret cycloalkylgruppe fremstilles for-20 trinsvis ved omsætning af en forbindelse med formel II med et acyleringsmiddel med formlen III eller ved cyclisering af en acylaminoforbindelse med formlen IV med hydrazin.
De som udgangsforbindelser anvendte forbindelser med formel II og også med formel V er velkendte eller kan f.eks. frem-25 stilles under de betingelser, der er beskrevet i de tyske 6 148940 offentliggørelsesskrifter nr. 16 70 158 og 21 50 436 eller i USA patentskrifterne nr. 3 824 271 og 3 888 901.
Det skal her påpeges, at forbindelserne med formlen I, hvori R"*· betegner methyl, indeholder et asymmetrisk carbon-5 atom i 5-stillingen og derfor kan fås som racemater. Den foreliggende opfindelse angår derfor også fremstillingen af de enantiomere. Dersom der ønskes en adskillelse, foretages denne fordelagtigt på trinnet med forbindelsen II efter og for sig kendte metoder, f.eks. ved dannelsen af 10 diastereomere salte med optisk aktive hjælpesyrer som fveks-r dibenzoylvinsyre eller kampher-10-sulfonsyre.
2
Med den specielle gruppe R f.eks.2-methylcyclopropyl forekommer yderligere i forbindelser med formel I en geometrisk 15 cis-trans-isomeri. Den foreliggende opfindelse angår derfor også fremstillingen af de enkelte cis- og trans-isomere og deres blandinger. De rene cis- eller trans-forbindelser kan fås,ved at man anvender rene udgangsforbindelser, eller de kan eventuelt adskilles ved krystallisation.
20 De omhandlede dihydropyridazinoner med formel I er bemærkelsesværdige ved deres thrombocytaggregationshæmmende og blodtrykssænkende egenskaber. De er derfor velegnede som antihypertensiva ved profylaxe og therapi af thrombo-embo-25 liske sygdomme.
De fordelagtige thrombocytaggregationshæmmende virkninger kan f.eks. fastslås ved sammenligning med acetylsalicylsyre f.eks. med den ved hjælp af collagen inducerede aggregation af menneskets thrombocyter. For at påvise den blod-30 trykssænkende virkning anvendes f.eks. rotter i urethan- narkose. Som referenceforbindelse anvendes til dette formål f.eks. dihydralazin.
7 148940
Til undersøgelse af de farmakologiske egenskaber anvendtes følgende metoder: 1. Hæmning af den ved hjælp af collagen inducerede aggregation af thrombocyter hos rotter ex vivo.
5 Forbindelserne administreredes peroralt til grupper på 10-15 han Sprague-Dau/ley-rotter (200-250 g). En time efter indgiften udtoges under ethernarkose blod, og ved hjælp af centrifugering (300 g, 10 minutters varighed ved 4°C) udvandtes thrombocytrigt plasma. Den photome-10 triske måling af thrombocytaggregationen skete under tilsætning af magnesiumchlorid (slutkoncentration 100 mmol/1) og af collagen Stago (slutkoncentration 0,02 mg/ml) i Born-aggregometer Mk 3. Som aggregationsmål anvendes den maksimale ekstinktionsændring/sekund.
Som ED 33% bestemtes den dosis, som hæmmede den ved hjælp af collagen inducerede thrombocytaggregation med 33%.
2. Antihypertensiv virkning hos spontant hypertone rotter.
Forbindelserne administreredes peroralt til han spontant 20 hypertone Okamoto-rotter (4 til 8 dyr/dosis, vægt: 270 til 360 g). Det systoliske blodtryk måltes udblodigt før og to timer efter indgiften på rotternes hale ved hjælp af piezokrystallmåleapparater.
Som ED 20% angaves under hensyntagen til værdierne for 25 ubehandlede kontroldyr den dosis, der sænkede det systoliske tryk med 20%.
De opnåede resultater er sammenfattet i følgende tabel I, hvor der til nærmere forklaring skal anføres følgende: 148940 8
Som referenceforbindelser med den relative aktivitet (R.V.) på 1 tjener de velkendte midler acetylsalicylsyre (ASS) og dihydralazin. Yderligere sammenlignedes med en strukturmæssigt lignende forbindelse, der er velkendt, 5 nemlig 6-p-(2-chlorpropionylamino)-phenyl-4,5-dihydro- 5-methyl-3(2H)-pyridazinon (forbindelsen V^), som allerede er.påvist forholdsvis virksom.
De fundne talværdier viser, at alle de i tabellen angivne omhandlede forbindelser udviste en væsentlig højere aktivitet i forhold til de i handlen værende forbindelser i det mindste for en af de undersøgte virkninger.
9 148940
TABEL I
Forbindelse Thrombocyta^gregat-ionshæmning . Antihypertensiv virkning Eks. nr. ED 33% R.V. ED 20¾ R.v.
1, 2 0,357 652,66 1,79 3,83 3 0,240 970,83 0,155 44,19 14 16,9 13,79 0,681 10,06 15 2,00 116,5 0,168 40,77 16 > 10,0 < 23,30 2,67 2,57 ^ 0,82 284,15 1,16 5,91 ASS 233 1,00
Dihydralazin - - 6,85 1,00
Fremstillingen af de omhandlede 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinoner belyses nærmere i de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 5 6,0 g (31,7 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri- dazinon holdes med 4,0'g (38,3 mmol) cyclopropancarboxyl-syrechlorid i 6 timer ved 80°C i 100 ml absolut toluen. Man suger fra, vasker først med toluen, dernæst med vand og om-krystalliserer med dimethyl formamid/vand. Der fås 5,0 g 10 (61¾ af det teoretiske udbytte) 6-(p-cyclopropylcarbonyl- aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 272 - 273°C.
Analyse for ^24^15^3^2: beregnet: C 65,4 H 5,9 N 16,3 % 15 fundet: C 65,0 H 5,9 N 16,5 % U8960 in EKSEMPEL 2 a) Til en opløsning af 5,0 g (25,9 mmol) 3-(p-aminobenzo-yl)propionsyre i 100 ml absolut tetrahydrofuran sætter man under omrøring og ved stuetemperatur dråbevis 3,2 g (30,6 5 mmol) cyclopropancarboxylsyrechiorid opløst i 2o ml absolut tetrahydrofuran, hvorved der dannes et bundfald. Herefter holdes reaktionsblandingen i 7 timer med tilbagesvaling.
Der suges fra, vaskes med vand og tørres under formindsket tryk ved 50°C. Der opnås 5,1 g (75¾ af det teoretiske ud-10 bytte) 3-(p-eyclopropylcarbonylaminobenzoyl)-propionsyre som gule krystaller med smeltepunkt 229 - 230°C (der om-krystalliseres med ethanol/vand).
Analyse for C^H^NO^: beregnet: C 64,4 H 5,8 N 5,4 ¾
15 fundet: C 64,5 H 5,9 N 5,3 K
b) 2,0 g (7,7 mmol) 3-(p-cyclopropylcarbonylaminobenzo-yl)propionsyre opvarmes med 0,45 g (9,0 mmol) hydrazin-hydrat og 20 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling. Efter frasugning ved 10°C og omkrystallisation med dimethyl- 20 formamid/vand isolerer man 1,35 g (68¾ af det teoretiske udbytte) 6-(p-cyclopropylcarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller (identisk med 5 forbindelsen fra eksempel 1).
EKSEMPEL 3 25 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl- 3(2H)-pyridazinon opvarmes med 3,4 g (32,5 mmol) cyclopropancarboxylsyrechlorid i 100 ml absolut toluen i 6 ti-10 mer ved 80°C. Man frasuger ved 10°C, vasker først med to luen, dernæst med vand og omkrystalliserer med dimethyl-30 formamid/vand. Man isolerer 6,8 g (85¾ af det teoretiske udbytte) 6-(p-cyclopropylcarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro- 5-methyl-3(2H)-pyridazinon som beige krystaller med smel-15 tepunkt 267 - 268°C.
11 148940
Analyse for beregnet: C 66,4 H 6,3 N 15,5 % fundet: C 66,3 H 6,5 N 15,7 % EKSEMPEL 4 5 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl- 3(2H)-pyridazlnon opløses under omrøring i 150 ml absolut tetrahydrofuran ved opvarmning til 60°C. Til denne opløsning drypper man ved 60°C 4,2 g (35,4 mmol) 1-methylcyclo-propancarboxylsyrechlorid og omrører reaktionsblandingen 10 yderligere 7 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Man fra suger ved 10°C, vasker med vand og omkrystalliserer to gange med dimethylformamid/vand. Man isolerer 5,5 g (65¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-5-methyl-6-J^p-(l-methylcyclopropylcarbonylamino)phenylJ-3(2H)-pyridazinon 15 som næsten farveløse krystaller med smeltepunkt 235 - 237°C.
Analyse for beregnet: C 67,3 H 6,7 N 14,7 % fundet: C 67,2 H 6,7 N 14,9 % EKSEMPEL 5 20 5,0 g (26,4 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri- dazinon opvarmes med 4,2 g (31,7 mmol) 2,2-dimethylcyclo-propancarboxylsyrechlorid i 100 ml absolut tetrahydrofuran med tilbagesvaling i 7 timer. Man inddamper til ca. 50 ml, frasuger ved 10°C, vasker med vand og omkrystalliserer med 25 dimethylformamid/vand. Man isolerer 5,2 g (68¾ af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro-6-£p-(2,2-dimethylcyclopropyl-carbonylamino)phenylJ-3(2H)-pyridazinon-kvarthydrat som næsten farveløse krystaller med smeltepunkt 213 - 214°C.
Analyse for ci6Hi9N3°2 * 1A H20: 30 beregnet: C 66,3 H 6,8 N 14,5 % fundet: C 66,5 H 6,8 N 14,3 % 12 148940 EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 4 omsættes 6,0 g (29,5 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon med 4,7 g (35,4 mmol) 2,2-dimethylcyclopropancarboxylsyre-5 chlorid i 150 ml absolut tetrahydrofuran. Man inddamper til ca. 70 ml, tilsætter vand og frasuger. Efter vask med vand og to omkrystallisationer med dimethylformamid/vand får man 5,8 g (665K af det teoretiske udbytte) 4,5-dihydro- 6-£p-(2,2-dimethylcyclopropylcarbonylamino)-phenyl]-5-10 methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 222 - 223°C.
Analyse for C17H21N3°2! beregnet: C 68,2 H 7,1 N 14,0 % fundet: C 68,2 H 7,4 N 13,7 % 15 EKSEMPEL 7
Til en suspension af 5,0 g (26,4 mmol) 6-(p-aminophenyl)- 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon i 100 ml absolut tetrahydrofuran drypper man under omrøring en opløsning af 4,45 g (32,0 mmol) 1-chlorcyclopropancarboxylsyrechlorid i 20 ml 20 absolut tetrahydrofuran. Herefter omrøres først 20 timer ved stuetemperatur og derefter yderligere 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Man frasuger ved 10°C, vasker først med tetrahydrofuran, dernæst med vand, og omkrystalliserer med dimethylformamid/vand. Man isolerer 6,3 g 25 (82/0 af det teoretiske udbytte) 6-£p-(1-chlorcyclopropyl- carbonylamino)phenylj -4,5-dihydro-3(2Hj-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 231 - 232°C.
Analyse for C14H^^C1N-j02: beregnet: C 57,6 H 4,8 Cl 12,2 N 14,4 % 30 fundet: C 57,8 H 5,0 Cl 11,8 N 14,7 % 13· 148940 EKSEMPEL 8 a) Til 4,5 g (23,3 mmol) 3-(p-aminobenzoyl)propionsyre i 100 ml absolut tetrahydrofuran sætter man under omrøring 3,9 g (28,1 mmol) 1-chlorcyclopropancarboxylsyrechlorid.
5 Herefter omrøres reaktionsblandingen først 20 timer ved stuetemperatur og derefter yderligere 7 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Man filtrerer fra en lille mængde fast forbindelse, der bortkastes og inddampes. Efter omkrystallisation af inddampningsresten med eddikeester isolerer 10 man 3,4 g (49¾ af det teoretiske udbytte) 3-£p-(l-chlor-cyclopropylcarbonylamino)benzoyl]propionsyre som farveløse krystaller med smeltepunkt 178 - 179°C.
Analyse for C^^H-^^CINO^s beregnet: C 56,9 H 4,8 Cl 12,0 N 4,7 % 15 fundet: C 57,0 H 4,6 Cl 11,6 N 4,5 ¾ b) 2,75 g (9,3 mmol) 3-[p-(l-chlorcyclopropylcarbonyl-amino)-benzoylJpropionsyre opvarmes med 0,47 g (9,4 mmol) hydrazinhydrat og 20 ml ethanol i 6 timer med tilbagesvaling. Efter frasugning ved 10°C,vask med ethanol og tør- 20 ring ved formindsket tryk ved 50°C isolerer man 2,5 g (92¾ af det teoretiske udbytte) 6-£p-(1-chlorcyclopropylcarbonyl-amino)phenylJ-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller (identisk med forbindelsen fra eksempel 7).
EKSEMPEL 9 25 5,0 g (24,6 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl- 3(2H)-pyridazinon opløses under omrøring i 100 ml absolut tetrahydrofuran ved opvarmning til 60°C. Man lader opløsningen afkøle til stuetemperatur, tildrypper 4,15 g (29,9 mmol) 1-chlorcyclopropancarboxylsyrechlorid og omrører 30 yderligere 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen inddampes til halvdelen og herefter tilsættes 200 ml vand. Det udfældede bundfald frasuges og vaskes med vand.
14 1 <68940
Efter omkrystallisation med methanol får man 5,5 g (73¾ af det teoretiske udbytte) 6-£p-(l-chlorcyclopropylcarbon-ylamino)phenylj-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 189 - 190°C.
5 Analyse for :
beregnet: C 58,9 H 5,3 Cl 11,6 N 13,7 ¾ fundet: C 59,0 H 5,3 Cl 11,9 N 13,8 S
EKSEMPEL 10 6.0 g (31,7 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-10 pyridazinon opvarmes med 6,6 g (38,1 mmol) 2,2-dichlor- cyclopropancarboxylsyrechlorid i 100 ml absolut tetra-hydrofuran med tilbagesvaling i 6 timer. Man frasuger ved 10°C, vasker først med tetrahydrofuran, dernæst med vand og omkrystalliserer med dimethylformamid/vand. Man får 7,5 g 15 (73¾ af det teoretiske udbytte) 6-£p-(2,2-dichlorcyclopro- pylcarbonylamino)phenylj -4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 267 - 268°C.
Analyse for ^^^^12^02: beregnet: C 51,6 H 4,0 Cl 21,7 N 12,9 % 20 fundet: C 51,3 H 4,1 Cl 21,6 N 12,9 % EKSEMPEL 11 5.0 g (24,6 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon opløses under omrøring i 100 ml absolut tetrahydrofuran ved opvarmning til 60°C. Man lader opløs- 25 ningen afkøle til stuetemperatur, tildrypper 5,15 g (29,7 mmol) 2,2-dichlorcyclopropancarboxylsyrechlorid opløst i 10 ml absolut tetrahydrofuran og omrører yderligere 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Man inddamper til ca.
50 ml, frasuger ved 10°C, vasker med vand og omkrystal-30 liserer med dimethylformamid/vand. Man isolerer 5,0 g (60¾ af det teoretiske udbytte) 6-£p-(2,2-dichlorcyclopropyl-carbonylamino)phenylj -4,5-dihydro-5-methy1-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smeltepunkt 252 - 253°C.
15 148940
Analyse for : beregnet: C 53,0 H 4,4 Cl 20,8 N 12,4 % fundet: C 53,0 H 4,4 Cl 20,7 N 12,5 % EKSEMPEL 12 5 Dersom man gennemfører eksempel 1 under anvendelse af 2,2-dichlor-l-methylcyclopropancarboxylsyrechlorid (8,9 g (47,5 mmol)) i stedet for cyclopropancarboxylsyrechlorid, får man efter omkrystallisation med dimethylformamid/ vand 4,0 g (37% af det teoretiske udbytte) 6-£p-(2,2-di-10 chlor-l-methylcyclopropylcarbonylamino)pheny]J -4,5-di- hydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 209 - 210°C.
Analyse for ^^5^15^^2^3^25 beregnet: C 53,0 H 4,4 Cl 20,8 N 12,4 %
15 fundet: C 52,9 H 4,5 Cl 20,4 N 12,4 S
EKSEMPEL 13 4,0 g (21,1 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyri-dazinon anbringes først med 4,3 g (23,4 mmol) trans-2-brom-cyclopropancarboxylsyrechlorid i 100 ml absolut tetrahydro-20 furan i 20 timer ved stuetemperatur og dernæst opvarmes med tilbagesvaling yderligere 6 timer. Man frasuger ved 10°C, vasker med vand og omkrystalliserer med dimethylformamid/ vand. Man isolerer 4,1 g (58% af det teoretiske udbytte) trans-6-£p-(2-bromcyclopropy1carbonylamino) phenyl]-4,5-di-25 hydro-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smel tepunkt 260 - 261°C (under dekomponering).
Analyse for C^^H^^BrN-j02: beregnet: C 50,0 H 4,2 Br 23,8 N 12,5 % fundet: C 49,8 H 4,2 Br 24,3 N 12,7 % EKSEMPEL 14 16.
1A8940 4,0 g (19,7 mmol) 6-(p-aminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon opløses under omrøring i 100 ml absolut tetrahydrofuran ved opvarmning til 60°C. Man lader opløs-5 ningen afkøle til stuetemperatur, tildrypper 4,0 g (21,8 mmol) trans-2-bromcyclopropancarboxylsyrechlorid og om-rører først 20 timer ved stuetemperatur og herefter yderligere 1 time ved tilbagesvalingstemperatur. Man inddamper til ca. 5o ml, tilsætter vand og frasuger. Efter vask 10 med vand og omkrystallisation med dimethylformamid/vand får man 6,5 g (94¾ af det teoretiske udbytte) trans-6-£p-(2-bromcyclopropylcarbonylamino)phenylj-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller, der smelter ved 238 - 239°C (under dekomponering).
15 Analyse for C^^H^gBrN^02: beregnet: C 51,4 H 4,6 Br 22,8 N 12,0 ¾ fundet: C 51,6 H 4,6 Br 22,4 N 11,8 % EKSEMPEL 15
Dersom man arbejder som i eksempel 3 og i stedet for cyc-20 lopropancarboxylsyrechlorid anvender cyclobutancarboxylsyre- chlorid (3,9 g (32,9 mmol)), får man efter omkrystallisation med ethanol/vand 22,6 g (31¾ af det teoretiske udbytte) 6-(p-cyclobutylcarbonylaminophenyl)-4,5-dihydro-5-methyl-3(2H)-pyridazinon som farveløse krystaller med smel-25 tepunkt 263 - 264°C.
Analyse for beregnet: C 67,3 H 6,7 N 14,7 % fundet: C 66,9 H 6,6 N 14,8 %
De i den følgende tabel 2 angivne eksempler 16 og 17 frem-30 stilles således som beskrevet i eksempel 3.
148940 17 Γ-'* Γ** 0\ γ-Η 2 ·» ·* ·» <r <r γη cm i—I i—( 1-4 1-4
O VO
ι-4 II O Ov
C_) N H
r- m co co I » η Λ Λ VO VO -d" -it ΓΛ Ον ΙΛ ΙΛ r i n — ·* ·» vO <t <f VO VO ιΛ ιΛ y-- s? \_/ I« ·· 4-> (1) 0 ·· 0 ·· co c -u c -u >· cn 0 σι 0 i—i 0 Ό <a -a 0 h C u c C 0 3 <d σ < .a u- jo o-
CS| ^ y-V
XI XI
_I C C
LiJ 0 0 CO > > < \ \ i— r—7 ό ό CJ ·Η ·Η
o , Ο E Ο E
*“1 VO 0 Cvl 0
N E CM E
. I ¢-) I ¢4 a oo ο ον o £ in <*- rt 4-
cn CM H CM I-I
5s >.
JZ JZ
4-) 4-) 0 0
E E
•H *H
T) Ό w '—/ o rS* 1 S ΙΛ VT i 5
w (Λ . a V
V “ · V* W ΓΛ r-f
s XU
o o
CM
05 w ^ vo i"
UJ r-i pH
DK257381A 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner DK148940C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3022176 1980-06-13
DE19803022176 DE3022176A1 (de) 1980-06-13 1980-06-13 Neue dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK257381A DK257381A (da) 1981-12-14
DK148940B true DK148940B (da) 1985-11-25
DK148940C DK148940C (da) 1986-05-05

Family

ID=6104520

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK257381A DK148940C (da) 1980-06-13 1981-06-12 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4410529A (da)
EP (1) EP0042107B1 (da)
JP (1) JPS5728058A (da)
AT (1) ATE12493T1 (da)
CA (1) CA1161437A (da)
DE (2) DE3022176A1 (da)
DK (1) DK148940C (da)
ES (1) ES503006A0 (da)
GR (1) GR74171B (da)
HU (2) HU184462B (da)
IE (1) IE51756B1 (da)
ZA (1) ZA813967B (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3209159A1 (de) * 1982-03-13 1983-09-15 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
DE3328286A1 (de) * 1982-08-07 1984-02-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue anilide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3302021A1 (de) * 1983-01-22 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-aryl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, ihre herstellung und verwendung
DE3302442A1 (de) * 1983-01-26 1984-07-26 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel und deren verwendung
JPWO2002036547A1 (ja) * 2000-11-01 2004-03-11 味の素株式会社 シクロプロパンカルボン酸アミド化合物及びその医薬用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670158U (de) 1953-11-05 1954-01-14 Gustav Fey Vorrichtung zur erfassung und verteilung von versand- und oder lagergut.
IL37788A0 (en) 1970-10-09 1971-12-29 American Cyanamid Co New pyridazinone compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3689652A (en) * 1970-10-09 1972-09-05 William Vincent Curran Method of lowering blood pressure in mammals
DE2123246C2 (de) 1971-05-11 1982-11-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 6-[p-(&beta;-Phenyläthylaminoacetylamino)-phenyl]-4,5-dihydropyridazon-(3)
US3888901A (en) * 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2304977A1 (de) 1973-02-01 1974-08-08 Basf Ag Neue dihydropyridazinone
US4011321A (en) * 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
DE2727481A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
DE3169653D1 (en) 1985-05-09
JPS5728058A (en) 1982-02-15
DE3022176A1 (de) 1982-01-07
IE51756B1 (en) 1987-03-18
ZA813967B (en) 1982-07-28
DK148940C (da) 1986-05-05
ES8301934A1 (es) 1983-01-16
CA1161437A (en) 1984-01-31
DK257381A (da) 1981-12-14
US4410529A (en) 1983-10-18
ATE12493T1 (de) 1985-04-15
IE811286L (en) 1981-12-13
ES503006A0 (es) 1983-01-16
HU184460B (en) 1984-08-28
GR74171B (da) 1984-06-07
EP0042107A1 (de) 1981-12-23
HU184462B (en) 1984-08-28
EP0042107B1 (de) 1985-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2142946C1 (ru) Производные пиразола и фармацевтическая композиция, содержащая их
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US6777409B2 (en) Nonsteroidal antiinflammatory agents
KR101670089B1 (ko) 프로스타시클린 （ｐｇｉ２） 수용체와 관련된 장애의 치료에 유용한 상기 수용체의 조절제
KR910007970B1 (ko) 4h-1-벤조피란-4-온 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5202323A (en) 5-arylmethylamino-6-oxy-substituted 3(2h)-pyridazinones
DK169541B1 (da) Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant
AU2005278962C1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
JP4357004B2 (ja) ピラゾール誘導体およびそれを含有するｃｏｘ阻害剤
EP2370413A1 (en) Modulators of the prostacyclin (pgi2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2001032621A1 (en) Novel indole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JPH0347188A (ja) チアゾロ［５，４―ｂ］アゼピン誘導体
JPH11508267A (ja) ピラゾール化合物および医薬組成物
JPS6236382A (ja) チエノピリドン治療薬及びその製法
JP2008515980A (ja) 閉塞性動脈疾患のためのアリールスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
DK148940B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-(p-acylaminophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner
JPS6383052A (ja) アミノフエノ−ル誘導体
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
US4427691A (en) 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
DK149590B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser
WO1992019611A1 (en) Novel benzopyran derivative
US4644064A (en) 1,2-benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
HU201524B (en) Process for producing polyhydrobenz(c,d)indolesulfonamides and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4504669A (en) 1,2-Benzisoxazoloxyethylamines and intermediates for the preparation thereof
JPS5811878B2 (ja) フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed