DK169541B1 - Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant - Google Patents

Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant Download PDF

Info

Publication number
DK169541B1
DK169541B1 DK479385A DK479385A DK169541B1 DK 169541 B1 DK169541 B1 DK 169541B1 DK 479385 A DK479385 A DK 479385A DK 479385 A DK479385 A DK 479385A DK 169541 B1 DK169541 B1 DK 169541B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
methyl
ylmethyl
indole
methoxy
Prior art date
Application number
DK479385A
Other languages
English (en)
Other versions
DK479385A (da
DK479385D0 (da
Inventor
Frederick Jeffrey Brown
Peter Robert Bernstein
Ying Kwong Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848426474A external-priority patent/GB8426474D0/en
Priority claimed from GB858507305A external-priority patent/GB8507305D0/en
Priority claimed from GB858507861A external-priority patent/GB8507861D0/en
Priority claimed from GB858507862A external-priority patent/GB8507862D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of DK479385D0 publication Critical patent/DK479385D0/da
Publication of DK479385A publication Critical patent/DK479385A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169541B1 publication Critical patent/DK169541B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

i DK 169541 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte amidiske indol- og indazolderivater, som antagoniserer de farmakologiske virkninger af en eller flere af arachidonsyre-metaboliterne, der er kendt som leukotriener (i det følgende omtalt som "leukotrien-5 antagonist-egenskaber"). De hidtil ukendte derivater har således værdi til behandling af de sygdomme, hvori indgår leukotriener, f.eks. behandling af allergiske eller inflammatoriske sygdomme, eller endotoksiske eller traumatiske choktilstande. Opfindelsen angår også farmaceutiske midler indeholdende de 10 hidtil ukendte derivater til brug ved sådanne behandlinger og mellemprodukter og fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte derivater.
I de europæiske patentansøgninger, publikationsnumre 54417A1 og 80154A2, er beskrevet en række 3-(pyridylmethyl)indoler henholds-15 vis 2-(pyridyl)indoler, der begge indeholder en sur sidekæde i N (1)-stillingen, og som er selektive inhibitorer af enzymet thromboxansyntetasé. Fra US patentskrift nr. 3.271.416 kendes indoler, som udover en amidisk substituent i form af en 5-acetamidogruppe indeholder en alfa-propionsyregruppe, og som har antiinflammatorisk virk-20 ning og inhiberer dannelse af granulomavæv, og fra BE patentskrift nr. 671.445 kendes indazoler med en amidisk gruppe, som eventuelt er carb-oxysubstitueret i 6-stilling, og som har antiinflammatorisk og anti-rheumatisk virkning. Ingen af de i disse skrifter nævnte forbindelser omtales dog som værende leukotrienantagonister.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes et amidisk indol- eller indazolderi-25 vat med den i krav 1 viste formel I, hvor gruppen -All_lCRa- er valgt blandt -CRb=CRa-, -CHRbCHRa- og -N=CRa-, hvor Ra er hydrogen, methyl, halogen, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)alkyl, hvoraf de to sidstnævnte eventuelt kan bære en carboxy-30 eller [ (l-4C)alkoxy]carbonylsubstituent, og Rb er hydrogen eller (1-4C) alkyl, eller Ra og Rb tilsammen danner tetramethylen, der eventuelt bærer 1 eller 2 (l-4C)alkylsubstituenter og eventuelt indetjolder 1 eller 2 umættede bindinger, 2 DK 169541 B1
Rc, Rd og Rf uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl og (1-40alkoxy, gruppen ReL står for amidiske radikaler med formlen ReXCONH-,
ReXCSNH- eller ReNHCO- bundet i stilling 4, 5 eller 6 i den * 5 benzenoide molekyldel, og hvor Re er (2-100 alkyl, der eventuelt indeholder en eller flere fluorsubstituenter, eller er * (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl, eller Re er phenyl, phenyl-(1-6C)alkyl eller thienyl(1-6C)alkyl, hvori (1-60alkyldelen eventuelt kan bære en (1—40alkoxy-, (3-6C)cykloalkyl— eller 10 phenylsubstituent, og hvori phenyl- eller thienylmolekyIdelen eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, (l-4C)alkyl, (l-4c)alkoxy og trifluormethyl, eller Re er (3-80-cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl eller tetrahydrofur-2-yl, tetrahydrofur-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl eller 15 tetrahydropyran-4-yl, idet den cykliske molekyldel i hvert af disse eventuelt kan indeholde en umættet binding eller bære 1 eller 2 (1-4C) alkyl substituenter eller en phenylsubstituent, hvor sidstnævnte selv eventuelt bærer en halogen-, (1-40alkyl-, (1-40alkoxy- eller triflu-ormethylsubstituent, X er oxy, thio, imino eller en direkte binding til 20 Re, Q er en direkte binding til G1 eller er oxy, thio, m-phenylen, p-pheny-len eller 2,5-furan-diyl, 2,5-thiophendiyl, 2,5-pyridindiyl eller 4,7-benzofurandiyl, G1 er (1-8C)alkylen eller (2-6C)alkenylen, 25 G2 er methylen, vinylen eller en direkte binding til Z, og
Z er en sur gruppe valgt blandt carboxy, en acylsulfonamidrest med formlen -CONHSOnRg og en tetrazolylrest med den i krav 1 angivne formel II
30 hvor n er tallet 1 eller 2, Rg er (1-6C)alkyl, aryl, furyl, thienyl, * pyridyl, aryl(1-4C)alkyl, furylmethyl, thienylmethyl eller pyridyl-methyl, i hver af hvilke den aromatiske eller heteroaromatiske molekyldel eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter, uafhængigt valgt blandt halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, trifluormethyl, nitro og amino, og 35 Rh er hydrogen, carboxy(1-3C)alkyl eller (carboxyphenyl)methyl, 3 DK 169541 B1 forudsat at G1, Q og G2 tilsammen indeholder mindst 3 carbonatorner, og at G2 er methylen eller vinylen, når Q er oxy eller thio, og Z er carboxy, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.
. 5
Det vil forstås, at visse af forbindelserne med formlen I, f.eks. de formler/ hvori Re indeholder et asymmetrisk substitueret carbonatom, kan eksistere i og isoleres i optisk aktive og racemiske former. Desuden vil det forstås, at visse forbin- 10 delser med formlen I, f.eks. de formler, hvori Re, Rc eller 1 2 bindingen -G QG - indeholder en vinylengruppe, eksisterer i og kan isoleres i separate stereoisomere former ("E" og "Z") omkring denne gruppe. Det skal forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter enhver racemisk, optisk aktiv eller stereoisomer 15 form eller blandinger deraf, hvilken form har leukotrien-antagonist -egenskaber, idet det er velkendt, hvorledes man fremstiller optisk aktive former (f.eks. ved opspaltning af den racemiske form eller ved syntese ud fra optisk aktive udgangsmaterialer) og fremstiller individuelle "E"- og "Z"-stereo- 20 isomerer (f.eks. ved kromatografisk adskillelse af en blanding deraf) og hvorledes man bestemmer leukotrien-antagonist-egenskaberne ved de i det følgende beskrevne standardprøver.
I den foreliggende beskrivelse står Ra, Rb, Rc etc. for generi-25 ske radikaler og har ingen anden betydning. Det skal forstås, at det generiske udtryk "(1-6C)alkyl" indbefatter både lige-kædede og forgrenede alkylradikaler, men henvisning til individuelle alkylradikaler såsom "propyl" omfatter kun det lige-kædede ("normale") radikal, idet forgrenede isomerer såsom 30 "isopropyl" omtales specielt. En lignende konvention gælder andre generiske grupper, f.eks. "alkylen" og "alkenylen" etc.
En særlig værdi for Ra, når den er (2-6C)alkyl, er f.eks. ethyl, propyl eller butyl; når den er (2-6C)alkanoyl: f.eks. acetyl, pro-35 pionyl eller.butyryl; når den er halogen: f.eks. chlor eller brom; når den er (2-6C)alkenyl: f.eks. vinyl, allyl eller 1-propenyl.
4 DK 169541 Bl 4
En særlig værdi for en eventuel [(1-4C)alkoxy]carbonylsubsti-tuent, der kan findes på Ra, er f.eks. methoxycarbonyl eller ethoxycarbony1.
En særlig værdi for Rb, når den er (1-4C)alkyl, er f.eks. methyl eller ethyl.
5
En særlig værdi for Ra og Rb, når de tilsammen danner tetra- ' methylen indeholdende en eller to umættede bindinger, er f.eks. 1-butenylen eller 1,3-butadienylen, og en særlig værdi for en eventuel (1-4C)alkylsubstituent derpå er f.eks. methyl eller 10 ethyl.
En særlig værdi for Rc, Rd eller Rf, når den er halogen, er f.eks. fluor, chlor eller brom; når den er (1-4C)alkyl: f.eks. methyl eller ethyl; når den er (1-4C)alkoxy: f.eks. methoxy 15 eller ethoxy.
En særlig værdi for Re, når den er (2-10C)alkyl, er f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl 20 eller nonyl; når den indeholder en eller flere fluorsubstituen-ter, er en særlig værdi for Re f.eks. 2,2,2-trifluorethyl eller heptafluorpropyl.
En særlig værdi for Re, når den er (3-10C)alkenyl, er f.eks.
2 5 allyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller 1,3-pentadienyl, og når den er (3-10C)alkynyl, er en særlig værdi f.eks. 2-propynyl eller 3-butyny1.
Særlige værdier for Re, når den er phenyl(1-6C)alkyl eller thienyl(1-6C)alkyl eller thienyl- (1—6C)alkyl, indbefatter f.eks. benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, thien-2-ylmethyl, thien- r 3-ylmethvl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-methyl-l-phenylethyl, 1-phenylbutyl og 1-phenylpentyl, og en ' særlig værdi for en eventuel (3-6C)cykloalkylsubstituent er f.eks. cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl; for en eventuel (1-4C)alkoxysubstituent er en særlig værdi f.eks.
methoxy eller ethoxy.
5 DK 169541 B1 Særlige værdier for visse eventuelle substituenter, der kan findes på en phenyl- eller thienylmolekyldel som Re eller som en del deraf, som ovenfor defineret, indbefatter f.eks.: . 5 , for halogen: fluor, chlor og brom, for (1-4C)alkyl: methyl og ethyl, og for (l-4C)alkoxy: methoxy og ethoxy.
1 o
En særlig værdi for Re, når den er.T.(3-8C) cykloalkyl, er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cyklo-heptyl; når den er (3-8C)cykloalkyl(1-6C)alkyl: f.eks. cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1-cyklo-pentylethyl, 2-cyklopentylethyl, 1-cyklopentylpropyl, 1-cyklo- 15 hexylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylbutyl. En særlig værdi for et sådant radikal indeholdende en umættet binding er f.eks. cy-klohexenyl eller cyklohexenyl(l-6C)alkyl [såsom cyklohexenylmethyl eller 1-(cyklohexenyl) butyl ]. En særlig værdi for en eventuel (1-4C) alkyl substituent på den cykliske molekyldel af et sådant radikal er 20 f.eks. methyl, ethyl eller isopropyl.
En særlig værdi for G1, når den er (1-8C)alkylen, er f.eks. methylen, ethylen, ethyliden, trimethylen, tetramethylen, penta-methylen, hexamethylen, heptamethylen eller oxtamethylen; c når den er (2-6C)alkenylen: f.eks. vinylen, propenylen, 1-bute-nylen eller 2-butenylen.
En særlig værdi for Rg, når den er (1-6C)alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl; når den er aryl: f.eks.
30 phenyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl; når den er aryl(l-4C)-alkyl: f.eks. benzyl, 1-naphthylmethyl eller 2-naphthylmethyl.
Særlige værdier for eventuelle substituenter, der kan findes på 35 6 ! en aromatisk eller heteroaromatisk molekyldel som Rg, eller · på den del deraf, indbefatter de værdier, der er defineret ovenfor i forbindelse med en phenyl- eller thienyldel i Re. %
En særlig værdi for Rh, når den er carboxy(1-3C)alkyl, er f.eks.
5 carboxymethyl eller 2-carboxyethylj når den er (carboxyphenyl)-methyl: f.eks. o-carboxyphenylmethy1.
En typisk værdi for Ra er f.eks. hydrogen, methyl, ethyl, chlor, brom, acetyl, propionyl eller butyryl, allyl, 2-carboxyvinyl, 2-(methoxycarbonyl)vinyl eller 2-(methoxycarbonyl)ethyl.
10 En typisk værdi for Rb er f.eks. hydrogen eller methyl, og for
Ra og Rb taget sammen f.eks. tetramethylen eller 1,3-butadienylen, som eventuelt bærer en methyl- eller ethylsubstituent.
En typisk værdi for Rc er f.eks. hydrogen, methyl, chlor eller brom.
15 En typisk værdi for Rd eller Rf er f.eks. hydrogen, methyl, methoxy, butoxy, fluor, chlor eller brom. Rf er fortrinsvis hydrogen.
Typiske værdier for Re indbefatter f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, 20 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl, nonyl, heptafluor-propyl, 1,3-pentadieny1, 3-butynyl, phenyl, 4-methylphenyl, 2-trifluormethylphenyl, 2-thienyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4- , trifluormethylbenzyl, 4-methylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-phenyl-ethyl, 1-methyl-l-phenylethyl, thien-2-ylmethyl, 1-phenylpropyl, ..
25 1-phenylpentyl, α-cyklopentylbenzyl, a-methoxybenzyl, benz-hydryl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 1-phenylcyklo-pentyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklopentyl-ethyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexyl- 7 DK 169541 B1 butyl, 5-methyl-2-(1-methylethyl)cyklohexyl, l-cyklohexen-4-yl, tetrahydrofur-2-yl og tetrahydrofur-3-yl.
En typisk værdi for Q (inkl. Rd og Rf) er f.eks. en direkte binding, oxy, thio, m-phenylen, 2-methoxy-l,3-phenylen, 4-5 methoxy-1,3-phenylen, p-phenylen, 2-methoxy-l,4-phenylen, 2-butoxy-l,4-phenylen, 2-methyl-l,4-phenylen, 2-fluor-l,4-phenylen, 2-chlor-l,4-phenylen, 2-brom-l,4-phenylen, 2,6-di-methoxy-1,4-phenylen, 2,5-furandiyl eller 4,7-benzo[b]furandiyl, hvori er bundét i stilling 1 eller 4 i Q.
10 En typisk værdi for G1, når Q er m-phenylen eller p-phenylen, der eventuelt er substitueret som ovenfor defineret, eller når Q er 2,5-furandiyl eller 4,7-benzo[b]furandiyl, er f.eks. methylen eller ethyliden, hvoraf methylen i reglen foretrækkes.
En typisk værdi for G^, når Q er oxy eller thio, er f.eks.
15 trimethylen, pentamethylen, heptamethylen eller 2-butenylen.
En typisk værdi for G^, når Q er en direkte binding, er f.eks. ethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexa-methylen eller heptamethylen.
En typisk værdi for Rg er f.eks. methyl, isopropyl, butyl, 20 phenyl, 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-methylphenyl, 4-methyl-phenyl, 4-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-aminophenyl, 1-naphtha thien-2-yl eller 6-chlorpyrid-3-yl.
En typisk værdi for Rh er f.eks. hydrogen, carboxymethyl eller o-carboxyphenylmethyl.
25 το undergrupper af forbindelser af særlig interesse inden for 8 DK 169541 B1 *- opfindelsens rammer omfatter ψ (i) de forbindelser af formlen 1/ hvori ACRastår for et diradikal med formlen -CRb=CRa-, d.v.s. indoler med formlen III, (ii) de forbindelser af formlen I, hvori ACRa står for et di-5 radikal med formlen -N=CRa-, d.v.s. indazoler med formlen IV, og resten af radikalerne i hver gruppe har enhver af de ovenfor definerede værdier, sammen med de farmaceutisk anvendelige salte deraf.
I forbindelserne med formlerne III og IV foretrækkes det i al-10 mindelighed, at gruppen ReL er placeret i 6-stilling på inddeller indazolringen.
En foretrukken værdi for Ra er f.eks. hydrogen, chlor, acetyl eller butyryl og for Rb, Rc, Rf eller Rh f.eks. hydrogen.
En foretrukken værdi for Rd er f.eks. methoxy, og når Q er 15 p-phenylen, især methoxy i orthostilling i forhold til G^.
En foretrukken værdi for samlingen G QG (sammen med Rd) er f.eks. 2-methoxy-a,4-toluendiyl. En foretrukken værdi for ReL er f.eks., når den står for en gruppe med formlen ReXCONH, hvori Re og X kan have enhver af de ovenfor anførte betydninger, 20 og en endnu mere foretrukken værdi er, når radikalet ReXCO-er valgt blandt forgrenet (4-10C)alkanoyl [såsom 2-ethyl- < hexanoyl], 2-[(4-6C)cykloalkyl]acetyl [såsom 2-(cyklopentyl)-acetyl eller 2-(cyklohexyl)acetyl], 2-[(2-5C)alkyl]-2-phenyl-acetyl [såsom 2-ethyl-2-phenylacety]]l(4-6C)cykIoalkyloxycarbonyl— 25 eller (4-6C)cykloalkylthiolocarbonyl [såsom cyklobutyloxy- carbonyl, cyklopentyloxycarbonyl eller cyklopentylthiolocarbonyl], (4-6C)cykloalkylcarbonyl [såsom cyklopentylcarbonyl] og (3—6C) — 9 DK 169541 B1 alkyloxycarbonyl [såsom butyloxycarbonyl].
Gruppen ReL befinder sig fortrinsvis i stilling 6 i kernen af forbindelserne med formlen I.
5
En foretrukken værdi for Rg er f.eks. phenyl, der eventuelt bærer en fluor-, chlor-, methyl-, nitro- eller aminosubstitu-ent, og især phenyl eller 2-methylpheny1.
*0 En særligt foretrukken værdi for Z er f.eks., når den er en acylsulfonamidrest med formlen -CONHSC^Rg (hvor Rg har enhver af de ovennævnte betydninger).
Særlige forbindelser med formlen I er beskrevet i eksemplerne. Blandt disse er imidlertid (a) sulfonamiderne (Z= CONHSC^Rg) beskrevet i eksemplerne 256, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 277, 278, 279, 280, 284, 294 og 298, (b) carboxylsyrerne (Z = CC^H) beskrevet i eksemplerne 114, 122, 170, 176, 209, 221, 222, 224 og 241, og tetrazolerne (Z = 5-1(H)tetrazolyl) beskre-20 vet i eksemplerne 157, 158, 161, 162 og 163, sammen med deres farmaceutisk anvendelige baseadditionssalte af særlig interesse på grund af deres kraftige leukotrien-antagonistiske egenskaber.
Forbindelserne med formlen I kan danne salte med baser, og de 25 salte, som er farmaceutisk anvendelige, er indbefattet i op findelsen. Eksempler på egnede farmaceutisk anvendelige salte indbefatter salte med baser, der danner en fysiologisk acceptabel kation, såsom alkalimetal (især natrium og kalium), jord-alkalimetal (især calcium og magnium), aluminium-og ammonihm-30 salte samt salte af passende organiske baser, f.eks. triethyl- amin, morpholin, piperidin og triethanolamin. j 35 10 DK 169541 B1
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i den kendetegnende del af krav 13 angivne.
Forbindelserne med formlen I kan således fremstilles på i og for sig , . 5 kendte fremgangsmåder til fremstilling af strukturelt analoge forbindelser. sådanne fremgangsmåder illustreres af følgende fremgangsmåder: .
(a) For de forbindelser med formlen I, hvori Z er en carboxyl-syregruppe, dekomponering af en passende ester med formlen V, hvor Ri er (1-6C)alkyl, der eventuelt bærer en acetoxy-^ (1-4C)alkoxy- eller (1-4C)alkylthiosubstituent, eller er phenyl eller benzyl.
En særlig værdi for Ri er f.eks. methyl, ethyl, propyl, tert.-butyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, methyl-thiomethyl eller phenyl eller benzyl.
Det vil forstås, at dekomponeringen kan udføres under anvendelse af enhver af mange forskellige i og for sig kendte fremgangsmåder inden for den organiske kemi. Den kan f.eks. udføres ved 20 sædvanlig hydrolyse under sure eller basiske betingelser, indstillet om nødvendigt for at formindske eventuel hydrolytisk fjernelse af andre funktionelle grupper i molekylet. Alternativt kan det ved visse omstændigheder, f.eks. når Ri er tert.-butyl, være muligt at udføre dekomponeringen ved opvarmning, 2 5 f.eks. ved opvarmning af esteren med formlen V ved en temperatur på f.eks. 100 - 150°C, alene eller i et egnet opløsnings*· middel eller fortyndingsmiddel, f.eks. diphenylether. Desuden, når Ri er tert.-butyl, kan dekomponeringen udføres ved f.eks. at anvende trimethylsilyltriflat som illustreret i eksempel 30 172. Yderligere, under visse omstændigheder, f.eks. når Ri er benzyl, kan det være muligt at udføre dekomponeringen med i reduktive midler, f.eks. ved anvendelse af hydrogen ved ca.atmosfæretryk i nærværelse af en egnet katalysator, såsom palladium i eller platin, hensigtsmæssigt på trækul som bærer.
35 11 DK 169541 B1
En foretrukken metode til at hydrolysere en ester med formlen V omfatter reaktion af esteren med en egnet base, f.eks. et alkali-metal- eller jofdalkalimetalhydroxid eller -^-carbonat (såsom lithiumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, calcium-5 hydroxid eller kaliumcarbonat) i et egnet vandigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. vand, eventuelt sammen med en med vand blandbar alkanol, glycol, keton eller ether (såsom methanol, ethanol, ethylenglycol, 2-unethoxyethanol, acetone, methylethylketon, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxy-10 ethan) ved en temperatur på f,eks. 15 - 100°C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur. Når der anvendes en sådan fremgangsmåde, fås den fremkomne carboxylsyre med formlen I, hvori Z er en carboxylsyregruppe, først som det tilsvarende salt af basen anvendt til hydrolysen og kan isoler 15 res som sådan eller omdannes til den frie syreform ved en sædvanlig syrningsmetode, f.eks, ved reaktion med en egnet stærk syre, såsom saltsyre eller svovlsyre.
(b) For de forbindelser med formlen I, hvor ReL står for en gruppe med formlen ReXCONH- eller ReXCSNH-r, acylering af en 20 amin med formlen VI.
Et egnet acyleringsmiddel, når X er oxy, thio eller en direkte binding, er f.eks. et syrehalogenid med formlen ReXaCOHal eller ReXaCSHal, hvor Xa er en af de ovennævnte værdier for X, og Hal er halogen, især chlor eller brom, 25 Et egnet acyleringsmiddel, når X er imino, er f.eks, et iso*-cyanat eller isothiocyanat med formlen ReNCO eller ReNCS.
Når et syrehalogenid anvendes som acyleringsmiddel, anvendes hensigtsmæssigt også en egnet base såsom triethylamin, N-30 methylmorpholin, pyridin eller 2,6-lutidin, fortrinsvis sammen med et passende indifferent opløsningsmiddel eller fortyndings- 12 DK 169541 B1 middel, f.eks. methylenchlorid, diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Samme eller lignende indifferente opløsningsmidler eller fortyndingsmidler anvendes, når der benyttes et isocyanat eller isothiocyanat som acyleringsmiddel. x . 5 Når X er en direkte binding, kan acy leringsmi diet også være en carboxylsyre med formlen ReCC^H, i hvilket tilfælde et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. et carbodiimid [såsom omtalt i (g) i det følgende] eller l,l'-carbonyldiimidazol, i almindelig-1Q hed anvendes, fortrinsvis sammen med et passende indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et af dem, der er nævnt ovenfor til anvendelse sammen med et syrehalogenid.
I almindelighed udføres acyleringerne ved en temperatur i inter-vallet f.eks. 0 - 60°C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.
(c) For forbindelser med formlen I, hvor gruppen -A~zCRa- stor for CRb=CRa eller -N=CRa, dvs. forbindelser med formlen III eller IV, reaktion af et indol- eller indazolderivat med formlen VII, 20 hvori A er =CH- eller -N=, med et alkyleringsmiddel med formlen VIII, hvor U er en passende bortgående gruppe, f.eks. halogen (især chlor, brom eller jod) eller alkan- eller arensulfonyloxy (især methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy).
Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en egnet base, f.eks. et alkalimetalhydrid såsom natrium- eller kaliumhydrid, i et passende indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, N-methyl-pyrrolidon eller Ν,Ν-dimethylformamid. Alternativt kan indol-30 eller indazolderivatet med formlen VII anvendes i form af dets forud dannede vandfrie alkalimetalsalt, f.eks. ved forudgående reaktion med et molekylært ækvivalent af en passende base, såsom natrium- eller kaliummethoxid eller -hydrid eller butyl- 5 lithium, i hvilket tilfælde der kan anvendes et bredere spek-35 trum af sædvanlige opløsningsmidler eller fortyndingsmidler til reaktionen med alkyleringsmidlet med formlen VIII. I begge 13 DK 169541 B1 tilfælde udføres alkyleringen i almindelighed ved en temperatur i intervallet på -10 til 40°C eller hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.
(d) For de forbindelser med formlen I, hvor Z er et l(H)-tetrazo 5 5-ylradikal med formlen II (Rh = H), reaktion af et cyanoderi- vat med formlen IX med et azid.
Et særligt egnet azid er f.eks. et alkalimetalazid såsom natriumeller kaliumazid, fortrinsvis sammen med et ammoniumhalogenid, f.eks. ammoniumchlorid, ammoniumbromid eller triethylammonium-10 chlorid. Reaktionen udføres fortrinsvis i et passende polært opløsningsmiddel, f.eks. N,Ν-dimethylformamid eller N-methyl-pyrrolidon, hensigtsmæssigt ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 50 til 160°C.
(e) For de forbindelser med formlen I, hvor Ra er halogen, 15 halogenering af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Ra er hydrogen.
Reaktionen kan udføres ved anvendelse af en sædvanlig halogene-ringsmåde af velkendt art inden for den heterocykliske kemi, og som er forenelig med de andre grupper, der findes i forbin-20 delsen. Således kan f.eks. en chlor- eller bromsubstituent inkorporeres under anvendelse af N-chlor- eller N-bromravsyre-r imid eller et sammenligneligt N-halogenreagens, hensigtsmæssigt i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. en halogencarbon såsom chloroform eller tetrachlorkulstof, og ved en temperatur i inter-^ vallet f.eks. 20 - 100°C.
(f) For en forbindelse med formlen I, hvor ReL.står for en gruppe med formlen ReXCONH eller ReXCSNH, hvor X er oxy eller thio, reaktion af et isocyanat eller isothiocyanat med formlen X, hvor Xb er oxygen eller svovl, med den passende forbindelse 14 DK 169541 B1 ! med formlen ReXH, f.eks. en amin med formlen ReNI^, en alkohol med formlen ReOH eller en thiol med formlen ReSH. ' I almindelighed udføres processen ved en temperatur i intervallet ? 0 - 60°C og hensigtsmæssigt i et egnet indifferent fortyndings-5 middel eller opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, diethyl-ether, methyl-tert.-butylether, tetrahydrofuran eller dioxan. Udgangs-isocyanatet eller -isothiocyanatet med formlen X kan bekvemt fås ved reaktion af den tilsvarende amin med formlen VI med phosgen eller thiophosgen (eller et ækvivalent reagens såsom 10 trichlormethylchlorformiat til fremstilling af et isocyanat) på sædvanlig måde.
(g) For en forbindelse med formlen I, hvori Z er en gruppe med formlen CONHSO Rg, reaktion af en forbindelse med formlen I, hvor Z er carboxy (i det følgende: "syre med formlen I"), med 15 et sulfonamidderivat med formlen RcSO NH„.
n 2.
Således kan f.eks. en fri syre med formlen I bringes til at reagere med et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. med dicyklo-hexylcarbodiimid eller 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethyl-carbodiimid eller med et hydrochlorid- eller hydrobromidsalt der-20 af, eventuelt sammen med en organisk base, f.eks. 4-(dimethylamino) pyridin, i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. methylenchlorid, ved en temperatur i intervallet f.eks. 10 - 50°C, men fortrinsvis ved eller nær omgivelsernes temperatur. Alternativt kan et reaktionsdygtigt deri-25 vat af en syre med formlen I, f.eks. et syrehalogenid (såsom syrechloridet), syreanhydrid eller et blandet syreanhydrid i (såsom det der dannes af N,N-diphenylcarbaminsyre og syren med formlen I ved reaktion af natriumsaltet af sidstnævnte med N,N- , diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid) bringes til at reagere med 30 et alkalimetalsalt (såsom lithium-, natrium- eller kaliumsaltet) af det passende sulfonamid med formlen RgSC^Nl^, hensigtsmæssigt ved eller nær stuetemperatur og i et passende opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N,N-dimethyl- 15 DK 169541 B1 formamid eller methylenchlorid.
(h) For en forbindelse med formlen I, hvor Ra bærer en carboxy-substituent, og/eller Rh er carboxy-(1-3C)alkyl eller (carboxy-phenyl)methyl, dekomponering af en tilsvarende ester med form-5 len I, hvor Ra bærer en [(1-6C)alkoxy]carbonylsubstituent, og/eller [(1-6C)alkoxy]carbonyl-(1-3C)alkyl eller [(1-6C)-alkoxycarbonylpheny13 methyl.
Generelt kan anvendes lignende dekomponeringsbetingelser som dem, der er beskrevet til fremgangsmåde (a).
10 (i) For en forbindelse med formlen I, hvor Z er en acylsulfon- 2 amidgruppe med formlen C0NHS0nRg, G er en direkte binding til Z, og Q er oxygen eller svovl, reaktion af en forbindelse med formlen XI, hvor Xb er oxy eller thio, med et isocyanatderivat med formlen 0CNS0nRg.
15 Fremgangsmåden "kan udføres under generelt lignende betingelser som dem, der er beskrevet for fremgangsmåde (f) ovenfor, (j) For en forbindelse med formlen I, hvor Z er en acylsulfon-amidgruppe med formlen CONHSC^Rg, oxidering af det tilsvarende acylsulfinamid med formlen I, hvor Z er en gruppe med formlen 20 CONHSORg.
Fremgangsmåden kan udføres under anvendelse af ethvert af de sædvanlige oxidationsmidler, der er kendt til fremstilling af sulfoner af sulf oxider, og som er foreneligt med til stede være 1-r sen af andre følsomme grupper i det pågældende molekyle, Såle-25 des kan man f.eks. anvende hydrogenperoxid, luftformig oxygen i nærværelse af platin, kaliumpermanganat, chromtrioxid eller alkalipersulfat, hensigtsmæssigt i et passende polært opløsnings middel eller fortyndingsmiddel, såsom vandig acetone eller tetra 16 DK 169541 B1 hydrofuran, og ved så lav temperatur som muligt, der er forenelig med en rimelig reaktionshastighed, f.eks. ved eller nær omgivelsernes temperatur, d.v.s. i intervallet 15 - 30°C.
t (k) For en forbindelse med formlen I, hvor Ra er (2-6C)alkyl, 5 der eventuelt bærer en carboxy- eller [(1-4C)alkoxy]carbonyl- substituent, reduktion af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Ra er (2-6C)alkenyl, der eventuelt bærer en carboxy-eller [(1-4C)alkoxy]carbonylsubstituent.
Reduktionen kan almindeligvis udføres ved anvendelse af sædvan-10 lige hydrogeneringsbetingelser, f.eks. anvendelse af hydrogen ved et tryk på f.eks. 1-4 bar, i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. en ædelmetalkatalysator såsom palladium eller platin, hensigtsmæssigt på en indifferent bærer såsom carbon, i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. en (1-4C)alkanol (såsom methanol eller ethanol) eller i tetra-hydrofuran, eventuelt i nærværelse af vand og ved en temperatur i intervallet f.eks. 15 - 35°C.
Derefter, når der ved enhver af ovennævnte fremgangsmåder ønskes et farmaceutisk anvendeligt salt, kan dette fås ved reaktion af 20 den sure form med formlen I med en base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller på enhver anden sædvanlig måde.
De nødvendige udgangsmaterialer til ovenstående fremgangsmåder kan fremstilles ved standardteknik inden for den organiske kemi og ved analogi med syntesen af kendte, strukturelt lignende 25 forbindelser. Udgangs es trene med formlen V kan f.eks. fremstil-r les ved anvendelse af den almene fremgangsmåde, der er beskrevet for fremcrangsmåde (b) , men ved at gå ud fra den analoge amin i til formlen VI (d.v.s. hvori Z er en gruppe med formlen -r-CC^Ri) , eller ved at anvende den almene fremgangsmåde, der er beskrevet 30 for fremgangsmåde (c), gående ud fra indol- eller indazolderiva-tet med formlen VII og det analoge alkyleringsmiddel med form- 17 DK 169541 B1 len VIII (d.v.s. hvori Z er en gruppe med formlen -CC^Ri). Udgangsaminerne med formlen VI kan fås f.eks. ved alkylering af et passende nitroindol- eller nitroindazolderivat med formlen XII under anvendelse af et alkyleringsmiddel med formlen 5 VIII i nærværelse af en passende base, såsom kaliumcarbonat, i et opløsningsmiddel, såsom acetone, efterfulgt af en sædvanlig reduktion til dannelse af den ønskede amin med formlen VI. Aminerne med formlen VI eller de tilsvarende estere (d.v.s. hvor Z er en gruppe med formlen -CC^RiJkan .også bekvemt fås 10 til anvendelse in situ ved acyleringsprocessen (b) ovenfor, når acyleringsmidlet er en fri carboxylsyre med formlen ReCC^H, ved reduktion af den tilsvarende nitroforbindelse, f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse af et reducerende metalsystem, f.eks. jern- eller zinkstøv, i et overskud af syren med formlen ReCC^H.
Udgangs-indol- og indazolderivaterne med formlen VII kan fås f.eks..
(i) af nitroderivaterne med formlen XII, d.v.s. ved sædvanlig reduktion til den tilsvarende amin med formlen XIII, efterfulgt 20 af acylering under anvendelse af samme almene fremgangsmåde som beskrevet i (b) ovenfor, eller (ii) når ReL står for ReNHCO-, af den passende indol- eller indazolcarboxylsyreester med formlen XIV, hvor Ri har den ovenfor anførte betydning (fortrinsvis methyl, ethyl eller phenyl), 25 ved reaktion med den passende amin med formlen ReNHj.
Udgangsmaterialerne med formlen XI kan fremstilles f.eks. i analogi med fremgangsmåden beskrevet i det følgende eksempel 301.
i
Fremstillingen af størstedelen af de ovennævnte udgangsmaterialer 30 er illustreret i eksemplerne.
18 DK 169541 B1
Opfindelsen angår også ester-udgangsmaterialerne med den i krav 11 angivne almene formel V, hvilke forbindelser er hidtil ukendte og er værdifulde mellemprodukter.
Som ovenfor nævnt, har forbindelserne med formlen I leukotrien-5 antagonist-egenskaber. De antagoniserer således virkningerne af en eller flere af arachidonsyre-metaboliterne, der ken- , des som leukotriener, f.eks. C^, og/eller E^, som vides at være kraftige spasmogener (især i lungen) til forøgelse af vaskulær permeabilitet og har været impliceret i patogenesen 10 af astma og inflammation (se J.L.Marx, Science 1982, 215,1380-1383), samt af endotoksiske og traumatiske chok. Forbindelserne med formlen I er således nyttige til behandling af sygdomme, hvori leukotriener er impliceret, og hvori antagonisme af deres virkning ønskes. Sådanne sygdomme indbefatter f.eks. allergi-15 ske pulmonære sygdomme såsom astma, høfeber og allergisk rini-tis/ og visse inflammatoriske sygdomme såsom bronkitis,ektopisk og atopisk eksem, psoriasis samt vasospastisk kardiovaskulær sygdom og endotoksiske og traumatiske choktilstande.
20 De kraftige leukotrienantagonist-egenskaber af forbindelserne med formlen I gør dem desuden værdifulde som farmakologiske redskaber og standarder til udvikling og standardisering af nye sygdomsmodeller og prøver til anvendelse i udvikling af nye terapeutiske midler til behandling af sygdommene, hvori leuko-25 trienerne er impliceret.
Anvendt til behandling af en eller flere af ovennævnte sygdomme administreres en forbindelse med formlen I i almindelighed som et passende farmaceutisk middel ifølge opfindelsen, der er ejendomme-_ ligt ved, at det omfatter en forbindelse med formlen I eller et farma-ceutisk anvendeligt salt deraf, således som defineret i det følgende, sammen med et farmaceutisk anvendeligt fortyndingsmiddel eller bærerstof, hvilket middel er egnet til den særligt valgte administrations- vej. De kan fås ved at anvende sædvanlige fremgangsmåder og hjælpestoffer og kan være i mange forskellige doseringsformer. For ek- i
O O
19 DK 169541 B1 sempel kan de være i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral administration, i form af suppositorier til rektal administration, i form af sterile opløsninger 5 eller suspensioner til administration ved intravenøs eller intramuskulær injektion eller infusion, i form af aerosoler eller tågedanner-opløsninger eller suspensioner til administration ved inhalation og i form af pulvere sammen med farmaceutisk anvendelige indifferente faste fortyndingsmidler såsom 10 lactose til administration ved insufflation.
Til oral administration kan hensigtsmæssigt anvendes en tablet eller kapsel indeholdende op til 250 mg (typisk 5 - 100 mg) af en forbindelse med formlen I. Til intravenøs eller intramuskulær injektion eller infusion kan på lignende måde bekvemt 15 anvendes en steril opløsning eller suspension indeholdende op til 10% w/w (og typisk 0,05 - 5% w/w) af en forbindelse med formlen I.
Den dosis af en forbindelse med formlen I, der skal administreres, vil nødvendigvis variere, afhængende af velkendte princip-20 per, under hensyntagen til administrationsvejen, alvoren af tilstanden -og størrelsen og alderen af den behandlede patient. I almindelighed vil en forbindelse med formlen I dog blive administreret til et varmblodet dyr (såsom mennesket) således, at der modtages en dosis i intervallet f.eks. 0,05 - 25 mg/kg 25 (og i reglen 0,5 - 10 mg/kg).
Leukotrienantagonist-egenskaberne af en forbindelse med formlen I kan demonstreres ved anvendelse af standardprøver. De kan f.eks. demonstreres in vitro ved anvendelse af det af Krell beskrevne standard-præparat af marsvinetrache-strimmel (J.Phar-30 macol.Exp.Ther. 1979, 211, 436). Under anvendelse af denne metode opsættes trakeale vævsstrimler i grupper på 8, hvoraf 4 20 DK 169541 B1 anvendes som tid/bærerkontroller og 4 til hver forsøgsforbindel- -9 se. Alle strimlerne udsættes for 8 x 10 M leukotrien E^(LTE^) efter den 50 minutters ligevægtsperiode, og reaktionen registreres. Denne koncentration af LTE4 er den, som frembringer en 5 kontraktion lig med ca. 70 - 80% af den maksimale effekt af $ agonisten i dette væv. LTE^ vaskes ud i 40 - 45 minutter, og fremgangsmåden gentages to gange for at sikre, at der fås reproducerbare reaktioner med LTE^. Leukotrien (LTC^) eller (LTD^) i en koncentration på 8 x 10 kan anvendes i stedet 10 for LTE^ ved samme fremgangsmåde.
Når først vævsreproducerbarhed er blevet konstateret, tilsættes forsøgs forbindelserne til 4 bade efter den 40 - 45 minutters vaskeperiode. Efter en 10 minutters inkubation med forsøgsforbin- -9 delse eller bærer tilsættes 8 x 10 M- LTE. eller LTD. eller 4 4 15 LTC4 , og reaktionen registreres. Den procentiske haamning med forsøgs forbindelsen eller den procentiske ændring i bærerkontrollerne beregnes for hvert væv efter følgende ligning: % hæmning = 100 multipliceret med (mg spændingsforøgeIse af foregående reaktion minus mg spændingsforøgelse i nærværelse af forbindel-20 se) divideret med mg spændingsforøgelse af foregående reaktion.
Den gennemsnitlige procentiske ændring for bærerkontroller og forsøgsforbindelse beregnes og bedømmes for signifikante forskelle ved Student's t-test for uparrede data. væv udsat for forsøgs forbindelser blev genprøvet for reaktionsdygtighed over 25 for LTE^, LTD^ eller LTC^ efter en 5 minutters udvaskningsperiode. Hvis vævsreaktionsdygtigheden var lig med reaktions-dygtigheden forud for eksponering for forsøgsforbindelsen, blev der udført yderligere undersøgelser. Hvis reaktionsdygtigheden ikke blev genoprettet ved vaskemetoden, blev vævene kas-30 seret. Cyklooxygenaseinhibitoren, indomethacin, er til stede i en mængde på 5 x 10 M ved alle bestemmelserne.
I almindelighed udviser forbindelserne med formlen I statistisk signifikant aktivitet som LTC4~,LTD4-og/eller LTE4-antagonister ved ovennævnte prøve i en koncentration på ca. 10 eller meget 3 5 mindre.
21 DK 169541 B1
Selektiviteten af virkning som leukotrienantagonister, til forskel fra uspecifik, glat muskél-depressionsmiddel, kan vises ved at udføre ovenstående in vitro procedure under anvendelse af det uspecifikke spasmogen, bariumchlorid, i en koncentra-5 tion på 1,5 x 10 M, igen i nærværelse af 5 x 10 M indomethacin
Aktivitet som leukotrienantagonist kan også påvises in vivo i laboratoriedyr, f.eks. i en rutine-aerosolprøve med marsvin, hvori marsvinene forud doseres med forsøgsforbindelsen (i almindelighed mellem 15 minutter og 1 time) før en aerosol-10 udfordring af leukotrien LTD^ (30 mikrogram/ml), og virkningen af forsøgsforbindelsen på gennemsnitstiden af leukotrien-igangsat ændring i åndedrætsmønsteret (såsom begyndelse af dyspnoea) registreres og sammenlignes med den af udoserede kontrol-marsvin I almindelighed giver forbindelser med formlen I en signifikant 15 stigning i tiden for begyndelsen af leukotrien-igangsat ånde-drætsændringer efter enten oral, intravenøs eller intraperitoneal administration af en dosis på 100 mg/kg eller meget mindre, uden tegn på uheldige bivirkninger ved flere gange den minimalt effektive dosis. Som eksempel giver forbindelserne beskrevet 20 i eksemplerne 262, 158 og 168 betydelige stigninger i begyndelsen af leukotrien D^-igangsat dyspnoea efter oral dosering af ca. 5 mg/kg, 43 mg/kg eller 50 mg/kg 1-2 timer før leukotrien-udfordring.
Opfindelsen illustreres nærmere af følgende 25 eksempler, hvori - med mindre andet er anført: (i) Alle operationer blev udført ved stuetemperatur eller omgivelsernes temperatur, d.v.s. ved en temperatur i intervallet 18 - 25°C.
(ii) Fordampning af opløsningsmiddel blev udført under anvendel 22 DK 169541 B1 f af en roterende fordamper i vakuum med en badtemperatur op til 50°C.
» (iii) Lynkromatografi blev udført på Merck Kieselgel (Art.9385) og søjlekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art.7734) 5 [disse materialer blev skaffet fra E.Merck, Darmstadt, Vest tyskland] . Tyndtlagskromatografi (TLC) blev udført på Analtech 0,25 mm silicagel GHPL-plader (Art. 21521), der kan fås fra Analtech, Newark, DE, USA.
(iv) Smeltepunkter er ukorrigerede, og "dM angiver dekompone- 10 ring.
(v) Alle slutprodukter var i det væsentlige rene ved TLC.
(vi) Udbytter anføres kun til illustration og refererer for krystallinske slutprodukter til vægten af omkrystalliseret fast stof undtagen hvor angivet med en stjerne *. Carboxylsyre- 15 slutprodukter blev omkrystalliseret af f.eks. ethylacetat/hexan.
(vii) Hvor anført, er NMR-data i form af delta-værdier for vigtigste diagnostiske protoner anført i dele pr. million (ppm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som indre standard, bestemt ved 80 MHz eller 250 MHz under anvendelse af CDCl^ eller 20 dg-DMSO som opløsningsmiddel. Der anvendes sædvanlige forkor telser for signalformen,f.eks. s:singlet, d: dublet, m: multiplet, br: bred etc.
EKSEMPEL 1.
En omrørt opløsning af 0,45 g methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-25 3-methoxybenzoat (A) i 10 ml methylenchlorid blev afkølet til
0°C og behandlet med 0,30 ml triethylamin, efterfulgt af 0,22 ml hexanoylchlorid. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved 0°C
23 DK 169541 B1 i 15 minutter og derefter ved stuetemperatur i 30 minutter. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat og hældt i koldt vand. Det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Rema-5 nensen blev renset ved lynkromatografi på en 4 x 18 cm silica-gelsøjle under anvendelse af 35% (v/v) ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 0,36 g (61%) methyl-4-(6-hexanamidoindol- 1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof.
NMR: 0,9 (t, 3H,CH3CH2), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2) , 1,7 (m, 2H, 10 COCH2CH2), 2,3 (t, 2H, COCH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, IH, H3-indol),.6,6 (d, IH, m-MeOC6H3), 6,9 (d, IH, H5-indol), 7,1 (d, IH, H2-indol), 7,2 (br s, ΙΗ,ΝΗ), 7,5 (d, IH, p-MeO:C6H3), 7,6 (m, 2H), 8,0 (br s, lH,H7-indol).
15 Aminoesteren A blev fremstillet som følger: (a) En opløsning af 4,0 g 6-nitroindol og 6,71 g methyl-4-brommethyl-3-methoxyben2oat (B) i 125 ml tør acetone blev behandlet med 4,0 g vandfri kaliumcarbonat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Den uklare blanding 20 blev inddampet. Remanensen blev suspenderet i ethylacetat, og det faste stof blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev inddampet, og den tilbageblevne olie blev renset ved lynkromatografi på en 6 x 30 cm søjle af silicagel under anvendelse af 50% (v/v) methylenchlorid i hexan som eluent til dannelse af 8,0 g 25 (95%) methyl-3-methoxy-4-(6-nitroindol-l-ylmethyl)benzoat (C) som et klart gult pulver.
NMR: 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, 0CH3), 5,4 (s, 2H, NCH2), 6,7 (dd, IH, H3-indol), 6,8 (d, IH, m-MeOCgH3), 7,4 (d, IH, H2-indol), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,0 (dd, IH, H5-indol), 8,3 (br s, 30 IH, H7-indol).
24 DK 169541 B1 (b) En opløsning af 1,38 g C i 15 ml ethylacetat, som indeholdt 2 dråber 20% (v/v) eddikesyre i ethylacetat,blev sat til en suspension af 0,34 g forud-reduceret 10% w/w palladium-på-trækul i 5 ml ethylacetat. Blandingen blev rystet under 3,45 5 bar hydrogen i 24 timer og derefter filtreret gennem diatoméjord. Remanensen blev vasket med varm chloroform, og filtrat og vaskevæsker forenet blev inddampet til dannelse af 1,19 g (95%) methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) som et lysebrunt pulver.
10 NMR: 3,6 (br, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (d, IH, H3-indol), 6,5 (s, IH, H7-indol), 6,6 (m, 2H), 6,9 (d, 2H, H2-indol), 7,5 (m, 3H).
Udgangsmaterialet, brommethylforbindelsen B, blev selv fremstillet som følger: 15 (c) En opløsning af 6,0 g 3-methoxy-4-methylbenzoesyre i 120 ml methanol blev behandlet med 6 ml acetylchlorid og omrørt i 36 timer. Opløsningen blev inddampet. Remanensen blev opløst i 100 ml methanol, og opløsningen blev inddampet. Denne fremgangsmåde blev gentaget til dannelse af 6,34 g (98%) methyl-3-20 methoxy-4-methylbenzoat (D) som en farveløs olie.
NMR: 2,2 (s, 3H, CH-j) , 3,9 (2s, 6H, OCH3) , 7,1 (d, IH, m-MeOCg- H3), 7,5 (m, 2H).
(d) En omrørt opløsning af 121,2 g D i 1,4 liter tetrachior-kulstof blev opvarmet under mild tilbagesvaling med en 350 watt 25 wolframlampe og underkastet luftskylning ved hjælp af et T-rør fastgjort til en vandluftpumpe. En opløsning af 107,2 g brom i 500 ml tetrachlorkulstof blev dråbevis tilsat i løbet af 4 timer. Afdampning af opløsningsmidlet gav et lysegult fast stof, der blev tritureret med 500 ml 10% (v/v) ether i hexan. Det 25 DK 169541 B1 faste stof blev opsamlet ved filtrering til dannelse af 111,7 g (64%) methyl-4-broimnethyl-3-methaxybenzoat (B) som et lysegult fast stof, smeltepunkt 87 - 90°C.
NMR: 3,9 (2s, 6H, OCH^) , 4,5 (s, 2H, BrCI^) , 7,4 (m, 3H, aroma- 5 tisk H).
EKSEMPEL 2-8.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra det passende syre-chlorid af formlen ReCOCl blev fremstillet følgende estere med 10 formlen Is
I Eks. I Re I Udbytte I Delvis NMR I
I I I I I
I I I I I
I 2 I propyl | 100 | 0/9 (t, 3H, CH2CH3), I
I I I I 2,6 (m, 2H, CH3CH2),| I I I I 2,3 (t, 2H, C0.CH2)l I 3 I heptyl | 96 I 0,9 (t, 3H, CH2CH3),|
I I I I 1,2 (m, 8H), 1, 6 (m, I
I I I 1 2H, C0.CH2CH2), I
i (forts.) 26 DK 169541 B1 I I | I 2,3 (t, 2H, C0.CH2) .i ) 4 | nonyl I 70 | 0,9 (t, 3H, CH2CH3), | il | | 1,3 (m, 12H), 1,7 (m,1 II II 2H, C0.CH2CH2), 2,4 |
II I I (t, 2H, C0.CH2) I
II II i I 5 I 1,3-pentadienyl| 60 | 1,9 (m, 3H> CHCH3), 1 II II 5,8-6,2 (m, 3H, |
II I I vinyl) I
II II I
I 6 I benzyl I 79 | DMSO: 3,6 (s, 2H, |
II II C(0)CH2) I
II II I
I 7 I 2-phenylethyl | 41 | 2,7 (t, 2H, PhCH2), |
II I I 3,0 (t, 2H, C0.CH2) I
II I I I
I 8 I 3-phenylpropyl | *22 | 2,0-2,4 (m, 4H, | II II PhCH2CH2), 2,7 |
II I I (t, 2H, C0.CH2) I
I_!_!_!_I
± Note: Syrechlorid fremstillet in situ med thionylchlorid.
EKSEMPEL 9.
En opløsning af 0,318 g 2-phenylsmørsyre og 0,335 g 1,1'-carbonyldiimidazol i 2 ml methylenchlorid blev opvarmet under 27 DK 169541 B1 tilbagesvaling i 30 minutter og derefter behandlet med en opløsning af 0,5 g methyl-4- (6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat (A) i 2 ml methylenchlorid. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter, omrørt ved stuetemperatur i 5 24 timer og derefter fortyndet med ethylacetat. Denne organiske opløsning blev vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 4 x 18 cm silicagelsøjle under anvendelse af 60% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse 10 af 0,493 g (74%) methyl-3-methoxy-4-[6(2-phenylbutanamido)indol-l-ylmethyl]benzoat som et hvidt fast stof.
NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 2,0 (m, 2H, CH3CH2), 3,4 (m, IH,
PhCH), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, IH, H3-indol), 6,7 (m, 2H), 7,1 (d, IH, H2-indol), 15 7,2 (br, IH, NH), 7,4 (m, 8H, aromatisk H), 7,9 (br s, IH, H^-indol).
EKSEMPEL 10 - 14.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 9, men ved at gå ud fra den passende carboxylsyre med 20 formlen ReCC^H blev fremstillet følgende estere med formlen 1:
I Eks. 1 Re * Udbytte Delvis NMR
i_i_i (%)_i _i
II II I
I 10 I3-butyn-l-yl | 95 | 2,0 (m, IH, HC=C), 1 II I I 2,6 (br s, 4H, |
|| || CO.CHjCH^) I
II II I
I 11 I4-chlorbenzyl I 100 | 3,7 (s, 2H, C0.CH2) I
il i · - (forts.) 28 DK 169541 B1 II I ( i
| 12 |4-CF3-benzyl | 62 | 3,7 (s, 2H, C0.CH2) I
II II I
I 13 Ibenzhydryl | 64 I 5,1 (s, IH, CO.CH), J
I I I I 7,3 [s, 10H, (C6H5)2]|
If > 1 il ii i I 14 I 2-thienylmethylI 47 | 3,9 (m, 8Hf 2 0CH3 +|
I I I I C0.CH2) I
1 1_!_I --1 EKSEMPEL 15.
Ved at anvende en analog fremgangsmåde til den, der er beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra 6-nitroindolin fremkom methyl-4- (6-hexanamidoindolin-l-ylmethyl) -3-methoxybenzoat som en ravfarvet sirup i et udbytte på 28%.
5 NMR: 0,9 (br t, 3H, CH3CH2), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, COCH2CH2), 2,3 (t, 2H, COCH2), 3,0 (m, 2H, NCH2CH2), 3,5 (m, 2H, NCH2CH2), 3,9 (s, 6H, OCH3),4,3 (s, 2H, NCH2), 6,6-7,0 (m, 3H, aromatisk H), 7,3-7,7 (m, 3H, aromatisk H).
EKSEMPEL 16.
10 En opløsning af 2,50 g methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) i 20 ml me thyl enchl orid blev blandet med 0,92 ml butylisocyanat og derefter omrørt i 72 timer. Inddamp-ning gav en olie, som størknede ved triturering med ethylacetat til dannelse af 3,3 g (100%) methyl-4-(6-N'-butylureidoindol- 29 DK 169541 B1 1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat.
NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3) , 1,3 (m, 4H, , 3,2 (br q, 2H, NHCH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,9 (br t, IH, CH2NH), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (br s, lH, ArNH), 6,5 (d, IH, 5 H^-indol), 6,7 (d, IH, m-Me0C,Ho), 6,8 (dd, IH, H^-indol), 2 0 o 7,1 (d, lH, H -indol), 7,5 (m, 4H).
EKSEMPEL 17-20.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 16, men ved at gå ud fra de ønskede isocya-10 nater eller isotKiocyanater blev fremstillet følgende estere af formlen 2: 1 Eks. 1 Re 1 Xa 1 ”S?ytte 1 Delvis NMR ^
I I II I I
I 17 I t-fcutyl I 0 ( 46 | 1,3 (s, 9H, t-Bu), I
I I 1 I . I 4,6 (br s, IH, t-BuNH)|
I 18 I hexyl | 0 | 85 I 0,9 (m, 3H, CH2CH3) , I
I I II I 1.3 (m, 8H,) 3 ,2 | I I II I (br q, 2H, NHCH2), | I I I I I 5,0 (br t, IH, CH2NH) |
I I I I I I
I 19 I benzyl | 0 | 100 | 4,4 (d, 2H, PhCH2), J
I { I I I 5,1 (br t, IH, CH2NH) |
I I I I I I
I 20 I butyl I S | 68 | 0,9 (m, 3H, CH2CH2) , 1 I I I - I I 1,4 (m, 4H, CH3CH2- |
I I I I I CH2), 3 ,6 (br q, 2H I
I I I I I NHCH2), 5 ,9 (br t, |
I I I I I ch2nh). I
I_I_1 I_!_ I
30 DK 169541 B1 ! EKSEMPEL 21.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 9, men ved at gå ud fra cyklopentancarboxyl-syre i stedet for 2-phenylsmørsyre fås methyl-4-(6-cyklopentan-carboxamidoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat som et fast stof 5 i et udbytte på 56%.
Delvis NMR: 1,5-2,0 (br m, 8H, (CH2)4), 2,5-2,8 (br m, IH, (CH2)4CH), 7,2 (br s, IH, NH) .
EKSEMPEL 22.
En opløsning af 3,0 g methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-10 methoxybenzoat (A) i 48 ml methylenchlorid blev afkølet til 0°C og behandlet med 2,02 ml triethylamin, efterfulgt af 1,35 ml butylchlorformiat. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved 0°C i 15 minutter og derefter ved stuetemperatur i 24 timer. Et bundfald blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev inddampet, 15 og remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 6 x 25 cm silicagelsøjle under anvendelse af 35% v/v ethylacetat i hexan som eluent. Derved fremkom 1,96 g (45%) methyl-4-[6-(N-butoxy-carbonyl) aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et elfenbensfarvet fast stof.
20 NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,5 (m, 4H, CH3CH2CH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,2 (t, 2H, OCH2), 6,5 (dd, IH, H3-indol), 6,7 (m, 2H), 6,9 (dd, IH, H5-indol), 7,1 (d, IH, H2-indol), 7,5 (m, 4H).
31 DK 169541 B1 EKSEMPEL 23.
Til en omrørt opslæmning af 24 mg natriumhydrid (hexan-vasket) i 1 ml tør dimethylformamid (DMF) blev sat en opløsning af 230 mg 6-hexanamidoindol (E) i 8 ml DMF. Den mørke blanding blev omrørt i 30 minutter, derefter behandlet med en opløsning 5 af 275 mg methyl-4-brommethylbenzoat (F) i 1 ml DMF og omrørt natten over. Reaktionen blev standset ved tilsætning af mættet vandig ammoniumchlorid, hældt i vand og ekstraheret med ethyl-acetat. De forenede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 300 mg (79%) methyl-4-10 (6-hexanamidoindol-l-ylmethyl)benzoat som en mørk olie.
NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, COCH2CH2), 2,3 (t, 2H, COCH2), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, IH, H3-indol), 6,9 (dd, IH, H5-indol), 7,0-8,0 (m, 8H).
15 Udgangsmaterialet (E) blev fremstillet som følger: (a) En gul opløsning af 5,2 g 6-nitroindol i 150 ml ethyl-acetat blev sat til 1,25 g for-reduceret 10% w/w palladium-på-trækul i 50 ml ethylacetat. Blandingen blev rystet under 3,45 bar hydrogen natten over og derefter filtreret gennem 20 diatomejord. Remanensen blev vasket med 150 ml varm chloroform, og det farveløse filtrat og vaskevæskerne forenet blev inddampet til dannelse af et kvantitativt udbytte af 6-aminoindol som en mørk olie.
NMR: 3,5 (br s, 2H, NH2), 6,4 (m, IH, H3), 6,5 (m, 2H, H5 + H7), 25 7,0 (dd, IH, H2), 7,4 (d, IH, H4), 7,8 (br, IH, NH).
32 DK 169541 B1 (b) En opløsning af 4,24 g 6-aminoindol i 300 ml methylen-chlorid blev omrørt ved 0°C, og derefter blev tilsat 5,4 ml triethylamin, efterfulgt af 4,2 ml hexanoylchlorid. Den mørke blanding blev omrørt i en time og derefter filtreret for at 5 fjerne et hvidt bundfald. Filtratet blev fortyndet med methylen-chlorid, vasket i rækkefølge med 10% w/v natriumhydrogensulfat, vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev krystalliseret af ethylacetat og hexan til dannelse af 6-hexan-amidoindol (E) som et hvidt fast stof. Delvis inddampning af 10 modervæsken gav endnu et udbytte af fast stof, hvilket tilsammen giver et udbytte på 4,5 g (65%).
NMR: 0,9 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,8 (m, 2H, COCH2CH2), 2,4 (t, 2H, COCH2), 6,5 (m, IH, H3), 6,8 (dd, lH, H5), 7,2 (m, 2H, CONH + H2), 7,5 (d, IH, H4), 8,1 (bs, IH, H7), 15 8,3 (br, IH, NH).
Udgangsmaterialet, bromesteren (F), blev fremstillet som følger: (c) Til 200 ml methanol ved 0°C blev under omrøring sat 48,4 g 4-methylbenzoylchlorid i løbet af 20 minutter. Efter tilsætningen blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur i en time.
20 Methanolen blev afdampet, og remanensen blev destilleret til dannelse af 43 g methyl-4-methylbenzoat som en farveløs væske, kogepunkt 103 - 108°C ved 20 mm Hg.
(d) Bromering af methyl-4-methylbenzoat under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i del (d) i eksempel 1 gav et 97% 25 udbytte af methyl-4-brommethylbenzoat (F) som en olie (kogepunkt 88 - 95°C ved 0,16 mm Hg) som krystalliserede efter destillation.
33 DK 169541 B1 EKSEMPEL 24.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 23, men. ved erstatning af bromesteren (F) med methyl-5-chlormethylfuran-2-carboxylat fremkom methyl-5-(6-hexanamidoindol-l-ylmethyl)furan-2-carboxylat i et udbytte på 5 34% som et hvidt fast stof.
Delvis NMR: 3,9 (s, 3H, OCH.J , 5,3 (s, 2H, NCH0), 6,2 (d, IH, 4 J Δ H -furan) .
EKSEMPEL 25.
Ved at gå ud fra 2,3,5-trimethyl-6-nitroindol (G) og anvende 10 metoder analoge med dem i eksempel 1 fremkom methyl-4-(6-hexan-amido-2,3,5-trimethylindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat i et udbytte på 40% som et svagt grønt fast stof.
NMR: 0,9 (m, 3H, CH2CH3), 1,3 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,7 (m, 2H, COCH2CH2), 2,2-2,4 (11H, 3CH3 + COCH2), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 15 4,0 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,3 (d, IH, m-MeOCgH-j), 6,9 (br, IH, NH), 7,3-7,6 (3H, aromatisk H), 7,7 (br s, IH, 7 H -indol).
Udgangs-indolen G blev fremstillet som følger: (a) En kraftigt omrørt opslæmning af 4,0 g pulveriseret 4-20 methyl-3-nitroanilin i 8,4 ml koncentreret saltsyre og 30 ml vand blev afkølet til 0°C og behandlet dråbevis med en jspløsning af 2,4 g natriumnitrit i 4 ml vand med en sådan hastighed, at temperaturen af reaktionsblandingen forblev under 5°C. En ringe 34 DK 169541 B1 mængde uopløseligt materiale blev fjernet ved hurtig filtrering. Det klare gule filtrat blev sat hurtigt til én kraftigt omrørt opløsning af 9,0 g natriumsulfit og 0,8 g natriumhydroxid i 30 ml vand ved 0°C. Den fremkomne mørke blanding blev omrørt 5 ved stuetemperatur i en time og derefter behandlet med koncentreret saltsyre, indtil farven blev lysere, og der fremkom et bundfald. Blandingen blev så opvarmet til 40°C, syrnet til pH 1 og fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Det orange bundfald blev samlet ved filtrering og opløst i 50 ml varmt vand til dannelse af en mørkerød opløsning, der blev fil-10 treret varm og fortyndet til 100 ml med koncentreret saltsyre. Efter afkøling blev ved filtrering opsamlet 2,12 g 4-methyl-3-nitrophenylhydrazin, hydrochlorid (H), forurenet med noget na-triumchlorid, som et lysebrunt fast stof, der blev anvendt direkte.
15 (b) Til en blanding af 4,0 g H og 60 ml vandfri ethanol, omrørt ved 60°C, blev sat 2 ml methylethylketon. Den fremkomne røde opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. En ringe mængde hvidt fast stof blev fjernet ved filtrering af den varme opløsning. Filtratet blev inddampet. Den gummiagtige 20 orange remanens af den fremkomne hydrazon blev blandet med 50 ml eddikesyre og 3,3 ml bortrifluoridetherat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, og fast stof blev fjernet ved varm filtrering. Det mørkegrønne filtrat blev inddampet til en grøn olie, som blev opløst i ethylacetat. Opløsnin-25 gen blev vasket med 10% w/v natriumcarbonat og derefter renset ved lynkromatografi på en 6 x 20 cm søjle af silicagel under anvendelse af 30% v/v ethylacetat i hexan. Inddampning af de tidlige fraktioner gav 0,64 g (16%) 2,3,5-trimethyl-6-nitroindol (G) som et orange fast stof.
35 DK 169541 B1 NMR: 2,3 (s, 3H, CH3), 2,5 (s, 3H, CH3), 2,7 (s, 3H, CH3), 7,3 (s, IH, H4), 8,0 (br, IH, NH), 8,1 (s, IH, H7).
Senere fraktioner gav 0,43 g 2,3,5-trimethyl-4-nitroindol som et orange fast stof.
5 NMR: 2,1 (s, 3H, CH3), 2,4 (2s, 6H, 2CH3) , 6,9 (d, IH), 7,3 (d, IH) og 7,9 (br, IH, NH).
EKSEMPEL 26 - 32.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1, blev fremstillet følgende estere med form-10 len 3 ved at gå ud fra de ønskede 4- eller 6-aminoindolderiva-ter med formlen 4, hvilke sidstnævnte derivater blev fremstillet af kendte nitroindoler ved at anvende de fremgangsmåder, der er beskrevet i foregående eksempler: j Eks. i R, Ra i Re | l^^l Delvis NMR j
III III I
I 26 I CH3 Ipentyl I 6 | 68 | 2,2 (s, 3H, CH3), 2,3|
II I II I (s, 3H, CH3) I
III III I
I 27 I (CH)4 Icyclo- | 6 | 90 | 1,55-1,86 (br m, 8H, | I I Ipentyl.0 | | | (CH2)4J, 5,15 (m,lH, |
II I III CHO) I
I 28 I (CH2)4 Ipentyl | 6 | 99 | 1,9 (m, 4H), 2,5-2,7 | II I II I (mr 4H) |
ill III I
I 29 I CH3 Ipentyl | 4 | 72 | 2,2 (s, 3H, CH3), 2,5|
II I II I (s, 3H, CH3) I
III III I
I 30 I (CH)4 Icyclo- | 6 | 78 | 2 ,35 (br s,3H,CHCH2) | I I I pentyl.CH2 I I | |
III 1 I I I
(forts.) 36 DK 169541 B1
I I III! I
I 31 I (CH2)4 I pentyl | 4 | 99 | 1,9 (m,4H), 2,5-2,7 J
I I I I I I (m, 4H) I
II I I I l I
I 32 I (CH)4 I pentyl | 4 | 31 | 6,4-8,2 (11H, Ar + | II I 1 I I NH) 1'
I_I_!_I I_!_I
* Stilling af amidbinding til indolkernen.
EKSEMPEL 33.
Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra methyl-4-(6-aminoindazol-l-ylmethyl)benzoat 5 [fremstillet ved katalytisk reduktion af methyl-4-(6-nitro- indazol-l-ylmethyl)benzoat (J)] fremkom methyl-4-(6-hexanamido-indazol-l-ylmethyl)benzoat som et hvidt fast stof, smeltepunkt 122,5 - 123°C.
Udgangs-nitroesteren (J) blev fremstillet som følger: 10 En blanding af 3,7 g natrium-6-nitroindazolid, 4,58 g methyl-4-brommethylbenzoat (F) og 120 ml acetone blev opvarmet under tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 54 timer og derefter fortyndet med 250 ml ethylacetat og 40 ml 50% w/v saltopløsning.
Det organiske lag blev fraskilt, vasket med saltvand, tørret 15 (MgSO^) og inddampet til dannelse af et brunt fast stof. Tidlige fraktioner fra kromatografi af det faste stof på en Waters 500 HPLC (Si02, 25% v/v ethylacetat i hexan) gav et fast stof, der blev krystalliseret af ethylacetat til dannelse af methyl-4-(6-nitroindazol-l-yl)methylbenzoat (J) som lysegule nåle, 1,71 g 20 (28%), smeltepunkt 171 - 172,5°C.
Delvis 13C-NMR: 134,10 (C-3).
37 DK 169541 B1 EKSEMPEL 34.
En blanding af 0,505 g raethyl-4-(6-hexanamido-2,3-dimethylindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat, 0,29 g lithiumhydroxid-hydrat, 7 ml tetrahydrofuran, 2 ml methanol og 2 ml vand blev omrørt natten over. Blandingen blev så inddampet. Det fremkomne hvide fa-5 ste stof blev opløst i 40 ml vand. Syrning af denne homogene alkaliske opløsning ved dråbevis tilsætning af 10% v/v saltsyre gav ét fint hvidt bundfald, der blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af ethylacetat/hexan. Derved fremkom 0,33 g (68%) 4-(6-hexanamido-2,3-dimethylindol-l-ylmethyl)-3-methoxy-10 benzoesyre som et hvidt pulver, smeltepunkt 220 - 222°C (d).
Mikroanalyse: C 71,07%, H 7,14%, N 6,38% (fundet).
C25H30N2°4 dræver: c 71,07%, H 7,16%, N 6,63%.
EKSEMPEL 35 - 66.
Ved at anvende samme almene fremgangsmåde som beskrevet i eksem-15 pel 34 kan fremstilles følgende syrer med formlen 5 ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere med formlen 1:
1 Eks. I Re 1 Smp. ' Udbytte I
I . I_I (°c> I 1%) i
II III
I 35 I pentyl I 221-223 (d)| 39 |
II III
I 36 I propyl I 225-228 | 24 |
II III
I 37 I heptyl I 200-201 I 40 |
II III
I 38 I nonyl I 194-196 | 74 |
II III
I 39 I 1,3-pentadienylI 238-240 (d)| 27 |
I' ! II
(forts.) 38 DK 169541 B1 ! | 40 | benzyl I 249-250 |, 29 |
I I I I I
| 41 I 2-phenylethyl | 225-227 | 62 |
II I I I
I 42 I 3-phenylpropyl | 186-188 | 49 |
II I I I
I 43 I 1-phenylpropyl | 215-216 ,| 52 j
II III
I 44 I 3-butyn-l-yl | 230-231 | 34 | II ill I 45 I 4-chlorbenzyl | > 255 I 45 |
II I I I
I 46 I 4-CF3-benzyl | * 250 | 49 |
II III
I 47 I benzhydryl | 262-263 | 39 |
II III
I 48 I 2-thienylmethyl | 244-245 | 62 |
I_!_\_!_I
På lignende måde blev fremstillet 4-(6-hexanamidoindolin-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoesyre (eksempel 49) som et fast stof -smeltepunkt 145 - 148°C (d) - i et udbytte på 39% ved at gå ud fra den tilsvarende methylester (eksempel 15).
5 På lignende måde blev de følgende syrer med formlen 6 fremstillet af de ønskede methylester-udgangsmaterialer: 39 DK 169541 B1 * 1 * I I - Smp. 1 Udbytte 1
I Eks. I Re I X I Xa I (oc) | (%) I
I_I_\_1 . ,1_!_I
I 50 I butyl I NH I 0 | 193-194 | 76 |
I II II II
I 51 I t-butylI NH I 0 | 181-182 | 30 |
I II II II
I 52 I hexyl | NH I 0 | 204-205 | 73 I
I II II li I 53 I benzyl | NH | 0 | 204-205 (d)| 5 |
I II II II
I 54 I butyl I NH I S | 200-201 | 62 |
I II I I I I
I 55 I cyclo- I direkte I 0 | 271-272+(d)| 26 |
I I pentyl | binding II II
I 56 I butyl | 0 I 0 | 174-175 | 21 |
I_!_!_I J_I_I
+ Delvis hydrat.
På lignende måde kan fremstilles følgende syrer med formlen 7: ; shs. ; . ο^ο-οο,η ; λ ; ; I 57 I4-carboxybenzyl I CH | 194-195 | 26 |
II I I I I
I 58 I5-carboxyfur-2-ylmethylI CH | 200-202 | *80 |
II I I I I
I 59 I4-carboxybenzyl I N | 215-215.5 | *81 |
I_!_ I I_!_I
På lignende måde kan fås følgende syrer med formlen 8 (eks.
60, 62, 63, 65, 66: Re = pentyl, eks. 61: Re = cyklopentyl.O, eks. 64: Re = cyklopentyl.C^): 40 DK 169541 B1
III li II
I pvc I p Pa I Amid- I x>c I Smp. jUdbytte | I Eks. Rf Ra stilling ' Rc ‘ (°C) '(%)
III II II
| 60 I methyl| 6 I 5-methyl|· 278-280 (d) | **46 |
I I . I I I II
| 61 I (CH)4 I 6 I Η I 254-255+ | 54 | I 62 I (CH,)4| 6 I H | 194-195 (d)| 14 | M * I 63 I methyll 4 | H | 190 (d) | 51 |
I II I III
I 64 I (CH)4 I 6 I Η I 288-289+ | 65 |
III II II
I 65 I (CHo)4I 4 |H | 222-223 (d)| 51 | M * I 66 I (CH)4 14 |H I > 245 | 37 |
I_!_I_!_!_I_I
Noter: XX Omkrystalliseret af vandig ethanol.
+ Delvis hydrat.
EKSEMPEL 67.
En blanding af 189 mg 6-hexanamido-l-(4-cyano-2-methoxybenzyl)-5 indol, 99 mg natriumazid, 105 mg triethylamin, hydrochlorid og 3,7 ml N-methylpyrrolidon blev omrørt ved 150°C under nitrogen i 3,5 time. Efter afkøling blev reaktionsblandingen fortyndet med 20 ml vand, syrnet til pH 1 med 10% v/v saltsyre og ekstraheret med ethylacetat. Det organiske lag blev ekstraheret med 10% w/v 10 na tri tamhydroxid. Den alkaliske ekstrakt blev vasket med ether og derefter syrnet. Ethylacetat-ekstraktion af dette vandige syrnede lag gav efter inddampning et fast stof, som blev omkrystalliseret af vandig methanol til dannelse af 90 mg (43%) 6-hexanamido-1-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol, 41 DK 169541 Bl smeltepunkt 210 - 212°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 65,62%, H 6,15%, N 20,08%.
C23H26N6°2 kræver: c H 6,26%, N 20,28%.
Udgangs-amidonitrilen blev fremstillet som følger: 5 (a) Til en omrørt suspension af 9,97 g 3-methoxy-4-methylbenzoe- syre i 18 ml methylenchlorid, opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen, blev dråbevis i løbet af 45 minutter sat en opløsning af 5,35 ml chlorsulfonylisocyanat (1,025 ækvivalenter) i 3 ml methylenchlorid. Den fremkomne homogene klart røde opløsning 10 blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter, afkølet i et isbad og behandlet dråbevis med 9,5 ml dime thyl formamid i løbet af 15 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C blev den orange opløsning hældt på is. Det organiske lag blev fraskilt, vasket fem gange med 20 ml vand, tørret (MgS04) og inddampet.
15 Remanensen blev kromatograferet på en Waters 500 HPLC (SiC^, 10% (v/v) hexan i toluen) til dannelse af 5,28 g (60%) 3-methoxy-4-methylbenzonitril som et hvidt fast stof, smeltepunkt 51 -52,5°C.
(b) En opløsning af 2,65 g 3-methoxy-4-methylbenzonitril i 20 90 ml tør tetrachlorkulstof blev behandlet med 3,20 g N-brom- ravsyreimid og 5 mg benzoylperoxid. Blandingen blev så opvarmet til tilbagesvaling i 15 minutter med en 250 watt wolframlampe.
Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med 90 ml petro-leumsether (kogepunkt 60 - 80°C), uopløseligt materiale blev 25 fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Den faste rest blev omkrystalliseret af methylenchlorid-petroleumsether til dannelse af 2,64 g (65%) 4-brommethyl-3-methoxybenzpnitril som et hvidt fast stof, smeltepunkt 87 - 91°C. j (c) Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 30 23, men ved at gå ud fra 4-brommethyl-3-methoxybenzonitril i 42 DK 169541 B1 stedet for methyl-4-brommethylbenzoat fremkom 6-hexanaraido-l- (4-cyano-2-methoxybenzyl)indol (smeltepunkt; 136 - 138°C) i et udbytte på 68%.
EKSEMPEL 68.
5 Ved at anvende samme fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 67, men gå ud fra 1- (4-cyanophenylmethyl)-6-hexanamidoindol fremkom 6-hexanamido-l-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol i et udbytte på 50% som et hemihydrat, smeltepunkt 134 - 136°C. Udgangsmaterialet blev fremstillet ved anvendelse af en analog fremgangsmåde 10 til den, der er beskrevet i eksempel 23, men ved at benytte 4-brommethylbenzonitril i stedet for methyl-4-brommethylbenzoat, og det fremkom i et udbytte på 59% som et fast stof med smeltepunkt 106 - 109°C.
EKSEMPEL 69 - 72.
15 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 67, blev fremstillet følgende tetrazoler med formlen 9 ud fra de tilsvarende nitriler med formlen 10: I I I Tetrazol 9 ^ Nitril 10 ^ I I I — — *-* — * I Eks. I G J Smp. { udbytte | Smp. (Udbytte | , , , (°C) 1 (%)_i <°c> i (%)_, I 69 I (CH2)3 I 149-150* | 51 | 96-98 | 30 | I 70 I (CH2)4 I 114-115 I 43 I ** I 67 1 I 71 I (CH2)5 I 158-161* | 73 | 71-72 | 70 | I 72 I (CH2)6 I 133-135 | 72 | 86-88 | 55 | i _!_i_i t Delvis hydrat.
tt Delvis NMR: 1,6 (m, 2H, NCH-CH«), 2,0 (m, 2H, CH-CHpCN), 2,4 (t, 2H, CH26n)7 4,2 (t, 2H, NCH2J.
43 DK 169541 B1
Ovenstående nitriler med formlen 10 fremkom ved at anvende den almene fremgangsmåde i eksempel 23 og gå ud fra 6-hexanamido-indol og den ønskede bromnitril med formlen BrG^CN.
EKSEMPEL 73.
5 En omrørt suspension af 19 mg natriumhydrid i 5 ml tør dimetftyl-formamid blev behandlet ved 0°C under en nitrogenatmosfære med 33 mg 1(H)-tetrazol-5-thiol. Efter 10 minutter blev blandingen opvarmet til stuetemperatur og sat til 76 mg 6-hexanamido-l-(3-chlorpropyl)indol (K). Efter omrøring i 25 minutter blev denne 10 blanding fortyndet med 30 ml vand, syrnet til pH 2 med 1 M saltsyre og derefter- ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet. Den olieagtige remanens krystalliserede af ethylacetat/hexan. Omkrystallisation af vandig methanol gav 22,8 mg (25%) 6-hexanamido-l-(3-[1(H)-tetrazol-5-ylthioJ-15 propyl)indol som et hvidt fast stof, smeltepunkt 117 - 119°C.
Mikroanalyse: Pundet: C 57,97%, H 6,43%, N 22,22%.
C18H24N6OS dræver: c 58,04%, H 6,49%, N 22,56%.
Udgangs-indolderivatet (K) fremkom som et hvidt fast stof [delvis NMR: 2,4 (m, 2H, NCH2CH2), 3,4 (t, 2H, CH2C1), 4,3 (t, 20 2H, CH2N)] ved anvendelse af samme almene fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 23, men ved at erstatte methyl-4-brommethyl-benzoat med l-brom-3-chlorpropan.
EKSEMPEL 74.
En opløsning af 1,10 g 2-phenylsmørsyre i 10 ml methylenchlorid 25 blev behandlet med 1,09 g 1,1'-carbonyldiimidazol i flere portioner. Efter at brusning var hendøet, blev blandingen opvar- 44 met under tilbagesvaling i 5 minutter og derefter afkølet til stuetemperatur. Til denne blanding blev sat en opløsning af 0,70 g methyl-4-(6-aminoindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) i 10 ml methylenchlorid, efterfulgt af 0,027 g 4-N,N-5 dimethylaminopyridin. Den fremkomne blanding blev omrørt i 24 timer og derpå fortyndet med 75 ml ethylacetat. Denne organiske opløsning blev vasket i rækkefølge med 0,5 M saltsyre, mættet natriumcarbonat og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev rensét ved lynkromatografi på 30 g silica-10 gel under anvendelse af 30% v/v ethylacetat i petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) som eluent til dannelse af 1,0 g (97%) methyl-4-[6-(2-phenylbutanamido)indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et lyserødt fast stof, smeltepunkt 57 - 61°C.
Udgangs-esteren fL) fremkom i et udbytte på 92% som et fast stof, 15 smeltepunkt 131,5 - 132°C, under anvendelse af en fremgangsmåde analog med den, der er beskrevet i eksempel 33, ved at starte med methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat og med mellemliggende isolering af methyl-4-(6-nitroindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat, i et udbytte på 28% som et bleggult pulver, smeltepunkt 20 162 - 165°C.
EKSEMPEL 75.
En opløsning af 0,70 g methyl-4-(6-aminoindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) og 0,33 ml 2,6-lutidin i 10 ml methylenchlorid blev afkølet til -20°C under en nitrogenatmosfære og 25 behandlet med 0,30 ml n-butylchlorformiat, dråbevis. Den fremkomne opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer og derpå fortyndet med 75 ml ethylacetat. Denne blanding blev vasket i rækkefølge med mættet natriumcarbonat og saltvand, tørret (MgS04) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkroma-' 45 DK 169541 B1 tografi på 25 g silicagel under anvendelse af 25% v/v ethyl-acetat i'petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C), og det faste stof, der fremkom, blev omkrystalliseret af 50% v/v ether/petroleums-ether (kogepunkt 40 - 60°C) til dannelse af 0,79 g (85%) methyl-5 4-[6-(butoxycarbony1)aminoindazol-l-ylmethy1]-3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof, smeltepunkt 112 - 112,5°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 64,16%, H 6,17%, N 9,85%.
C22H25N3°5 kræver: c 64,22%, H 6,12%, N 10,2%.
EKSEMPEL 76 og 77.
10 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 34, blev fremstillet følgende forbindelser, gående ud fra de tilsvarende methylestere:
Eksempel 76: .4- [6- (2.-phenylbutanamido) indazol-l-ylmethyl ]-3-methoxybenzoesyre 15 som et hvidt fast stof i et udbytte på 76%, smeltepunkt 244 -245°C (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 70,18%, H 5,56%, N 9,25%.
C26H25N3°4 kræver: c H 5,68%, N 9,47%.
Eksempel 77: 20 4- [6- (butoxycarbonyl) aminoindazol]-1-ylmethy 1 -3-methoxybenzoesyre som et hvidt fast stof i et udbytte på 88%, smeltepunkt 213,5 -214°C (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 63,11%, H 6,17%, N 10,31%.
C21H23N3°5 kræver: C 63>45%/ H 5,83%, N 10,57%.
46 DK 169541 B1 ! EKSEMPEL 78-83.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 9, men gå ud fra den ønskede carboxylsyre med formlen ReCC^H blev fremstillet følgende estere med formlen I:
Udbytte
I Eks. I Re I (%) I Delvis NMR I
l_I_I_I_ I
| 78 | 1-Ph-ethyl1 | 46 | 1,6(d,3H,CH3), I
|| || 3.6(t,lH,PhCH),l
|| || 7,3(s,5H,Ph) I
I_!_!_I__.1
I 79 I 1-Ph-pentyl | 55 | 0,9(t,3H,CH3), I
|| || 314(t,lH,PhCH),|
|| || 7,3(s,5H,Ph) I
I_!_!_!__i
I 80 I 3-heptyl I 36 | 0,9(t,6H,2CH3), I
|| || 1,. 5(m,9H) I
I_!_I ' .I__I
I 81 I cyclopentylmethyl | 22 | 1,6(m,9H), I
|| || 2,3(s,2H,CH2) I
I_!_!_1_I
I 82 I 4-methylbenzyl | 72 | 2,4{s,3H,CH3), I
|| || 3 ,6(s,2H,PhCH2)I
I_1_1_i_-J
i
Ph=phenyl 47 DK 169541 B1 På lignende måde, ved at gå ud fra methyl-4-(6-amino-2,3,5-trimethylindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (der selv fås ved at anvende fremgangsmåderne beskrevet for A i eksempel l^men ved at gå ud fra 2,3,5-trimethyl-6-nitroindol (G) og 2-phenyl-5 smørsyre fremkom methyl-3-methoxy-4-[2,3,5-trimethyl-6-(2-phenyl- butanamido) indol-l-ylmethyl]benzoat (eksempel 83) i et udbytte på 32% som et hvidt fast stof.
Delvis NMR: 0,9 (t, 3H, CH^Hg) , 1,2 (m, 2H, CH2CH3), 3,4 (t, IH, CHPh), 7,3 (s, 5H, Ph).
10 EKSEMPEL 84 og 85.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 16, men gå ud fra det ønskede isocyanat blev fremstillet:
Eksempel 84: 15 Methyl-4-(6-N *-cyklohexylureidoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzo- at i et udbytte på 51% som et fast stof.
Delvis NMR: 1,4 (br m, 10H), 4,5 (br d, IH).
Eksempel 85:
Methyl-3-methoxy-4- (6-N' -o-trif luormethylphenylureidoindol-1-20 ylmethyl)benzoat i et udbytte på 63% som et fast stof.
Delvis NMR: 6,3-7,5 (aromatisk H).
EKSEMPEL 86 - 89.
Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrc vet i eksempel 22, men ved at gå ud fra det ønskede chlorformiat 48 DK 169541 B1 med formlen ReOCOCl blev fremstillet følgende estere med formlen 11: 1 1 Udbytte1 1
I Eks. I Re I (%) J Delvis NMR I
I_I_I_I_I
I 86 I hexyl | 99 | 1,9 (t,3H,CH3), | I I I I 1,3 (m,6H), | I I I I 1,7 (m,2H), | I I I I 4,1 (t,2H,OCH2) |
I_I_I_I_I
I 87 I l-menthol+ I 76 | 0,8 (d,3H,CH3), |
I I I I 0,9 (d,6H,CH3), I
I I ||4/6 (m,1H,0CH) |
I I_I_I_I
II II I
I 88 i benzyl I 99 | 5/2 (s,2H,CH2Ph)1 I I I I 7,3 (2,5H,Ph) | + Afledt af 1-menthol.
Ved på lignende måde at gå ud fra methyl-4-(6-amino-2,3,5-tri-methylindo1-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat og butylchlorformiat 5 fremkom methyl-4-[6-(butoxycarbonyl)amino-2,3,5-trimethylindol- 1-ylmethylJ-3-methoxybenzoat (eksempel 39) som et hvidt fast stof i et udbytte på 99%.
Delvis NMR: 0,9 (t, 3H, CH2CH3), 1,3 (m, 2H,CH2CH3), 1,5 (m, 2H, CH20CH20), 4,1 (t, 2H, C^O) , 4,1 (t, 2H, CH20) .
10 EKSEMPEL 90.
En opløsning af 0,80 g methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3- 49 DK 169541 B1 methoxybenzoat (A) i 13 ml vandfri dioxan blev behandlet med en opløsning af 0,31 ml trichlormethylchlorformiat i 13 ml dioxan. Reaktionsbeholderen blev stadig skyllet med nitrogen, og afløbet blev boblet gennem vandig kaliumhydroxid for at ødelægge even-5 tuelt frigjort phosgen. In situ dannelsen af isocyanatet af A blev efterfulgt af TLC. Efter 30 minutter blev 0,75 ml cyklo-pentanol og en katalytisk mængde triethylamin sat til reaktionsopløsningen, som så blev opvarmet til 80°C i 2,5 time og derpå inddampet. Den fremkomne remanens · blev renset ved lynkromatogra-10 fi på en 6 x 25 cm silicagelsøjle under anvendelse af 7% v/v ethylacetat i toluen som eluent til dannelse af 0,92 g (84%) methyl-4- [6- (cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof.
NMR: 1,7 (m, 8H (CH2)4), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 15 5,2 (br, 1H,CH0), 5,3 (s, 2H, NCH«), 6,5 (dd, lH ,H3-indol), & c 6,6 (br d, 2H, aromatisk + NH), 6,8 (dd, IH, H -indol), 7,1 2 (d, IH, H -indol), 7,2 (d, 1 aromatisk H), 7,4-7,5 (m, 3 aromatisk H), 7,6 (br s, IH, H7-indol).
EKSEMPEL 91 - 95.
20 Under anvendelse af en fremgangsmåde analog til den, der er beskrevet i eksempel 90, men gående ud fra den rigtige alkohol blev fremstillet følgende estere med formlen 11: 50 DK 169541 B1
II II I
Udbytte 1 Eks. 1 Re 1 (%) 1 Delvis NMR 1 I 91 I 3-pentyl I 65 | 0,9 (t,6H, 2CH3), | I I I I 1/5 (m,4H, 2CH2), | I I 1' I 4,6 (m,IH,CHO). | i_r_i_i_i I 92 I cyclobutyl | 57 | 0,9 [br m, 6H, | (CH2)3], 1
II I I 5/0 (t,1H, CHO). I
I_I_I_I__I
I 93 I 1-phenylpropyl | 31 | 0,9 (t,3H,CH3), | II I I 1,8 (m,2H,CH2), | II I I 5,6 (t,IH,CHO), | II I I 7,3 (s,5H,Ph) |
I_I_I_I_I
I 94 I t-butyl I 21 | 1,4 [s,9H,C(CH3)3]|
I_I_I_I_I
I 95 I cyclohexyl | 69 | 1,1-1,8 [br m,10H,|
II II (CH3)5), I
Il I I 4,6 (br,1H,CH0) |
I_I_I_I_I
EKSEMPEL 96.
Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som beskrevet i eksempel 90, men ved at anvende cyklopentylamin i stedet for cyklo-pentanol fremkom methyl-4-(6-N'-cyklopentylureidoindol-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoat som et bleggult fast stof i et udbytte 5 på 54%.
Delvis NMR: 1,2-2,0 (br m, 8H, (CH2)4), 4,4 (m, IH, CHNH), 4,9 (d, IH CHNH).
51 DK 169541 B1 EKSEMPEL 97.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 22, men gå ud fra methyl-5-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-furan-2-carboxylat og cyklopentylchlorformiat fremkom methyl-5-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]furan-2-carboxy-5 lat som et urent hvidt fast stof i et udbytte på 531.
Delvis NMR: 1,5-2,0 (br m, 8H, (CH2)4), 6,2 (d, IH, CHCH=C), 6,6 (br s, IH, NH).
Udgangs-aminoindolen fremkom som et fast stof i et udbytte på 99% med delvis NMR: 10 3,5 (s, 2H, NH2), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCHj) under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i del (a) og (b) i eksempel 1, men ved at gå ud fra methyl-5-chlormethylfuran-2-carboxylat.
EKSEMPEL 98.
15 Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 23, men ved at erstatte bromesteren (F) med methyl-7-bromheptanoat fremkom methyl-7-(6-hexanamidoindol-l-yl-methyDheptanoat som et fast stof i et udbytte på 35%, smeltepunkt 61 - 63°C.
20 EKSEMPEL 99.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 23, men benytte 6-(2-ethylhexanamido)indol (M) i stedet 52 DK 169541 B1 for 6-hexanamidoindol (E) fremkom methyl-4-f6-(2-ethylheptan-amido)indol-l-ylmethyljbenzoat som et hvidt fast stof i et udbytte på 32%, smeltepunkt 139 - 141°C.
Udgangs-indolen M fremkom på analog måde som beskrevet for 6-5 hexanamidoindol (E) i del (b) i eksempel 23, men ved at anvende 2-ethylhexanoylchlorid i stedet for hexanoylchlorid; den fremkom som et lysebrunt pulver i et udbytte på 56%, smeltepunkt 154 - 156°C.
EKSEMPEL 100 - 104.
10 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 99 blev fremstillet følgende estere med formlen 12 (hvor R* = methyl) under anvendelse af det nødvendige benzyl-bromidderivat med formlen 13: I I I 2 I i i , G (og stilling Udbytte Smp.
I Eks. I Rd ! på Q) 1 (%) T (0C) I
I_I_I_I_1_I
I 100 I Η I direkte binding (3)| 39 j 125-1261 I 101 1 2-F I direkte binding (4)| 40 1 155-1571 I 102 1 2-OCH3 I vinyl (5) J 42 | 150-1521 I 103 I 3-Br | direkte binding (4)| 33 | * | I 104 I 2-0.butyl | direkte binding (4)j 63 | ** 1 I_1_I_I_I_!
Noter: *· Ikke-krystallinsk, delvis NMR: 6,9 (d, 1 aromatisk H).
53 DK 169541 B1 *£ Ikke-krystallinsk.
Mikroanalyse: Fundet: C 73,00%, H 8,04%, N 5,60%. C29H38N2°4 kræver: c 72,77%, H 8,00%, N 5,85%.
Methy1-4-brommethyl-3-butoxybenzoat (krævet til eksempel 104) 5 kan fås som en olie i et udbytte på 66% [delvis NMR: 3,94 (s, 3H, CC>2CH3), 4,10 (m, 2H, CH20) , 4,58 (s, 2H, CH2Br)] ved bromering af methyl-3-butoxy-4-methylbenzoat (N) under anvendelse af den almene fremgangsmåde, der er beskrevet for B 10 i eksempel 1(d), men med rensning ved lynkromatografipå silica-gel under anvendelse af 2% v/v ethylacetat i petroleumsether (kogepunkt 60 - 80°C). Udgangsesteren N selv blev fremstillet som en bleggul olie i et udbytte på 92% [delvis NMR: 2,26 (s, 3H, CH3C), 3,90 (s, 3H, C02CH3),.4,03 15 (m, 2H, CH20)] ved alkylering af methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat (O) .under anvendelse af butylbromid og kaliumcarbonat i acetone under tilbagesvaling. Esteren 0 fremkom i et udbytte på 73% som et fast stof, smeltepunkt 112 - 114°C [omkrystalliseret af ether/petroleums-20 ether (kogepunkt 40 - 60°C)],ved en sædvanlig syrekatalyseret forestring af 3-hydroxy-4-methylbenzoesyre.
EKSEMPEL 105 - 110.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel l,blev fremstillet følgende estere med formlen 14 25 ved acylering af den ønskede 6-aminoindolester med formlen 4 under anvendelse af det passende syrechlorid med formlen ReXCOCl, idet de nødvendige udgangs-estere med formlen 4 blev fremstillet af kendte 6-nitroindoler under anvendelse af analoge fremgangsmåder som dem; der er beskrevet i de foregående eksempler: 54
III I III I
i i . , Udbytte . Delvis .
•EksJ R 1 Ra I Re * X 1(%) 1 NMR 1
I_I_I_I_L_I_I_ I
1105 I (CH2)2.CH(Et)CH2 I pentyl |direkte | 99 | l,0(t,3Hf | I I I j binding { j 01^(¾) | 1106 I (CH)2.c (Et)CH | pentyl | direkte | 40 | 2,8(q,2H, { I I I i binding , , ,,
•-I- --I_I_I_I_I
1107+1 CH3 i CHo I Ph.CH(Et) |direkte , 49 | 0,9(t,3H, | CH2CH3), , III I III 2.,0(m,2H, \
ch2ch3) I
I_I_;_I__,_I_I_I_I
1108 I CH3 I ch3 I butyl I 0 I 70 | 0,9(t,3H, |
ch2ch3), I
>l| I III 4,l(t,2H, I
0CH2) 1
I_I_l____i___I_I_I_I
|1°9 I CH3 I Η I butyl I 0 | 44 | 2,3(s,3H, |
III } III ch3), J
I I I I I I I 6,3(s,lH, I
III I III H^-indol ). j
I_I_l___I_I_I_I_I
Noter: (i)Ί eksempel 105 og 106 er CH_ eller CH i nabostilling 3 1 til "c(Et)" bundet til C i indolen, d.v.s. til Ra.
(ii) Ph = phenyl, Et = ethyl.
5 (iii) + fremstillet af 2-phenylsmørsyre under anvendel se af den modificerede acyleringsprocedure i eksempel 9.
55 DK 169541 B1
Ved på lignende måde at gå ud fra methyl-4-(4-aminoindol-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoat og hexanoylchlorid blev fremstillet methyl-4- (4-hexanamidoindol-l-ylmethyl) -3*-methoxybenzoat (eksempel 110) i et udbytte på 74% som et ikke-krystallinsk fast 5 stof.
6 5
Delvis NMR: 7,0 (t, IH, H -indol), 7,1 (d, IH, H -indol), 7,6 (d, IH, H7-indol).
EKSEMPEL 111 - 145.
Ved at anvende samme almene fremgangsmåde som beskrevet i eksem-10 pel 34 kan fremstilles følgende syrer med formlen 5 ved hydrolyse af deres tilsvarende methylestere: * * * Smp. * Udbytte*
I Eks. I Re I (0C) i (%) I
I_I_I_(_I
I 111 I 1-phenylethyl | 209-210* | 38 | I 112 I 1-phenylpentyl | 230-231 | 62 ( I 113 I 3-heptyl I 230-231* | 68 | I 114 I cyclopentylmethylI 259-260 | 35 | I 115 I 4-methylbenzyl | 254-255 | 54 | & Isoleret som delvis hydrat.
På lignende måde kan følgende syrer med formlen 6 (Xa = oxygen) fremstilles ved hydrolyse af deres tilsvarende methylestere: 56 DK 169541 B1 1 1 11 Smp. 1 Udbytte1
I Eks. I Re I X I (°C) I (%) I
I_I_I_I_I_I
I 116 I cyclohexyl | NH | 252-254(d) | 41 | I 117 I 2-CF3-phenyl | NH | 223-225 | 6 |
II II (0,5 H20) I I
I 118 I hexyl I 0 | 172-174 | 36 | I 119 I 1-menthyl I 0 i 205-206 | 55 | I 120 I benzyl I 0 | 176-178 | 13 | I 121 I 3-pentyl I 0 | 232-233 | 20 | I 122 I cyclobutyl | 0 | 238-239 | 67 | I 123 I 1-phenylpropyl | 0 | 197-198 | 36 | I 124 I t-butyl I 0 | 200-201 | 48 | I 125 I cyclohexyl I 0 | 242-243 | 49 | I 126 I cyclopentyl | NH | 247-248(d) | 42 | På lignende måde blev følgende syrer med formlen 12 (R^ = hydrogen) fremstillet ved hydrolyse af deres tilsvarende methyleste-re: 57 DK 169541 B1 * 1 G2 (og stilling bdbytte 1 Smp. 1 lEks.l Rd I på Q) !(%) I (°C) !
I_I_I_I_I_;_I
1127 I Η I direkte binding (4) 91 | 208-210 | 1^28 I Η I direkte binding (3)1 98 | 216-218 | 1129 I 2-F I direkte binding (4)1 96 | 215-216.5 | 1130 I 2-OCH3 I vinyl (5) I 75 | 202-205 | 1131 I 3-Br J direkte binding (4)1 43 I 186-187 | |132 I 2-0(01^)3(^3 I direkte binding (4)1 70 | 197-199 |
I_I_ I_I_I_I
På lignende måde blev følgende syrer med formlen 15 fremstillet ved hydrolyse af deres tilsvarende methylestere: 1 Smp. Udbytte I Eks J R · Ra 1 Re · X * Rc · (°C) I (%) · |133 I CH3 I CH3 |Ph.CH(Et) | - ( H | 242-243 | 36 |
til I I I . I (d) I I
till III I I
1134 I CH3 I CH3 |Ph.CH(Et) | - | CH3 | 280-281+| 6 |
III I II I (d) I I
|135 I CH3 I CH3 Jbutyl | 0 | Η | 188-189 | 36 | |136 I CH3 I CH3 I butyl | 0 | CH3 | 225-226 | 29 | 1137 I CH3 I H (butyl | 0 | Η | 145-146 | 46 | |138 I Η I Cl I butyl | 0 | Η | 207-208 | 61 | 1139 I Η I COCH3I1-Et-pentyl | - | H | 248-249 | 50 | |140 I Η I CH3 11-Et-pentyl | - | H | 267-268 | 47 |
I_I_I_I_I_I_I (d) I_I
i 58 DK 169541 B1
Noter: (i) X er en direkte binding for eksemplerne 133, 134, 139 og 140.
(ii) + Isoleret som delvis hydrat.
(iii) Ph = phenyl, Et = ethyl.
5 På lignende måde blev følgende syrer med formlen I fremstillet ved hydrolyse af deres tilsvarende methylestere:
Eksempel 141: 4-(6-ethyl-2-hexanamidocarbazol-9-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre som et fast monohydrat i et udbytte på 29%, smeltepunkt 185 - 10 186°C.
Eksempel 142: 4-(3-ethyl-7-hexanamido-l,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yImethy1)- 3- methoxybenzoesyre som et fast stof i et udbytte på 38%, smeltepunkt 241 - 242°C.
15 Eksempel 143: 4- (4-hexanamidoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre som et fast stof i et udbytte på 78%, smeltepunkt 204 - 205°C.
Eksempel 144: 6-(6-hexanamidoindol-l-yl)hexansyre som et fast stof i et udbytte 20 på 56%, smeltepunkt 86 - 89°C.
Eksempel 145: 5- [6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]furan-2-carboxylsyre som et fast stof i et udbytte på 60%, smeltepunkt 208 - 209°C.
59 DK 169541 Bl EKSEMPEL 146 - 149.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 67, men gå ud fra det ønskede nitril blev fremstillet følgende tetrazolderivater: 5 Eksempel 146: 6 - hexanamido-1-(7-[l(H)-tetrazol-5-yl]heptyl)indol som et fast stof i et udbytte på 15% (smeltepunkt 134 - 135°C) ved at gå ud fra 6-hexanamido-l-(7-cyanoheptyl)indol (P).
Eksempel 147: 10 6-hexanamido-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]octyl)indol som et delvis hydrat i et udbytte på 23% (smeltepunkt 129 - 131°C) ved at gå ud fra 6-hexanamido-l-(8-cyanooctyl)indol (Q).
Eksempel 148: 6-hexanamido-l-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol som et hemi-15 hydrat i et udbytte på 50% (smeltepunkt 134 - 136°C) ved at gå ud fra 1-(4-cyanobenzyl)-6-hexanamidoindol (R).
Eksempel 149: 6 - hexanamido-1-(3-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol som et fast stof i et udbytte på 51% (smeltepunkt 214 - 216°C) ved at gå ud 20 fra 1-(3-cyanobenzyl)-6-hexanamidoindol (S).
Det nødvendige udgangsmateriale P blev fremstillet som følger:
En omrørt opløsning.af 140 mg 1-(7-bromheptyl)-6-hexanamidoindol (fremkommet i et udbytte på 69% som et lysegult pulver med smeltepunkt 98 - 101°C ved natriumhydridalkylering af 6-hexan-25 amidoindol med 1,7-dibromheptan ved den almene fremgangsmåde ifølge eksempel 23) i 6 ml dimethylsulfoxid blev holdt under en 60 DK 169541 B1 nitrogenatmosfære og behandlet med 54 mg natriumcyanid, efterfulgt af 100 mg 18-krone-6-(1,4,7,10,13,16-hexaoxacykloocta-decan) . Efter en time blev opløsningen fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med 5 vand, derpå saltvand, tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af 1-(7-cyanoheptyl)indol (P), et hvidt fast stof (82 mg, 67% udbytte) (smeltepunkt 85 - 86°C) efter omkrystallisation af ethylacetat/hexan.
Udgangsmaterialet Q blev fremstillet på analog måde under anven-10 delse af 1,8-dibromoctan og fremkom som et hvidt fast stof i et udbytte på 77%, smeltepunkt 104 - 105°C.
Udgangsmaterialerne R og S blev fremstillet som faste stoffer (smeltepunkter 106 - 109°C og 133 - 136°C) i udbytter på henholdsvis 59% og 44% ved natriumhydridalkylering af henholdsvis 6-15 hexanamidoindol med 4-brommethyl- og 3-brommethylbenzonitril under anvendelse af den almene fremgangsmåde fra eksempel 23.
EKSEMPEL 150.
Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 67, men ved at gå ud fra 1-(4-cyano-2-methoxy-20 benzyl)-6-(2-ethylhexanamido)indol (T) fremkom 6-(2-ethylhexan-amido)-1-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol som et fast stof i et udbytte på 73%, smeltepunkt 211 - 212°C.
Udgangs-nitrilen T fremkom som et hvidt fast stof i et udbytte på 53% (smeltepunkt 177 - 178°C) ved natriumhydridalkylering af 25 6-(2-ethylhexanamido)indol med 4-brommethyl-3-methoxybenzonitril under anvendelse af den almene fremgangsmåde fra eksempel 23.
61 DK 169541 B1 EKSEMPEL 151 - 154.
Ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er be-skrevet i eksempel 67, blev fremstillet følgende tetrazolderiva-ter med formlen 16 af de tilsvarende nitriler med formlen 17:
II I 2 1 I I
|7?, I p/i i G (+ stilling på. Smp. .Udbytte , |Eks. i m i ring Q) I (oc) |(%) i
I_I_I_I_I_I
1151 I 2-OCH3 I ciirekte binding (4)1 118-120* | 29 | |152 I Η I vinyl (4) ) 252-255* | 15 | 1153 I Η I methylen (4) | 151-153 | 23 | 1154 I Η I methylen (3) | 167-170* | 76 |
I__l_I_I_I_I
-X Hemihydrat.
5 De nødvendige udgangs-nitriler med formlen 17 til eksempel 151 og 152 blev fremstillet ved natriumhydridalkylering af 6-(2-phenyl-butanamido)indol (U) med den ønskede brommethylbenzen under anvendelse af den almene fremgangsmåde fra eksempel 23 og havde følgende egenskaber: 10 (a) for eksempel 151: fast stof, smeltepunkt 70 - 72°C, frem kommet i et udbytte på 54% under anvendelse af 4-brommethyl-3-methoxybenzonitril og U, (b) for eksempel 152: fast stof, smeltepunkt 132 - 134°C, frem kommet i et udbytte på 51% under anvendelse af 3- (4-braimethylphenyl)-15 acrylonitril og u.
De nødvendige nitriler med formlen 17 til eksempel 153 og 154 fremkom på analog måde til den, der er beskrevet for P i eksem- 62 DK 169541 Bl f pel 146, d.v.s. ved natriumhydridalkylering af U med den ønskede α,α'-dibromxylen, efterfulgt af reaktion af mellemproduktet 1-(brommethylbenzyl)-6-(2-phenylbutanamido)indol med natriumcyanid i nærværelse af 18-krone-6. Nitrilerne og mellemproduk-5 terne,brommethylbenzylderivaterne, blev anvendt uden yderligere karakterisering.
Udgangs-indolen U blev fremstillet som følger:
Til en opløsning af 221 mg 1,1'-carbonyldiimidazol i 2 ml methy-lenchlorid, som var blevet opvarmet under tilbagesvaling i 30 mi-10 nutter i en nitrogenatmosfære og derpå afkølet, blev sat en opløsning af 200 mg 6-aminoindol i 2 ml methylenchlorid. Blandingen blev omrørt i 16 timer og derpå fortyndet med ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev så vasket i rækkefølge med 10% w/v vandig saltsyre, vand og mættet saltvand, derpå tørret (MgS04) 15 og inddampet. Den tilbageblevne olie blev renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse af 20% v/v ethylacetat/hexan som eluent til dannelse af 6-(2-phenylbutanamido)indol (U) som et fast stof i et udbytte på 69%, smeltepunkt 143 - 144°C.
EKSEMPEL 155 og 156.
20 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 73,blev fremstillet følgende tetrazoler:
Eksempel 155: 6-hexanamido-l-(7-[1(H)-tetrazol-5-ylthio]heptyl)indol som et delvis hydrat i et udbytte på 11% (smeltepunkt 116 - 117°C) ved 25 at gå ud fra 1-(7-bromheptyl)-6-hexanamidoindol.
63 DK 169541 B1
Eksempel 156: 6-hexanamido-l- (5- [1 (H)-tetrazol-5-ylthio]pentyl) indol som et fast stof i et udbytte på 21% (smeltepunkt 108 - 109°C) ved at gå ud fra 1- (5-brompentyl)-6-hexanamidoindol (der selv blev 5 fremstillet i et udbytte på 61% som et fast stof (smeltepunkt 60,5 - 62°C) ved natriumhydridalkylering af 6-hexanamidoindol med 1,5-dibrompentan under anvendelse af den almene fremgangsmåde fra eksempel 23).
EKSEMPEL 157.
10 En opløsning af 4,0 g 6-amino-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indol (V) i en blanding af 10 ml N-methylpyrrolidon, 10 ml tetrahydrofuran og 2,2 ml 2,6-lutidin blev dråbevis sat til en omrørt isafkølet opløsning af 2,57 g butylchlorformiat i 10 ml tetrahydrofuran, holdt under en nitrogenatmosfære.
15 Blandingen fik lov at nå stuetemperatur i løbet af 2 timer og blev så henstillet i 14 timer. Fast stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk.
Den olieagtige remanens blev opløst i 35 ml 20% w/v kalium-carbonatopløsning, gjort basisk til pH 10 med 10% w/v natrium-20 hydroxidopløsning og ekstraheret med ethylacetat. Disse ekstrakter blev kasseret. Den vandige fase blev syrnet til pH 1 med 6 M saltsyre og gen-ekstraheret med ethylacetat. Disse ekstrakter blev forenet, vasket med vand og derefter med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den faste rest blev om-25 krystalliseret af ethylacetat til dannelse af 2,8 g (54%) 6- (butoxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-indol som et gult pulver, smeltepunkt 194 - 195°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 62,69%, H 5,72%, N 20,00%.
C22H24^6^3 dræver: C 62,58%, H 5,75%, N 19,99%.
64 DK 169541 B1
Udgangsmaterialet V blev fremstillet som følger: (a) 6-nitroindol blev alkyleret med 4-brommethyl-3-methoxy-benzonitril i nærværelse af kaliumcarbonat under anvendelse af den almene fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1(a) til 5 dannelse af 1- (4-cyano-2-methoxybenzyl)-6-nitroindol (W) som et fast stof i et udbytte på 78%, smeltepunkt 190,5 - 191°C.
(b) Nitrilen W blev omdannet til den tilsvarende tetrazol, 1- (2-methoxy-4- [1 (II)-tetrazol-5-yl] benzyl) -6-nitro-indol (X), fremkommet i et udbytte på 86% som et gulgrønt fast stof, smelte- 10 punkt 258 - 260°C (d) under anvendelse af den almene fremgangsmåde fra eksempel 67.
(c) En opløsning af 4,76 g X i 2,3 ml 6M kaliumhydroxidopløsning og 180 ml methanol blev behandlet med 480 mg 10% w/w palla-dium-på-trækul og derefter hydrogeneret ved et tryk på 3,45 bar.
15 i 2 timer. Katalysator blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtratet blev inddampet. Behandling af den tilbageblevne olie med mættet énbasisk natriumphosphatopløsning frembragte et bundfald, der blev opsamlet og tørret til dannelse af 6-amino-l-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-l-5-yl]benzyl)indol (V) 20 i kvantitativt udbytte som et gråt pulver.
NMR: 4,0 (s, 3H, 0CH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,3 (d, IH, H3-indol), 6,4 (d, IH, H3-indol), 6,5 (s, 1 aromatisk H), 6,7 (d, 1 aromatisk H), 7,1 (d, IH, H3-indol), 7,2 (d, IH, H^-indol), 7,5 (d, 7 1 aromatisk H), 7,7 (s, IH, H -indol).
25 EKSEMPEL 158 - 160.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre- 65 DK 169541 B1 vet i eksempel 157, men ved at anvende cyklopentylchlorformiat som acyleringsmiddel blev fremstillet 6-(cyklopentyloxycarbonyl)-amino-1-(2-methoxy-4-ti(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol (eksempel 158)som et fast stof i et udbytte på 57%, smeltepunkt 216 - 218°C.
5 Mikroanalyse: Fundet: C 63,63%, H 5,28%, N 19,21%.
C23H24N6°3 ktæver: C 63,87%, H 5,59%, N 19,431.
På lignende måde, men ved at anvende butylchlorformiat og 6-amino-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]hexyl)indol (Y) blev fremstillet 6-(butoxycarbonyl) amino-1- (6 - ll’(H) -tetrazol-5-yl]hexyl) indol 10 (eksempel 159) som et hvidt fast stof i et udbytte på 44%, smeltepunkt 117 - 118°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 62,27%, H 7,34%, N 21,67%.
C20H28N6°2 kræver: c 62,48%, H 7,34%, N 21,86%.
På lignende måde, men ved at anvende cyklopentylchlorformiat og ^•5 indol Y fremkom 6-(cyklopentyloxycarbonyl)-amino-1-(6-[1(H)- tetrazol-5-yl]hexyl)indol (eksempel 160) som et bleggult', pulver i et udbytte på 28%, smeltepunkt 141,5 - 142,5°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 63,78%, H 7,10%, N 21,03%.
C21H28N6°2 kræver: C 63,62%, H 7,12%, N 21,20%.
Udgangsmaterialet Y blev fremstillet af 6-nitroindol og 7-brom-heptannitril under anvendelse af en analog fremgangsmåde til den, der er angivet for V i eksempel 159.
EKSEMPEL 161. j 6-amino-(2-methoxy-4 -[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol (Z) blev 66 DK 169541 B1 acyleret med butylchlorformiat under anvendelse af fremgangsmåden/ der er beskrevet i eksempel 159, til dannelse af 6-(butyl-oxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-[1(H) -tetrazol-5-yl]benzyl)-indazol som et hvidt fast stof i et udbytte på 40%, smeltepunkt 5 210/5 - 211,5°C (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 59/84%, H 5,69%, N 23,17%.
C21H23N7°3 dræver: c 59,84%, H 5,50%, N 23,26%.
Udgangsmaterialet Z blev fremstillet som følger: (a) 4-(6-nitroindazol-l-yl)methyl-3-methoxybenzonitril (AA) blev 10 fremstillet i et udbytte på 24% som et fast stof, smeltepunkt 207 - 208°C, af natrium-6-nitroindazolid og 4-brommethyl-3-methoxybenzonitril under anvendelse af en analog fremgangsmåde til den, der er beskrevet for J i eksempel 33.
(b) 1- (2-methoxy-4- [1 ζΗ) -tetrazol-5-yl] benzyl)-6-ni tro indazol 15 (BB) blev fremstillet i et udbytte på 98% som et fast stof, smeltepunkt 152 - 153,5% (d),ved reaktion af benzonitril AA med natriumazid og triethylamin, hydrochlorid, i N-methylpyrrolidon ved 150°C i 3 timer under en atmosfære af nitrogen under anvendelse af fremgangsmåden, der er beskrevet for eksempel 67.
20 (c) 6-amino-l-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol (Z) fremkom i et udbytte på 79% som et bleggult fast stof, smeltepunkt 247 - 248°C (d), ved 10% w/w palladium-på-trækul-katalytisk hydrogenering (1,1 bar i 2 timer) af nitroforbindelsen BB under anvendelse af den for V i eksempel 157 beskrevne frem-25 gangsmåde.
EKSEMPEL 162.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 67 DK 169541 Bl i eksempel 161, men anvende cyklopentylchlorformiat som acyle-ringsmiddel fremkom i et udbytte på 66% 6- (cyklopentyloxy-carbonyl)amino-l-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-indazol som et· hvidt fast stof, smeltepunkt 203,5 - 204,5°C 5 (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 60,90%, H 5,43%, N 22,24%.
C22H23N7°3 kræver: C 60'95%' H 5,34%, N 22,62%.
EKSEMPEL 163.
Under anvendelse.af en lignende fremgangsmåde som den, der er 10 beskrevet i eksempel 161, men ved at gå ud fra 2-ethylhexanoyl-chlorid og 6-amino-l-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-indazol (V) fremkom 6-(2-ethylhexanamido)-l-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol i et udbytte på 56% som et hvidt fast stof, smeltepunkt 203 - 204°C.
15 Mikroanalyse: Fundet: C 64,35%, H 6,43%, N 21,80%.
C24H29N7°2 kræver: C 64,41%, H 6,53%, N 21,90%.
EKSEMPEL 164.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 9, men ved at gå ud fra 2-phenylsmørsyre og 6-20 amino-1-(2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indazol (V) fremkom 1-(2-methoxy-4~[1(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)-6- (2-phenyl-butanamido)indazol i et udbytte på 48% som et lyserødt fast stof smeltepunkt 202 - 203°C (d).
68 DK 169541 B1
Mikroanalyse: Fundet: C 66,05%, H 5,40%, N 20,70%.
C26H25N7°2'0'25 H2° kræver: C 66,15%, H 5,44%, N 20,77%.
EKSEMPEL 165.
Under anvendelse af en fremgangsmåde analog til den, der er be-5 skrevet i eksempel 1, men ved at gå ud fra methyl-4-(6-amino- indazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat og 2-ethylhexanoylchlorid fremkom methyl-4-[6-(2-ethylhexanamido) indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i et udbytte på 68% som et hvidt fast stof, smeltepunkt 135,5 - 136,5°C.
10 Mikroanalyse: Fundet: C 68,37%, H 7,10%, N 9,43 %.
C25H31N3°4 kræver: c 68,64%, H 7,14%, N 9,60 %.
EKSEMPEL 166.
Ved at anvende en fremgangsmåde analog til den, der er beskrevet i eksempel 75, men ved at gå ud fra cyklopentylchlorformiat og 15 methyl-4- (6-aminoindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat fremkom methyl-4- [6- (cyklopentyloxycarbonyl) aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i et udbytte på 73% som et lyserødt fast stof, smeltepunkt 150 - 151°C.
Mikroanalyse: Fundet C 65,05%, H 5,95%, N 9,47%.
20 ^23H25N3°5 kræver: C 65,24%, H 5,95%, .N 9,92%.
EKSEMPEL 167 - 170.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 69 DK 169541 B1 i eksempel 34, blev fremstillet følgende carboxylsyrer med formlen 18 ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere:
I Ε, I I Smp. I -Udbytte I
, EkS- I Re_I (PC) I (%)_I
I 167 I 1-phenylpropyl | 244-245(d) I 76 1
I 168 I butoxy I 213,5-214(d) | 88 I
I 169 I 3-heptyl I 249-250.5 | 69 |
I 170 I cyclopentyloxy | 235-236.5 | 39 I
I_I_I_I_I
EKSEMPEL 171.
En opløsning af 0,52 g t-butyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-5 methoxybenzoat (CC) og 0,31 ml triethylamin i 8 ml methylen- chlorid blev behandlet med 0,24 ml heptafluorbutyrylchlorid ved 0°C. Efter omrøring i 24 timer blev opløsningen fortyndet med methylenchlorid, vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev 10 renset ved lynkromatografi på en 6 x 20 cm silicagelsøjle under anvendelse af 5% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 0,41 g (51%) t-butyl-4-· (6-heptafluorbutanamidoindol-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoat som et gult fast stof.
NMR: 1,6 (s, 9H, (CH^C), 3,9 (s, 3H, OCH2) , 5,3 (s, 2H, 15 NCH2), 6,5 (d, lH,H3-indol), 6,7 (d, IH, Ar), 7,0 (d, IH, H5-indol), 7,4 (d, lH, H2-indol), 7,9 (d, IH, H7-indol), 8,0 (s, IH, CONH).
Udgangs-aminen (CC) blev fremstillet som følger: 70 DK 169541 B1 (a) En opløsning af 10,0 g 3-methoxy-4-methylbenzoesyre, 1 ml koncentreret svovlsyre og 200 ml kondenseret isobutylen i 200 ml methylenchlorid blev anbragt i en trykbeholder og omrørt i 16 timer. Beholderen blev så åbnet for at udlufte ureageret isobutylen. Den resterende væske blev hældt i 150 ml 10% w/v 5 natriumhydroxidopløsning og ekstraheret to gange med ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand/, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 7 x 18 cm silicagelsøjle under anvendelse af 10% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 9,1 g (70%) t-butyl-10 3-methoxy-4-methylbenzoat som en farveløs olie.
NMR: 1,6 (s, 9H, C(CH3)3), 2,27 (s, 3H, CH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11 (d, IH), 7,49 (m, 2H).
(b) En suspension af 8,92 g t-butyl-3-methoxy-4-methylbenzoat, 8,57 g N-bromravsyre og 0,1 g benzoylperoxid i 150 ml tetra- 15 chlorkulstof blev opvarmet til tilbagesvaling og bestrålet med en sollampe i en time. Efter afkøling til stuetemperatur blev fast stof fjernet fra suspensionen ved filtrering. Filtratet blev inddampet. Den fremkomne remanens blev renset ved lvn-kromatografi på en 7 x 18 cm silicagelsøjle under anvendelse af 20 5% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 11,52 g (95%) t-butyl-3-methoxy-4-brommethylbenzoat som en bleggul olie.
NMR: 1,5 (s, 9H, C(CH3)3), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 4,5 (s, 2H, CH2Br), 7,15 (d, IH), 7,4 (m, 2H).
(c) t-butyl-3-methoxy-4-brommethylbenzoat blev bragt til at 25 reagere med 6-nitroindol og kaliumcarbonat under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i del (a) i eksempel 1 til dannelse af t-butyl-4-(6-nitroindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat som et gult fast stof i et udbytte på 98%.
71 DK 169541 B1 NMR: 0,6 (s, 9H, C(CH3)3), 4,9 (s,· 3H, OCH3) , 5,4 (s, 2H, NCH2), 6,6 (dd, IH, Η,-indol) , 6,8 (d, 1 aromatisk H), 6,8-8,0 (m, 5H, Λ 7
Ar), 8,4 (d, IH, H -indol).
(d) t-butyl-4-(6-nitroindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat blev 5 hydrogeneret katalytisk ved anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet i del (b) i eksempel 1, til dannelse af et kvantitativt udbytte af t-butyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (CC) som et lysebrunt fast stof.
Delvis NMR: 1,6 (s, 9H, (CH^C), 4,1 (br d, 2H,NH2), 5,2 (s, 10 2H, NCH2).
EKSEMPEL 172.
En opløsning af 0,25 g t-butyl-4-(6-heptafluorbutanamidoindol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat og 152,3 mikroliter triethylamin i 1,0 ml dioxan blev behandlet med 185 mikroliter trimethyl-15 silyltriflat, og blandingen blev omrørt i 48 timer. Tilsætning af vand gav et bundfald, der blev opsamlet ved filtrering og omkrystalliseret af ethylacetat/hexan til dannelse af 22 mg (10%) 4- (6-heptafluorbutanamidoindol-l-ylmethyl) -3-methoxy-benzoesyre som et lysebrunt pulver, smeltepunkt 213 - 215°C.
20 Mikroanalyse: Fundet: C 51,27%, H 3,24%, N 5,471.
C21H15N2°4F7 kræver: c 51,23%, H 3,07%, N 5,69%.
EKSEMPEL 173.
En opløsning af 0,76 g methyl-4-[6-(N-butoxycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i 10 ml tetrachlorkulstof blev sat 72 DK 169541 B1 til en suspension af 0,25 g N-chlorravsyreimid i 9 ml tetra-chlorkulstof. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter, afkølet, og ravsyreimid blev fjernet ved filtrering. Filtratet blev vasket med mættet natriumbicarbonatopløs-5 ning, derpå med saltvand, tørret (MgS04) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 4 x 20 cm silicagel-søjle under anvendelse af 25% v/v hexan i methylenchlorid som eluent. Derved fremkom 0,36 g (44%) methyl-4-[6-(butoxycarbonyl)-amino-3-chlorindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et hvidt 10 fast stof.
NMR: 0,9 (t, 3H, (CH^CH^, 1,4 (br m, 4H, CH2 (CH2) 2CH3) , 3.8 (s, 3H, 0CH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,1 (t, 2H, CH2(CH2)2CH3>, 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,6 (d, 1 aromatisk H), 6,75 (dd, IH, H5-indol), 6.8 (s, IH NH), 7,0 (3,1H, H^-indol), 7,4 (d, 1 aromatisk H), 15 7,5 (s, 1 aromatisk H), 7,7 (s, IH, H^-indol).
EKSEMPEL 174.
En opløsning af 0,5 g 3-acetyl-6-(2-ethylhexanamido)indol (DD) i 4 ml dimethylformamid blev sat til en opslæmning af 0,072 g natriumhydrid i 2 ml dimethylformamid, og blandingen blev omrørt 20 i en time. En opløsning af 0,518 g methyl-4-brommethyl-3- methoxybenzoat i 2 ml dimethylformamid blev derpå tilsat, og blandingen blev omrørt i yderligere en time. Reaktionsblandingen blev så standset ved tilsætning af mættet ammoniumchlorid-opløsning, fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat.
25 De forenede ekstrakter blev vasket med vand, derpå med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 5 x 20 cm silicagelsøjle under anvendelse af 50% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 0,3 g methyl-4-[3-acetyl-6-(2-ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl]-30 3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof.
73 DK 169541 B1 NMR: 0,9 (t, 6H, ICK^), 2,1 (t, IH, COCH), 2,4 (s, 3H, C0CH3), 3.8 (s, 3H, OCH3) , 3,9 (s, 3H, OCH-j), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6.8 (d, 1 aromatisk H), 6,9 (dd, IH, H5-indol), 7,3 (s, IH, NH), 7,48 (dd, 1 aromatisk H), 7,5 (s, IH, H2-indol), 7,6 (s, 4 7 5 1 aromatisk H), 8,2 (d, IH, H -indol), 8,3 (s, IH, H -indol).
Udgangs-indolen DD fremkom på følgende måde: 1.9 g phosphoroxychlorid blev langsomt sat til 1,48 g N,N-dimethylacetamid ved 0°C. Blandingen fik lov at nå stuetemperatur, og en opløsning af 1,0 g 6-(2-ethylhexanamido)indol i 10 2 ml Ν,Ν-dimethylacetamid blev tilsat. Efter 15 minutter blev reaktionsopløsningen gjort basisk til pH 14 med 20% w/v natriumhydroxidopløsning, kort opvarmet urider tilbagesvaling, derpå afkølet og ekstraheret med ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med vand, derpå med saltvand, tørret (MgS04) og 15 inddampet til dannelse af 0,93 g (80%) 3-acetyl-6-(2-ethylhexanamido) indol (DD) som et orange pulver.
Delvis NMR: 2,5 (s, 3H, COCH3), 7,7 (d, IH, H2-indol), 9,8 (br s, ΙΗ,ΝΗ).
EKSEMPEL 175.
20 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 174, men ved at gå ud fra 6-(2-ethylhexanamido) -3-methylindol (EE) og 4-brommethyl-3-methoxybenzoat fremkom methyl-4-[6-(2-ethylhexanamido)-3-methylindol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat i et udbytte på 42% som et hvidt fast stof.
74 DK 169541 B1
Delvis NMR: 0,9 (t, 6H, 2CH3), 2,3 (d, 3H, indol-CH3), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,6 (d, IH, m-OCH3), 6,8 (dd, IH, H5-indol), 7,2 (s, IH, NH) , 8,0 (d, IH, H^-indol).
5 3-methylindolen EE blev fremstillet som følqer: (a) 6-(2-ethylhexanamido)-3-formylindol blev fremstillet i et udbytte på 71% som et hvidt fast stof [delvis NMR: 8,7 (d, IH, H2-indol), 11,0 (s, IH, COH), 11,7 (br s, ΙΝ,ΝΗ)] 10 ved anvendelse af en fremgangsmåde analog til den, der er beskrevet for DD i eksempel 176, men under anvendelse af dimethyl-formamid i stedet for N,N-dimethylacetamid.
(b) 0,239 g lithiumaluminiumhydrid blev langsomt sat til en opløsning af 0,9 g 6-(2-ethylhexanamido)-3-formylindol i frisk 15 destilleret tetrahydrofuran. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter, derpå afkølet til stuetemperatur, og 10% w/v natriumsulfatopløsning blev tilsat dråbevis, indtil brusningen standsede. Det hvide kornede bundfald, som dannedes, blev fjernet ved filtering. Filtratet blev tørret (MgSO^) og 20 inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi på en 6 x 20 cm silicagelsøjle under anvendelse af 25% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 0,51 g (60%) 6-(2-ethylhexanamido) -3-methylindol (EE) som et hvidt pulver.
Delvis NMR: 2,3 (s, 3H, indol-CH3).
25 EKSEMPEL 176.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 75 DK 169541 B1 i eksempel 34, fremkom 4-[6-(cyklopentyl0xycarbonyl)aminoindol-1-ylmethyl] -3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 55% som et hvidt fast stof (smeltepunkt 237 - 238°C) ved hydrolyse af den tilsvarende methylester.
5 EKSEMPEL 177 - 179.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 9, men benytte den ønskede carboxylsyre med formlen ReCC>2H blev fremstillet følgende estere med formlen 1:
J Eks. J Re I Udbytte | Deivis nmr J
|177 I cyclohexylmethyl | 57 | 2,2 (d,2H,CH2CO), | || I I 7,2 (br s, ΙΗ,ΝΗ) | 1178 I 1-phenylpropyl + | 62 ( | 0,91 (t, 3H,CH2CH-3),| II I ( I 3,4 (t,lH,CHCH2), | || I ( I 7,1 (br s,ΙΗ,ΝΗ), | 1179 I l-phenylpropyl++ I 71 ( I 7,4 (s,5H,Ph) |
II II I
I_I_I_I._I
+ Ved at gå ud fra R(-)-2-phenylsmørsyre.
10 ++ Ved at gå ud fra S(+)-2-phenylsmørsyre.
EKSEMPEL 180 og 181.
Ved at anvende samme chloreringsmetode som beskrevet i eksempel 173 blev fremstillet: 76 DK 169541 B1
Eksempel 180:
Methyl-4- [3-chlor-6- (cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-yl-methyl]-3-methoxybenzoat som et fast stof i et udbytte på 21% 5 [delvis NMR: 1,7-1,8 (bra, 8H, (CH2)4),3,88 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 6,6 (br s, IH, NH), 7,0 (s, IH, H2-indol)] gående ud fra methyl-4[6-(N-cyklopentyloxycarbonylamino)-indol- 1-ylmethyl ] -3-methoxybenzoat.
10 Eksempel 181:
Methyl-4-[3-chlor-6(2-cyklopentylacetamido)indol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat som et fast stof i et udbytte på 75% [delvis NMR: 2,3 (br s, 3H, CHCHg), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,93 (s, 3H, OCH3), 7,0 (s, IH, H2-indol), 7,2 (br s, IH, NH)] 15 gående ud fra methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-l-yl- methyl ] - 3-methoxybenzoat.
EKSEMPEL 182 - 184.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 90, men gå ud fra den ønskede alkohol blev frem-20 stillet følgende estere med formlen 11: 77 DK 169541 B1 | Eks* | Re ,$f*tte, Delvis NMR |
I._!_!_!_ I
I 182 I isopropyl . | 71 | 1,9 [d,6H, CH(CH3)2], I
|| II 3,87 + 3,94 (2s, 2x3H, | I I || OCH3), 4,8-5,2 [m,lH, |
II II CH(CH3)2] I
II II I
I 183 I tetrahydro- | 68 1 1,9-2,3 (in, 2H, CH2CH),| I I fur-3-yl | | 3,7-4,1 (m,4H,CH2OCH2),| I I II 5,2-5,4 (m,lH,CH.O) |
II II I
I 184 I 1-cylohexen- | 56 | 1,5-2,5 [m,6H, CH2.CH. |
I I 4-yl I I (CH2)2], 4,9-5,2 (m, I
I I I I IH, CH.O), 5,2-5,7 |
I_!_!_I (m, 2H, CH=CH)_ I
EKSEMPEL 185.
En blanding af 0,91 g methyl-4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat, 0,57 g 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, hydrochlorid, 0,37 q 4-dimethylaminopyridin og 0,61 g 2-cyklo-5 pentyl-2-phenyleddikesyre i 15 ml methylenchlorid blev omrørt i 24 timer. Reaktionsopløsningen blev fortyndet med methylenchlorid og vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand, 20% w/v natriumhydroxid og saltvand, derefter tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af 0,96 g (66%) methyl-4-[6-(2-cyklopentyl-2-phenyl-10 acetamidoindol)-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et lysebrunt fast stof.
78 DK 169541 B1 f NMR: 0,9-1,8 (br m, 8H, (CH2)4), 2,6 (m, IH, CHCHCO), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (s, 2H, NCH2), 6,5 (d, IH, H3-indol), 6,6 (d, IH, m-MeO-C Hg), 6,8 (dd, IH, H5-indol), 7,1 (d, IH, H^-indol), 8,0 (br s, IH, H^-indol).
5 EKSEMPEL 186 - 190.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 185, men under anvendelse af den ønskede syre ReCC^H blev fremstillet følgende estere med formlen 1: 1 Eks. ’ Re I Udbytte I Delvis NMR 1 2 I 186 I 1-cyclohexyl- | 40 | 0,74-1,3 (br m,5H,CH2CH3), |
I I propyl I | 1,4-2,-0 (br m,12H) I
187 I 1-methyl-l- I 59 | 1,65 [s,6H,C(CH3)2] I
I I phenylethyl | | I
2
II I
I 188 I 1-phenyl- | 30 | 1,.5-2,8 [br m,9H, I
I I cyclopentyl | | (CH2)4CH], 6,69 (br s, I
|l II ΙΗ,ΝΗ) I
II II 1 I 189 I alpha-methoxy-I 46 | 3,4 (s,3H,OCH3), 4,7 (s,lH,| I I benzyl I I CHOCH3), 8,6 (br s,ΙΗ,ΝΗ) |
II II I
I 190 I 1-cyclopentyl-1 34 | 0 ,9 (t,3H,CH2CH3), 1,0-2,1 | I I butyl I I [br m,14H,(CH2)4CH.CH- 1 II II (CH2)2], 7 ,1 (br s,ΙΗ,ΝΗ) |
I_I_I_I _I
79 DK 169541 B1 EKSEMPEL 191.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 174, men ved at gå ud fra 3-acetyl-6- N-(cyklo-pentyloxycarbonyl)aminoindol og methyl-4-brommethyl-3-methoxy-ben2oat og anvende kaliumcarbonat i stedet for natriumhydrid 5 fremkom methyl-4-[3-acetyl-6-(N-cyklopentyloxycarbonylamino)- indol- 1-ylmethy 1 ] - 3-methoxybenzoat som et urent hvidt fast stof i et udbytte på 78%.
Delvis NMR: 1,5-2,0 (br m, 8H, (CH2)4), 2,5 (s, 3H, COCH3), 3,88 (s, 3H, 0CH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,2 (m, IH, CHO).
10 Udgangs-indolen var fremstillet ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet for indol DD i eksempel 174, men ved at gå ud fra 6- (N-cyklopentyloxycarbonylamino)-indol, og den blev isoleret i et udbytte på 31% som et lysebrunt pulver.
15 Delvis NMR: 1,5-2,0 (br m, 8H (CH2)4), 2,5 (s, 3H, COCH3), 5,2 (m, IH, CHO), 7,3 (d, IH, H2-indol).
6- (N-cyklopentyloxycarbonylamino) indolen selv blev fremstillet i et udbytte på 44% som et hvidt fast stof [NMR: 1,5-2,0 (br m, 8H, (CH2)4>, 5,1-5,4 (m, IH, CHO), 6,4 (m, 20 IH, H3-indol), 6,5 (br s, IH, NH), 7,1 (m, IH, H2-indol)] ved reaktion af 6-aminoindol med cyklopentylchlorformiat under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 22.
80 DK 169541 B1 EKSEMPEL 192.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 185, men gå ud fra methyl-4-(6-aminoindolin-l-ylmethyl) 3-methoxybenzoat og 2-cyklopentyleddikesyre fremkom methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido) indolin-1-ylme thyl] -3-methoxybenzoat 5 i et udbytte på 26% som et urent hvidt fast stof.
Delvis NMR: 2,3 (br s, 3H, CHCH0), 3,00 (t, 2H, H3-indolin), 2 Å 3,4 (t, 2H, H -indolin).
EKSEMPEL 193.
En opløsning af 0,5 g 5-(N-pentylcarbamoyl)indol (FF) i 7 ml 10 Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) blev sat til en omrørt opslæmning af 0,095 g natriumhydrid i 2 ml DMF. Efter en time blev en opløsning af 0,68 g methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat i 5 ml DMF tilsat. Omrøring blev fortsat i 24 timer, og derefter blev reaktionen standset ved tilsætning af mættet ammoniumchloridopløs-15 ning. Den fremkomne blanding blev fortyndet med vand og ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi (6 x 20 cm silicagelsøjle) under anvendelse af 30% v/v ethylacetat i hexan som eluent til dannelse af 20 0,51 g (57%) methyl-3-methoxy-4-[5-(N-pentylcarbamoyl)indol-1- ylmethyl]benzoat som et urent hvidt fast stof.
Délvis NMR: 0,9 (t, 3H, (CH2) 0^,1,2 .-1,8 (br m, 6H, CH3(CH2)3: 3,3-3,6 (m, 2H, (CH2)3CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3,9 (s, 3H, 0CH3), 5,4 (s, 2H, NCH2).
81 DK 169541 B1
Udgangs-carbamoylindolen FF blev fremstillet som følger:
En opløsning af 0,5 g indol-5-carboxylsyre og 0,54 g 1,1’-carbonyldiimidazol i 10 ml methylenchlorid blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. En opløsning af 0,3 g pentylamin 5 i 2 ml methylenchlorid blev så tilsat,og opvarming under tilbagesvaling blev fortsat i yderligere 30 minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med chloroform, vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, derefter tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 0,51 g (71%) 5-(N-pentylcarbamoyl)indol 10 som et urent hvidt fast stof.
Delvis NMR: 0,9 (t, 3H, CEL (CH ):), 1,2-1,9 (br m, 8H, CH0(CH0).) 6,2 (br s, IH, H -indol), 6,6 (m, lH, H -indol), 8,6 (br s, IH, NH) .
EKSEMPEL 194.
15 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 174, men gå ud fra 3-butyryl-6-cyklopentylacetamido-indol fremkom methyl-4-[3-buturyl-6-cyklopentylacetamidoindol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof i et udbytte på 77%.
20 NMR: 0,94 (t, 3H, CH^Hj) , 2,26 (br s, 3H, CHCH2) , 2,79 (t, 2H, C0CH2), 3,83 (s, 3H, 0CH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 5,42 (s, 2H, NCH2), 6,89 (d, lH, m-CH3OC6H3), 7,24 (dd, IH, H5-indol), 9,81 (s, IH, NH) .
EKSEMPEL 195.
------------- i 25 En opløsning af 1,54 g t-butyl-4-[6-(2-ethylhexanamido)-3- 82 DK 169541 B1 ψ.
formylindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat og 2,24 g methyl(tri-phenylphosphoranylinden)acetat i 30 ml dioxan blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 dage. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev renset ved lynkromatografi (6 x 20 cm silica-5 gelsøjle) under anvendelse af 20% v/v hexan i ethylacetat som eluent til dannelse af 1,69 g (99%) t-butyl-4-I3-(2-methoxy-carbonylethylindeny1)-6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof.
Delvis NMR: 0,96 (t, 6H, (CH2CH3)) ,1,54 (s, 9H, C(CH3)3), 10 3,79 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 2,89 (s, 2H, NCH2), 6,35 (d, IH, CH=CH), 7,83 (d, IH, CH=CH).
Udgangs-indolen blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 174, men ved at gå ud fra 6-(2-ethylhexanamido)-3-formylindol og t-butyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat, og den 15 blev isoleret i et udbytte på 77% som et hvidt fast stof.
NMR: 0,96 (t, 6H, (CH2CH3)2), 1,57 (s, 9H, C(CH3)3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 5,34 (s, 2H, NCH2), 9,92 (s, IH, COH).
EKSEMPEL 196.
Til en opslæmning af 0,075 g 4-[3-(2-methoxycarbonylvinyl)-6-(2-20 ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i 5 ml methanol blev sat 25 mikroliter 6 M kaliumhydroxidopløsning.
Den fremkomne opløsning blev hydrogeneret i nærværelse af 0,02 g 10% w/w palladium-på-trækul under anvendelse af hydrogen ved et tryk på 3,45 bar (50 psi). Katalysatoren blev fjernet ved fil-25 trering gennem diatoméjord. Filtratet blev syrnet (10% w/v s.altsyre). Det fremkomne bundfald blev samlet ved filtrering og omkrystalliseret af ethylacetat/hexan til dannelse af 15,6 mg (21%) 4-[3-(2-methoxycarbonylethyl)-6-(2-ethylhexanamido)-indol- 83 DK 169541 B1 l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre som et hvidt fast stof, smeltepunkt 189 - 190°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 65,92%, H 7,05%, N 4,93%.
^29Η36Ν2°6'**2^ dræver: C 66,14%, H 7,27%, N 5,31%.
5 EKSEMPEL 197.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 185, men gå ud fra methyl-4-(6-amino-5-bromindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (GG) og cyklopentyleddikesyre fremkom methyl-4-[5-brom-6-cyklopentylacetamidoindol-l-ylmethyl]-10 3-methoxybenzoat i et udbytte på 60% som et urent hvidt fast stof.
Delvis NMR: 1,6 (br m, 8H, (CH^), 3,8 (s, 3H, OCHg) , 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,3 (s, 2H, NCH2), 6,4 (dd, lH, H3-indol), 7,1 (d, IH, H2-indol) , 7,7 (br, ΙΗ,ΝΗ), 7,8 (s, IH, H4-indol), 8,5 (br s, IH, H7-indol).
15 Udgangs-5-bromindolen GG blev fremstillet som følger: (a) En opløsning af 1,21 g 5-brom-6-nitroindolin og 1,35 g chloranil i 30 ml xylen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4,5 time. Den mørke blanding blev filtreret. Filtratet blev vasket to gange med 10% v/v natriumhydroxid, derpå med vand ef-20 terfulgt af saltvand og derpå tørret (MgSC>4) og inddampet. Remanensen blev renset ved lynkromatografi (6 x 18 cm silicagel-søjle) under anvendelse af 20% v/v hexan i methylenchlorid som eluent til dannelse af 0,68 g (57%) 5-brom-6-nitroindol som et gult fast stof.
25 NMR: 6,6 (br m, IH, H3), 7,5 (dd, IH, H2), 7,9 (s, IH, H4), 8,1 (dd, IH, H7), 8,6 (br, IH, NH).
84 DK 169541 B1 (b) 5-brom-6-nitroindol blev bragt til at reagere med methyl- 4-brorranethyl-3-methoxybenzoat under anvendelse af fremgangsmåden beskrevet i del (a) i eksempel 1 til dannelse af methyl-4-(5-brom-6-nitroindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (HH) som et 5 lysegult fast stof i et udbytte på 65%.
Delvis NMR: 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,35 (s, 2H, NCH2), 6,53 (dd, IH, H3-indol), 7,38 (d, IH, H2-indol), 7,89 (s, IH, H4-indol), 8,03 (br s, IH, H^-indol).
(c) En opløsning af 0,66 g HH i 100 ml 10% v/v eddikesyre i 10 ethylacetat blev hydrogeneret i nærværelse af 0,10 g 5% w/w platin-på-carbon under anvendelse af hydrogen ved et tryk på 2,76 bar (40 psi) i 4 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatomé jord. Filtratet blev vasket i rækkefølge med 10 M natriumhydroxidopløsning, vand og saltvand, derpå 15 tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 0,61 g methyl-4-(6-amino-5-bromindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (GG) som en olie.
Delvis NMR: 6,37 (dd, IH, H3-indol), 6,59 (s, IH, H?-indol), 6,93 (d, IH, H2-indol), 7,69 (s, IH, H4-indol).
EKSEMPEL 198.
20 Ved at anvende en fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 193, men gå ud fra 5-N-(2-methylpropyl)-carbamoylindo1 f remkom methyl-4-[5-N- (2-methylpropyl)carbamoylindol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat som et hvidt fast stof i et udbytte på 4%.
NMR: 1,00 (d, 6H, (CH^CH), 3,31 (t, 2H, CHCHj) , 3,88 (s, 3H, 25 OCH3), 3,94 (s, 3H, OCH3), 5,36 (s, 2H, NCH2), 5,14 (br s, IH, NH).
DK 169541 Bl 85
Udgangs-carbamoylindolen blev fremstillet ved anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet for udgangsindolen i eksempel 193 under anvendelse af isobutylamin i stedet for pentylamin, og den blev isoleret i et udbytte på 78% 5 som et hvidt skum.
NMR: 1,00 (d, 6H, (CH^CH), 3,32 (t, 2H, CHCH2), 6,23 (br s, IH, NH), 6,57 (m, IH, H3-indol), 8,07 (br s, IH, H4-indol), 8,73 (br s, IH, NH).
EKSEMPEL 199.
10 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 193, men gå ud fra 6-N-(cyklopentylmethyl)-carbamoylindol (II) fremkom methyl-3-methoxy-4-[6-N-(cyklopentylmethyl) carbamoylindol-l-ylmethyl]benzoat som et urent hvidt fast stof i et udbytte på 37%.
15 NMR: 1,41-1,79 (m, 8H, (CH^), 3,39 (t, 2H, CH2NH) , 3,88 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH-j) , 4,24 (s, 2H, NCH2), 6,17 (t, IH, CH2NH), 6,62 (d, IH, H3-indol), 6,72 (d, IH, m-CH3OC6H3), 7,91 (s, IH, H7-indol).
Udgangs-indolen II blev fremstillet som følger: 20 (a) En opløsning af 4,46 g methyl-4-methyl-3-nitrobenzoat i 23 ml DMF blev behandlet med 8,18 g N,N-dimethylformamid-dimethylacetal og opvarmet til 130°C i 2 timer. DMF blev af-dampet, og remanensen blev tritureret med ether til dannelse af 5,58 g (98%) methyl-4-(2E-N,N-dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoat (JJ) som et rødt pulver.
86 DK 169541 Bl NMR: 2,98 (s, 6H, »(CH^), 5,90 (d, IH, CHN) , 7,14 (d, lH, CHCHN), 7,45 (d, IH, phenyl-H5), 7,90 (dd, IH, 5-phenyl-H6), 8,47 (d, IH, phenyl-H2).
(b) En opløsning af 5,58 g JJ i 100 ml THF blev hydrogeneret 5 ved 3,45 bar (50 psi) i nærværelse af 1,1 g 10% w/w palladium-på-carbon i 35 minutter. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev opløst i ethylacetat, og opløsningen blev vasket i rækkefølge med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, derefter 10 tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 3,32 g (85%) methyl-indol-6-carboxylat som et hvidt fast stof.
NMR: 3,92 (s, 3H, OCHg), 6,57 (m, lH, H3-indol), 7,32 (t, IH, H2-indol), 7,10 (d, IH, H4-indol), 7,87 (dd, IH, H5-indol), 8,16 (br s, IH, H7-indol).
15 (c) En opløsning af 3,32 g methylindol-6-carboxylat i 48 ml THF og 48 ml methanol blev omrørt ved 50°C i 2 timer med en opløsning af 4,78 g lithiumhydroxid-monohydrat i 19 ml vand. Opløsningsmidlet blev afdampet, og remanensen blev opløst i vand. Den fremkomne alkaliske opløsning blev langsomt syrnet 20 (HCl), og det dannede bundfald blev opsamlet til dannelse af 2,8 g (92%) indol-6-carboxylsyre som et brunt pulver.
NMR: 6,51 (m, IH, H3-indol), 8,04 (m, IH, H7-indol), 11,43 (br s, IH, NH), 12,42 (br s, IH, OH).
(d) Indol-6-carboxylsyre blev bragt til at reagere med 1-25 cyklopentylmethylamin under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet for indolen GG i eksempel 193, til dannelse af 6-N-(cyklopentylmethyl)carbamoylindol (XI) som et lyserødt pulver i et udbytte på 42%.
87 DK 169541 B1 NMR: 3,19 (d, 2H, CH2NH), 6,46 (d, IH, H3-indol), 7,91 (d, IH, H7-indol), 8,29 (t, IH, CH2NH).
EKSEMPEL 200.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-5 vet i eksempel 99, men ved at anvende methyl-7-(brommethyl)benzo-[b]-furan-4-carboxylat (KK) som alkyleringsmiddel fremkom methyl-7-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]benzo[b]-furan- 4-carboxylat som et fast stof i et udbytte på 23%, smeltepunkt 164 - 167°C.
10 Delvis NMR (250 MHz, dgDMSO): 0,84 (2t, 6H, 2xCH3), 1,0-1,6 (m, 8H), 2,25 (m, IH, CHCO), 3,89 (s, 3H, OCH3), 5,75 (s, 2H, NCH2).
Udgangsmaterialet JJ blev fremstillet som følger: (a) En blanding af 3,46 g kaliumcarbonat, 3,32 g methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat og 2,16 ml allylbromid i 80 ml acetone 15 blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Den afkølede blanding blev skilt ved filtrering. Pilterkagen blev vasket med acetone og vaskevæskerne forenet med filtratet og inddampet til dannelse af 3,85 g (93%) methyl-3-allyloxy-4-methylbenzoat som en klar olie.
20 Delvis NMR: 2,3 (s, 3H, CCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,6 (m, 2H, och2).
(b) 1,2 g 3-allyloxy-forbindelsen fra (a) blev opvarmet til 200°C under nitrogen i 5 timer, afkølet og renset ved lynkromatografi (silicagelsøjle med en diameter på 5 cm) under anvendelse 25 af 92:8 v/v hexan i ethylacetat som eluent til dannelse af 0,79 g 88 DK 169541 B1 (66%) methyl-2-allyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat som et hvidt fast stof. (smeltepunkt 53 - 56°C) med et tilfredsstillende NMR-spektrum.
(c) En strøm af ozon i oxygen blev boblet ind i en opløsning af 5 0,78 g af 2-allyl-forbindelsen fra (b) i 25 ml methanol ved -78°C i 10 minutter. Reaktionen blev så skyllet for ozon ved at lede nitrogen gennem opløsningen i 2 minutter, og derefter tilsætte 1,5 ml dimethylsulfid og lade blandingen nå stuetemperatur. Efter 3 timer blev opløsningsmidlet afdampet, og den til-10 bageblevne olie blev renset ved lynkromatografi (silicagelsøjle med en diameter på 4 cm) under anvendelse af 40:60 v/v ethyl-acetat i hexan som eluent til dannelse af 0,33 g (42%) methyl-2-hydroxy-7-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan-4-carboxylat som et hvidt fast stof (smeltepunkt 112 - 115°C) med et tilfredsstillen-15 de NMR-spektrum.
(d) 0,5 g af benzo[b]furanen fra (c) blev opløst i toluen (10 ml) og 3 mg p-toluensulfonsyre blev tilsat. Blandingen blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Den afkølede blanding blev fortyndet med ether og vasket i rækkefølge med mættet natrium· 20 hydrogencarbonatopløsning, vand og saltvand, derpå tørret, og opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af 0,43 g (94%) methyl-7-methylbenzo [b] furan-4-carboxylat som en farveløs olie.
NMR: 2,58 (s, 3H, CCH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 7,10 (d, J=7,7Hz, IH, H6), 7,35 (d, J=2,lHz, IH, H3), 7,90 (d, J=7,7Hz, IH, H5).
25 (e) En blanding af 0,42 g af esteren fra (d) sammen med 0,409 g N-bromravsyreimid og 5 mg benzoylperoxid i 20 ml tetrachlor-kulstof blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer ved infrarød stråling. Den afkølede blanding blev koncentreret i vakuum, og remanensen blev renset ved lynkromatografi (silica- DK 169541 B1 89 gelsøjle med en diameter på 4 cm) under anvendelse af 2,5:97,5 v/v ether i hexan som eluent til dannelse af methyl-7-(bromethyl)-benzo[b]furan-4-carboxylat (JJ) som et fast stof, der blev renset ved omkrystallisation af hexan ved -20°C til dannelse af 5 0,27 g (47%) bleggult fast stof (smeltepunkt 73 - 80°C) med et tilfredstillende NMR-spektrum.
EKSEMPEL 201 - 206.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 99, men anvende den ønskede brommethylforbindelse 10 med formlen 13 (R1 = CH3) blev fremstillet følgende estere med formlen 12 (R^ =- CH^):
II I 2 ’I I
G (og stilling Udbytte Smp.
|Eks. i Rd I på Q) I (%) * (©C) 1 I_I_L·_»_1_1 1201 I 2-OCH3 I direkte binding (3)| 37 | 107-110 | |202 I 4-OCH3 I direkte binding (3¾ 45 I 144-145 | 1203 I 3-OCH3 I direkte binding (3¾ 23 | ( + ) | |204 I 2-C1 I direkte binding (4¾ 38 | (++) | |205 I 2,6-(OCH3)2 I direkte binding (4¾ 65 | 185-186 | |206 I 2-CHo I direkte binding (4¾ 55 | 169-171 |
I_I_I_I_I_I
(+) Delvis NMR: 5,2 (s, 2H, CH2N), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,78 (s, 3H, OCH3), 2,0 (m, IH, CHCO).
(++) Mikroanalyse: Fundet: C 67,85%, H 6,94%, N 5,62%.
15 C25H29C1N203 kræveri c 68,09%, H 6,63%, N 6,35%.
DK 169541 Bl 90
De nødvendige udgangsmaterialer med formlen 13 (R^ = CH^) blev fremstillet som følger under anvendelse af lignende metoder som dem, der er beskrevet i del (c) og (d) i eksempel 1: (a) for eksempel 201: methyl-3-brommethyl-2-methoxybenzoat, 5 fremkommet i et udbytte på 72% som en olie [NMR: 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH-j) , 4,6 (s, 2H, CH2Br), 7,07-7,8 (m, 3H)] ved bromering af methyl-2-methoxy-3-methylbenzoat, der selv fås som en olie i et udbytte på 87% ved forestring af den tilsvarende 10 syre.
(b) for eksempel 202: methyl-5-brommethyl-2-methoxybenzoat, fremkommet i et udbytte på 47% som et hvidt fast stof-(smeltepunkt 78 - 79°C)ved bromering af methyl-2-methoxy-5-methylbenzoat, der selv fås som en olie ved forestring af den tilsvarende syre.
(c) for eksempel 203: methyl-4-brommethyl-2-methoxybenzoat, 15 fremkommet som en olie ved bromering af methyl-2-methoxy-4-methyl-benzoat, der selv fås som en olie ved forestring af den tilsvarende syre.
(d) for eksempel 204: methyl-4-brommethyl-3-chlorbenzoat, fremkommet som en olie ved bromering af methyl-3-chlor-4-methyl- 20 benzoat.
(e) for eksempel 205: methyl-4-brommethyl-3,5-dimethoxybenzoat, fremkommet som et fast stof i et udbytte på 85% (smeltepunkt 117 -118°C) [omkrystalliseret af ether/petroleumsether (kogepunkt 40 - 60°C)] ved N-bromravsyreimid-bromering at methyl-3,5-di-25 methoxy-5-methylbenzoat under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i del (e) i eksempel 200, og methyl-3, 5-dimethoxy-5-methylbenzoat fås i et udbytte på 71% som et fast DK 169541 B1 ^ 91 stof (smeltepunkt 98 - 99°C) ved reaktion af 3,5-dihydroxy-4-methylbenzoesyre med dimethylsulfat og kaliumcarbonat i kogende acetone i 16 timer.
(f) for eksempel 206: methyl-4-brommethyl-3-methylbenzoat 5 blev fremstillet som følger: 1,36 g triphenylphosphin blev portionsvis i løbet af 35 minutter sat til en opløsning af 722 mg methyl-4-hydroxymethyl-3-methyl-benzoat og 1,72 g tetrabromkulstof i 10 ml methylenchlorid ved 0°C. Efter yderligere 40 minutter blev ekstra 118 mg tri-10 phenylphosphin sat til den omrørte blanding. Efter yderligere 30 minutter blev reaktionsblandingen absorberet på silicagel, og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev tilsat foroven på en søjle af silicagel, og kromatografi blev udført ved anvendelse af 60:40 v/v methylenchlorid i hexan som eluent. Der-15 ved fremkom 0,914 g (94%) methyl-4-brommethyl-3-methylbenzoat som en olie.
Delvis NMR: 2,45 (s, 3H, CH3), 3,90 (s,3H, OCILj) , 4,50 (s, 2H, CH2Br).
EKSEMPEL 207 og 208.
20 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 23, blev fremstillet følgende estere med formlen I:
Eksempel 207:
Ethyl-6-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-yl]-4(E)-hexenoat som et 25 hvidt fast stof i et udbytte på 40% (smeltepunkt 65 - 66°C) (efter rensning ved lynkromatografi på silicagel under anvendelse af 1:20 v/v ethylacetat i toluen som eluent)ved reaktion af ethyl- 6-brom-4(E)-hexenoat med 6-(2-ethylhexanamido)indol.
92 DK 169541 B1
Eksempel 208:
Methyl-4-(1-[6-(2-cyklopentylacetamido)-indol-l-yl]ethyl)benzoat som et fast stof i et udbytte på 30% [delvis NMR (dg-DMSO): 1,88 (d, 3H, CH3), 3,81 (s, 3H, OCHg), 5 5,75 (q, IH, CH)] ved reaktion af methy1-4-(1-bromethyl)benzoat med 6-(2-cyklo-pentylacetamido)indol.
Methyl-4-(1-bromethyl)benzoat blev fremstillet som følger: (a) 2 M methanolisk saltsyre blev portionsvis sat til en omrørt 10 suspension af 3,6 g methy 1-4-acetylbenzoat [fremkommet som et fast stof (smeltepunkt 90 - 92°C) ved sædvanlig forestring af den tilsvarende syre] og 1,4 g natriumcyanoborhydrid i methanol indeholdende en enkelt krystal af indikatoren methyl-orange, således at en rød farve blev stående. Efter 4 timer blev yder-15 ligere 173 mg natriumcyanoborhydrid tilsat, og den røde farve blev igen opretholdt ved tilsætning af 2 M methanolisk saltsyre. En time efter den sidste tilsætning af reagenser blev opløsningsmidlerne afdampet, og remanensen blev opløst i vand. Den fremkomne opløsning blev ekstraheret med ether. Ekstrakterne blev 20 så tørret (Na2S0^) og inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på silica under anvendelse af 3:97 v/v ether og chloroform som eluent til dannelse af 2,9 g (80%) methyl-4-(1-hydroxyethyl)benzoat som en gul olie.
Delvis NMR: 1,50 (d, 3H, CH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 4,94 (q, IH, 25 CHOH).
(b) En opløsning af 1,47 g methyl-4-(1-hydroxyethyl)benzoat og 3,61 g tetrabromkulstof i 25 ml methylenchlorid blev behandlet med 2,70 g triphenylphosphin. Efter en time blev opløsningsmid- DK 169541 B1 93 let afdampet, og remanensen blev renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse af methylenchlorid i hexan som eluent til dannelse af 1,52 g (67%) methyl-4-(l-bromethyl)benzoat som en olie.
Delvis NMR: 2,04 (d, 3H, C^) , 3,91 (s, 3H, OCH-j) , 5,10 (q, IH, CHBr).
EKSEMPEL 209 - 238.
Ved at anvende en lignende hydrolysemetode som den, der er beskrevet i eksempel 34, blev fremstillet følgende carboxylsyrer med formlen 5 ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere: I I ill , „ , Smp. Udbytte I Eks. I Re I (°C) l(%) i
I I_!_!_I
20 I 209 I cyclohexylmethyl I 252-253 | 67 | I 210 I 1-cyclohexylpropyl I 277-278 | 66 | I 211 I l-phenylpropyl+ I 230-231 | 17 | I 212 I 1-phenylpropyl ++ I 230-231 | 30 |
I 213 I 1-methyl-l-phenylethyl | 209-210 | 12 J
25 I 214 I 1-phenyl-cyclopentyl | 145-147 J 54 | I 215 I alpha-methoxybenzyl | 193-195 | 98 | I 216 I alpha-cyclopentylbenzyl I 236-237(d) I 39 | I 217 I 1-cyclopentylbutyl I 268-269 | 63 |
1 I_!_!_I
+ Af R(-)-2-phenylsmørsyre.
++ Af S(+)-2-phenylsmørsyre.
94 DK 169541 B1 På lignende måde blev fremstillet følgende carboxylsyrer med formlen 15 (R = H) ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere: * * * Smp. > Udbytte
(Eks. I ReX I Ra |Rc | (0£) | (%) I
I_I_I_I_I__J- « |218 I isopropyloxy | Η I H | 235- + | 58 | 1219 I tetrahydrofuran- | Η I H | 214-215 | 36 |
I I 3-yloxy | II I I
|220 I l-cyclohexen-4- | Η I H | 236-237 | 43 | j
I I yloxy III II
|221 I cyclopentyloxy 1 Cl I H | 234-235+ | 12 | 1222 I cyclopentyloxy ICO.CH3 | H | 262-263 | 36 | 1223 I cyclopentylmethylI Η I Br| 237-238 | 63 | |224 I cyclopentylmethylI Cl I H | 263-264 | 67 |
II I I I (d) I I
II III II
1225 I cyclopentylmethyl|CO.C3H7 | H | 237-238 | 69 | I I_!_I I_I i + Isoleret som et et delvis hydrat.
Pa lignende måde blev fremstillet følgende carboxylsyrer med 5 formlen 12 (R^" = H) ved hydrolyse af de tilsvarende methyl— estere: 95 DK 169541 B1
II I 2 1 II
, , , G (o;g stilling Smp. .Udbytte.
1 Eks.1 Rd 1 på Q) 1 (°C) '(%) '
I _I_;_I_I_I_I
|226 I 2-OCH3 1 direkte binding (3) | 200-201 | 64 | 1227 I 4-OCH3 1 direkte binding (3) | 171-174 | 69 | 1228 I 3-OCH3 1 direkte binding (4) j 189-190 | 69 | 1229 I 2-Cl I direkte binding (4) j 222-232 1 45 |
II I I (d) I I
|230 I 2,6-(OCH3)2 I direkte binding (4) , 274-275 | 83 | II I 1(d) I f
II I III
|231 I 2-CH3 1 direkte binding (4) ( 239-240 { 91 |
I I_!_j_I_I
På lignende måde blev følgende carboxylsyrer med formlen I fremstillet ved hydrolyse af deres tilsvarende methylestere (eksempel 238 anvender ethylester):
Eksempel 232: 5 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indolin-l-ylmethyl]-3-methoxyben2oe- syre i et udbytte på 14% som et fast stof, smeltepunkt 212 -213°C.
Eksempel 233: 4-[5-(N-isobutyl)carbamoylindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre 10 i et udbytte på 32% som et hemihydrat, smeltepunkt 157 - 158°C.
Eksempel 234: 4-[6-(N-cyklopentylmethyl)carbamoylindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 50% som et fast stof, smeltepunkt 245 - 246°C.
96 DK 169541 B1
Eksempel 235: 4- [5- (N-pentyl) carbamoylindol-l-ylmethyl] -3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 86% som et fast stof, smeltepunkt 142 - 143°C.
Eksempel 236: 5 4-[1-(6-[2-cyklopentylacetamido]indol-l-yl)ethyl]benzoesyre i et udbytte på 56% som et fast stof, smeltepunkt 216 - 217,5°C.
Eksempel 237: 7-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]benzo[b]furan-4-carboxylsyre i et udbytte på 60% som et fast stof, smeltepunkt 10 249 - 251°C.
Eksempel 238:
6-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-yl]-4(E)-hexensyre i et udbytte på 89% som et fast stof, smeltepunkt 113 - 114°C
EKSEMPEL 239.
15 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 90, men gå ud fra cyklopentanthiol og t-butyl- 4-(6-aminoindol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat fremkom t-butyl- 4- [6- (cyklopentylthiolcarbonyl) amino indol-l-ylmethyl ] -3-methoxy-benzoat i et udbytte på 38% som et hvidt skum.
20 Delvis NMR: 1,5 (s, 9H, C(CH3)3), 1,6 (m, 6H, (CH2)3), 2,0 (m, 2H, -CH2-), 3,6 (br, IH, CHS), 3,9 (s, 3H, OCH-j), 5,3 (s, 2H, NCH2) , 6,4 (d, IH, H3-indol), 6,6 (d, IH aromatisk), 7,0 (d, IH aromatisk), 7,3-7,4 (m, 4H aromatisk), 7,6 (br s, IH, H^-indol), 10,0 (br s, IH, NH).
25 EKSEMPEL 240 og241.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 172, blev fremstillet følgende syrer med formlen 97 DK 169541 B1 I af de tilsvarende t-butylestere:
Eksempel 240: 4-[6-(cyklopentylthiolcarbonyl)-aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 68% som et fast stof,smelte-5 punkt 228 - 230°C (d).
Eksempel 241: 4- (3- [2~methoxycarbonylvinyl]-6- [2-ethylhexanamido]indol-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 54% som et fast stof, smeltepunkt 242 - 243°C.
10 EKSEMPEL 242 og 243.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 67, blev fremstillet følgende tetrazolderivater med formlen I:
Eksempel 242: 15 6-(2-phenylbutanamido)-1-(6-[1(H)-tetrazol-5-yl]hexyl)indol i et udbytte på 45% som et fast stof (smeltepunkt 163,5 - 165°C) ved at gå ud fra 1-(6-cyanohexyl)-6-(2-phenylbutanamido)indol, der selv fås som et fast stof (smeltepunkt 105 - 106°C) ved natriumhydridalkylering af 6-(2-phenylbutanamido)indol med 7-20 bromheptanonitril under anvendelse af lignende betingelser som de i eksempel 23 beskrevne.
Eksempel 243: 6- (2-ethylhexanamido)-1- (6- [1 (H)-*tetrazol-5-yl] hexyl) indol i et udbytte på 58% som et delvis hydrat (smeltepunkt 149 - 150°C) 25 ved at gå ud fra 1-(6-cyanohexyl)-6-(2-ethylhexanamido)indol, der selv fås som et fast stof (smeltepunkt 98 - 99°C) ved natriumhydridalkylering af 6-(2-ethylhexanamido)indol med 7- 98 DK 169541 B1 bromheptanonitril under anvendelse af lignende betingelser som de i eksempel 23 beskrevne.
EKSEMPEL 244 - 248.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-5 vet i eksempel 157, blev fremstillet følgende tetrazoIderivater med formlen I:
Eksempel 244: 6-[N1-(1-phenylethyl)ureido]-l-[6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl]-indol i et udbytte på 20% som et fast stof (smeltepunkt 114 -10 116°C)(omkrystalliseret af vandig acetonitril) under anvendelse af 6-amino-l-[6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl]indol og S(-)-a-methylbenzylisocyanat.
Eksempel 245: 6- [N1 -(1-phenylethyl)ureido]-l-[6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl]-15 indol i et udbytte på 10% som et fast stof (smeltepunkt 114 - 116°C )(omkrystalliseret af vandig acetonitril) under anvendelse af 6-amino-l-[6-(1(H)-tetrazol-5-yl)hexyl]indol og R(+)-a-methylbenzylisocyanat.
Eksempel 246: 20 6-(N-cyklopentyloxycarbonylamino)-1-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]- octyl)indol i et udbytte på 23% som et fast stof (smeltepunkt 138 - 140°C) under anvendelse af cyklopentylchlorformiat og 6-amino-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]octyl)indol,der selv fås ved alkylering af 6-nitroindol med 8-bromoctanonitril, efterfulgt 25 af katalytisk reduktion, ved anvendelse af en fremgangsmåde analog til den for V i eksempel 157.
99 DK 169541 B1
Eksempel 247: 6-(N-butoxycarbonylamino)-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]octyl)indol i et udbytte på 37% som et fast stof (smeltepunkt 122 - 123°C) under anvendelse af butylchlorformiat og 6-amino-l-(8-[1(H)-5 tetrazol-5-yl]octyl)indol.
Eksempel 248: 6-(N-cyklopentyloxycarbonylamino)-l-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]butyl)-indol i et udbytte på 54% som et fast stof (smeltepunkt 163 -165°C) under anvendelse af cyklopentylchlorformiat og 6-amino-10 1-(4-[1(H)-tetrazol-5-yl]butyl)indol, der selv kan fås på analog måde til 6-amino-l-(8-[1(H)-tetrazol-5-yl]octyl)indol ved først at gå ud fra 6-nitroindol og 4-brombutyronitril.
Eksempel 249.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-15 vet i eksempel 73, fremkom 6-(2-cyklopentylacetamido)-1-(4- [1 (H )-tetrazol-5-ylthio]-2E-butenyl)indol i et udbytte på 40% som et hvidt fast stof (smeltepunkt 134 - 135°C) ved at gå ud fra 1-(4-brom-2-butenyl)-6-(2-cyklopentylacetamido)indol, der selv fås i et udbytte på 12% ved natriumhydridalkylering af 6-20 (2-cyklopentylacetamido)indol med l,4-dibrom-2-buten under anvendelse af lignende reaktionsbetingelser som beskrevet i eksempel 23.
EKSEMPEL 250.
Ved at anvende en fremgangsmåde analog til den, der er beskre-25 vet i eksempel 9, men gå ud fra 6-amino-l-(6-[1 (H)-tetrazol-5- 100 DK 169541 B1 yl]hexyl)indo1 og 3-cyklopentylpropionsyre fremkom 6-(3-cyklo-pentylpropionamido)-1- (6- [1 (H)-tetrazol-.5-yl] hexyl) indol i et udbytte på 41%, smeltepunkt 143 - 145°C.
EKSEMPEL 251 - 254.
5 Til en suspension af 340 mg ethyl-5-(4-[6-(N-butoxycarbonyl- amino) indol-l-ylmethyl]-3-methoxyphenyl-3- (H) -tetrazol)“3-acetat i 5 ml 1 M natriumhydroxid blev sat 5 ml ethanol. Efter 1,5 time blev reaktionen fortyndet med vand og en 2:3 v/v blanding af ethylacetat/hexan, syrnet (6 M HCl) og ekstraheret to gange 10 med ethylacetat. De forenede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev kromatogra-feret på 16 g silicagel (behandlet med octadecylsilan) under anvendelse af en methanol/phosphatstødpude-gradient (50/50 -60/40 v/v) som eluent. Syrning (1 M HCl) af de rigtige frak-15 tioner gav 240 mg (75%)5-(4-[6-butoxycarbonyl)aminoindol-l-yl-methyl]-3-methoxyphenyl)-3(H)-tetrazol-3-eddikesyre (eksempel 251) som et hvidt fast stof, smeltepunkt 92 - 95°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 59,92%,H 5,35%, N 17,33%.
C24H26N6°5 kræver: c 60,25%,H 5,47%, N 17,56%.
20 ved at anvende en lignende fremgangsmåde blev fremstillet følgende carboxylsyrer med formlen I ved hydrolyse af de tilsvarende methyl- eller ethylestere:
Eksempel 252: 5-(4-[6-(butoxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxyphenyl)-25 1 (H)-tetrazol-l-eddikesyre, isoleret i et udbytte på 40% som et fast stof.
101 DK 169541 B1
Mikroanalyse: Fundet: C 60,5%, H 5,49%, N 17,47%.
C24H26N6°5 kræver: c 6°f25%r H 5,47%, N 17,56%.
Eksempel 253: o-[5-(4-[6-(N-butoxycarbonylamino)indol-l-ylmethyl]-3-methoxy-5 phenyl)-3(H)-tetrazol-3-ylmethyl]-benzoesyre, isoleret i et udbytte på 63% som et fast stof.
Mikroanalyse: Fundet: C 62,64%, H 5,261, N 14,36%.
C30H30N6°5,H2° kræver: c 62,94%, H 5,59%, N 14,69%.
Eksempel 254: 10 o-[5- (4-[6-(N-butoxycarbonylamino)indol-l-ylmethyl]-3-methoxy-phenyl)-l(H)-tetrazol-l-ylmethyl]-benzoesyre, isoleret i et udbytte på 48% som et fast stof.
Mikroanalyse: Fundet: C 64,85%, H 5,57%, N 14,97%.
C30H30N6°5 kræver: c 64,97%, H 5,45%, N 15,4%.
15 Udgangs-estrene blev fremstillet som følger: (a) for eksempel 251 og 252:
Til en suspension af 500 mg 6-butoxycarbonyl.amino-l-(2-methoxy- 4-[2(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol, 67 mg kaliumjodid og 167 mg kaliumcarbonat i 12 ml 2-butanon blev sat 0,14 ml ethylbrom-20 acetat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 3 timer. Fast stof blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet. Remanensen blev renset ved kromatografi på 35 g silicagel under anvendelse af en ethylacetat/toluen-gradient (1:15-1:10 v/v) som eluent. Der fremkom 348 mg (57%) ethyl-5-25 (4-[6-(butoxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3(H)-tetrazol-3- acetat som et fast stof (smeltepunkt 46 - 48°C) - delvis NMR (dg-DMSO): 1,21 (t, 3H, OCH2CH3), 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,10 (g, 2H, OCH2CH3), 5,33 (s, 2H, benzylisk CH2), 5,86 (s, 2H, ch2ch2) - 102 DK 169541 B1 og 77 mg (12%) ethyl-5-(4-[6-(butoxycarbonyl)aminoindol-l-yl-methyl]-3-methoxyphenyl)-l(H)-tetrazol-l-acetat som en olie.
Delvis NMR (dgDMSO): 1,04 (t, 3H, OCH2CH3), 3,96 (s, 3H, OCH3), 4,06 (g, 2H, OCH2CH3), 5,35 (s, 2H, benzylisk CH2), 5 5,63 (s, 2H, CH2C02).
(b) for eksempel 253 og 254:
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i (a) ovenfor, men anvende methyl-2-brommethylbenzoat i stedet for ethylbromacetat fremkom methyl-o-[5-(4-[6-(butoxycar-10 bonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxyphenyl)-3(H)-tetrazol-3-yl- methyljbenzoat, isoleret i et udbytte på 76% som et fast stof, smeltepunkt 55 - 58°C - delvis NMR (dg-DMSO): 3,81 (s, 3H, C02CH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 5.32 (s, 2H, indol-CH2), 6,28 (s, 2H, tetrazol-CH2) - 15 og methyl-o-[5-(4-[6-(butoxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3- methoxyphenyl)-1(H)-tetrazol-l-ylmethyl]benzoat, isoleret i et udbytte på 9% som en olie.
Delvis NMR (dg-DMSO): 3,66 (s, 3H, C02CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 5.33 (s, 2H, indol-CH2), 6,03 (s, 2H, tetrazol-CH2).
20 EKSEMPEL 255.
99 mg natriumhydrid (50% w/w dispersion i mineralolie) blev vasket to gange med hexan og suspenderet i 1 ml tør dimethyl-formamid (DMP). Suspensionen blev omrørt, og en opløsning af 355 mg benzensulfonamid i 1 ml DMF blev tilsat. Blandingen 25 blev omrørt i en time, indtil brusning ophørte. En opløsning af 253 mg 4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesyre-N,N-diphenylcarbamidsyreanhydrid i 0,5 ml DMF blev tilsat. Blandingen blev omrørt i yderligere en time og hældt 103 DK 169541 B1 i 20 ml vand. Den vandige blanding blev syrnet til pH 6 med eddikesyre og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand, derefter med mættet saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne remanens blev renset ved lyn-5 kromatografi (under anvendelse af 8% v/v ethylacetat i toluen indeholdende 1% v/v eddikesyre) efterfulgt af omkrystallisation (af ethylacetat/petroleumsether) (kogepunkt 60 - 80°C) til dannelse af 130 mg (57%) N-(4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid som et hvidt fast 10 stof, smeltepunkt 216,5 - 218°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 66,14%, H 6,34%, N 7,13%.
C31H35N3O5S kræver: C 66,29%, H 6,28%, N 7,48%.
Udgangsmaterialet, diphenylcarbaminsyreanhydridet, blev fremstillet som følger: 15 En opløsning af 3,1 g 4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre og 1,0 ml triethylamin i 30 ml methanol blev behandlet med en opløsning af 2,5 g N,N-diphenylcarbamoylpyridi-niumchlorid i 30 ml methanol. Det fremkomne bundfald blev samlet ved filtrering, vasket med methanol og tørret i vakuum til 20 dannelse af 3,54 g (79%) 4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-yl- methyl ] -3-methoxybenzoesyre-N,N-diphenylcarbaminsyreanhydrid som et hvidt fast stof, smeltepunkt 159 - 162°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 73,77%, H 6,37%, N 6,67%.
C38H39N3°5 kræver: C 73,88%, H 6,36%, N 6,80%.
25 EKSEMPEL 256 og 257.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 255, blev fremstillet følgende forbindelser med 104 DK 169541 B1 formlen I:
Eksempel 256: N- (4- [ 6- (cyklopentyloxycårbonyl)’amino indo 1-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 34% som et hemihydrat, smeltepunkt 186 - 188°C.
5 Eksempel 257: N-(4-[6-(2-phenylbutanamido)indol-l-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 41% som et monohydrat, smeltepunkt 214 - 216°C.
Udgangs forbindelserne, N,N-diphenylcarbaminsyreanhydriderne, blev fremstillet af de tilsvarende benzoesyrer med formlen I 10 under anvendelse af en fremgangsmåde analog til den, der er beskrevet i eksempel 255.
EKSEMPEL 258 - 260.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 255, men ved at gå ud fra det Ønskede aryl-15 sulfonamid fremkom:
Eksempel 258: N-(4-[6-(2-ethylhexanamido) indol-l-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl)methansulfonamid i et udbytte på 55% som et fast stof, smeltepunkt 214 - 215,5°C.
Eksempel 259: N-(4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3- 20 methoxybenzoyl)-p-toluensulfonamid i et udbytte på 48% som et fast stof, smeltepunkt 228 - 229°C.
Eksempel 260: N-(4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl)-o-toluensulfonamid i et udbytte på 27% som et fast stof, smeltepunkt 221 - 222°C.
EKSEMPEL 261.
105 DK 169541 B1 48 mg natriumhydrid (50% w/w dispersion i mineralolie) blev vasket to gange med petroleumsether (kogepunkt 40 - 60°C) og suspenderet i 2 ml tør dimethylformamid (DMF). Reaktionsbeholderen blev skyllet med nitrogen, og der blev tilsat 188 mg benzen-5 sulfonamid. Blandingen blev omrørt i 30 minutter, indtil brus-ning ophørte. En opløsning af 260 mg 3-methoxy-4-[6-(2-phenyl-butanamido)indazol-l-ylmethyl]benzoesyre-N,N-diphenylcarbaminsyre-anhydrid i 1 ml DMF blev derefter tilsat, og blandingen blev omrørt i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 10 30 ml ethylacetat og vasket i rækkefølge med 5 ml 1 M saltsyre, 5 ml vand (2 gange) og 5 ml mættet saltvand, derefter tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne remanens blev renset ved lynkromatografi under anvendelse af 30% v/v ethylacetat i toluen indeholdende 1% v/v eddikesyre som eluent til dannelse af et 15 fast stof, som blev omkrystalliseret af ethylacetat/petroleums-ether (kogepunkt 60 - 80°C). Derved fremkom 161 mg (69%) N-(4-[6-(2-phenylbutanamido)indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)-benzensulfonamid som et hvidt fast stof, smeltepunkt 140 - 141°C.
Mikroanalyse: Fundet:C 65,94%, H 5,18%, N 9,31%.
20 C32H30N4°5S kræver: C 65,95%, H 5,19%, N 9,61%.
Udgangsforbindelsen, Ν,Ν-diphenylcarbaminsyreanhydridet, blev fremstillet som følger:
En blanding af 177 mg 3-methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamido)indazol- 1-ylmethyl]benzoesyre, 2,5 ml methanol og 0,4 ml 1 M natrium-25 hydroxidopløsning blev sat til en opløsning af 149 mg N,N- diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid i 0,8 ml methanol. Reaktionsblandingen blev omrørt i 20 minutter og fortyndet med 30 ml ethyl- 106 DK 169541 B1 acetat. Blandingen blev så vasket med 5 ml vand, derpå med 5 ml saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 260 mg 3-methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamido)indazol-l-ylmethyl]-benzoesyre-N,N-diphenylcarbaminsyreanhydrid som en gul olie, 5 der i det væsentlige var ren ifølge TLC (retentionsfaktorværdi = 0,8 på SiC>2, eluent 50% v/v ethylacetat/toluen indeholdende 2% eddikesyre), og som blev anvendt uden yderligere rensning eller karakterisering.
EKSEMPEL 262.
10 204 mg 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindazol-l-ylmethyl]-3- methoxybenzoesyre blev sat til en omrørt opløsning af 79 mg benzensulfonamid, 4-dimethylaminopyridin og 96 mg l-[3-(di-methylamino)propyl3-3-ethylcarbodiimid, hydrochlorid i 5 ml tør methylenchlorid. Efter 15 minutter blev blandingen homogen.
15 Den blev omrørt i yderligere 18 timer, derefter fortyndet med 20 ml methylenchlorid og vasket i rækkefølge med 20 ml portioner af 1M saltsyre, vand og mættet saltvand. Opløsningen blev så tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 278 mg amorft fast stof. Dette krystalliserede af en blanding af methylenchlorid, 20 diethylether og petroleumsether (kogepunkt 40 - 60°C) til dannelse af 184 mg (67%) N-(4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)-aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid som et hvidt fast stof, smeltepunkt 181 - 182,5°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 61,46%, H 5,17%, N 10,19%.
25 C28H28N4°6S kræver: c 61/30%f H 5,14%, N 10,21%.
EKSEMPEL 263 og 264.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre 107 DK 169541 B1 vet i eksempel 262, blev fremstillet følgende sulfonamider med formlen Is
Eksempel 263: N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid, isoleret i et ud-5 bytte på 48% som et fast stof, smeltepunkt 167 - 169°C. Mikroanalyse: Fundet: C 63,73%, H 5,61%, N 9,98%.
C29H30N4°5S kræver: c 63'72%/ H 5,53%, N 10,25%.
Eksempel 264: N- (4- [6- (2-cyklopentylacetamido) indazol-1- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)-o-toluensulfonamid, isoleret i et ud-10 bytte på 60% som et fast stof, smeltepunkt 183,5 - 185°C. Mikroanalyse: Fundet: C 64,27%, H 5,81%, N 9,78%.
C30H32N4O5S kræver: C 64,27%, H 5,75%, N 9,99%.
EKSEMPEL 265 - 269.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-15 vet i eksempel 262, men ved at gå ud fra den ønskede carboxylsyre med formlen I (Z = C02H) og sulfonamid med formlen I^NSC^-Rg blev fremstillet de følgende sulfonamidderivater med formlen 19 (Ra = H, ReX = cyklopentylmethyl):
II II I
Smp. Udbytte,
lEks. I Rg I (°c) l(%) I
I_I_I_I_I
|265 I o-tolyl | 218-220 | 63 | 1266 I 2-aminophenyl | 140-155 | 30 | 1267 I 2-thienyl I 144-148 | 64 | |268 I 1-naphthyl I 144-147 | 60 | |269 I 6-chlor -3-pyridyl | 244-246 | 42 |
1 I _I (d) I I
EKSEMPEL 270 - 276.
108 DK 169541 B1
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 255, men ved at gå ud fra de ønskede sulfonamid-derivater med formlen 19 (Ra = H, ReX = 1-ethylpentyl) blev frem-5 stillet: ^ ^ Smp. Udbytte
lEks.l Rg I (°C) I (%) I
!_j_J_!_I
|270 I 4-methoxyphenyl | 197-199 | 18 | 1271 I benzyl I 212-213.5 ( 73 | |272 I 4-chlorphenyl I 182,5-184 | 64 1 1273 I 4-fluorphenj/l I 176-178 | 65 | |274 I 4-nitrophenyl I 212-214 | 45 | |275 I isopropyl I 206-207 I 32 | |276 I butyl I 157-159 | 20 |
i i_!_!_I
EKSEMPEL 277.
En opløsning af 8,9 g 4-[3-acetyl-6-(cyklopentyloxycarbonyl)-aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre, 2,5 g 4-N,N-dimethyl-aminopyridin, hydrochlorid og 3,2 g benzensulfonamid i 100 ml 10 methylenchlorid blev omrørt i 24 timer og derefter fortyndet med ethylacetat. Blandingen blev vasket i rækkefølge med for- | r tyndet saltsyre (ca. 2 M), vand og saltvand. Det organiske lag blev tørret (MgSO^), og opløsningsmidlet blev afdampet. Remanensen blev renset ved omkrystallisation af en blanding af me-15 thanol, THF og vand til dannelse af 7,5 g (64%) N-(4-[3-acetyl- 109 DK 169541 B1 6- (cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl3-3-methoxy-benzoyl)benzensulfonamid som et hvidt fast stof, smeltepunkt 245 - 246°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 62,98%, H 5,37%, N 7,94%.
5 C31H31N3°7S kræver: c 63,14%, H 5,30%, N 7,13%.
EKSEMPEL 278 - 288.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 277, men ved at gå ud fra den ønskede 4-(indol-1-yl- eller indolin-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre blev frem-10 stillet følgende N-benzensulfonamidderivater med formlen 19 [Rg = phenyl, Ra * H undtagen for eksempel 279, hvor Ra = chlor, og eksempel 283, hvor Ra = 2(E)(methoxycarbonyl)vinyl]:
I I I Smp. I Udbytte I
I Eks.i ReX I (°C) i (%) i
I_I_I_I_I
1278 I cyclopentyl I 225-226 | 52 | |279 I cyclopentyloxy I 199-200 j 18 | 1280 I cyclopentylmethyl I 194-196(d)+ I 42 | |281 I cyclopentylamino I 227-228(d) I 50 | |282 I tetrahydrofur-3-yloxy | 183-184 | 25 1 1283 I 1-ethylpentyl I 199-201 | 54 |
I_I_i_I_I
Note: + Monohydrat.
110 DK 169541 B1
Eksempel 284: N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indolin-1- ylmethyl] - 3-methoxybenzoyl) benzensulfonamid i et udbytte på 7% som et fast stof, smeltepunkt 136 - i37°C (dihydrat).
Eksempel 285: N-(4-[6-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-indol-1- 5 ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 63% som et fast stof, smeltepunkt 207 - 208°C.
Eksempel 286: N-(4-[5-(N-pentylcarbamoyl)indol-l-ylmethyl]-3- methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 56% som et fast stof, smeltepunkt 223 - 225°C.
10 Eksempel 287: N-(5-[6-N-cyklopentyloxycarbonylamino)-indol-1- ylmethyl]-2-furoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 29% som et fast stof, smeltepunkt 228 - 229°C.
Eksempel 288: N-(4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-2- methoxybenzoyl) benzensulfonamid i et udbytte på 71% som et 15 fast stof, smeltepunkt 134 - 136°C.
EKSEMPEL 289.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 255, men gå ud fra benzensulfinamid fremkom N-(4-[6-(2-ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)-20 benzensulfinamid i et udbytte på 28% som et fast stof, smeltepunkt 122 - 126°C.
Mikroanalyse: Pundet: C 67,61%, H 6,79%, N 7,39%.
C31H35N3O4S kræver: C 68,23%, H 6,46%, N 7,70%.
Benzensulfinamid blev fremstillet ved reaktion af benzensulfinyl-25 chlorid med ammoniak i ether, først ved -78°C og til slut ved omgivelsernes temperatur, og blev isoleret i et udbytte på 17% som et fast stof, smeltepunkt 112 - 115°C.
EKSEMPEL 290.
111 DK 169541 B1
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 157, men gå ud fra 2-cyklopentylacetylchlorid og N- (4-[6-aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfon-amid kan fremstilles N-(4-[6-(2-cyklopentylacetamido)indol-1-5 ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid som et fast stof, i det væsentlige identisk med hensyn til fysiske egenskaber med det, der blev fremstillet i eksempel 280.
Udgangsmaterialet, aminoindolderivatet, blev fremstillet som følger: 10 (a) Nitrogen blev ledet gennem en opløsning indeholdende 1,39 g methyl-3-methoxy-4-(6-nitroindol-l-ylmethyl)benzoat i 1:1 v/v methanol og THF sammen med 0,86 g lithiumhydroxid-monohydrat i 25 ml vand. Efter et minut blev reaktionsblandingen tillukket og omrørt i 3 dage. Opløsningsmidlet blev så inddampet. Rema-15 nensen blev fortyndet med vand, syrnet (1 M saltsyre) og ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med vand, derpå med saltvand og tørret (MgSO^). Afdampning af opløsningsmidlet gav en 3-methoxy-4-[6-nitroindol-l-ylmethyl]benzoesyre i et udbytte på 91% som et fast stof (smeltepunkt 243 - 245,5°C) 20 som blev anvendt uden yderligere rensning.
(b) En suspension af 1,22 g nitrosyre fra (a) ovenfor i 15 ml methanol og 3,7 ml 1 M natriumhydroxidopløsning blev behandlet med 1,38 g Ν,Ν-diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid i et minut.
50 ml ethylacetat blev derpå tilsat, efterfulgt af tilstrække-25 lig DMF til at frembringe en homogen opløsning. Denne opløsning blev vasket med vand, derpå med saltvand og så tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af 3-methoxy-4-[6-nitroindol-l-yl-methyl)benzosyre-N,N-diphenylcarbaminsyreanhydrid som en gul 112 DK 169541 B1 olie. Denne blev så bragt til at reagere med benzensulfonamid under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 255, til dannelse af N-(3-methoxy-4-[6-nitroindol-l-ylmethyl]benzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 5 77% som et fast stof.
Delvis NMR (dg-DMSO) : 3,93 (s, 3H, OCH-j) , 5,56 (s, 2H, NCH2).
(c) Nitrosulfonamidderivatet fra (b) ovenfor blev reduceret under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i del (c) i eksempel 157, til dannelse af N-(4-[6-10 aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 80% som et fast stof, smeltepunkt 151 - 155°C.
EKSEMPEL 291.
En blanding af 306 mg 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i 4 ml methanol og 6 ml methylen-15 clorid blev behandlet med 0,75 ml 1 M natriumhydroxidopløsning. Efter 15 minutter blev blandingen inddampet, og remanensen blev omkrystalliseret af ether/methylenchlorid/methanol til dannelse af natrium-4-[6-(cyklopentyloxycarbony1)aminoindazo1-1-yImethy1]- 3-methoxybenzoat i et udbytte på 78% som et fast stof, smelte-20 punkt over 280°Cr (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 59,80%, H 5,06%, N 9,20%.
C22H22H3^5Naf kræver: C 59,99%, H 5,26%, N 9,54%.
EKSEMPEL 292 og 293.
25 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre- 113 DK 169541 B1 vet i eksempel 292, men anvende de ækvivalente mængder af natriumhydroxidopløsning fremkom natriumsaltene af N-4-[6-(2-ethyl-hexanamido)indo1-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid (i) og 6-(cyklopentyloxycarbonyl)-amino-1- (2-methoxy-4- [1 (H)-5 tetrazol-5-yl]benzyl)indazol (ii) som faste stoffer: (i) i et udbytte på 93%, smeltepunkt 258 - 259°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 63,74%, H 5,93%, N 7,35%.
C3$4N3°5SNa kræver: c 63,79%, H 5,87%, N,7,20%.
(ii) i hovedsagelig kvantitativt udbytte (ikke omkrystalliseret), 10 smeltepunkt 200 - 210°C (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 55,91%, H 5,54%, N 20,76%.
C22H22N7°3Na'H2° kræver:C 55'81%' H 5'11%/ N 20,70%.
EKSEMPEL 294.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-15 vet i eksempel 261, fremkomN-(4-[6-(butoxycarbonyl)aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)-benzensulfonamid i et udbytte på 35% som et fast stof, smeltepunkt 153 - 154°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 60,34%, H 5,16%, N 10,52%.
C2?H28N4OgS kræver: C 60,42%, H 5,25%, N 10,44%.
20 EKSEMPEL 295.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 67, fremkom 6-(2-cyklopentylacetamido)-l-(2-methoxy-4-[l(H)-tetrazol-5-yl]benzyl)indol i et udbytte på 29% 114 DK 169541 B1 som et fast stof, smeltepunkt 218 - 220°C (1/4 1^0) ved at gå ud fra 6-(2-cyklopentylacetamido)-1-(4-cyano-2-methoxybenzyl)~ indol, der selv fås ved alkylering af 6-(2-cyklopentylacetamido)-indol under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der 5 er beskrevet i eksempel 67 (c).
EKSEMPEL 296 og 297.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrer-vet i eksempel 262, men gå ud fra den ønskede carboxylsyre med formlen I (Z = CC^H) blev fremstillet: 10 Eksempel 296: N-(4-[6-(2- ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]-3,5-dimethoxy-benzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 39% som et fast stof, smeltepunkt 220 - 221,5°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 65,19%, H 6,65%, N 6,53%.
15 ^32^37^3^6^ kræver: C 64,97%, H 6,30%, N 7,1%.
Eksempel'297: N- (4-[6- (2 -ethylhexanamido)indol-l-ylmethyl]benzoyl)benzen-sulfonamid i et udbytte på 37% som et fast stof, smeltepunkt 166 - 174°C.
20 Mikroanalyse: Fundet: C 64,16%, H 6,03%, N 7,87%.
C30H33N3O4S, 1 1/2 HjO kræver: C 64,49%, H 6,49%, N 7,52%.
EKSEMPEL 298.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre-25 vet i eksempel 185, fremkom methy1-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)- 115 DK 169541 B1 indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i et udbytte på 79% ved at gå ud fra methyl-4-(6-aminoindazol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat og 2-cyklopentyleddikesyre, og det blev isoleret som et fast stof, smeltepunkt 195 - 197,5°C.
5 Mikroanalyse: Pundet: C 68,07%, H 6,37%, N 9,57%.
C24H27N3O4 kræver: C 68,39%, H 6,46%, N 9,96%.
EKSEMPEL 299.
Ved at anvende en lignende hydrolyse-metode · som den, der er beskrevet i eksempel 34, blev fremstillet 4-[6-(2-cyklopentyl-10 acetamido)indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 99% som et fast stof, smeltepunkt 254 - 256°C.
Mikroanalyse: Pundet: C 67,41%, H 6,37%, N 10,28%.
C^H.-N-O. kræver: C 67,79%, H 6,18%, N 10,31%.
ΔΟ O 4 EKSEMPEL 300.
15 En opløsning af 0,16 g 3-butyryl-6-(2-cyklopentylacetamido)indol i 0,5 ml DMF blev sat til en omrørt opslæmning af 9 mg natrium- hydrid i 0,2 ml DMF ved 0 - 4°C. Blandingen blev omrørt ved denne temperatur i 30 minutter og blev derefter behandlet med en opløsning af 0,16 g N-(4-brommethyl-3-methoxybenzoyl)benzen-20 sulfonamid og 10 mg natriumhydrid i 1,5 ml DMF. Reaktionsblandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 24 timer og derefter afkølet til 0 - 4°C. Yderligere 9 mg natriumhydrid blev tilsat, og omrøring blev fortsat ved omgivelsernes temperatur i 30 minutter. Reaktionsblandingen blev igen afkølet til 25 0 - 4°C, og overskud af natriumhydrid blev ødelagt ved tilsæt ning af en mættet opløsning af ammoniumchlorid. Den fremkomne 116 DK 169541 B1 blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket i rækkefølge med vand og saltvand, derefter tørret (MgSO^) og inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret, først af THF/pe-troleumsether (kogepunkt 60 - 80°C) og derefter af methanol/ 5 vand til dannelse af 12,8 mg (5%) N-(4-[3-butyryl-6-(2-cyklo- pentylacetamido) indol-l-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl) benzensul fon-amid som et hvidt fast stof, smeltepunkt 143 - 145°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 64,47%, H 6,00%, N 6,41%.
C34H37N3O6S, 1 H20 kræver: 10 C 64,44%, H 6,20%, N 6,63%.
Udgangs-butyrylindolderivatet blev fremstillet ved anvendelse af en analog fremgangsmåde til den, der er beskrevet for acetyl-indol (DD) i eksempel 174, men ved at gå ud fra 6-(2-cyklopentyl-acetamido)indol og Ν,Ν-dimethylbutyramid, og blev isoleret i et 15 udbytte på 99% som et fast stof.
Delvis NMR: 1,03 (t, 3H, CH3), 2,40 (br s, 3H, CHCH2), 2,89 (t, 2H, COCH2), 7,24 (dd, IH, H5-indol), 8,30 (d, IH, H2-indol), 9,90 (s, IH, NH), 11,90 (br s, IH, NH).
Udgangs-sulfonamidderivatet blev fremstillet ved lyskatalyseret 20 N-bromravsyreimid/benzoylperoxid-bromering under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i del (e) i eksempel 200, men ved at gå ud fra N-(3-methoxy-4-methyl-benzoyl) benzensul fonamid. På denne måde blev isoleret N-(4-brommethyl-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid i hovedsagelig 25 kvantitativt udbytte som et hvidt fast stof, smeltepunkt 190 -195°C. N-(3-methoxy-4-methylbenzoyl)benzensulfonamidet fremkom selv ved at anvende en analog fremgangsmåde til den, der er beskrevet i eksempel 277, men anvende 3-methoxy-4-methylbenzoe-syre og benzensulfonamid, og blev isoleret i et udbytte på 67% 30 som et fast stof, smeltepunkt 159 - 160°C.
117 DK 169541 B1 EKSEMPEL 301.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1, fremkom N-(7-[6-hexanamidoindol-l-yl]heptanoyl)-benzensulfonamid i et udbytte på 13% som et fast stof, smeltepunkt 97 - 99°C, ved at gå ud fra hexanoylchlorid og N-(7-[6-5 aminoindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid. Den sidstnævnte forbindelse blev fremstillet som følger:
Methyl-7-(6-nitroindol-l-yl)heptanoat blev først fremstillet i et udbytte på 52% som et fast stof med et tilfredsstillende NMR-spektrum ved anvendelse af en fremgangsmåde analog til den, 10 der er beskrevet for C i eksempel 1 (men ved at anvende methyl- 7-bromheptanoat som alkyleringsmiddel) og blev så hydrolyseret under anvendelse af lignende betingelser som de nævnte til dannelse af den tilsvarende syre. Denne blev bragt til at reagere med benzensulfonamid og dicyklohexylcarbodiimid under anvendel-15 se af lignende betingelser som dem, der er beskrevet i eksempel 277, til dannelse afN-([7-nitroindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid som et gult fast stof, smeltepunkt 117 - 121°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 58,74%, H 5,44%, N 9,47%.
C21H23N3°5S kræver: C 58,73%, H 5,40%, N 9,78%.
20 Dette 6-nitroderivat blev så reduceret under anvendelse af lignende betingelser som de i del (c) i eksempel 157 beskrevne til dannelse af N-(7-[6-aminoindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid i hovedsagelig kvantitativt udbytte som et fast stof, der blev anvendt uden karakterisering.
EKSEMPEL 302.
25 Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskre- 118 DK 169541 B1 vet i eksempel 157, men anvende cyklopentylchlorformiat og N-(7-[6-aminoindol-l-yl]heptanoyl)benzensulfonamid, fremkom N-(7-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-l-yl]heptanoyl)-benzensulfonamid i et udbytte på 51% som et fast stof, smelte-5 punkt 74 - 76°C.
Mikroanalyse: Fundet: C 62,74%, H 6,54%, N 7,84%.
C27H33N3O5S, 1/4 H2O kræver: C 62,83%, H 6,54%, N 8,14%.
EKSEMPEL 303.
En opløsning af 220 mg benzensulfonylisocyanat i 5 ml benzen og 10 6 ml methylenchlorid blev forenet med 221 mg 3-(6-hexanamido- indol-l-yl)propanol. Efter 15 minutter blev der langsomt under omrøring sat 75 ml hexan til blandingen. Det faste stof, der fremkom, blev opsamlet ved filtrering og renset ved kromatografi på silicagel (under anvendelse af 10% v/v hexan/ethylacetat 15 som eluent). Det ikke-krystallinske produkt blev opløst i en blanding af 2 ml ethanol og 4 ml ethylacetat. Tilsætning af denne opløsning til en kraftigt omrørt blanding af 40 ml ether og 20 ml hexan gav N- [1- (6-hexanamidoindol-l-yl) propoxycarbonyl ] benzensulfonamid i et udbytte på 14% som et hvidt fast stof, 20 smeltepunkt over 130°C (d).
Mikroanalyse: Fundet: C 57,61%, H 5,89%, N 8,10%.
C24H29N3°5S'^'^ H2° ^cræver: C 58,02%, H 6,45%, N 8,46%.
Udgangsmaterialet blev fremstillet som følger: 25 (a) En opløsning af 4,61 g 3-brompropanol i 150 ml methylen chlorid ved 0°C blev behandlet med 5,1 ml dihydropropyran, efterfulgt af 55 mg p-toluensulfonsyre og derefter opvarmet til 119 DK 169541 B1 stuetemperatur. Efter en time blev tilsat phosphatstødpude (pH 7,5) til blandingen. Det organiske lag blev vasket med saltvand, tørret (Na2S04) og inddampet. Den fremkomne gule olie blev renset ved kromatografi på triethylamin-behandlet silicagel 5 under anvendelse af et gradient-opløsningsmiddelsystem (ren hexan-50% v/v ethylether/hexan) som eluent til dannelse af 2-(3-brompropyl)tetrahydro-2H-pyran i et udbytte på 69% som en olie med tilfredsstillende NMR-spektrum.
(b) 6-hexanamidoindol blev alkyleret med 2-(3-brompropyl)tetra-10 hydro-2H-pyran under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 23, til dannelse af 2-(3-(6-hexanamidoindol-l-yl)propyl]tetrahydro-2H-pyran i et udbytte på 81% som en olie, der blev anvendt uden karakterisering.
(c) En opløsning af 656 mg af pyranderivatet fra (b) ovenfor 15 i 10 ml methanol og 2 ml vand blev behandlet med 10 mg p-toluen-sulfonsyre. Efter 72 timer blev blandingen behandlet med phos-phatstødpude (pH 7,5), og methanolen blev afdampet. Remanensen blev ekstraheret med ethylacetat. Ekstrakterne blev vasket med natriumbicarbonatopløsning, efterfulgt af saltvand, og blev så 20 tørret (MgSO^) og inddampet. Den tilbageblevne gule olie blev renset ved kromatografi på silicagel under anvendelse af et gradient opløsningsmiddelsystem (17% v/v ether/methylenchlorid til 50% v/v ether/methylenchlorid som eluent) til dannelse af 3—(6— hexanamidoindol-l-yl)propanol i et udbytte på 77% som et hvidt 25 fast stof, smeltepunkt 87 - 88°C.
EKSEMPEL 304.
Ved at anvende en lignende hydrolysemetode som den, der er beskrevet i eksempel 34, fremkom N-(4-[3-(2[E]-carboxyvinyl)-6- 120 DK 169541 B1 (2-ethylhexanamido)indo1-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoy1)benzen-sulfonainid i et udbytte på 52% som et fast stof· (smeltepunkt 200 - 201°C) ved at gå ud fra den tilsvarende methylester (eksempel 283).
5 EKSEMPEL 305.
Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 277, fremkom N-(4-[6-(cyklopentylthiolocarbonyl)-aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensulfonamid i et udbytte på 38% som et fast stof (smeltepunkt 199 - 200°C) 10 ved at gå ud fra 4-[6-(cyklopentylthiolocarbonyl)aminoindol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre og benzensulfonamid.
Note:
Methyl-4-[6-aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (L), anvendt som udgangsmateriale i f.eks. eksempel 74, kan også fås 15 som følger:
En blanding af 2,19 g natrium-3-chlor-6-nitroindazolid i 50 ml methanol emrøres med 2,85 g methyl-3-methoxy-4-brommethyl-benzoat i 2 timer. Efter tilsætning af 150 ml vand opsamles det fremkomne bundfald, og det omkrystalliseres af ethylacetat 20 til dannelse af methyl-4-[3-chlor-6-nitroindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i et udbytte på 70% som et fast stof, smeltepunkt 167 - 168,5°C. En blanding af 1,25 g af dette faste stof hydrogeneres i nærværelse af 385 mg 5% w/w palladium-på-calcium-carbonat i 20 ml ethylacetat og 20 ml methanol i 3 timer ved et 25 tryk på 1,1 bar. Katalysatoren fjernes ved filtrering gennem diatoméjord. Filtratet koncentreres til et lille rumfang i vakuum, og remanensen (ca. 3 ml) fortyndes med ether og petro-leumsether (kogepunkt 40 - 60°C) og afkøles til -20°C. Det udfældede faste stof opsamles og tørres ved 80°C til dannelse af 121 DK 169541 B1 esteren L i et udbytte på 90%, smeltepunkt 131 - 131,5°C.
EKSEMPEL 306.
Det følgende illustrerer repræsentative farmaceutiske doseringsformer, der kan anvendes til terapeutisk eller profylaktisk ad-5 ministration af en sur forbindelse med formlen I (d.v.s. Z er en sur gruppe som defineret i det foregående) eller af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (i det følgende omtalt som forbindelse X): (i) Tablet 1 mg/tablet 10 Forbindelse X 100
Lactose Ph.Eur. 182,75
AcDiSol 12,0
Majsstivelsepasta (5% w/v pasta) 2,25
Magniums tearat 3,0 15 (ii) Tablet 2 mg/tablet
Forbindelse X 20
Mikrokrystallinsk cellulose 420
Polyvinylpyrrolidon (5% w/v pasta) 14,0
Stivelse (præ-gelatiniseret) 43,0 20 Magniumstearat 3,0 (iii) Kapsel mg/kapsel
Forbindelse X 10
Lactose Ph.Eur. 488,5
Magniumstearat 1,5 122 DK 169541 B1 (iv) Injektion 1 10 mg/ml
Forbindelse X (fri syreform) 1,0% w/v
Natriumphosphat BP 3,6% w/v 0,1M natriumhydroxidopløsning 15,0% w/v
Vand til injektion indtil 100% 5 (v) Injektion 2 (pufret til pH 6) 1 mg/ml
Forbindelse X (fri syreform) 0,1% w/v
Natriumphosphat BP 2,26% w/v
Citronsyre 0,38% w/v
Polyethylenglycol 400 3,5% w/v 10 (vi) Aerosol mg/ml
Forbindelse X -'0,2
Sorbitantrioleat 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
Dichlordifluormethan 280,0 15 Dichlortetrafluorethan 1094,0
Det vil forstås, at ovenstående farmaceutiske midler kan varieres ifølge velkendt farmaceutisk teknik for at passe til varierende mængder og typer af aktiv bestanddel X. Aerosolen (vi) kan anvendes sammen med en standard aerosoldispensor, der giver en af-20 målt dosis.
123 DK 169541 B1
Biologiske forsøgsresultater
Den biologiske aktivitet hos repræsentative forbindelser med formel I er påvist ved følgende standardprøve, beskrevet af Krell (J. Pharmacol. Exper. Ther., 1979, 211, 436) . Ved anvendelse af denne metode opstilles 5 trakeal vævstrimler i grupper på otte, hvor fire anvendes som tid/vehi- kel-kontrolprøver og fire til hver prøveforbindelse. Alle strimlerne udsættes for 8 x 10“9M leukotrien E4 (LTE4) efter ekvilibreringsperio-den på 50 minutter, og reaktionen registreres. Den anvendte koncentration af LTE4 er den der giver en sammentrækning, der er lig med ca. 70 10 -80% af agonistens maksimale effekt i dette væv. LTE4 udvaskes i 40 - 45 minutter, og proceduren gentages to gange for at sikre, at der opnås reproducerbare reaktioner med LTE4.
Når vævets reproducerbarhed er blevet fastslået, tilsættes prøveforbindelser til fire bade efter en udvaskningsperiode på 40 - 45 minutter. 15 Efter 10 minutters inkubering med prøveforbindelse eller vehikel tilsættes 8 x 10"^M LTE4 og reaktionen registreres. Den procentuelle inhibering med prøveforbindelsen eller den procentuelle forandring i vehikelkontrolprøverne beregnes for hvert væv i overensstemmelse med følgende ligning: %inhibering = 100 gange (mg tensionsforøgelse af 20 foregående reaktion minus mg tensionsforøgelse i nærværelse af forbindelsen) divideret med mg tensionsforøgelse af forudgående reaktion. Den gennemsnitlige procentuelle forandring for vehikelkontrolprøver og prøveforbindelser beregnes og bedømmes for signifikante forskelle ved hjælp af Students' t-test for uparrede data. Vævene, der var udsatte 25 for prøveforbindelser, genprøvedes for reaktionsevne på LTE4 efter en udvaskningsperiode på 25 minutter. Hvis vævets reaktionsevne var den samme som reaktionsevnen før vævet blev udsat for prøveforbindelsen, udførtes yderligere undersøgelser. Hvis reaktionsevnen ikke var reetableret ved vaskeproceduren, blev vævene kasseret. Cyclooxygenaseinhibi- zr 30 toren, indomethacxn, er til stede med 5 x 10 °M ved alle bestemmelser 1 124 DK 169541 B1 I almindelighed udviser forbindelserne med formel I statistisk signifikant aktivitet som LTE4-antagonister ved den ovenfor beskrevne prøve i en koncentration på ca. 10"^M eller betydeligt lavere.
De efterfølgende tabeller viser, med angivelse af de relevante formler, 5 resultater opnået ved den ovenfor beskrevne prøvemetode.
125 DK 169541 B1 ,n.n.n.n.nooo c 0 w
S
<u m r·-! !?)<-» o cm co vo co sr cm co
jj η dp is. -<r to cm cm o' VO
1 5 ~ δ w S js
O
X
q* <3 KEcasJ«*35* 0
to (V
* “ <3- ---------------------
VrtT
_/ f gggSSSoS
-1 Hi Η Η 11 II UflW
M ___________________ C Vi v9N ! Ι—Ί _J 4-> * Q) o) > *s 5 ” ,J ° g s SJ . Tj rt Τι
So Ή ° C S
(S S Ό o g
ij 9X1 tø -H *H C
Tu ceo.«
rQ <U co o -U
C OOOOTHtJUjJ
S ^Taxj-d'OOO.jQ
Φ a e a a x « >· >·
Scocooot-t.ec: Ό G G G G Æ >. 22 C cd tfl co CO I G x: Æ •H SiJt-«OsfOp.p.
g eaoo-^Jll ,C .O O Ό CM ftCO^f — — — — — — — - - — — — — — — b . ........
Pi & «-ccmcO'O-ovoi-'CO
i-J 2 126 DK 169541 B1 i u
C in Π CO
0 a OOOOcOOiOO'-ICO ” C/ 1-1 rH .-H rH T-l 0) w ^4
<D
+) ,jj Γ^Γ^^ΓΟοοΓ^ίπιοσ^·^·
1. c1-) -<J- r—I O") Γ·1-2 VD CO CvJ
1 >1 W tø a g # w Λ -
rH
O
CO
se cs) «3 wsesescscrcosesese cå
CO
se
O CS
pj eesesesesesc · w as w [ oouuooo uau <j nnnnKHD |ur ;l o o O Ό Ό •a 2h i-ι o O -H 6 E Ό Ό B cO cd Ή •h CO iJ B _
B JJ 0J <U (0 O
to 0) CJ O c-1 „S
c o o co co a> o 1h «•OCOrHr-lO !5,.
U -H rH >. >. nj „ rj £2 OB>. C C rH O O 3 3
• .O Cd C CD <1) >. tJ Ό M iH
« rH C <D .C Æ ! ^
es >. >. æd.o.cniB
C1 AJ Οι» I 2H I i0Cd?“15 (DC I COOtSCCtjÆ
Æ 0) Λ Pm I <U g « 3 I
O. O. O O cM -r] S< ·2 ·? vi
llll & ai o> I I
Λ Λ Cl| aj cM jj,C Λ ro ro 2 u ..···1·3 3 8cr«o,_,cNcn<icn 'g 2
rH tH 1H 1H rH rH rH rH rH
127 DK 169541 B1 i - O a. r'22^°inoofHrH'ri 1^5 »—c i—i w
rH
o 4-1
Aj>i Jnl^S^'JONoi’r'-OO
5 M m ι-t iniocovocooM
g W — 6 £ » 0Γ Λ ~ O' η* <<:<:<:<:«oeQ<:<c o cm CM ^
CM
n EC EC
td a - - _ „ EC O O
(Si ^3**®ECBSp3SCCJ'-'^
CM
CM ^
/-» CM
(D EC EC
ΪΚ O O
EC K SO -r; :T yyuyooozdou o c
-M
E
CO
rH
O >.
_ c c
° . -H O
Ό O g ,Q
Λ ^ Ό CO u o -S Ϊ T> '“i ~ cd x, 2 ti S >· co υ ^ a co c ___ s.
j <U O c 5 5?
. £ ίί ·£ rt, Λ O O O O O O
i) 3 — 5 ti i* -a -a ό -v i-> ό
Cd 2 T ^ C, Cd -Η -Η -I -H C -H
^^·τ*^υθΒ6 bob £ S ·*· S* >· *tf co co co o. «d oSti°xccccoc r- Ϊ 5 >-J o cd co co cd'-cdi
fffg«*** X O X
‘li >. 3 (U CU (U CU >. 01
^ ^ ^ x X jz Z X o X
U
$25 "····· *♦* ^Or-lcMco^iiOMjr-cocr.
'^'McMcMcMcMCMCMCMCN
128 DK 169541 B1 uo co co g CO CO CO CO «Ή
^ OOOOOOt^O --f O O
C 52 »H »—I T-H i—I r-f 0 % w ^ tn r·! <u 4-1 1 +> rHcr»vO'sj-OvDO>»«<r cr1 <r cr1 g ££ cg i-1- \£> cg co uo uo co . -uo co cg 11 5 0? Λ
O
CM
CM CN
/s cg /·\
n ec EC PC
Cd EC O O o _
Bi Uv-'^yM^ECECECECECECEC
CM
CM Λ CM
CM
Π EC EC 35
EC CJ O O
ΪΟ >w/ 'w/ V-/
• · · · EC EC EC EC EC
C OOUOIZZOO O CJ CJ
j| nitHiittMHtt nnn o o Ό Ό
-Η O tH
e o ό b
Cd C -rC O Cd O
4J Ti E Ό o 1-> Ό <11 O B Λ -W Ό OJ Ή
O Ό cd C B H O S
cd ή ι-c o co B <d <d
i—I B >. vH C cd i-H
p-, cd C Cu cd C >. <0
i-s oJOOXCdAJO
OCOOE5^»-i<U X C cd Ό GI TO TI rQ M d. EC <l)C)»-i H O- 1H 1H i—I Cd ι-l i-H EC O1 r1·1 s o a a >. u >. >. i-» o 1-<
J CO rH cd Cd C >. C C >. rHO
O ccjccoJxaieiECOV
OJ co>. cdcdECOECjscJf»-. I
cd xoxxp.i->ap.a)op4 <u I <u οι I a I I II!, ECcMECECcMECcMcM cm CM cm + f + 0 m · · M 0,-,«McnMi«ci'i>i~.coo'0 3 ncocnncocococonco-a· 129 DK 169541 B1 . ^ O o £ a. (-10-10-10 00 .0-1 0 er rH —i ή cn —t 07
CO
iH
0)
+J
1 4-1 g ^ .$· oi O —1in—ir^c-iOOcn
tø m <«* c-> *j η n m m γί —1 O
g flj Λ» $ Λ ~ ^ < <<<«: <: ^ «jjc-i 0 cd KBdMssrtWSJKSEca: Ρύ ed MKæ .PSK«ww«sg
T OOOOOOOOCJOO
•aj π il il il li ii il π n il ii :i • o o c
C vH O
O '-I S C
c sort —I
vH (fl C —I S
e o —i *ri >. <ί
otdC>. BCO'H
o c r-ι ·η c (oo c >.
TJ—1>. Θ O T—I 42 v-l C O
o S B e* S f >· £ e ° 3 •nairoo—iM 5^.
•S V4 -I 42 >·. « o t> Ι-» U « <U 3 >-. M C O 43 rt £
SrHC tOO?-. MXCU3
3>-0«J43X (OO O >. H
i ς;' o >. O O D· *Q X ?*"· >. 0) U X (0 D- >. o £ ° ti x x:<ooooxmco «hc S a. a -i >. Μ o o. o £. ω • O U κ £ O § s >· g S ° o) r—( (χ. o Ur-I >,43 C 0 4«—· P4 OO—lC>--430 ^ t2 .S ^
ΛΛίΑίΑ S-iii&A
1 3 3 3 3 3 S 5 3 S S
130 DK 169541 B1 ' /-N co co tn co u s · ...
β i oooono*-<ocotoco
Q rH r—I *-H *—i *H
K
0) co
pH
0) +i l+l ^r^HvdTHCOCOOcr.'-it^'-1 d) Pi <· to co co co co cnj pH . -co 04 *a-
g M
2 to "2 g, ® t C/f Æ ______ caawf^oæc-i-ccc u
CO CO co CO
W ΓΠ K K
td ffiasasssffiOGOoaos:
Cti
CO co co CO CO
KSGEGESP-CJ O U O O
SCnJiCECtCCC · · · * *
Dj uuuGoouoooo
T nnHnnHRnnHH
if Π) cfl ^
V-X
O O O
o o c c c
0 O O O O O Ό Ό Ή Ή -H
'OtJ'O'aOO-W-r^ e s S
•η-η-ηι-ι-ηή e e comcd
HBBEBSran>pH«H«-H
«β « <d « «β «J e c >. >. >.
cccccccowccc
njRjrtrtcortJJiJOOO
►J XXXXXX33·?·?·? 4) jnjSÆXiÆÆrHrHnJrted
(Λ tH i—1 »—I iH rH i-H >.>. O O O
£ £ JZ JS .C .C <D <U X X X
xjiju4Ju<ux:jc o o o
Q)Q)<ua)aja)o.o.-u-uiJ
1 i i i i i i I 3 3 PJ
C'JCMC'JCSOJC'lC'JCMÆÆ^i μ .......····
2 ojco-acnvot^coc^OpHcH
^ uououomm«nuomOvo\o 131 DK 169541 B1 6 g g C i cn-H^oooooooo 0 ,Η Γ-4 1-1 »-I Ή f-1 tø 5 M !—!
QJ
+J
1 +1 e ?? cmcsO‘A^<^<^2vS‘C!9 ra rM <j -<j vX) ΓΟ CnJ lT) S M " ^
Si ^ c» få Λ -
^ -iCC^C-inUCCC
u
XJ
i-> ω co w se a ου O II ο» π) ,.ΙΟκ'οΟΚΚίΗΚΚΗ a o o o
CnJ <N
« 33 o o f gggddSSozzo i ? " ? n « « ' 1' " " :l o o C c •Η Ή
B S
« cj O
t—I ΓΗ Ό o c c e Ξ, n o O O O rt B -S -S -S 3 -s 5 B S S « tf I· 1 i £ 3 £ 3 ! 1 g o o o o g s s g o 35ηΒΒΕΒ0)-|®^ * >‘ >· Z g s s S §· £ o « 2ø<uSxx«oeJOg· 3 1 I «®®2 &·!&.£ ,ο <n tM x: .c -c -<= ucn ^ + S ν£|>χ>νΟνΟ'Ό'-ΩνΟΓ''Γ''Γ^Γ^ 132 DK 169541 Bl ' co u .-i co co g g .. r—i T—I CO CO * 0 i o O >-* '-i ^ O O O co >-t -·
<U
W
IH
Φ
4J
1 jj i-ICOinU0»-IO'd-O^r^ i|^ vd m es co vr sr es r-- -r es 1 * m 05 O, Q) t# W Λ ^ o
rH H
SKffiBsoo « s =: æ
Pi fpjwraajKW saæasw O o o o O o u o υ o
^ kmhiih n n an II
o c
*rt O
Ξ Ό O tO T-l •O t-4 Θ
•H CO
B C ί->
O O CO O <D
C C X Æ O
T-) O O U CO
α g O C JQ ffl t-C
tfl O CO Ό -H >-> O >.
i—ΙΌ OOc-l·^ S tO >·. C
>. «Η Ό Ό P-. g rt u * S
C S^MCc0t-4^°^
OcOBBO-o:*. >. .HQ.
£) j-> to 10.0 0) C I ?·· '
MOJCCUO O co I CS
cootowcocojaj'fl •J tJCOXXOr-l . P-. r-1 <0 4> >. >· CO p f. £· 4) £>. HoSc
Oci oXHHOC>( OXC
Cr:r:jCCD.OOX g·
tDO-tJCJOJO O. >. O O
fv 1—1 0} rn Dl, *-H O Æ «-Η rH
OOllOUMtOOO
rH P-, s— «Η >·. D. M ?». ?· o o cd c/i o ^ o ·*» cj o ·>. ] -S ^ i w « 1 i
CjtSCNjCS O es ·Η JJi-tCS
£ «^invor^eotJ'O'-'cs^ 2 )— I— I— Γ-- I— cocococo 133 DK 169541 B1 n co co to O η oo O1-!”-!
5¾ i-ι co co ro H O O t—f O O
£ ~ - - --- w
pH
0) I 4-> uicot'-oJcMcooV}^™ 0Λ c-J LO Ό vO CO ΙΠ Cn OL -ΐ
g M
5 W -* 6 s * _5Λ^.....................— «<<:<<: <c c < < · < < o — — — — — — — — — — — — — — P-)
X
o
CN
O
r- O
n » · nr 00 33 ϋ. y O CM O 33 ssassssasdoscwou
CO
f SgSSSpSSSS
<; Il ti li « II 11 I 11 " 5' o Ό
•H O
s n _ to η o C O E 0 c
o Ό cO Ό -H
O Ή -rl J-> -H § •n CL S <U S 10 ,. Λ
H ° rt O rt H O O
BUCn)C>. 'O 2
«O-tOpHteCH H
Lj —| Jj >. H ° EiH g — K.S.rJCd^Oj >. 03 Ό 4j* c* d> <u ω ^ °ί«"β α a> o, .£ cl Λ m«S«
Si jz o ο<>-ιοϋ w o JH
r-lQ-rH ! >. >. to .o toc >. ToiNHXr-IUHrt •i æ?S*kS«««£2 “ ^ i C .C r-l D. D. 4-1 D.
o.uaiwoOOC'O.ji s. (I) r- H) >. ι-H rH QJ H -L* £‘00.00000,0® d, di -i Λ d) o’ o ss o’ οι _________________t_______ *··*··* £ SS«»«3®0'0'0' 134 DK 169541 B1 U g
Si OOOOOO'-'O·-» 0 S rH -I *H rH Ή
fC
__.0___.-__-------------- w p-4 o
4J
ijj oiocjQcocotn'&cr) ^ omcovo cnc^'H'^vo g M *
g W
gL Φ *> «Γ----------- ^ <£ *~3 iii J *2 2 C5 ni wacsiE ajwKMffi
Di fwsiffiK o3·1'03????
OOOOUOOOO
<5 Μ B # Il K * » # II
:i Φ r-1 c
/N O
J3 . -O
v M
tO
O O
Ό ^
Ή rH
a >-ι >.
2 o U o o o o o O
φ ΕΦΌ'ατί-ΟΌ’Ο Ο(α0·Η·Η·Η·Η·Η·Η
Rj .O ι-4 6 § 6 § § m J5u>. ni rtnjtoto to
>. cfluCCCCCG
I_>OCCa«Jn>TOTOTO
C rH O X X X * X *
1 C)>. O4<U<U5J<U<U J
(U O DrHrH.HrM-H.HT-H
Pi rH ,0 O >. >. >· > >· ίο 0>-. •G.C.CrC.G.G
> to u <-* u u u >-> u θ·Η^α)0>οωα>ο 1 I I I I l 1 I I,
N Z Z N CM CM CM CM CM
t 1 .·**·*·* h ^mvor-coc^O*-*^ 25 CJ\ O' O' CTn<7>000 r4 H r-i DK 169541 B1 13-5 • n • Q ”1 gt O O o o ° ώ w
'S 'ni r-4 h (Ί J
S k? 04 I-' 0s ® i* i s ζ^Τ cr cå w < < C5
q as a « se K
eS
Ϊ33 as 5S “ O o O P z
<n U « “ H U
? o c r< 0 rt
H
o o o
Ό -O "O
n w £ o o ø ?. § Ό a3 10 5i ii s e i> <u a: c « ** ” a n r* "τ' "Tj , s Ο 2« t; J 5 5 <D β « ^ 5 o o ®
S S 71 3 O
d Λ &· « « m s* ii λ o a o o o p o ^ Η Η Η Η ί — 136 DK 169541 B1 * i
Fodnoter: værdier for gruppen -G .Q C02H:- A -CH,.—O—C-ΟχΗ G —CM,. -Φ co^h B — CHo.——^^2_H ^ —CJ-4-l ^ _ V~ «-C^o
c —i — (ρΌ^— CooH
D -Crtx-O J
_ E — CMx-^3~cOa.H K —
F cH^O7 \l_o O.H
,ΧΗ,οΐΓ00^ /-<C02-H
F -«V"® L -^-\3-0<^j 137 DK 169541 B1 r-/OCH^
CL
CH3o — cHj CO^H p CH50 r -ch^ch^ch.Cch^.CO^M s -CMfcH^^Ø^co^ (a) Rc = 5—methyl (b) Rc = 5—bromo -t- Re.L bundet i stilling 4 i stedet for stilling 6 ++ Re.L bundet i stilling 5 og ikke i 6 138 DK 169541 B1 , Ra d.a.co.NH- 5(0),,.¾ [Al=CH; n=2] i Nr .I Re.L I Ra IG.Q I Rg I Spasmebe-1 Kone. 1 11 ill 1 skyttelse *(μΜ) i 11 ill I(%) 1 i
I I_I I I_I_I_I
11. I 2—ethylhexanamido I Η I A I Ph I 100 I 1 I
II III I . I I
12. I cyclopentoxycarbonylaminol Η I A I Ph Γ 61 I 0.003 I
II III III
13. I 2—phenylbutanamido I Η I A I Ph I 33 I 0.01 I
II III I I I
14. I 2—ethylhexanamido I Η I A I Me I 60 11 I
II III fil
15. I 2—ethylhexanamido I Η I A I 4—Me-Ph I 50 I 0.03 I
II III III
I 6. I*2~ethylhexanamido I Η I A I Ph I 43 I 0.003 I
II III I I I
I 7. l*cyclopentoxycarbonylaminol Η I A I Ph I 69 I 0.001 I
I I III I II
I 8. I*2—cyclopentylacetamido I Η I A I Ph I 100 I 0.001 I
II III III
I 9. Is2~cyclopentvlacetamido I Η I A I 2—Me—Ph I 73 I 0.00011
II III I I I
110. 1 2—cyclopentylacetamido I Η I A I 2—Me-Ph I 49 I 0.00031
II III III
111. I 2~cyclopentylacetamido I Η I A I 2-NH2—Ph I 100 I 0.001 I
II III III
112. I 2—cyclopentylacetamido I Η I A 1 2—thienyl I 87 I 0.01 I
I I_I I I_I_j_I
139 DK 169541 Bl
II III I II
I Nr.i Re.L I Ra I G.Q I Rg I Spasmébe- (Kone. , il ill i skyttelse ι (μκ) i II III ·(%> I 1 i i_ι i i_j_i_i 113.1 2—cvclopentylacetamido I Η I A I 1—naphthyll 76 J 0.00011
II III I II
114.1 2—ethylhexanamido IH 1 A I 4—MeO-Ph I 57 I 0.1 I
II III I II
115.1 2—ethylhexanamldo I Η I A I PhCH2 I 89 110 I
il III \ I i
116.1 2—ethylhexanamido I Η I A I 4—Cl—Ph 1 60 I 0.1 I
I I III I II
117.1 2—ethylhexanamido IH I A I 4—F—Ph I 33 I 0.033 I
II III I 1 I
118.1 2—ethylhexanamido I Η I A 1 4—N02~Ph I 63 I 0.1 I
II ill I II
119.1 2—ethylhexanamido I Η I A I isopropyl I 47 II I
II III I II
120.1 2—ethylhexanamido I H l A i butyl I 63 I 0.33 I
II III I II
121.1 cvclopentoxycarbonylamino I Ac I A I Ph I 98 I 0.033 I
I I III I I I
122.1 cyclopentylcarbamovl I Η I A I Ph I 61 I 0.003 I
II III I II
123.1 cvclopentoxycarbonylamino I Cl I A I Ph I 29 I 0.003 I
II 111 I II
124.1 2—cvclopentylacetamido IH I A I Ph I 92 I 0.003 I
II III I II
125.1 3—evelopentylureido I H l A i Ph I 60 I 0.1 i II III I 11
126.1 tetrahvdro-3—furvloxy— I Η I A I Ph I 100 i33 I
I I carbonylamino III I II
II III I II
127.1 2—ethylhexanamido I I A I Ph I 86 133 I
ι i_ι i_i_i_i_i 140 DK 169541 B1
I ( III I II
|Nr, i Re.L iRa IG.QI Rg i spasmebe- 1 Kone. 1 li ill i skyttelse 1 i li L i 1 '(%)'' i i_i i i_!_!_i
128.1 +2—cyclopentylacetaraido 1H2 I A I Ph I 64 I 3.3 I
II 111 I II
129.1 N—(cvclopentylmethyl)— IH I A I Ph I 46 I 0.1 I
I I carbamoyl III I II
II III I II
130.1 1t+N—pentyl carbamoyl IH I A I Ph I 60 110 I
II III I II
131.1 cyclopentoxycarbonylamino IH I B I Ph I 40 11 I
II III I II
132.1 2-ethylhexanamido IH I C I Ph I 52 I 0.1 I
II III I II
133. I 2-ethylhexanamido IH I A I Ph (a)I 34 I 3.3 I
I I III I II
(34.1 sbutoxycarbonylamino IH I A I Ph I 77 I 0.0031
II III I II
135.1 2—cyclopentvlacetamido iButt Al Ph I 34 I 0.0011
II III I II
136.1 hexanamido IH I D I Ph I 58 110 I
II III I II
137.1 cyclopentoxycarbonylamino IH I D I Ph I 54 il I
II III I II
138.1 cvclopentylthiocarbonyl- IH I A I Ph I 32 I 0.01 I
I I amino 111 I II
II 111 I II
139.1 2—ethylhexanamido IH I E I Ph I 72 I 0.1 I
II III I II
140.1 2—ethylhexanamido IH I F I Ph I 79 I 0.33 I
I I_I I I_I_I_I
/· 141 DK 169541 B1
Fodnoter: Forbindelsesgrupper -G.Q.SC^:- a B co.HU .^02.
c D - (CH^6-Co.NH.SOz ^ocm3 CJ43o E Co.NH.So2 F — CV4v—^^-CO.NIA.SO^ CJ^C> 1 2 A1 = =N- (a) n=l 2
Ra= —CH=CH—CO2CH3 + A1= =CH2 +t- Re.L bundet i stilling 5 og ikke 6
Ph = phenyl Me = methyl Ac = acetyl MeO = methoxv But = butyryl 142 DK 169541 B1
Re..
L
G-Q—^ i
VWH
Spasmebe-
I Nr* I Re.L I —A-R G*Q skyttelse Kone (Pm) I
(I I I
{ 1 I 2-ethylhexanamide j =CH A 31 0.33 | j 2 I 2-phenylbutanamide | =CH A 66 . 10 | I 3 I butoxycarbonylamino | =CH A 42 0.33 | j 4 I cyclopentyloxycarbonylamino | =CH A 54 0.33 j
II I I
, I 5 I butoxycarbonylamino | =CH A 55 0.33 |
II II I
j 6 j cyclopentyloxycarbonylamino | =N | A 57 0-1 |
II il II
j 7 j 2-ethylhexanamido j =N j A 49 j 0.33 |
II III II
I 8 j 2-phenylbutanamido j =N j A | 40 j 0.33 |
II ill II
I 9 j 2-cyclopentylacetamido | =CH | A | 79 | 0.33 |
II III II
j 10 j hexanamido | =CH | A j 32 | 1 |
II III II
j 11. j hexanamido j =CH j B j 47 j 3.3 j
II III II
I 12 j hexanamido | =CH | C [ 14 | 10 |
II III II
I 13 j hexanamido j =CH | D j 26 | 3-3 j
II III II
j 14 j hexanamido j =CH j E j 36 | 3-3 j
II III II
I 15 I hexanamido j =CH j F | 38 | 1 |
II ilt II
I 16 j hexanamido j =CH j G j 55 | 10 |
II III II
I 17 j hexanamido j =CH | H j 77 | 10 | II III II.
j 18 j hexanamido j =CH j I | 45 | 3.3 |
1__J_I__i_I_I_L
143 DK 169541 B1
Spasmebe- I Nr. I_Re-L_I -A-R 1 G^Q skyttelse . I Konn-Cpm) ( I 19 I hexanamido | =CH | J 46 | 3.3 j II II ri 1 20 1 2-phenylbutanamide | =CH | K 40 | 10 | I 21 I 2-phenylbutanamide | =CH | L 37 | 10 |
II II II
j 22 I 2-phenylbutanamide | =CH | H 43 j 10 j
II III II
I 23 I hexanamide | =CH j N j 58 | 10 j I 24 I hexanamide | =CH | 0 | 29 | 3.3 |
II III II
I 25 I butoxycarbonylamino | =CH ( F ( 59 | 10 | j 26 j cyclopentyloxycarbonylamino j =CH j F j 42 j 10 j
II III II
I 27 I cyclopentyloxycarbonylamino | =CH J I | 11 | 1 | [ 28 I butoxycarbonylamino | =CH | I | 26 | 3.3 |
II III II
I 29 I cyclopentyloxycarbonylamino | =CH | D | 42 | 3.3 |
I. I_I I I_I_L
144 DK 169541 B1
Fodnoter; N_n Værdier for gruppen i. **-
N—NH
* -"-OKI . -««.-fv-n
CHfT \=/ N~NH
c -(chHJh o
V \ N—KH
E -(CH4-<vL f -(chA-C^
v 'b XN—NH
g -(cu^H H _ (ch2UN=I
X 1 XN—NH
1 -(cn2)fi-(N=i ~^~ζΛ
\ z/g xN~NH J
v
ON—N H
-etten/ I //~\ /N=F
^N-NH L -CHj-f I
\ — / N—BH
M ^Η,-Γΐ « '
2 XN-NH 1 XN-NH
/N—N
0 I
s N—NH
145 DK 169541 B1
FORMLER
(beskrivels^JL:
G·1-(O)—G2- Z
-tøl·"* ^l“^XX-k> m
G1-(gV- G2—Z
-RI 'Rf
Kc\^ ^a.
^L_CQi IV
G1-(gV-G-Z
Mtf 146 DK 169541 B1
FORMLER
(beskrivelse):
Kc ~ G1 —G—C (tfU ?i<L flf d1—
Rd' Rf Rt U. G1—(oV G-Z H 1UfKf ve m n
CN
RcPkf 147 DK 169541 B1
FORMLER
(beskrivelse)^ G1-("cT)—G2—2
TC
fl
G—XbH
H H
XII XIII
V T\a ‘RiOj.C—^ it 0 XIV
H
FORMLER
(eksempler): DK 169541 B1 148 .
ba
ΙϊβΝ.Ι-.Ν'Οζ? Z
H H 7 jCi c^cr^^co^ V*x CHjO-^X^CO^CHj ^-€øC + C^O'^^CDzCHs
FORMLER
(eksempler): 149 DK 169541 B1 ba
&jO'A<^C02H
Xs il ,
keX.C.N/kJ^V
ayr^^cc^H
T
G1-(&)~ 0°ζΗ Υχ
CHjO^^'CO^H
150 DK 169541 B1
FORMLER
(eksempler): jfjTjj 9 &V> HN./ n-Cs & jQo Ά
JtX.
g-<^hk jfn i2·
CRGO.tM'^S^IK
CiHs 1 1/M
Srft 151 DK 169541 B1 formler (eksempler): ^62. C02CH3
ReX.tø^H'^Oy^'R l4- "ReX #
X
^Hsn /Vi fe CHCONH'^X'-N'^
[ XM
XI H
h 152 DK 169541 B1
FORMLER
(eksempler): ^ Ππ ^ sy ^g2-cn 'RaCO.NU/O^N'^ 18
Vs
av^^CDaH
Co.NH. SO^'Rq

Claims (13)

1. Amidisk indol- eller indazolderivat med formlen I G1-(&\—&Z~Z hvor gruppen -AH_LCRa- er valgt blandt -CRb=CRa-, -CHRbCHRa- og -N=CRa-5 , hvor Ra er hydrogen, methyl, halogen, (2-6C)alkanoyl, (2-6C)alkenyl eller (2-6C)alkyl, hvoraf de to sidstnævnte eventuelt kan bære en carboxy-eller [ (1-4C) alkoxy] carbonyl substituent, og Rb er hydrogen eller (1-4C)alkyl, eller Ra og Rb tilsammen danner tetramethylen, der eventuelt bærer 1 eller 2 (1-4C)alkylsubstituenter og eventuelt indeholder l 10 eller 2 umættede bindinger, Rc, Rd og Rf uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl og (1-4C)alkoxy, gruppen ReL står for amidiske radikaler med formlen ReXCONH-, ReXCSNH- eller ReNHCO- bundet i stilling 4, 5 eller 6 i den 15 benzenoide molekyldel, og hvor Re er (2-10C)alkyl, der eventuelt indeholder en eller flere fluorsubstituenter, eller er (3-10C)alkenyl eller (3-10C)alkynyl, eller Re er phenyl, phenyl-(1-6C)alkyl eller thienyl(1-6C)alkyl, hvori (1-6C)alkyldelen eventuelt kan bære en (1-4C)alkoxy-, (3-6C)cykloalkyl- eller 20 phenylsubstituent, og hvori phenyl- eller thienylmolekyIdelen eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy og trifluormethyl, eller Re er (3-8C)-cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl eller tetrahydrofur-2-yl, DK 169541 B1 tetrahydrofur-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl eller tetrahydropyran-4-yl, idet den cykliske molekyldel i hvert af disse eventuelt kan indeholde en umættet binding eller bære 1 eller 2 (Ι-ΊΟ alkylsubstituenter eller en phenylsubstituent, hvor sidstnævnte selv 5 eventuelt bærer en halogen-, (1-4C)alkyl-, (1-4C) alkoxy- eller triflu-ormethylsubstituent, X er oxy, thio, imino eller en direkte binding til Re, Q er en direkte binding til G1 eller er oxy, thio, m-phenylen, p-pheny-len eller 2,5-furan-diyl, 2,5-thiophendiyl, 2,5-pyridindiyl eller 4,7-10 benzofurandiyl, G1 er -(1-8C)alkylen eller (2-6C)alkenylen, G2 er methylen, vinylen eller en direkte binding til Z, og Z er en sur gruppe valgt blandt carboxy, en acylsulfonamidrest med formlen -C0NHS0nRg og en tetrazolylrest med formlen II /N-n π -føf-HK 33 15 hvor n er tallet 1 eller 2, Rg er (1-6C)alkyl, aryl, furyl, thienyl, pyridyl, aryl(1-4C)alkyl, furylmethyl, thienylmethyl eller pyridyl-methyl, i hver af hvilke den aromatiske eller heteroaromatiske molekyldel eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter, uafhængigt valgt blandt halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy, trifluormethyl, nitro og amino, og 20 Rh er hydrogen, carboxy(1-3C)alkyl eller (carboxyphenyl)methyl, forudsat at G1, Q og G2 tilsammen indeholder mindst 3 carbonatomer, og at G2 er methylen eller vinylen, når Q er oxy eller thio, og Z er carboxy, eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf. DK 169541 B1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ra er hydrogen, methyl, chlor, brom, acetyl, propionyl eller butyryl, eller er ethyl, propyl, butyl, vinyl, allyl eller 1-propenyl, der eventuelt bærer en carboxy-, methoxycarbonyl-5 eller ethoxycarbonylsubstituent, og Rb, når den findes, er hydrogen, methyl eller ethyl, eller Ra og Rb tilsammen danner 1-butenylen eller 1,3-butadienylen, der eventuelt bærer 1 eller 2 methyl- eller ethylsubstituenter, Rc, Rd og Rf uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, fluor, chlor, brom, methyl, 0 ethyl, methoxy og ethoxy, Re er ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl, 2,2,2-trifluorethyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-pentadienyl, 2-propynyl eller 3-butynyl, eller phenyl, benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, thien-2-ylmethyl, 5 thien-3-ylmethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1- methyl-l-phenylethyl eller 1-phenylbutyl, hvori alkyldelen eventuelt kan bære en methoxy-, ethoxy-, cyklobutyl-, cyklo-pentyl-, cyklohexyl- eller phenylsubstituent, og hvori en phenyl-eller thienylmolekyldel eventuelt kan bære 1 eller 2 substituen- 3 ter valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy og trifluormethyl, eller Re er cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklobutylmethyl, cyklo-pentylmethyl, cyklohexylmethyl, 1-cyklopentylethyl, 2-cyklo-pentylethyl, 1-cyklopentylpropyl, 1-cyklohexylpropy1, 1-cyklo- 5 pentylbutyl, 1-cyklohexylbutyl, tetrahydrofur-2-yl, tetrahydro- fur-3-yl, tetrahydropyran-2-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetra-hydropyran-4-yl, cyklohexenyl, cyklohexenylmethyl eller 1-(cyklo-hexenyl)butyl, hvori den cykliske molekyldel eventuelt kan bære 1 eller 2 methyl-, ethyl-, isopropyl- eller phenylsubstituenter, ) hvor sidstnævnte selv eventuelt bærer en fluor-, chlor-, brom-, methyl-, methoxy- eller trifluormethylsubstituent, Q er en direkte binding til G1 eller er oxy, thio, m-phenylen, p-phenylen, 2,5-furandiyl, 2,5-thiophendiyl, 2,5-pyridindiyl eller 4,7-benzo[b]furandiyl, G1 er methylen, ethylen, ethyliden, tri-; methylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, hepta- methylen, octamethylen, vinylen, propenylen, 1-butenylen eller 2- butenylen, Rg er methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl, eller er phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, DK 169541 B1 eller er phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, furyl, thienyl, pyridyl, benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, furylmethyl, thienyl-methyl eller pyridylmethyl, hvis aromatiske eller heteroaromatiske molekyldel eventuelt kan bære 1 eller 2 substituenter, der 5 uafhængigt af hinanden er valgt blandt fluor, chlor, brom, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, trifluormethyl, nitro og amino, og Rh er hydrogen, carboxymethyl, 2-carboxyethyl eller o-carboxyphenyl-methyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 10 ved, at Ra er hydrogen, methyl, ethyl, chlor, brom, acetyl, propionyl, butyryl, allyl, 2-carboxyvinyl, 2-(methoxycarbonyl)-vinyl eller 2-(methoxycarbonyl)ethyl, og Rb, når den findes, er hydrogen eller methyl, eller Ra og Rb tilsammen danner tetra-methylen eller 1,3-butadienylen, der eventuelt bærer en methyl-15 eller ethylsubstituent, Rc er hydrogen, methyl, chlor eller brom, Rd og Rf uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen, methyl, methoxy, butoxy, fluor, chlor og brom, Re er ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl, nonyl, 20 heptafluorpropyl, 1,3-pentadienyl, 3-butynyl, phenyl, 4-methy3phenyl, 2-trifluormethylphenyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-trifluormethylbenzyl, 4-methylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-methyl-1-phenylethyl, thien-2-ylmethyl, 1-phenylpropyl, 1-phenylpentyl, a-cyklopentylbenzyl, a-methoxybenzyl, benzhydryl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, l-25 phenyl cyklopentyl, cykl open tylme thyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklopentyl- ethyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexyl-butyl, 5-methy 1-2-(1-me thy le thyl) cyklohexyl, l-cyklohexen-4-yl, tetrahydrofur-2-yl eller tetrahydrofur-3-yl, Q - inklusive de eventuelle substituenter Rd og Rf - er en di-30 rekte binding, oxy, thio, m-phenylen, 2-methoxy-l,3-phenylen, 4-methoxy-l, 3-phenylen, p-phenylen, 2-methoxy-l, 4-phenylen, 2-butoxy-l,4-phenylen, 2-methyl-l,4-phenylen, 2-fluor-l,4-phenylen, 2-chlor-l,4-phenylen, 2-brom-l,4-phenylen, 2,6-dimethoxy-1,4-phenylen, 2,5-furandiyl eller 4,7-benzo[b]furan-35 diyl, G1 (når Q er eventuelt substitueret phenylen eller 2,5-furandiyl DK 169541 B1 eller 4,7-benzo[b]-furandiyl som ovenfor defineret) er methylen eller ethyliden, eller (når Q er oxy eller thio) er trimethylen, penta-methylen, heptamethylen eller 2-butenylen, eller (når Q er en direkte binding) er ethylen, trimethylen, tetramethylen, penta-5 methylen, hexamethylen eller heptamethylen, Rg er methyl, isopropyl, butyl, phenyl, 4-fluorphenyl, 4-chlorphenyl, 2-methyl-phenyl, 4-methylphenyl, 4-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2-amino-* phenyl, 1-naphthyl, thien-2-yl eller 6-chlorpyrid-3-yl, og Rh er hydrogen, carboxymethyl eller o-carboxyphenylmethyl. .0
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at gruppen -Al_HCRa- er -CRb=CRa- eller -N=CRa-.
5. Forbindelse ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at Ra er hydrogen, chlor, acetyl, butyryl, og Rb, når den findes, er hydrogen, Rc, Rf og Rh er hydrogen, 15 gruppen ReL står for en gruppe med formlen ReXCONH-, hvor radikalet ReXCO er valgt blandt forgrenet (4-10C)alkanoyl, 2— £ (4—6C) — cykloalkyl]acetyl, 2-[ (2-5C)alkyl]-2-phenylacetyl, (4-6C)cyklo-alkyloxycarbonyl, (4-6C)cykloalkylthiolocarbonyl, (4-6C)cyklo-alkylcarbonyl og (3-6C)alkyloxycarbonyl, gruppen G^QG^ (sammen med Rd) 20 er 2-methoxy-o!,4-toluendiyl, Rg er phenyl, der eventuelt bærer en fluor-, chlor-, methyl-, nitro- eller aminosubstituent, og n er 2.
6. Forbindelse ifølge krav 5, kendetegnet ved, at gruppen ReL befinder sig i 6-stilling på kernen.
7. Forbindelse ifølge ethvert af de foregående krav, kende-25 tegnet ved, at Z er en acylsulfonamidrest med formlen -C0NHS02Rg.
8. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt: 4-(6-[2-cyklopentylacetamido]indol-l-ylmethyl)-3-methoxy-30 benzoesyre, 4- (6- [cyklobutyloxycarbonyl] aminoindol-l-ylmethyl)—3-methoxy- DK 169541 B1 benzoesyre, 4-(6-[cyklopentyloxycarbonyl]aminoindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre, 4- (6- [cyklopentyloxycarbonyl] aminoindol-l-ylmethyl) -3-methoxy-5 benzoesyre, 4-(6-[2-cyklohexylacetamido]indol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoesyre, 4- (3-chlor-6- [cyklopentyloxycarbonyl] amino indo 3] -l-ylmethyl-3-10 methoxybenzoesyre, 4-(3-acetyl-6-[cyklopentyloxycarbonyl]aminoindol-l-ylmethyl)- 3- methoxybenzoesyre, 4- (3-chlor-6-[2-cyklonentylacetamido]indol-l-ylmethyl)-3-15 methoxybenzoesyre, 4- (3-[2-(methoxycarbonyl)vinyl]-6-[2-ethylhexanamido]-indol-l-ylmethyl) 3-methoxybenzoesyre, 6-(butoxycarbonyl)amino-1- (2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-2q benzyl)indol, 6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4-[1(H) -tetrazol- 5- yl]benzyl)indol, 6- (butoxycarbonyl)amino-1- (2-methoxy-4-[1(H)-tetrazol-5-yl]-benzyl)indazol/ 6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-methoxy-4[1(H)-tetrazol- 5- yL]benzyl)indazol og 6- (2-ethylhexanamido) -1- (2-methoxy-4- [1 (H) -tetrazol-5-ylJ -benzyl) -25 indazol eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf.
9. N-(4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl)benzensul£onamid eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf. DK 169541 B1 160 RCW_c^ Ϊ1-(f^)~ ^~ C °2^1 1\<£ “Rf hvor Ri er (1-6C)alkyl, der eventuelt bærer en acetoxy-, (1-4C)alkoxy-eller (1-4C)alkylthiosubstituent, eller er phenyl eller benzyl, (b) for en forbindelse med formlen X, hvor ReL står for en gruppe med formlen ReXCONH- eller ReXCSNH-, acylering af en 5 amin med formlen VI, V-.A •Rd -Rf (c) for en forbindelse med formlen I, hvor gruppen -A~~..~CRa- står for -CRb=CRa- eller -N=CRa, reaktion af et indol- eller indazolderivat mec formlen VII 3 H Vtl hvor A er -CH= eller -N=, med et alkyleringsmiddel med formlen VIII 159 DK 169541 Bl
10. Salt ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at det er et salt med en base, som danner en fysiologisk acceptabel kation.
11. Forbindelse med formlen V i G1—G·2—COaHi TU 5 kendetegnet ved, at Ri er (1-6C) alkyl, der eventuelt bærer en acetoxy-, (1-4C)alkoxy- eller (1-4C)alkylthiosubstituent, eller er phenyl eller benzyl, og hvori grupperne -Ali_LCRa-, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, G1, G2, Q og L har enhver af de i krav 1-7 anførte betydninger.
12. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det omfatter 10 en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf ifølge krav 1-10 sammen med en farmaceutisk anvendelig bærer eller fortyndingsmiddel.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk anvendeligt salt deraf ifølge krav 1-10, kendetegnet ved (a) for en forbindelse med formlen I, hvor Z er en carboxylsyre-gruppe, dekomponering af en passende ester med formlen V DK 169541 B1 U. G1—(j2\- G2—z "Riftf YHr i hvor U er en passende bortgående gruppe, (d) for en forbindelse med formlen I, hvor Z er et 1(H)-tetrazol-5-yl-radikal, reaktion af et cyanoderivat med formlen IX * l G1-G2—CN "M 'Rf 5 med et azid, (e) for en forbindelse med formlen I, hvor Ra er halogen, halogenering af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Ra er hydrogen, (f) for en forbindelse med formlen I, hvor gruppen ReL står .0 for en gruppe med formlen ReXCONH- eller ReXCSNH-, hvor X er oxy eller thio, reaktion af et isocyanat eller isothiocyanat med formlen X, DK 169541 B1 g‘—(aW—z hvor Xb er oxygen eller svovl, med en passende forbindelse med formlen ReXH, (g) for en forbindelse med formlen I, hvor Z er en gruppe med _ formlen -CONHSO Rg, reaktion af en forbindelse med formlen I, 5 n hvor Z er carboxy, med et sulfonamidderivat med formlen RgSO NH0, XX tt (h) for en forbindelse med formlen I, hvor Ra bærer en carboxy-substituent, og/eller Rh er carboxy-(1-3C)alkyl eller (carboxy-phenyl)methyl, dekomponering af en tilsvarende ester med formlen I, hvor Ra bærer en [ (1-6C) alkoxy] carbonyl gruppe og/eller Rh bety- 10 der [ (1-6C) alkoxy carbonyl] - (1-3C) alkyl eller [ (1-6C)alkoxycarbonylphe-nyl]methyl, (i) for en forbindelse med formlen I, hvor Z er en acylsulfon- 2 amidgruppe med formlen CONHSO^Rg, G er en direkte binding til Z, og Q er oxygen eller svovl, reaktion af en forbindelse med 15 formlen XI ReL~^yi a G—XhH hvor Xb er oxy eller thio, med et isocyanatderivat med formlen ONCSOnRg, DK 169541 B1 (j) for en forbindelse med formlen I, hvor 2 er en acylsulfon-amidgruppe med formlen C0NHS02Rg, oxidation af det tilsvarende acylsulfinamid med formlen I, hvor Z er en gruppe med formlen CONHSORg, eller < 5 (k) ‘ for en forbindelse med formlen I, hvor Ra er (2-6C)alkyl, der eventuelt bærer en carboxy- eller [(1-4C)alkoxy]carbbnyl-substituent, reduktion af den tilsvarende forbindelse med formlen I, hvor Ra er (2-6C)alkenyl, der eventuelt bærer en carboxy-eller [ (1-4C)alkoxy]carbonylsubstituent, 10 hvorefter - når der ønskes et farmaceutisk anvendeligt salt - den sure form af forbindelsen med formlen I omsættes med en base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, idet Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh, A, L, G^·, G^, Q, Z og n har enhver af de i krav 1-7 anførte betydninger. 15 £ ..... »|||| Γ —r ! 1 ri. nrm.· i" . .-;1 m ' . jt . ^ „ . ... . T i jr. ^ n,^..
DK479385A 1984-10-19 1985-10-18 Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant DK169541B1 (da)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8426474 1984-10-19
GB848426474A GB8426474D0 (en) 1984-10-19 1984-10-19 Heterocyclic amides
GB858507305A GB8507305D0 (en) 1985-03-21 1985-03-21 Amide derivatives
GB8507305 1985-03-21
GB8507861 1985-03-26
GB8507862 1985-03-26
GB858507861A GB8507861D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxylic acid derivatives
GB858507862A GB8507862D0 (en) 1985-03-26 1985-03-26 Carboxamides

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK479385D0 DK479385D0 (da) 1985-10-18
DK479385A DK479385A (da) 1986-04-20
DK169541B1 true DK169541B1 (da) 1994-11-28

Family

ID=27449596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK479385A DK169541B1 (da) 1984-10-19 1985-10-18 Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4997844A (da)
EP (1) EP0179619B1 (da)
JP (1) JPH0745466B2 (da)
KR (1) KR900007419B1 (da)
CN (1) CN85108623A (da)
AT (1) ATE56205T1 (da)
CA (1) CA1273934A (da)
DE (1) DE3579554D1 (da)
DK (1) DK169541B1 (da)
ES (5) ES8704458A1 (da)
FI (1) FI854024L (da)
GB (1) GB8524157D0 (da)
GR (1) GR852519B (da)
HU (1) HU194163B (da)
IE (1) IE58848B1 (da)
IL (1) IL76756A (da)
NO (1) NO854163L (da)
NZ (1) NZ213872A (da)
PT (1) PT81297B (da)
ZW (1) ZW18185A1 (da)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
IL80336A (en) * 1985-10-17 1990-02-09 Ici America Inc Indole or benzopyrazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
GB8609175D0 (en) * 1986-04-15 1986-05-21 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
US4894386A (en) * 1987-04-15 1990-01-16 Ici Americas Inc. Aliphatic carboxamides
MY103259A (en) * 1987-04-15 1993-05-29 Ici America Inc Aliphatic carboxamides
GB8807275D0 (en) * 1988-03-26 1988-04-27 Synphar Lab Inc Chemical compounds
NZ228721A (en) * 1988-04-13 1992-02-25 Ici America Inc Substituted indoles and indazoles and pharmaceutical compositions
US5047402A (en) * 1988-04-13 1991-09-10 Ici Americas Inc. Cyclic amides as medicaments
US5095038A (en) * 1988-04-14 1992-03-10 Ici Americas Inc. Carbocyclic compounds useful as leukotriene antagonists
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8906032D0 (en) * 1988-04-14 1989-04-26 Ici America Inc Hetera-aliphatic carboxamides
US5041460A (en) * 1988-04-14 1991-08-20 Ici Americas Inc. Heter-aliphatic carboxamides
US5281593A (en) * 1990-07-31 1994-01-25 Lilly Industries Limited Certain indole derivatives useful as leukotriene antagonists
AU654140B2 (en) * 1990-07-31 1994-10-27 Lilly Industries Limited N-benzyl indoles, processes for their preparation or pharmaceutical compositions containing them
GB9020338D0 (en) * 1990-09-18 1990-10-31 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
PL332187A1 (en) * 1996-09-04 1999-08-30 Pfizer Substitution derivatives of indazole and their application as inhibitors of phosphodiesterase (pde) of iv type and tumor necrosis factor (tnf)
GB9919413D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60036726T2 (de) * 1999-11-16 2008-02-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Harnstoff derivate als entzündungshemmende mittel
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002051806A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Astrazeneca Ab Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050124620A1 (en) * 2002-04-09 2005-06-09 Martyn Frederickson Pharmaceutical compounds
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP2009501236A (ja) 2005-07-14 2009-01-15 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
WO2007022321A2 (en) 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
SG175599A1 (en) * 2006-01-31 2011-11-28 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP5157892B2 (ja) * 2006-02-20 2013-03-06 アステラス製薬株式会社 アミド誘導体またはその塩
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
CA2869945C (en) * 2006-04-07 2018-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2858351T3 (es) 2010-04-22 2021-09-30 Vertex Pharma Compuesto intermedio para proceso de producción de compuestos de cicloalquilcaraboxamido-indol
US9051265B2 (en) 2011-06-06 2015-06-09 The Scripps Research Institute N-benzylindole modulators of PPARG
WO2012170554A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Theodore Mark Kamenecka N-biphenylmethylindole modulators of pparg
KR20140091022A (ko) 2011-10-31 2014-07-18 제논 파마슈티칼스 인크. 벤젠술폰아미드 화합물 및 치료제로서의 그의 용도
CN104093716B (zh) 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
WO2013078240A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Ripka Amy S N-biphenylmethylbenzimidazole modulators of pparg
WO2013166013A1 (en) 2012-04-30 2013-11-07 Anderson Gaweco Ror modulators and their uses
EA026393B1 (ru) * 2012-05-22 2017-04-28 Дженентек, Инк. N-замещенные бензамиды и их применение в лечении боли
WO2014008458A2 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
BR112015022488A2 (pt) 2013-03-14 2017-07-18 Genentech Inc triazolopiridinas substituídas e métodos de uso das mesmas
EP2970156B1 (en) 2013-03-15 2018-07-25 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
EA201691085A1 (ru) 2013-11-27 2017-02-28 Дженентек, Инк. Замещенные бензамиды и способы их применения
RU2744460C2 (ru) 2014-04-15 2021-03-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтические композиции для лечения заболеваний, опосредованных муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости
US10016394B2 (en) 2014-04-16 2018-07-10 The Scripps Research Institute PPARG modulators for treatment of osteoporosis
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
CA2986045A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
CN108137477A (zh) 2015-08-27 2018-06-08 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
SG10202007787RA (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech Inc Therapeutic compounds and methods of use thereof
MA43304A (fr) 2015-11-25 2018-10-03 Genentech Inc Benzamides substitués utiles en tant que bloqueurs de canaux sodiques
EP3854782A1 (en) 2016-03-30 2021-07-28 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
KR20190078587A (ko) 2016-10-17 2019-07-04 제넨테크, 인크. 치료 화합물 및 그의 사용 방법
JP2020511511A (ja) 2017-03-24 2020-04-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド ナトリウムチャネル阻害剤としての４−ピペリジン−ｎ−（ピリミジン−４−イル）クロマン−７−スルホンアミド誘導体
WO2019165290A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Pyridine-sulfonamide compounds and their use against pain and related conditions
CN111936494A (zh) 2018-03-30 2020-11-13 豪夫迈·罗氏有限公司 作为钠通道抑制剂的取代的氢-吡啶并-吖嗪

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT234103B (de) * 1959-09-03 1964-06-10 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung von neuen, benzylindolylsubstituierten niedrigen aliphatischen Säuren sowie deren Salzen und Estern
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
FR4035M (da) * 1964-11-04 1966-03-28
FR5000M (da) * 1965-06-12 1967-04-17
IT7920398A0 (it) * 1979-02-21 1979-02-21 Resfar Srl Derivato ad attivita' analgesica antiinfiammatoria potenziata eprocedimento per la sua preparazione.
US4363912A (en) * 1980-12-15 1982-12-14 Pfizer Inc. Indole thromboxane synthetase inhibitors
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
DE4138853A1 (de) * 1991-11-27 1993-06-03 Bayer Ag 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11- oxime

Also Published As

Publication number Publication date
HUT38905A (en) 1986-07-28
EP0179619B1 (en) 1990-09-05
JPS61178963A (ja) 1986-08-11
ES8800900A1 (es) 1987-12-01
ATE56205T1 (de) 1990-09-15
HU194163B (en) 1988-01-28
KR860003217A (ko) 1986-05-21
EP0179619A1 (en) 1986-04-30
NZ213872A (en) 1989-11-28
ES554579A0 (es) 1988-06-16
ES554578A0 (es) 1987-12-01
ES8800899A1 (es) 1987-12-01
DK479385A (da) 1986-04-20
FI854024A0 (fi) 1985-10-16
PT81297B (pt) 1987-11-30
ES554580A0 (es) 1988-02-16
PT81297A (en) 1985-11-01
CN85108623A (zh) 1986-07-30
CA1273934A (en) 1990-09-11
JPH0745466B2 (ja) 1995-05-17
ES8704458A1 (es) 1987-04-01
ES8801786A1 (es) 1988-02-16
GR852519B (da) 1986-01-24
ZW18185A1 (en) 1987-05-20
ES548011A0 (es) 1987-04-01
FI854024L (fi) 1986-04-20
IE852589L (en) 1986-04-19
ES8802495A1 (es) 1988-06-16
KR900007419B1 (ko) 1990-10-08
NO854163L (no) 1986-04-21
US4997844A (en) 1991-03-05
DE3579554D1 (de) 1990-10-11
GB8524157D0 (en) 1985-11-06
IL76756A (en) 1989-05-15
IE58848B1 (en) 1993-11-17
DK479385D0 (da) 1985-10-18
ES554577A0 (es) 1987-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169541B1 (da) Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant
ES8802220B9 (es) &#34;procedimiento para la obtencion de amidas de acidos benzoheterociclillcanoicos&#34;.
US5234942A (en) Heterocyclic amides and leucotriene antagonistic use thereof
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
FR2761070A1 (fr) Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
SU1545940A3 (ru) Способ получени гетероциклических кислот или их солей
FR2761073A1 (fr) Derives de pyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
DD251348A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK