DD251348A5

DD251348A5 - Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten

Info

Publication number: DD251348A5
Application number: DD86289307A
Authority: DD
Inventors: Federick J Brown; Peter R Bernstein; Viktor G Matassa; Ying K Yee
Original assignee: Ici Americas Inc,Us
Priority date: 1985-04-17
Filing date: 1986-04-17
Publication date: 1987-11-11
Also published as: ZM4486A1; GR861008B; LU90070I2; GB8509882D0; ZA862858B

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterozyklischen Amidderivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen heterozyklischen Amidderivaten mit Wirkung gegen einen oder mehrere Arachidonsaeuremetaboliten. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: die Gruppe X-Y-Z-; CRc-CRaRb-NRd, N-CRaN-, N-NN-, N-NC.ORd u. a.; Ra Wasserstoff oder (1-4 C-)Alkyl; Rb und Rc jeweils Wasserstoff oder zusammen mit der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesaettigte Bindung; Rd Wasserstoff oder (1-10 C-)-Alkyl; R1 .L amidische Radikale; R2 Wasserstoff. Halogeno, (1-4 C-)Alkyl oder (1-4 C-)Alkoxy; Q ggf. substituiertes Phenylen; A1 (1-2 C-)Alkylen oder Vinylen; A2 Methylen, Vinylen oder eine direkte Bindung an M; M eine saure Gruppe, wie Karboxy, 1H-Tetrazol-5-yl und einem Azylsulfonamidrest u. a. Formel I

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung |

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger heterozyklischer Amidderivate und insbesondere neuartige j

Amide, die von Benzoheterozyklylalkansäuren (und verwandten Tetrazolen und Azylsulfonamiden) abgeleitet wurden, welche I

den pharmakologischen Wirkungen eines oder mehrerer der Arachidonsäuremetaboliten entgegenwirken, die als Leukotriene bekannt sind (nachstehend als „leukotrien-antagonistisch wirkende Eigenschaften" bezeichnet). Die neuartigen Derivate sind von Nutzen, wenn eine solche Gegenwirkung gewünscht ist. So können diese Verbindungen bei der Behandlung der Krankheiten von Bedeutung sein, in denen Leukotriene eine Rolle spielen, beispielsweise bei der Behandlung allergischer oder entzündlicher Krankheiten oder endotoxischer oder traumatischer Schockzustände. Die Erfindung ergibt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuartigen Derivate zum Einsatz bei solchen Behandlungen enthalten, und sie schließt Verfahren und Zwischenschritte für die Herstellung der neuartigen Derivate ein.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

to den US-PS 3271416 und 3470298 werden B-Azetamido-i-benzylalpha^-dimethylindole-S-essigsäurederivate bzw. (5-Azetamido-1-benzyl-1 H-indazolyl-3)oxyessigsäurederivate als Verbindungen zur Bekämpfung von Entzündungen beschrieben: es wurden N-Azylderivatevon6-Amino-1-benzylindazol beschrieben (sieheE.Hannig u.a., Pharmazie (1974), 29, S. 685-687), und 6-(Azetylamino)-2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazin-4-propansäuremethylester wurde registriert (Chemical Abstracts Registry Number 27802-53-5) (Chem. Abs. 74: 4635 [M]).

ZFeI der Erfindung

Zief der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen heterozyklischen Amidderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, inbesondere mit Wirkung gegen einen oder mehrere Arachidonsäuremetaboliten.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue heterozyklische Amidderivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Es wurde nun eine Reihe von benzoheterozyklischen Derivaten entdeckt, die einen Amidsubstituenten im benzenoiden Ring haben und die unerwarteterweise die Eigenschaft haben, einem oder mehreren Arachidonsäuremetaboliten entgegenzuwirken, die als Leukotriene bekannt sind, und das ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen mit der Formel I

hergestellt, worin die Gruppe > X-Y-Z- ausgewählt wird aus der Gruppe: ;

(a) > CRc-CRaRb-NRd- ^;

(b) > C=N-Za-

(c) > C=CRa-Zb

(d) > N-CRa=N-

(e) > N-CRbRe-CRcRf-Zb-

(f) > N-N=N-

(g) > N-NRg-CO (h) > N-N=CORd-

wobei " " zwei getrennte Bindungen angibt, Ra Wasserstoff oder (1-4C-)-Alkyl ist; Rb und Rc jedes Wasserstoff sind oder zusammen mit dem vorhandenen Kohlenstoff zur Kohlenstoffbindung eine ungesättigte Bindung bilden;

Rd Wasserstoff oder (1-10C-)Alkyl ist, das wahlweise eine oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen enthält und wobei ein Kohlenstoffatom wahlweise ersetzt sein kann durch Sauerstoff oder Schwefel, wobei das genannte (1-10C-)Alkyl wahlweise zusätzlich einen Substituenten trägt, der ausgewählt wurde aus der aus (1-4C-)Alkoxy, Zyano, Karboxy, 1 H-Tetrazolyl-5, Karbamoyl, N-(1-4C-)Karbamoyl, N,N-Di[(1-4C-)Alkyl]karbamoyl und (1-4C-)Alkoxykarbonyl bestehenden Gruppe, oder Rd (3-8C-)Zykloalkyl, (3-8C-)Zykloalkyl-(1-4C-) Alkyl, (2-6C-)Alkanoyl oder Phenyl-(1-4C-)Alkyl ist, wobei die Phenylkomponente wahlweise einen Substituenten trägt, der ausgewählt wurde aus der aus Zyano, Halogen (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy und Trifluormethyl bestehenden Gruppe;

Re und Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder (1-4C-)-Alkyl sind;

Rg (1-4C-)Alkyl ist;

Za Oxy, Thio oder substituiertes Imino mit der Formel -N(Rd)- ist, wobei Rd die oben definierten Bedeutungen hat; Zb Oxy oder Thio ist;

die Gruppe R¹X-für die Amidradikale mit der Formel R¹.W.C0.NH-oder R¹.W.CS.NH-steht, wobei R¹ gleich (2-1 OC-)-Alkyl ist, das wahlweise einen oder mehrere Fluorsubstituenten enthält; oder R¹ Phenyl-(1-6C-)Alkyl ist, wobei die (1-6C-)Alkylkomponente wahlweise einen Fluor- oder (1-4C-)-Alkoxysubstituenten tragen kann und wobei die Phenylkomponente wahlweise einen Substituenten tragen kann, der ausgewählt wurde aus der aus Halogen, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy und Trifluormethyl bestehenden Gruppe; oder R¹ (3-8 C-)Zykloalkyl oder (3-8 C-)Zykloalkyl-(1-6C-)Alkyl ist, wobei die zyklische Komponente jeweils wahlweise eine ungesättigte Bindung enthalten und wahlweise einen oder zwei (1—4C-)Alkylsubstituenten tragen kann; W Oxy, Thio, Imino oder eine direkte Bindung an R¹ ist;

R² Wasserstoff, Halogen (1-4C-)Alkyl oder (1-4C)Alkoxyl ist;

Q Phenylen ist, das wahlweise einen oder mehrere Sustituenten trägt, die unabhängig aus der aus Halogen, Hydroxyl, (1-4C-)Alkyl, (1-4-)Alkoxyl und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt werden; A¹ (1-2C-)Alkylen oder Vinylen ist;

A² Methylen, Vinylen oder eine direkte Bindung zu M ist, und

M eine Säuregruppe ist, die ausgewählt wurde aus der aus folgenden Verbindungen bestehenden Gruppe: Karbonylsäure, ein Azy.'sulfonamidrest mit der Formel -CO.NH-SO_mR³und 1 H-Tetrazolyl-5, wobei m die ganze Zahl 1 oder 2 ist und R³ gleich (1-6C-)Alkyl, (3-8C-)Zykloalkyl), (6-12C)-Aryl, Heteroaryl mit 5-12 Atomen, von denen wenigstens eines Kohlenstoff ist und ' wenigstens eines ausgewählt wird aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, (6-12C-)-Aryl-(1-4C-)Alkyl, wobei die aromatische oder heteroaromatische Komponente jeweils einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus der Gruppe ausgewählt wurden, die aus Halogen, (1—4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro und Amino besteht; oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Man kann erkennen, daß bestimmte der Verbindungen mit der Formel I, beispielsweise solche, bei denen R¹ ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom enthält, in optisch aktiver und razemischer Form vorhanden sein und isoliert werden kann.

Außerdem kann man erkennen, daß bestimmte Verbindungen mit der Forme! I, beispielsweise solche, bei denen Rd oder die Bindung -A¹.Q.A²- eine Vinylengruppe enthält, in getrennten stereoisometrischen Formen (,E' und ,Z') um diese Gruppe vorhanden sein und isoliert werden kann. Einige Verbindungen können in mehr als einer tautomerischen Form Vorhandensein.

Einige yerbindungenjcöj^en^ojymorphismus aufweisen. Es ist davon^uszugehen, daß die vorliegende Erfindung alle

razemischen, optisch aktiven, tautomerischeTiTpöiymorphen oder stereoisomerischen Formen oder deren Mischungen umfaßt, welche leukotrien-entgegenwirkende Eigenschaften haben, wobei es in Fachkreisen allgemein bekannt ist, wie die optisch aktiven

Formen (beispielsweise durch Auflösung der razemischen Form oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien) herzustellen sind und wie einzelne ,E'- und ,Z'-Stereoisomere (beispielsweise durch chromatografische Trennung eines Gemische der beiden) herzustellen sind und wie die leukotrien-entgegenwirkenden Eigenschaften durch die nachstehend beschriebenen Standardversuche zu bestimmen sind.

In dieser Spezifikation stehen Ra, Rb, Rc usw. für generische Radikale und haben keine andere Bedeutung. Es ist davon auszugehen, daß der generische Begriff „(1-6C-)Alkyl" sowohl gerad- als auch verzweigtkettige Radikale einschließt, während der Verweis auf einzelne Alkylradikale wie „Propyl" nur das geradkettige („normale") Radikal bezeichnet, während Isomere mit verzweigter Kette wie „Isopropyl" speziell genannt werden. Eine ähnliche Übereinkunft gilt für andere generische Gruppen, beispielsweise „Alkylen" und „Alkenylen" usw.

Besondere Werte für die oben als Bereiche unter Ra, Rb, Rc usw. beschriebenen generischen Radikale sind die folgenden:

Ein besonderer Wert für Ra, Re, Rf, Rg oder R², wenn es (1-4C-)Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl.

Ein besonderer Wert für R², wenn es (1-4C-)Alkoxy ist, ist beispielsweise Methoxy oder Ethoxy; und wenn es Halogen ist, beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom.

Ein besonderer Wert für Rd, wenn es (1—10C-)Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, 3-Methylbutyl, Pentyl oder Hexyl; wenn es ein Alkyl mit ein oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen ist, ist beispielsweise Vinyl, Allyl, 1 -Propenyl, 2-Methylallyl, 3-Methylbut-2-enyl, 1,3-Pentadienyl, 2-Propyny oder 3-Butynyl; und wenn es ein Alkyl ist, bei dem ein oder zwei Kohlenstoffatome durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sind, ist ein besonderer Wert beispielsweise 2-Methoxyethyl oder2-Methylthioethyl.

Ein besonderer Wert für einen wahlweisen Substituenten an Rd ist beispielsweise:

für (1-4C-)alkoxy Methoxy oder Ethoxy;

für N-(1-4C-)Alkylkarbamoyl N-Methyl- oder N-Ethylkarbamoyl,

für N,N-Di(1-4C-)Alkylkarbamoyl N,N-Dimethylkarbamoyi;

für (1-4C-)Alkoxykarbonyl Methoxykarbonyl, Ethoxykarbonyl odert-Butoxykarbonyl.

Ein besonderer Wert für Rd, wenn es (3-8 C-)Zykloalkyl ist, ist beispielsweise Zyklopropyl,Zyklopentyl oder Zyklohexyl; wenn es (3-8C-)Zykloalkyl-(1-4C-)alkylist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Zyklopropylmethyl, Zyklopentylmethyl oder Zyklohexylmethyl; wenn es (2-6C-)Alkanoyl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Azetyl oderPropionyl; und wenn es Phenyl-(1-4C-)Alkyl ist, dann ist ein besonderer Wert beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl oder 2-Phenylethyl.

Ein besonderer Wert für R¹, wenn es (2-10C-)Alkyl ist, ist beispielsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl oder Nonyl; und wenn es einen oder mehrere Fluorsubstituenten enthält, ist ein besonderer Wert beispielsweise 2,2,2-Trifluorethyl oder Heptafluorpropyl.

Besondere Werte für R¹, wenn esPhenyl-(1-6C-)alkyl ist, schließen beispielsweise Benzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl, 1-Methyl-i-phenylethyl, 1-Phenylbutyl und 1-Phenylpentyl ein; und ein besonderer Wert für einen wahlweisen (1-4C-)Alkoxysubstituenten an der (1-6C-)Alkylkomponente ist beispielsweise Methoxy oder Ethoxy.

Besondere Werte für bestimmte wahlweise Substituenten, die an einer Phenylkomponente von R¹ oder Rd oder als Teil davon vorhanden sein können, wie das oben definiert wurde, schließen beispielsweise ein:

für Halogen: ein Glied aus der aus Fluor, Brom und Chlor bestehenden Gruppe; für(1-4C-)Alkyl: ein Glied aus der aus Methyl und Ethyl bestehenden Gruppe und für (1—4C-)Alkoxy: ein Glied aus der aus Methoxy und Ethoxy bestehenden Gruppe.

Ein besonderer Wert für R¹, wenn es (3-8C-)Zykloalkyl ist, ist beispielsweise Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl oder Zykloheptyl; wenn es (3-8C-)Zykloalkyl-(1-6C)-alkyl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Zyklobutylmethyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, 1-Zyklopentylethyl, 2-Zyklopentylethyl, 1-Zyklopentylpropyl, 1-Zyklohexylpropyl, 1-Zyklopentylbutyl, 1 -Zyklohexylbutyl; und ein besonderer Wert für ein Radikal, welches eine ungesättigte Bindung im Zykloalkylring enthält, ist beispielsweise Zyklohexenyl oder Zyklohexenyl-(1-6C-)alkyl (wie Zyklohexenylmethyl oder 1-(Zyklohexenyl)butyl); und ein besonderer Wert für einen wahlweisen (1-4C-)Alkylsubstituenten an der zyklischen Komponente eines solchen Radikals ist beispielsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

Ein besonderer Wert von Q ist m-Phenylen oder p-Phenylen, vorzugsweise mit einem Fluor-, Chlor-. (1-4C-)Alkyl-,

(1—4C-)Alkoxy-oderTrifluoromethylsubstituenten. . . . .

Ein besonderer Wert für R³, wenn es (1-6C-)Alkyl ist, ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl; wenn es (3-8C-)Zykloalkyl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Zyklopentyl oder Zyklohexyl; wenn es (6-12C-)-Aryl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl; wenn es ein Heteroaryl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Furyl, Thienyl oder Pyridyl; wenn es (6-12 C-)Aryl-(1-4C-)alkyl ist, ist ein besonderer Wert beispielsweise Benzyl, 1-Naphthylmethyl oder 2-Naphthylmethyl; und wenn es ein Heteroaryl(1-4C-)alkyl ist, ist ein bevorzugter Wert beispielsweise Furylmethyl, Thienylmethyl oder Pyridylmethyl.

Besondere Werte für optische Substituenten, die an einer aromatischen oder heteroaromath-chen Komponente yon R³ vorhanden sein können oder an eimern Teil davon, schließen in oben im Zusammenhang mit einer Phenylkomponente in R¹ ein.

Besonders bevorzugte Werte für die oben aufgeführten Gruppen schließen beispielsweiswe die Werte ein, die aus den folgenden Gruppen ausgewählt wurden:

für R¹: Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyt, sec-Butyl, T-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylpentyl, Nonyl, Heptafluoropropyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Triftuoromethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1-Methyl-1-phenylethyl, 1-Phenylpropyl, 1-Phenylpentyt, Alpha-Fluorobenzyl, Alpha-Methoxybenzyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, 2-Zyklopentylethyl, 1-Zyklopentylbutyl, 1-Zyklohexylpropyl, 1-Zyklohexylbutyl,5-Methyl-2-(1-methylethyl)-zyklohexyl und 1-Zyklohexenyt-4,·

für R²: Wasserstoff, Fluoro-, Chloro-, Bromo- Methyf- und Methoxyradikal;

fürR³: Methyl, Isopropyl, Butyl, Zyklopentyi, Phenyl, 4-Ch.lorophenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, Naphthyl, Trienyl-2 und e-Chloropyridyl-S;

für Ra: Wasserstoff und Methyl;

für Rb und Rc: Wasserstoff, Rb und Rc bilden zusammen mit dem vorhandenen Kohlenstoff zur Kohlenstoffbindung eine ungesättigte Verbindung;

für Rd: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, 3-Methyl.butyl, 3-Methylbut-2-enyl, 2-Karbamoylethyl, Karboxymethyl, Karoxyethyl, N-Ethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-Dimethylkarbamoylmethyl, 2-Karboxyvinyl, 2-(Methoxykarbonyl)vinyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Azetyl, Benzyl, 3-Zyanobenzyl und4-Chlorobenzyl;

für Re und Rf: Wasserstoff, Methyl und Ethyl;

für Rg: Methyl, Ethyl und Propyl;

für A¹: Methylen und Ethylen;

für A²: eine Direktbindung und Methylen;

für Q: m-Phenylen und p-Phenylen (wahlweise mit einem Fluoro-, Chloro-, Hydroxy-, Methyl-, Methoxy oder Trifluoromethylsubstituenten); und

für W: Oxy-, Imino-, Thioradial und eine direkte Bindung.

Beispiele für spezielle Gruppen, die für die Erfindung von besonderem Interesse sind, sind die aus den folgenden Gruppen ausgewählten:

Für R¹: Butyl, Pentyl, 1-Ethylpentyl, i-Phenylpropyl.Alpha-Fluorobenzyl, Alpha-Methoxybenzyl, Zyklopentyl und Zyklopentylmethyl;

für R²: Wasserstoff;

für R³: Phenyl und-Methylphenyl;

Für Ra: Wasserstoff;

für Rb und Rc: Wasserstoff, und Rb und Rc bilden zusammen mit dem vorhandenen Kohlenstoff zur Kohlenstoffbindung eine ungesättigte Bindung;

für Rd: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, 3-Methylbutyl, 3-Methylbut-2-enyl, Karboxymethyl, Karboxyethyl, N-Ethoxykarbamoylmethyl, N-N-Dimethylkarbamoylmethyl, 2-Methoxyethyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Azetyl, Benzyl und 3-Zyanobenzyl;

für Re und Rf: Wasserstoff;

für Rg: Propyl;

fürA¹: Methylen;

für A²: eine Direktbindung;

für Q: m-Phenylen und p-Phenylen (wahlweise mit einem Hydroxy- oder Methoxysubstituenten); und für W: Oxy-, Iminoradikal und eine Direktbindung.

Man kann erkennen, daß in den Rahmen der oben genannten Definitionen eine Reihe von Untersuchungen von Verbindungen eingeschlossen ist, beispielsweise:

(i) Indole und Indoline mit der Formel la:

Ra

(ii) Benzisoxazole, Benzisothiazole und Indazole mit der Formel I b:

.Q.A .M

(iii) Benzo[b]furaneund Benzo[b]thiophene mit der Formel Ic:

~ ^¹ ^l.Q.A .M

(iv) Benzimidazole mit der Formel Id:

Id

1¹.Q.A².M

(v) 1,4-Benzoxazine und 1,4-Benzothiazine mit der Formel Ie:

le

(vi) Benzotriazole mit der Formel If: E²

If

I¹.Q.A².U

(vii) Indazolone mit der Formel I g:

_π2

—Rg

1 2

a'.q.a .μ

(viii) Indazole mit der Formel lh:

lh

₁₂

A-:-.Q.A .M

und worin in jeder Untergruppe m R^R³, Ra-Rg, Za, Zb, A¹, A², Q, W und M jede der oben definierten Bedeutungen haben;

zusammen mit deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Im Rahmen der oben genannten Untergruppen, bestehen weitere Untergruppen von Verbindungen der Erfindung aus den

folgenden:

(ix) den Verbindungen mit der Formel I a, bei denen Rb und Rc zusammen mit dem vorhandenen Kohlenstoff zur

Kohlenstoffbindung eine ungesättigte Bindung bilden;

(x) den Verbindungen mit der Formel Ie, bei denen Zb Oxo-oder Thioradikal ist und Rb und Rc Wasserstoff sind;

und wobei in jeder der Untergruppen (ix) und (x) die restlichen generischen Radikale eine der oben definierten Bedeutungen

haben, zusammen mit deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen.

Beiden obengenannten Untergruppen ist ein bevorzugter Wert für A¹ beispielsweise Methylen; ein bevorzugter Wert für A² ist beispielsweise eine direkte Bindung an M; ein bevorzugter Wert für Q ist beispielsweise p-Phenylen (wahlweise substituiert mit Methoxy, insbesondere Methoxy in der Ortho-Position zu A¹); und ein bevorzugter Wert für M ist Karboxy, 1 H-Tetrazol-5-yl oder ein Radikal mit der Formel -CO.NH-SO₂R⁴, worin R⁴ Phenyl ist, wahlweise substituiert wie das oben für R³ definiert wurde,

beispielsweise 2-Methylphenyi. Im allgemeinen zieht man es vor, daß die Gruppe R¹.L- der Benzenkomponente der Formel I so beigeordnet wird, daß sie eine Meta-Beziehung zur Gruppe X, aber keine Ortho-Beziehung zur Gruppe Z hat. Ein bevorzugter Wert für R¹.L- ist beispielsweise R¹.W.C0.NH-; ein bevorzugter Wert für W ist beispielsweise Oxy, Imino oder eine direkte

Bindung; ein bevorzugter Wert für R¹, wenn W Oxy oder Imino ist, ist beispielsweise Zyklopentyl; und ein bevorzugter Wert für

R¹, wenn W eine direkte Bindung ist, ist beispielsweise Zyklopentylmethyl. " "

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Erfindung schließen die Indolderivate mit der folgenden Formel Il a ein

R¹.W.CO.

Ua

.Q.A².M

die Indazoiderivate mit der folgenden Formel Il b

R¹. W. CO. Νϊί

lib

die Benzo[b]thiophenderivate mit der folgenden Formel lic

,2 "

r:

R¹.W.CO.

₍.Q.A².M

die Benzimidazolderivate mit der folgenden Formel Il d

,2

.w.co.π:

_o . Q. AS M

die 2,3-Dihydrobenz-1,4-oxazinderivate mit der folgenden Formel He

,2

R¹.W.CO.IH

CH.Q.A².M

die Benzotriazolderivate mit der folgenden Formel Hf

,2

! R'.W.CO.

>CH₂.Q.A^.M

und die Indazolderivate mit der folgenden Formel Hg

I R²

lic

Hd lie

Hf

wobei R¹, R², Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, A² und M jede der vorstehend definierten Bedeutungen haben; zusammen mit deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Besonders bevorzugte Werte von Rd für die Derivate der Formel Il a und H b sind, wenn M Karboxy ist, Methyl, Propyl, 2-Methoxyethyl, N-Ethylkarbamoylmethyl und Zyklopentyl. Besonders bevorzugte Werte von Rd für die Derivate Ha und Il b sind, wenn M ein Radikal mit der Formel -CO-NH-SO₂R⁴, worin R⁴ Phenyl ist, ist, Wasserstoff, Methyl, 2-Methoxyethyl und n-Ethylkarbamoylmethyl. Besonders bevorzugte Werte von Rd für die Derivate Il a und Ub sind, wenn M ein Radikal mit der Formel -CO.NH.SO₂R⁴ ist, worin R⁴ 2-Methylphenyl ist, Methyl und Ν,Ν-Dimethylkarbamoylmethyl. Für die Derivate Hg ist, wenn R¹.L- gleich R¹.W.C0.NH- ist, worin R¹.W Zyklopentyloxy ist, und M gleich Karboxy oder -CO.NH.SO₂R⁴ ist,

worin R⁴ Phenyl ist, ein besonders bevorzugter Wert von Rd Methyl. Für die Derivate Mg ist, wenn R₁ ¹L-gleich R^W.CO.NH-ist, worin R¹ Zyklopentylmethyl und W eine direkte Bindung sind, und M Karboxy oder -CO.NH.SO₂R⁴ ist, worin R⁴ 2-Methylphenyl ist, ein besonders bevorzugter Wert von Rd N-Ethylkarbamoylmethyl.

Spezielle Verbindungen der Erfindung werden in den beigefügten Beispielen beschrieben. Besonders bevorzugt aber werden von diesen die Verbindungen N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)-amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-W-fS-iZyklopentyloxykarbonyO-amino-i-IN-ethylkarbamoylmethyOindol-S-ylmethyll-S-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyllbenzensulfonamid, N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid,, N-[4-[5-(2-Zyklopentylazetamido)-1-(N,N-Dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzol[y]benzensulfonamid, N-[4[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzol[y]benzensulfonamid, N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzol[y]-benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(N'-Zyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzotriazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, |\j.[4.[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)-amino-1-(2-methoxyethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid, N-[4-[5-(2-Zyklopentylazetamido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxbenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid und N-4-6-(Zyklopenthyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl-3-methoxybenzoyl benzensulfonamid und können entweder in der Form der freien Säure oder als deren entsprechende, pharmazeutisch annehmbare Salze eingesetzt werden. Beispiele für geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze sind die mit Basen gebildeten Salze, welche ein physiologisch annehmbares Kation bilden, beispielsweise Alkalimetall- (vor allem Kalium- und Natrium-), Erdalkalimetall (vor allem Kalzium- und Magnesium-), Aluminium- und Ammoniumsalze, sowie die mit entsprechenden organischen Basen hergestellten Salze, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin. Für die Verbindungen der Formel I, welche ausreichend basisch sind, sind Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze u. a. Säurezusatzsalze, wie die mit einer starken Säure, beispielsweise Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, hergestellten.

Die Verbindungen mit der Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie für die Herstellung strukturell analoger heterozyklischer Verbindungen bekannt sind. Solche Verfahren für die Herstellung einer Verbindung nach der oben definierten Formel I stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar und werden durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, bei denen die Bedeutung der generischen Radikale der oben definierten entspricht, T definiert ist als eine Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt wurde, welche aus COORh (wobei Rh die unten definierten Werte hat), CN und den oben für M angegebenen Werten besteht; U als eine geeignete Restgruppe definiert ist, beispielsweise eine Halogeno- (besonders Chloro-, Brom- oder Jod-) oder Alkan- oder Arensulfonyloxygruppe (besonders Methansulfonyloxy- oder p-Toluensulfonyloxygruppe), und Hai definiert ist als Halogen, insbesondere Chlor, Brom oder Jod

(A) Bei den Verbindungen, bei denen M eine Karbonsäuregruppe ist. Zersetzung eines geeigneten Esters mit der Formel III

A¹. Q. A². CO₂Rh

wobei Rh eine in geeigneter Weise entfernte Säureschutzgruppe ist, beispielsweise (1-6 C-)Alkyl, wahlweise mit einem Azetoxy-, (1-4C-)Alkoxy- oder (1-4C-)Alkylthiosubstituenten, oder Phenyl oder Benzyl ist.

Ein besonders geeigneter Wert für Rh ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Azetoxymethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylthiomethyl oder Phenyl oder Benzyl.

Bestimmte der Ausgangsester mit der Formel III können bereits an sich aktive leukotrienentgegenwirkende Eigenschaften haben (beispielsweise durch in vivo-Umwandlung in die entsprechende Karbonsäure), zum Beispiel diejenigen, bei denen RH (1-6C-)Alkyl ist, und diese werden in den Rahmen der Erfindung einbezogen.

Man kann feststellen, daß die Zersetzung durch jedes einer Vielzahl von Verfahren erreicht werden kann, die in der organischen Chemie bekannt sind. So kann sie beispielsweise durch herkömmliche Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden, die entsprechend abgestimmt wurden, um die hydrolytische Entfernung anderer Funktionsgruppen aus dem Molekül auf ein Minimum zu verringern. Wenn Rh Methyl ist, kann der Ester auch durch nukleophile Demethylierung mit, beispielsweise, Lithiumthioethoxid in Ν,Ν'-Dimethylpropylhamstoff zersetzt werden. Als Alternative dazu kann es unter bestimmten Umständen, beispielsweise wenn Rh t-Butyl ist, möglich sein, die Zersetzung durch Wärme vorzunehmen, beispielsweise durch Erhitzen des Esters mit der Formel III auf eine Temperatur von beispielsweise 100°C-150⁰C, allein oder in einem geeigneten Lösungsmittel oder in einem Verdünnungsmittel wie Diphenylether. Außerdem kann, wenn Rh t-Butyl ist, die Zersetzung ausgeführt werden durch den Einsatz von beispielsweise Trimethylsilyltriflat und danach Wasser auf die herkömmliche Weise. Eine weitere Möglichkeit, beispielsweise wenn Rh Benzyl ist, besteht darin, die Zersetzung durch reduktive Maßnahmen auszuführen, beispielsweise durch den Einsatz von Wasserstoff etwa bei Luftdruck bei Vorhandensein eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Palladium oder Platin, vorteilhaft auf Holzkohle als Auflage.

Eine bevorzugte Methode zur Zersetzung eines Esters mit der Formel III besteht darin, den Ester mit einer geeigneten Base, beispielsweise einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -karbonat (beispielsweise Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kalziumhydroxid oder Kaliumkarbonat), in einem geeigneten wäßrigen Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Wasser, wahlweise zusammen mit einem wassermischbaren Alkanol, Glykol, Keton oder Ether (wie Methanol, Ethanol, Ethylenglykol, 2-Methoxyethanol, Azeton, Methylethylketon, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan), bei einer Temperatur von beispielsweise 15°C-100°C und vorteilhaft bei oder annähernd bei Umwelttemperatur zu reagieren. Wenn mit dieser Methode gearbeitet wird, erhält man die resultierende Karbonsäure mit der Formel I, bei der M eine Karboxygruppe ist, zunächst als das entsprechende Salz der für die Hydrolyse verwendeten Base, die dann als solche isoliert oder in die freie Säure umgewandelt werden kann, zum Beispiel durch die Anwendung eines solchen herkömmlichen Säuerungsverfahrens wie der Reaktion mit einer geeigneten starken Säure wie Salz- oder Schwefelsäure. (B) Azylieren eines Amins mit der Formel IV

IV

wobei jedoch T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird.

Wenn W ein Oxy-, Thioradikal oder eine direkte Bindung ist, ist ein geeignetes Azylierungsmittel beispielsweise ein Säurehalid mit der Formel R¹.Xa.CO.Hal, worin Xa eine der oben für W genannten Bedeutungen hat.

Wenn W ein Iminoradikal ist, ist ein geeignetes Azylierungsmittel beispielsweise ein Isozyanat mit der Formel R¹.NCO.

Wenn ein Säurehalid als Azylierungsmittel verwendet wird, wird vorteilhaft auch eine geeignete Base wie Triethylamin, N Methylmorpholin, Pyridin, 2,6-Lutidin oder 4-(Dimethylamino)pyridin eingesetzt, vorzugsweise mit einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel zusammen, beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan. Die gleichen oder ähnliche Lösungs- oder Verdünnungsmittel können eingesetzt werden, wenn ein Isozyanat oder Isothiozyanat als Azylierungsmittel eingesetzt werden.

Wenn W eine direkte Bindung ist, kann das Azylierungsmittel auch eine Karbonsäure mit der Formel R\CO₂H sein. In diesem Fall wird auch ein geeignetes Kondensierungsmittel, beispielsweise ein Karbodiimid (wie Dizyklohexylkarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid oder ein Salz davon) oder ein 1,1'-Karbonyldiimidazol, eingesetzt, vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem der oben in Verbindung mit dem Einsatz eines Säurehalids genannten.

Im allgemeinen wird die Azylierung bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -20°C bis 60⁰C ausgeführt und vorzugsweise bei oder annähernd bei Umwelttemperatur.

(C) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-Y-Z den Wert (a) oder (b) nach obiger Definition hat, Za aber ein substituiertes Imino mit der Formel -N(Rd)- ist, Reaktion einer Iminoverbindung mit der Formel V

t 1 O

A¹.Q.AT.T

worin >D-E-G eine Gruppe mit der Formel CRc-CRbRa-NH- oder >C=N-NH- ist, aber T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird, mit einem Azylierungsmittel mit der Formel Rd.U.

Dieses Verfahren ist für die Herstellung von beispielsweise Verbindungen mit der Formel Il a besonders geeignet.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei Vorhandensein einer geeigneten Base ausgeführt, beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, wie einem Natrium- oder Kaliumhydrid, in einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N-Methylpyrrolidon, Ν,Ν-Dimethylformamid. Als Alternative dazu kann die Verbindung mit der Formel V in der Form des vorher hergestellten anhydrischen Alkalimetallsalzes benutzt werden, beispielsweise durch vorherige Reaktion mit einer geeigneten Basis wie Natrium- oder Kaliummethoxid, t-Butoxid oder Hydrid oder Butyllithium; in diesem Fall kann für die Reaktion mit dem Azylierungsmittel ein breiterer Bereich herkömmlicher Lösungs- oder Verdünnungsmittel eingesetzt werden.

In beiden Fällen wird die Azylierung im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise-1O⁰C bis 40⁰C und vorteilhaft bei oder nahe bei Umwelttemperatur ausgeführt.

(D) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher > X-Y-Z den oben definierten Wert (a) hat, Rb und Rc aber zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden. Reaktion eines Indols mit der Formel Vl

Vl

mit einem Azylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A².M bei Vorhandensein einer geeigneten Lewis-Säure.

Eine besonders geeignete Lewis-Säure ist beispielsweise Silberoxid, Silberkarbonat, Silberfluoroborat, Silbertrifluoroazetat, Silbertrifluoromethynsulfonat, Zinkchlorid, Eisen(lll)-chlorid oderZinn(IV)-chlorid.

Das Verfahren wird am besten in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel ausgeführt, beispielsweise in Azeton, Dichlormethan.Azetonitril oder einem Ätherlösungmittel wie 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, wahlweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoffverdünnungsmittel wie Toluen oderXylen, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 15°C bis 100⁰C und vorzugsweise im Bereich von 4O⁰C bis 80⁰C.

(E) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher M ein 1 H-Tetrazol-5-ylradikal ist, Reaktion eines Zyanoderivats mit der Formel VII

VII

mit einem Azid.

Ein besonders geeignetes Azid ist beispielsweise ein Alkalimetallazid, beispielsweise Natrium- oder Kaliumazid, vorzugsweise zusammen mit einem Ammoniumchlorid oder einem Ammoniumbromid oder insbesondere mit Triethylammoniumchlorid. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten polaren Lösungsmittel ausgeführt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon, und am besten bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50⁰C bis 160⁰C.

(F) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher R¹.L- für eine Gruppe mit der Formel R\Wa.C0.NH- oder R¹-Wa.CS.NH-steht, wobei Wa Oxy, Imino oder Thio ist, Reaktion eines Isozyanats oder Isothiozyanats mit der Formel VIII

Xb. CiM-^HJ γ viii

A'.Q.AST

wobei T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird und Xb Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einer geeigneten Verbindung mit der Formel R¹.WaH, beispielsweise einem Amin mit der Formel R¹.NH₂, einem Alkohol mit der Formel R¹.OH oder einem Thiol mit der Formel R'.SH.

Im allgemeinen wird das Verfahren bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise O⁰C bis 60°C und vorteilhaft in einem geeigneten trägen Verdünnungs- oder Lösungsmittel wie Dichloromethan, Diethylether, Methyl-t-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan. Das Ausgangsisozyanat oder -isothiozyanat mit der Formel VIII kann gewonnen werden durch die Reaktion des entsprechenden Amins mit der Formel IV mit Phosgen oder Thiophosgen (oder einem gleichwertigen Reaktionsmittel, wie Trichloromethylchloroformatfürdie Herstellung eines Isozyanats) auf die herkömmliche Weise.

(G) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher M eine Gruppe mit der Formel CO.NH.SO_m.R³ ist, Reaktion einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher M Karboxy ist (eine Verbindung, die nachstehend als „Säure mit der Formel I" bezeichnet wird), mit einem Sulfonamidderivat mit der Formel R³.SO_m.NH₂ bei Vorhandensein eines Dehydrierungsmittels.

So kann beispielsweise eine freie Säure mit der Formel I reagiert werden mit einem geeigneten Dehydrierungsmittel, beispielsweise mit Dizyklohexylkarbodiimid oder 1-(3-Dimethylamniopropyl)-3-ethylkarbodiimid, oder mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsaiz davon, wahlweise zusammen mit einer organischen Base, beispielsweise 4-(Dimethylamino)pyridin, bei Vorhandensein eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10⁰C bis 50⁰C, vorzugsweise aber bei oder nahe bei Umwelttemperatur.

Als Alternative kann das reaktive Derivat einer Säue mit der Formel I, beispielsweise eines Säurehalids (wie dem Säurechlorid), Säureanhydrids oder gemischten Säureanhydrids (wie dem aus Ν,Ν-Diphenylkarbamidsäure und der Säure mit der Formel I durch Reaktion des Natriumsalzes der letzteren mit Ν,Ν-Diphenylkarbamoylpyridiniumchlorid), mit einem Alkalimetallsalz (wie dem Lithium-, Natrium-oder Kaliumsalz) des entsprechenden Sulfonamids mit der Formel R⁴.SO2.NH₂ reagiert werden, vorzugsweise bei oder annähernd bei Zimmertemperatur und in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dichloromethan.

(H) Ein alternatives Verfahren zum oben genannten Verfahren (D) für eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-Y-Z den oben definierten Wert (e) h&t, Rb und Rc aber zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden, ist die Reaktion eines Indols mit der Formel Vl mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel \J.A\Q.A²M.

Das Verfahren wird im allgemeinen am besten in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, beispielsweise in einem polaren Lösungsmittel (wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν'-Dimethylpropylenharnstoff oder N-Methylpyrrolidon) oder in einem Etherlösungsmittel (wie Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan), wahlweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoffverdünnungsmittel wie Toluen oder Xylen, ausgeführt.

Die Alkylierung wird im allgemeinen am besten bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50⁰C bis 160°Cund vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 70⁰C bis 100⁰C durchgeführt.

(I) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher > X-Y-Z den oben definierten Wert (b) hat, Za aber eine substituierte Iminogruppe mit der Formel -N(Rd)- ist. Dehydrierung eines Aminooxims mit der Formel IX

IX

wobei aber T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird, durch zunächst die Reaktion einer Verbindung mit der Formel IX mit einem geeigneten Kondensierungsmittel, beispielsweise einem Karbonsäureanhydrid (wie einem Essig- oder Propionsäureanhydrid), vorzugsweise zusammen mit einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem chlorierten Kohlenwasserstoff lösungsmittel (wie Dichloromethan oder Dichloroethan) in Anwesenheit einer organischen Base (beispielsweise 4-(dimethylamino)pyridin), gefolgt vom Erhitzen des resultierenden O-Azyloxims, vorzugsweise bei Fehlen eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei das Erhitzen aber auch in einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel ausgeführt werden kann, beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie Toluen oder Xylen), und bei einer Temperatur im Bereich von 80^cC bis 250⁰C, vorzugsweise aber im Bereich von 140⁰C bis 200⁰C. Die Dehydrierung von Verbindungen mit der Formel IX kann auch ohne vorherige Derivatbildung an den Azylderivaten durch Erhitzen, vorzugsweise bei Fehlen eines Lösungs-oder Verdünnungsmittels, ausgeführt werden, aber das Erhitzen kann auch in einem geeigneten Lösungs-oder Verdünnungsmittel, wie den oben genannten, bei einer Temperatur im Bereich von 150⁰C bis 300⁰C, vorzugsweise aber im Bereich von 150⁰C bis 25O⁰C ausgeführt werden. Verbindungen mit der Formel IX, bei denen T aber aus den oben für M definierten Werten ausgewählt wurde, können nach den bekannten Standardverfahren aus Verbindungen mit der Formel X gewonnen werden

Δ Ο A Φ

wobei aber T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird, bei solchen Verbindungen mit der Formel X, die aus Verbindungen mit der Formel I a gewonnen wurden, wobei Rb und Rc zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden, durch oxydative Spaltung der genannten ungesättigten Bindung unter Anwendung bekannter Methoden.

(J) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-Y-Z den oben definierten Wert (c) hat, Zb aber Oxy ist, durch Dehydrieren einer Hydroxyverbindung mit der Formel Xl

Xl

A .Q.A

wobei aber Taus den für M definierten Werten ausgewählt wird, beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure (beispielsweise Paratoluensulfonsäure oder Salzsäure) in einem geeigneten trägen Lösungs- oder Verdünnungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel (wie Toluen oder Xylen) oder in einem Etherlösungsmittel (wie Dioxan oder Tetrahydrofuran).

Im allgemeinen kann die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 50⁰C bis 150⁰C, vorzugsweise aber im Bereich von 80⁰C bis 120°C durchgeführt werden.

Verbindungen mit der Formel Xl können nach bekannten oxydativen Standardverfahren aus entsprechenden Verbindungen mit der Formel XII hergestellt werden

XII

wobei T jedoch aus den für M definierten Werten ausgewählt wird.

(K) Für eine Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-Y-Z den oben definierten Wert (b) hat, Za aber eine Oxy-Gruppe ist, durch Dehydration eines Hydroxyoxinrts mit der Formel XIII

,2 "'"" ——

XlIl

wobei T aber aus derfür M definierten Gruppe ausgewählt wurde, nach Methoden, die den oben für Verfahren (I) beschriebenen ähnlich sind.

Verbindungen mit der Formel XIII, bei denen T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird, können nach den bekannten Standardmethoden gewonnen werden aus Verbindungen mit der Formel XIV

XIV

.Q.A².T

wobei T aus den Werten ausgewählt wird, die für Μ definiert sind, die ihrerseits aus Verbindungen mit der Formel I c gewonnen wurde, bei denen Zb eine Oxygruppe ist, durch die oxydative Spaltung der ungesättigten Bindungen, die Ra trägt, nach den bekannten Methoden.

(L) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher > X-Y-) den oben für (c) definierten Wert hat, Zb aber eine Oxy- oder Thiogruppe ist, durch die Reaktion eines Benzofurans oder eines Benzothiophens mit der Formel XV

XV

mit einem Alkylierungsmittel mit der oben definierten Formel U.A¹.Q.A².M nach ähnlichen Methoden, wie sie vorstehend für

Verfahren (D) beschrieben wurden.

(M) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-Y-Z den oben definierten Wert (a) hat, Rb und Rc aber Wasserstoff sind, durch katalytisches Hydrieren eines Indols mit der Formel I, wobei > X-Y-Z den oben definierten Wert (a) hat, Rb und Rc aber zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden.

Besonders geeignete katalytische Hydrierungsbindungen sind die der katalytischen Wasserstoffübertragung, beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff (10% Gew./Gew.) und Ameisensäure (99%), eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 15°C bis

100⁰C und insbesondere im Bereich von 70°C bis 85⁰C.

(N) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher > X-Y-Z- den oben definierten Wert (b) hat, Za aber den Wert -N(Rd)- hat und A¹ Methylen ist, eine modifizierte Version der oben beschriebenen Verfahren (A) oder (E), bestehend aus der

Querverknüpfung eines Indazole mit der Formel XVI

XVI

mit einer Verbindung mit der Formel Hal.CH₂.Q.A².T, worin T gleich COORh oder CN ist und worin das Symbol Hai für dieselbe Substanz wie in XVI stehen oder verschieden sein kann, um die entsprechende Verbindung mit der Formel III oder VII zu ergeben, wobei >X-Y-Z-den oben definierten Wert (b) hat, während Za den Wert-N(Rd)-hat und A¹ Methylen ist; gefolgt von der Umwandlung von der Gruppe COORh bzw. CN in einen der oben für M definierten Werte durch Anwendung des Verfahrens (A) bzw. (E).

Das Verfahren kann beispielsweise ausgeführt werden durch den Einsatz einer stöchiometrischen Menge aktivierten Zinkstaubes und einer katalytischen Menge eines Übergangsmetallkatalysators, wie beispielsweise Dichloro[1,1'-bisfdiphenylphosphinoiferrozenlpalladiumOOoderDichlorobisitriphenyll-nickeKII), zur Verknüpfung von beispielsweise 3-Bromo-5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-i-methylindazol mit beispielsweise MethyW-bromomethyl-S-methoxybenzoat, um Methyl-4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat zu ergeben; gefolgt von der Zersetzung"des Esters, um 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure zu ergeben. (O) Bei einer Verbindung mit der Formel I, bei welcher >X-für die Gruppe > N-steht, Alkylierung einer Aminoverbindung mit der Formel XVIII

XVII

mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A*.M bei Vorhandensein einer geeigneten Base wie Kaliumkarbonat oder Natriummethoxid in einem Lösungsmittel wie Azeton, Methanol oder Dimethylformamid.

Wenn eine Verbindung mit der Formel I gebraucht wird, bei welcher M eine Karbonsäure ist, zieht man es im allgemeinen vor, die oben genannten Verfahren (B), (C), (D), (F), (H), (I), (J), (K), (L), (M), (N) und (O) unter Verwendung eines geeigneten Karboxylesters anzuwenden und als abschließenden Schritt unter Anwendung des oben genannten Verfahrens (A) die erforderliche Säure

freizusetzen.

Pharmazeutisch annehmbare Salze können durch allgemein bekannte Standardverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die Reaktion einer Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Base, die ein physiologisch annehmbares Kation ergibt, oder durch die Reaktion einer ausreichend basischen Verbindung mit der Formel I mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion ergibt.

Die notwendigen Ausgangsmaterialien für die oben genannten Verfahren können nach Verfahren hergestellt werden, die aus den Standardmethoden der hererozyklischen Chemie ausgewählt werden, Methoden, die der Synthese von bekannten, sturkturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Methoden, die den oben beschriebenen Verfahren analog sind. So könne/i beispielsweise bestimmte der Ausgangsester mit der Formel III bzw. bestimmte der Ausgangsnitrile mit der Formel VII unter Anwendung allgemeiner Verfahren hergestellt werden, die den unter (D), (H), (L) und (O) beschriebenen ähnlich sind, wobei U.A¹.Q.A².COORh bzw. U.A¹.Q.A².CN als Alkylierungsmittel verwendet werden. Bestimmte der Ausgangsester mit der Formel III und bestimmte der Ausgangsnitrile mit der Formel VII können auch nach ähnlichen allgemeinen Verfahren wie den in (B), (C), (F), (I), (J) und (K) beschriebenen unter Anwendung der entsprechenden Zwischenprodukte IV, V, VIII, IX, Xl und XIlI hergestellt werden, wobei T jedoch in den genannten Zwischenprodukten für COORh bzw. CN steht. Die Zwischenprodukte IX, bei denen T für COORh und CN steht, können wiederum aus den entsprechenden Zwischenprodukten X, bei denen Tfür COORh und CN steht, gewonnen werden, und die Zwischenprodukte X, bei denen T für COORh und CN steht, können jeweils aus den entsprechenden Verbindungen III und VII gewonnen werden, worin >X-Y-Z-für > CRc-CRaRb-NRd-steht und Rb und Rc zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden. Die Zwischenprodukte Xl, bei denen Tfür COORh und CN steht, können jeweils aus den entsprechenden Zwischenprodukten XII gewonnen werden, bei denen T für COORh und CN steht. Die Zwischenprodukte XIII, bei denen T für COORh und CN steht, können jeweils aus den entsprechenden Zwischenprodukten XIV gewonnen werden, bei denen T für COORh und CN steht, und die Zwischenprodukte XIV, bei denen Tfür COORh und CN steht, können wiederum gewonnen werden aus den entsprechenden Zwischenprodukten III und VII, bei denen >X-Y-Z-für >C=CRa-Zb- steht, worin Zb eine Oxygruppe ist.

Als Veranschaulichung können die Amine mit der Formel IV, bei denen >X-Y-Z-für die Gruppe >C=CRa-NRd-steht, beispielsweise gewonnen werden durch die Alkylierung einer entsprechenden Nitroindols mit der Formel XVIII

XVIII

unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsmittels mit der Formel U.A'.Q.A^T bei Vorhandensein einer geeigneten Lewis-Säure, wie Silberoxid, und in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, gefolgt von einer herkömmlichen Reduktion, wie das in den beigefügten Beispielen beschrieben wird. Als weitere ähnliche Illustration können die Amine mit der Formel IV, worin Tfür COORh, CN oder einen der für M definierten Werte steht und worin > X-Y-Z-für > C=CRa-Zb-steht, wobei Zb S ist, beispielsweise gewonnen werden durch die Alkylierung eines entsprechenden Nitrobenzothiophens mit der Struktur XIX

XIX

unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsmittels mit der Formel U.A^Q.AVT bei Vorhandensein einer geeigneten Lewis-Säure, wie Zinntetrachlorid, und in einem Lösungsmittel, die Dichloromethan, gefolgt von einer herkömmlichen Reduktion, wie das in den beigefügten Beispielen beschrieben wird. Als weitere Illustration können die Amine mit der Formel IV, bei denen >X- für die Gruppe > N- steht, beispielsweise gewonnen werden durch die Alkylierung eines entsprechenden Nitrobenzimidazols, Nitrobenzoxazin, Nitrobenzotriazols oder Nitroindazols mit der Formel XX

XX

unter Verwendung eines entsprechenden Alkylierungsmittels mit der Formel U.A¹.Q.A².T bei Vorhandensein einer geeigneten Base, wie Kaliumkarbonat oder Natriummethoxid, in einem Lösungsmittel, wie Azeton oder Methanol, gefolgt von einer herkömmlichen Reduktion, um das geforderte Amin mit der Formel IV zu ergeben, wie das in den beigefügten Beispielen veranschaulicht wird.

Die Nitrile mit der Formel VII können aus den entsprechenden Verbindungen mit der Formel I, bei denen M eine Karboxygruppe ist, gewonnen werden durch die Behandlung mit beispielsweise Chlorosulfonylisozyanat und Ν,Ν-Dimethylformamid. Als Alternative dazu können die Zyanoverbindungen mit der Formel VII durch herkömmliches Dehydrieren des primären Amids der entsprechenden Karbonsäure mit der Formel I, worin M eine Karboxygruppe ist, gewonnen werden.

Man kann feststellen, daß die Ausgangsmaterialien mit der Formel V für das Verfahren (C) auch Verbindungen mit der Formel I sind, bei denen Rd Wasserstoff ist, und nach jedem der oben für diese Verbindungen beschriebenen Verfahren gewonnen werden können.

Die Ausgangsmaterialien mit der Formel Vl können durch katalytische Reduktion des entsprechenden Nitroindols mit der Formel XVIII, gefolgt von der Azylierung des resultierenden Aminoindols unter Anwendung des gleichen allgemeinen Verfahrens, wie es oben unter (B) beschrieben wurde, gewonnen werden.

Ausgangsmaterialien mit der Formel XV, bei denen Zb einen Thio-Wert hat, können gewonnen werden durch herkömmliche Reduktion einer Nitrogruppe des entsprechenden Nitrobenzothiophens mit der Formel XIX, gefolgt von der Umwandlung des resultierenden Aminobenzothiophens in das genannte Ausgangsmaterial XV nach analogen Verfahren zu den in (B) oder (F) beschriebenen.

Ausgangsmaterialien mit der Formel XVI können durch herkömmliche Reduktion der Nitrogruppe eines entsprechenden Nitroindazols mit der Formel XXI gewonnen werden

gefolgt von der Umwandlung des resultierenden Aminoindazols in das genannte Ausgangsmaterial XVI nach analogen Verfahren zu den in (B) und (F) beschriebenen.

Die Mehrzahl der Ausgangsmaterialien mit den Formel III, IV (und deren Nitrovorläufer), Vl (Rd eine andere Komponente als Wasserstoff), VII, VIII, IX, X, Xl, XII, XIII, XIV, XV, XVI und XVII sind neuartig und sind als weitere Merkmale der Erfindung auf der Grundlage ihrer Eignung als chemische Zwischenprodukte vorgesehen.

Wie bereits ausgeführt, besitzen die Verbindungen mit der Formel I leukotrien-entgegenwirkende Eigenschaften. So wirken sie den Aktionen eines oder mehrerer der Arachidonsäuremetaboliten entgegen, die als Leukotriene bekannt sind, beispielsweise C₄, D₄ und/oder E₄, die als starke Spasmogene (besonders in der Lunge) bekannt sind, um die Vaskularpermeabilität zu erhöhen, und wurden eingesetzt in der Pathogenese von Asthma und Entzündungen (siehe J. L. Marx, ,Science, 1982,215,1380-1383) sowie das endotoxischen Schocks (siehe J. A. Cook u. a., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985,235,470) und des traumatischen Schocks (siehe C. Denzlinger u. a. Science, 1985,230,330). Die Verbindungen mit der Formel I sind also bei der Behandlung von Krankheiten von Nutzen, bei denen Leukotrieneeine Rolle spielen und bei denen ihrer Wirkung entgegengewirkt werden soll. Zu diesen Krankheiten gehören beispielsweise allergische Pulmonarstörungen wie Asthma, Heuschnupfen und allergische Rhinitis und bestimmte entzündliche Krankheiten wie Bronchitis, ektopische und atopische Ekzeme, Psoriasis sowie vasospastische Kardiovaskularerkrankungen und endotoxische und traumatische Schockzustände.

Die Verbindungen mit der Formel I sind potente Leukotrienantagonisten und sind immer anwendbar, wenn eine solche Aktivität erwünscht ist. Beispielsweise sind die Verbindungen mit der Formel I von Bedeutung als pharmakologische Standards für die Entwicklung und Standardisierung neuer Krankheitensmodelle und als Proben für den Einsatz bei der Entwicklung neuer therapeutischer Mittel für die Behandlung von Krankheiten, bei denen Leukotriene eine Rolle spielen.

Wenn die Verbindungen mit der Formel I bei der Behandlung einer der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, werden sie im allgemeinen als eine angemessene pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht, die aus einer Verbindung mit der Formel I, wie sie vorstehend definiert wurde, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungs- oder Trägermittel besteht, wobei die Zusammensetzung der gewählten besonderen Route der Verarbreichung angepaßt ist. Diese Zusammensetzungen sind als ein weiteres Merkmal der Erfindung zu betrachten. Sie können unter Anwendung herkömmlicher Verfahren und Exzpienten hergestellt werden und eine Vielzahl von Dosierungsformen aufweisen. Beispielsweise können sie die Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung; haben; die Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung die Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen für die Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion; die Form von Aerosolen oder Zerstäuberlösungen oder -suspensionen für die Verabreichung durch Inhalieren und die Form von Pulvern zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren, inerten festen Verdünnungsmitteln wie Laktose zur Verabreichung durch Insufflation.

Für die orale Verabreichung kann eine Tablette oder Kapsel, die bis zu 250 mg (und im typischen Fall 5 bis 100 mg) einer Verbindung mit der Formel I vorteilhaft eingesetzt werden. Ebenso kann für die intravenöse oder intramuskuläre Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension verwendet werden, die bis zu 10Gew.-% (und im typischen Fall 0,05 bis 5Gew.-%) einer Verbindung mit der Formel I enthält.

Die Dosis der Verbindung mit der Formel I, die zu verabreichen ist, muß notwendigerweise entsprechend der bekannten Prinzipien variiert werden, wobei die Verabreichungsroute sowie die Schwere des Zustande und die Größe und das Alter des zu behandelnden Patienten zu berücksichtigen sind. Im allgemeinen wird jedoch eine Verbindung mit der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) in einer Dosis verabreicht, daß der Bereich beispielsweise zwischen 0,05 und 25 mg/kg (und in. der Regel zwischen 0,5 und 10mg/kg) liegt '

Die leukotrienentgegenwirkenden Eigenschaften einer Verbindung mit der Formel I können mit Standardtests nachgewiesen werden. So können sie beispielsweise in vitro durch das Standardpräparat Meerschweinchenluftröhrenstreifen, das von Krell beschrieben wurde (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979,211,436), nachgewiesen werden. Bei der Anwendung dieses Verfahrens werden Luftröhrengewebestreifen in Gruppen zu acht Stück zusammengestellt, wobei vier als ZeitVVehikel-Kontrpllproben und vierfür jede Testverbindung verwendet werden. Alle Streifen werden 8 χ 1/"⁹M Leukotrien E₄(LTE⁴) nach der Äquilibrationsperiodevon 50min ausgesetzt, und es wird die Reaktion registriert. Diese Konzentration von 8 χ 10"⁹M LTE₄ ist die Konzentration, die eine Kontraktion gleich etwa 70 bis 80% der Maximalwirkung des Agonisten in diesem Gewebe hervorruft. Das LTE₄ wird über 40 bis 45 min ausgewaschen und das Verfahren zweimal wiederholt, um sicherzustellen, daß reproduzierbare Reaktionen mit LTE₄ erzielt werden. Im gleichen Verfahren können anstelle von LTE₄ die Leukotriene C₄ (LTC₄) oder D₄ (LTD₄) in einer Konzentration von 8 χ 10"⁴M eingesetzt werden.

Nachdem die Gewebereproduzierbarkeit ermittelt wurde, werden vier Bädern nach der 40- bis 45minütigeri Auswaschzeit Testverbindungen zugesetzt, nach einer zehnminütigen Inkubationszeit mit der Testverbindung oder dem Vehikel werden 8 χ 10"⁹M LTE₄, LTD₄ oder LTC₄zugesetzt und die Reaktion registriert. Die prozentuale Inhibition durch die Testverbindung oder die prozentuale Änderung in «fen Vehikelkontrollproben wird für jedes Gewebe nach der folgenden Gleichung berechnet: % Inhibition = 100, multipliziert mit (mg Spannungszunahme der vorausgegangenen Reaktion minus mg Spannungszunahme bei Vorhandensein der Verbindung), dividiert durch mg Spannungszunahme der vorausgegangenen Reaktion. Die mittlere prozentuale Änderung für Vehikelkontrollproben und Testverbindung werden berechnet und nach signifikanten Differenzen durch den t-Test für unpaarige Daten von Students bewertet. Mit den Testverbindungen zusammengebrachte Gewebe wurden nach einer 25minütigen Auswaschperiode erneut auf ihre Reaktion gegenüber LTE₄, LTD₄ und LTC₄ geprüft. Wenn die Gewebeansprechfähigkeit gleich der Ansprechfähigkeit vor der Einwirkung der Testverbindung war, wurden zusätzliche Untersuchungen durchgeführt. Wenn die Ansprechfähigkeit durch das Waschverfahren nicht wiederhergestellt wurde, wurde das Gewebe weggetan. DerZyklooxygenaseinhibitor, Indomethazin, ist mit 5 χ 10"⁶M bei allen Bestimmungen vorhanden. Im allgemeinen weisen die Verbindungen mit der Formel I eine statistisch signifikante Aktivität als LTC₄-, LTD₄- und/oder LTE₄-Antagonisten bei dem oben genannten Test in einer Konzentration von etwa 10"⁵M oder viel weniger auf. Die Selektivität der Wirkung als Leukotrien-Antagonisten gegenüber der Wirkung unspezifischer Depressanten für den glatten Muskel kann durch die Ausführung des oben geschilderten in vitro-Verfahrens unter Verwendung des unspezifischen Spasmogenbariumchlorids bei einer Konzentration von 1,5 χ 10"³M, wiederum bei Vorhandensein von Indomethazin in einer Konzentration von 5 x 10"⁶M, nachgewiesen werden.

Die Aktivität als Leukotrien-Antagonist kann auch in vivo an Labortieren nachgewiesen werden, beispielsweise in einem Meerschweinchen Aerosolroutinetest, bei dem Meerschweine im voraus eine Dosis der Testverbindung erhalten (in der Regel 15 min bis 1 h), bevor Leukotrien LTD₄ (30/^g/mUMals Aerosol eingesetzt wird, und die Wirkung der Testverbindung auf die durchschnittliche Zeit der leukotrien-initiierten Änderung im Atmungsschema (wie Beginn der Dyspnoea) registriert und mit der von unbehandelten Kontrollmeerschweinchen verglichen wird. Im allgemeinen bewirken Verbindung mit der Formel I einen signifikanten Anstieg in der Zeit bis zum Beginn von leukotrien-initiierten Atmungsänderungen nach der oralen oder intravenösen Verabreichung oder der Inhalation einer Dosis von 100 mg/kg oder viel weniger, ohne Anzeichen für ungünstige Nebenwirkungen bei mehreren Vielfachen der minimal wirksamen Dosis.

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nun durch die folgenden, nicht als Einschränkung zu betrachtenden Beispiele veranschaulicht, die, wenn nichts anderes angegeben wird, folgende Gemeinsamkeiten aufweisen:

(i) alle Maßnahmen werden bei Zimmer- oder Umwelttemperatur ausgeführt, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18⁰C bis

(ii) die Verdampfung des Lösungsmittels wurde unter Einsatz eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 bis 4000 Pa, 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60⁰C vorgenommen; (iii) Entspannungschromatografie wurde auf Merck Kieselgel (Art 9385) und Kolonnenchromatografie auf Merck Kieselgel 60 (Art 7734) durchgeführt; (diese Materialien wurden von E. Merck, Darmstadt, Bundesrepublik Deutschland, bezogen); Dünnschichtchromatografie wurde auf 0,25 mm Analtech-Kieselgel-GHLF-Platten (Art 21521) durchgeführt, die von Analtech, Newark, DE, USA, bezogen werden können;

(iv) der Reaktionsverlauf wurde durch Dünnschichtchromatografie verfolgt, und die Reaktionszeiten werden nur zur Veranschaulichung gegeben;

(v) Schmelzpunkte sind unkorrigiert, und „d" bezeichnet Zersetzung; die angegebenen Schmelzpunkte sind die für die Materialien ermittelten, die auf die geschilderte Weise hergestellt wurden; Polymorphismus kann zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten bei bestimmten Präparaten führen;

(vi) alle Endproduktewaren nach Dünnschichtchromatografie im wesentlichen rein und hatten zufriedenstellende magnetische Kernresonanzspektren (NMR-Spektren) und mikroanalytische Daten;

(vii) Erträge werden nur zur Veranschaulichung gegeben, und sie beziehen sich bei kristallinen Endprodukten auf das Gewicht des rekristallisierten Feststoffes;

(viii) werden NMR-Daten gegeben, haben sie die Form von Deltawerten für diagnostische Hauptprotone, gegeben in Teilchen/ Mill, (ppm) im Verhältnis zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard, bestimmt bei 80 MHz oder 250 MHz unter Verwendung von CDCI₃, DMSO-d₆ oder CD₃OD als Lösungsmittel; es werden herkömmliche Abkürzungen für die Signaiform verwendet, beispielsweise s — Single«, d — Doublett, m — Multiple«, br — breit usw.; außerdem bezeichnet „Ar" ein aromatisches Signal;

(ix) reduzierte Drücke werden als absolute Drücke in Pascal gegeben; andere Drücke werden als Meßdrücke in Bargegeben;

(x) chemische Symbole haben ihre übliche Bedeutung; außerdem wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: ν (Volumen), w (Gewicht), m. p. (Schmelzpunkt), I (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm); in bestimmten Beispielen und Tabellen werden ",—und Φ verwendet, um anzuzeigen, daß eine erklärende Fußnote gegeben wird, und in bestimmten Tabellen bezeichnen Formel 1 und Formel 2 die angegebenen.

Beispiel 1 Methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat

Eine gerührte Lösung von Methyl-4-(5-Aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) (O,2g) in Dichlormethan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit N-Methylmorpholin (0,25g) behandelt, gefolgt von Hexanoylchlorid (0,103g). Nach einem zweistündigen Rühren wurde das Gemisch in 1 M Chlorwasserstoffsäure (20ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ethylazetat (2 x 20ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSOJ und verdampft. Das gewonnene gelbe Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (75ml) gereinigt, mit 6:4v/v Ethylazetat: Hexan eluiert und ergab die Titelverbindung (0,24g, 92%) als farbloses Öl; NMR: 0,83 (t, 3 H, CH₂ CH₃), 1,36 (m, 4H, CH₂ · CH₂ · CH₃), 1,57 (Quintett, 2 H, CH₂ · CH₂ -CON), 2,24 (t, 2 H, CH₂ · CON), 3,80 (s, 3 H, COOCH₃), 3,90 (s, 3 H, OCH₃), 3,99 (s, 2 H, CH₂ · Ar), 7,1 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (s, 1 H, H⁴-lndol), 9,59 (s, 1 H, CONH), 10,77 (s, 1 H, H¹-lndol). Der Aminoester (A) wurde folgendermaßen hergestellt:

(a) Silberoxid (I) (7,15 g) wurde einer Lösung von 5-Nitroindol (5g) und Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) (7,99 g) in Dioxan (30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 60⁰C 20 Stunden lang gerührt, Dioxan durch Verdampfen entfernt und dem Rest Ethylazetat (50ml) zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde durch Filtern durch Diatomeenerde abgetrennt. Das Filtrat wurde verdampft und ergab ein dunkles, zähflüssiges Öl, das durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (600 ml) gereinigt wurde und mit 3:7 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert. Das gewonnene zähflüssige gelbe Öl wurde aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan kristallisiert und ergab 3-Methox-4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoat(C)(4,6g,45%) in Form gelber Nadeln, Schmelzpunkt 153 °C-155°C. NMR: 3,83 (s, 3 H, COOCH₃), 3,93 (s, 3 H, OCH₃), 4,12 (s, 2H, CH₂ · Ar), 7,25 (d, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 7,49 (m, 3H), 7,95 (dd, 1 H, H⁶-lndol, 8,47 (d, 1 H, H⁴-lndol, 11,65 (breites s,

(b) Palladium auf Kohlenstoff (10% w/w; 0,25g) wurde einer Lösung von (C) (1,5g) in Tetrahydrofuran (50 ml) in einer Hydrierflasche zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 3,45Bar für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat verdampft. Das rückständige Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (200ml) gereinigt und mit 1:1 v/vEthylazetat:Hexan eluiert, um Methyl-4-(5-Aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat(A) (1,12g, 82%) als zähflüssiges Öl zu ergeben; NMR: 3,29 (br, 2H, NH₂), 3,88 (s, 3H, CO · OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,03 (s, 2H, CH₂ · Ar), 6,64 (dd, 1 H), 6,78 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,68 (br, 1 H, H'-Indol).

Die Bromomethylausgangsverbindung (B) selbst wurde folgendermaßen hergestellt:

(c) Eine Lösung von 3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (6,0g) in Methanol (120ml) wurde mit Azetylchlorid (6ml) behandelt und 36 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Methanol (100 ml) aufgelöst und die Lösung verdampft. Dieses Verfahren wurde wiederholt und ergab Methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (6,34g, 98%) als ein farbloses Öl; NMR: 2,2 (s, 3H, CH₃) 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH₃), 7,1 (d, 1 H), 7,5 (m, 2H).

(d) Eine gerührte Lösung des Esters aus (c) (121,2g) in Kohlentetrachlorid (1,41) wurde unter schwachem Rücklauf mit einer 350W-Wolframlampe erhitzt und einer Luftspülung mit einem T-Rohr unterzogen, das an einer Wasserstrahlpumpe angebracht war. Über 4 Stunden wurde tropfenweise eine Lösung aus Brom (107,2g) in Kohlentetrachlorid (500 ml) zugesetzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen hellgelben Feststoff, der mit 500ml von 1:9v/v EtherHexan pulverisiert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtern aufgefangen und ergab Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) (111,7g 64%) als einen blaßgelben Feststoff, Schmelzpunkt 87°C-90°C ; NMR: 3,9 (2s, 6H, 2 χ OCH₃), 4,5 (s, 2H, BrCH₂), 7,4 (m, 3H).

Beispiel 2 Methyl-4-[5-(2-ethylhexanarnido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat

Unter Anwendung eines Verfahrens, wie es im Beispiel 1 beschrieben wurde, aber beginnend mit2-Ethylhexanoylchlorid und (A), erhielt man die Titelverbindung mit einem Ertrag von 76%; partielle NMR: 0,84 (m, 6 H, 2 χ CH₃), 1,24 m, 6 H, (CH₂)₃,2,24 (m, 1 H, CHCON), 10,78 (d, 1 H, NH).

Beispiel 3 Methyl-4-[5-Zyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Zyklopentylchloroformat wurde einer gerührten Lösung des Aminoesters (A) (0,15g) und N-Methylmorpholin (0,27g) in Dichlormethan (3ml) bei 0-5⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 30min bei 0⁰C bis 5⁰C gerührt, das Kühlbad weggenommen und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Dann wurde das Gemisch in 1 M Chlorwasserstoffsäure (15ml) gegossen und mit Ethylazetat extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50 ml) gereinigt, mit 3:7 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab die Titelverbindung (0,18g, 89%) als farbloses Öl; NMR: 1,66 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, CO OCH₃),3,92 (s,3H, OCH₃),3,97 (s, 2H,CH₂ · Ar), 5,04 (m, 1 Η,-CHO-),7,09 (m,3H),7,22 (d, 1 H), 7,42 (dd, 1 H),7,48 (d, 1 H), 7,57, (br, 1 H), 9,18 (br, 1 H, CONH), 10,57 (s, 1 H, H'-Indol).

Beispiel 4 Methyl-4-(5-hexanamido-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat

Hexanoylchlorid (0,029g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) (0,05g) und N-Methylmorpholin (0,05g) in Dichloromethan (3ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (15ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ethylazetat (2 x 20ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50 ml) gereinigt, mit 4:6 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab ein farbloses Öl, das aus einem Gemisch von Toluen und Hexan kristallisiert wurde und die Titelverbindung (0,05g, 65%) als ein weißes Pulver ergab; NMR: 0,86 (t, 3H, CH₂ · CH₃), 1,28 (m, 4H, CH₂ · CH₂ · CH₃), 1,57 (Quintett, 2H, CH₂· CH₂ · CON), 2,25 (t, 2H, CH₂ · CH₂· CON),3,69 (s,3H, NCH₃), 3,82 (s,3H,CO · OCH₃),3,92 (s,3H, OCH₃), 3,97 (s, 2H, CH₂· Ar),7,05 (s, 1 H),7,13 (d, 1 H),7,27 "(d, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H).

Der Aminoester (D) wurde folgendermaßen hergestellt:

(a) Methyl-3-methoxy-4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoat (C) (0,44g) wurde einer gerührten Suspension von ölfreiem Natriumhydrid (0,031 g) in trockenem Tetrahydrofuran (10ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die dunkelrote Lösung wurde 10min gerührt, und es wurde Jodmethan (0,18g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt und in 1 M Chlorwasserstoffsäure (30 ml) gegossen. Das gewonnene Gemisch wurde mit Ethylazetat (2 χ 50 ml) extrahiert, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das gewonnene gelbe Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50 ml) gereinigt, mit 50:45:5v/v/v Hexan:Drchlormethan:Ethylazetat eluiert und ergab Methyl-3-methoxy-4-(1-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyObenzoat (E) (0,33g, 72%) als ein gelbes Öl, das aus Dichloromethan/Hexan kristallisiert wurde und ein gelbes Öl ergab, Schmelzpunkt 144°-146°C; NMR: 3,81 (s,3H, N · CH₃), 3,83 (s,3H, CO · OCH₃) 3,92 (s,3H, OCH₃), 4,11 (s,2H, CH₂ · Ar), 7,27 (d, 1 H), 7,37 (s, 1 H, H²-lndol), 7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 1 H), 8,01 (dd, 1 H, H⁶-lndol), 8,50 (d, 1 H, H⁴-lndol).

(b) Eine Lösung von (E) (0,56g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei Vorhandensein von Palladium-auf-Kohlenstoff (10% w/w; 0,1g) hydriert, wie das für den Aminosäureester (A) in Beispiel 1 beschrieben worden ist, und ergab Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) (0,50g, 98%) als blaßgelben Schaum; NMR: 3,6 (s, 3H, NCH₃), 3,8 (s, 3H, CO · OCH₃), 3,9, (br, s, 5H, OCH₃ und CH₂ · Ar), 4,45 (br, 2H, NH₂), 6,54 (m, 2H), 6,86 (s, 1 H), 7,04 (m, 2H), 7,40 (m, 2 H).

Beispiel 5 Methyl-4-[5-(2-ethylhexanamido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung desgleichen Verfahrens wie im Beispiel 4, aber ausgehend von 2-Ethylhexanoylchlorid und (C) wurde die Titelverbindung mit einem Ertrag von 80% als ein zähflüssiges Öl gewonnen; partielle NMR: 0,84 (m,6H, 2 ο CH₃), 1,24 [m, 6H, (CH₂I₃], 2,23 (m, 1 H, CH,CON), 3,70 (s, 3H, NCH₃).

Beispiel 6 Methyl-4-(1-benzyl-5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)3-methoxybenzoat

Kalium-t-butoxid (0,04g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylkethyl)-methoxybenzoat (0,15g) introckenemTetrahydrofuran (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das resultierende dunkelgrüne Gemisch wurde 30min gerührt. Es wurde Benzylbromid (0,062g) zugesetzt, wodurch sich die Farbe in hellbraun änderte. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in 1 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml) gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ethylazetat (2 χ 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das gewonnene braune Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50 ml) gereinigt, mit 3:7 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab die Titelverbindung (0,04g, 17%) als ein Öl; NMR: 0,86 (t, 3H, CH₂ · CH₃), 1,27 (m, 4H, CH₂· CH₂· CH₃), 1,57 (m, 2H, CH₂· CH₂ · CON), 2,24 (t, 2H, CH₂ · CH₂-CON), 3,82 (s, 3 H, CO · OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃), 3,99 (s, 2 H, CH₂ Ar), 5,32 (s, 2 H, NCH₂Ph), 7,21 (m, 10 H), 7,44 (m, 2H), 7,75 (d, 1 H), 9,64 (s, 1 H, NH).

Beispiel 7 Methyl-4-(1-allyl-5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 6, aber unter Einsatz von Allylbromid anstelle von Benzylbromid, wurde die Titelverbindung mit einem Ertrag von 36% gewonnen als ein zähflüssiges Öl; partielle NMR: 0,86 (t,3H,CH₂,CH₃), 1,27 (m, 4H, CH₂ · CH₂ · CH₃), 1,57 (Quintett, 2H, CH₂· CH₂ CON), 2,24 (t, 2H, CH₂ · CON), 4,72 (d, 2H, NCH₂), 5,07 (dd, 2H, CH · CH₂), 5,99 (m, 1 H, CH · CH₂).

Beispiel 8 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Zyklopentylchloroformat (0,11 g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat(D) (0,25g) und N-Methylmorpholin (0,23g) in Dichlormethan (3ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde zwei Stunden gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (20ml) gegossen. Dieses Säuregemisch wurde mit Ethylazetat (2 x 30ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Sole (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergaben ein zähflüssiges Öl. Das wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50ml) gereinigt, mit3:7v/vEthylazetat-Hexan eluiert und ergab die Titelverbindung als ein Schaum (0,25g, 74%); NMR: 1,62 [m,8H, (CH₂J₄], 3,68 (s,3H, NCH₃), 3,83 (s,3H, CO OCH₃) 3,91 (s,3H, OCH₃),3,95 (s,2H, CH₂· Ar), 5,05 (m, 1 H,-CHO-), 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, 1 H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (br, 1 H), 9,18 (br, 1 H, NH)

Beispiel 9

4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Eine gerührte Lösung von Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)-amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,25g) in Methanol (5ml) und Tetrahydrofuran (4ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (0,12 g) in Wasser [2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt und dann konzentriert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen. Die resultierende wäßrige Lf sung wurde mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (20 ml) angesäuert. Der sich bildende weiße Niederschlag wurde durch Filtern abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Toluen und Hexan rekristallisiert, um die Titelverbindung (0,212g, 88%) als ein grauweißes Pulver zu ergeben; Schmelzpunkt 157⁰C-158°C

Analyse berechnet für: C₂₄H₂₆N₂O₅: C — 68,23; H — 6,20; N — 6,63 Ermittelt: C —68,36; H —6,19; N —6,36

Beispiele 10 bis 19

Unter Anwendung eines ähnlichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurden die folgenden Säuren mit der Formel 1 durch die Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnen:

Beisp. R¹ W Rd Schmelzpunkt Ertrag

10	Pentyl
11	1-Ethylpentyl
12	Zyklopentyl
13	Pentyl
14	1-Ethylpentyl
15	Zyklopentyl
16	Pentyl
17	Pentyl
18	Alpha-Fluorobenzyl
19	Alpha-Methoxybenzyl

H	205-210*	77
H	202-203	87
H	184-186	80
Methyl	227-228	66
Methyl	204-208	66
Methyl	157-158	88
Allyl	203-204	39
Benzyl	210-211	67
Methyl	188-190	83
Methyl	124-126*	53

* Isoliert als partielles Hydrat (0,25H₂O) — Direkte Bindung an R¹

Die Ausgangsmethylester für die Beispiele 18 und 19 wurden durch herkömmliche Azylierung von Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3methoxybenzoat (D) mit Alpha-Fluorophenylessigsäure und Alpha-Methoxyphenylessigsäure bei Vorhandensein von 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid und 4-(Dimethylamino)pyridin in Dichloromethan bei Umwelttemperatur hergestellt. Die Methylester wurden als zähflüssige Öle mit zufriedenstellenden NMR-Spektren gewonnen.

Beispiel 20 N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Ν,Ν-Diphenylkarbamoylpyridiniumhydrochlorid (0,132g) wurden einer gerührten Lösung von 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)-amino-T-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (hergestellt wie im Beispiel 9) (0,15g) und Natriumhydroxid (0,35ml einer 1 M wäßrigen Lösung) in absolutem Ethanol (6ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 15min gerührt und dann zwischen Ethylazetat (50 ml) und Wasser (30 ml) getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 1 M Hydrochlorsäure (20ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amio-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoe-N,N-diphenylkarbamidanhydrid als einen weißen Schaum. Dieser Schaum wurde in Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) (3 ml) aufgelöst und einer gerührten Lösung von Natriumsalz von Benzensulfonamid (0,19 g) on DMF (6 ml) zugesetzt, unter einer Stickstoffatmosphäre. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und dann in 1 M Chlorwasserstoffsäure (40ml) gegossen. Das Säuregemisch wurde mit Ethylazetat (2 x 30ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das gewonnene Öl wurde durch folgende, aufeinanderfolgende Verfahren gereinigt:

(a) Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50ml), Eluieren mit3:7v/vAzetonitril:Dichlormethan;

(b) Kristallisation aus dem Gemisch von Dichlormethan und Hexan;

(c) Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50ml), Eluieren mit Dichloromethan (200ml), dann mit 3:1 v/v Dichloromethan:Ethylazetat (200ml) und anschließend 1:1 v/v Dichlormethan:Ethylazetat, und

(d) Kristallisation aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan, um die Titelverbindung (15,9 g, 8%) als einen weißen Feststoff zu ergeben; Schmelzpunkt 125-13O⁰C.

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₁N₃O₆S: C —64,15; H —5,56; N —7,48 Ermittelt: C —64,18; H —5,33; N—7,36

Beispiel 21 N-[3-Methoxy-4-[5-(2-ethylhexanamido)-1-methylindol-3-ylmethyl]benzoyl]benzensulfonamid Unter Anwendung des im Beispiel 20 beschriebenen Verfahrens wurde die Titelverbindung mit einem Ertrag von 20% als ein Feststoff, Schmelzpunkt 169⁰C-171⁰C, gewonnen, wenn als Ausgangsmaterial 4-[5-(2-Ethylhexanamido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure verwendet wurde.

Beispiel 22 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-zyklopropylmethylinol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 wurde die Titelverbindung mit einem Ertrag von 90% als ein zähflüssiges Öl gewonnen·; partielle NMR: 0,32 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 2,18 (m, 1 H), 1,67 (m, 6H), 3,82 (s, 3H, OCH₃) 3,92 (s, 3H, OCH₃). Die Verbindung wurde hergestellt mit dem Ausgangsmaterial Methyl-4-(5-amino-1-Zyklopropylmethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) im Beispiel 4 hergestellt wurde, d.h. durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mitZyklopropalmethylbromid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydration des Produktes).

Beispiel 23 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70% als ein zähflüssiges Öl gewonnen; partielle NMR: 1,64 (m, 4H), 1,69 (s, 3H, CH₃), 1,78 (s, 3H, CH₃), 3,82 (s, 3H, OCH₃), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 4,64 (d, 2 H, NCH₂). Die Verbindung wurde hergestellt aus dem Ausgangsmaterial 4-[5-Amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (F).

DasAminoindolderivat (F) wurde folgendermaßen gewonnen:

Eine Aufschlämmung von Methyl-4-[1-(3-methylbut-2-enyl)-5-nitroindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,22g) und Zinndichloriddihydrat (1,6g) in absolutem Ethanol (8ml) wurde unter Rücklauf unter einer Stickstoffatmosphäre 24 Stunden erhitzt und gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde in gesättigte Natriumbikarbonatlösung (30 ml) gegossen. Das Gemisch wurde dann mit Dichlormethan (2 χ 30 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigter Sole (25 ml) gewaschen, · getrocknet und verdampft und ergaben Methyl-4-[5-amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (F) (0,14g; 69%)alsein Öl; NMR: 1,68(s,3H,=C-CH₃,1,76(s,3H,=C-CH₃),3,82 (s, 3 H, CO · OCH₃), 3,89 (s, 2 H, CH₂ -Ar), 3,91 (s,3H, OCH₃), 4,57 (d, 2H, CH₂N), 5,27 (t, 1 H, CH₂CH), 6,48 (m, 2H), 6,91 (s, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,46 (m, 2H).

Beispiele 24 und 25

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber beginnend mit dem entsprechenden Methylester, wurden die folgenden Säuren mit der Formel 1 gewonnen:

Beispiel 24: 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-zyklopropylmethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure in einer Ausbeute von 72% als ein Feststoff, Schmelzpunkt 177⁰C -179⁰C;

Beispiel 25: 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure in einer Ausbeute von 52% als einen Feststoff, Schmelzpunkt 179°C bis 18O⁰C.

Beispiel 26 Methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat Hexanoylchlorid (0,084g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl^-fe-amino^^-dichydrobenz-i^-oxazin^-ylmethyO-S-methoxybenzoat (L) (0,2g) in Dichloromethan (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dann mit Dichlormethan (40ml) verdünnt. Dieses Gemisch wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das verbleibende Öl wurde in 3:7v/v Ethylazetat:Hexan aufgelöst, und die gewonnene Lösung wurde durch Passieren durch eine kurze Kieselgelkolonne gefiltert und mit einem Kolonnenvolumen des gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen. Die Verdampfung des Kolonneneluats ergab die Titelverbindung (0,212g, 82%) als ein Schaum; NMR (250MHz, CDCI₃): 0,9 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,3 (m, 4H, CH₃ · CH₂ · CH₂), 1,6 (m, 2H, CH₂ CH₂ · CON), 2,2 (t, 2H, CH₂ · CON), 3,35 (t, 2H-, OC_-H₂ CH₂N), 3,9 (br s, 6H, OCH₃ + CO · OCH₃), 4,2 (t, 2H, OCH₂ CH₂N), 4,5 (s, 2H, CH₂-Ar-), 6,8 (m, 3H), 6,9 (br s, 1 H, NH), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 2 H)

Der Ausgangsaminoester (L) selbst wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Ein Gemisch von 6-Nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin (0,45g), Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,65g), anhydrischem Kaliumkarbonat (0,35g), Natriumiodid (0,38g) und Azeton (25ml) wurde unter Rücklauf 48 Stunden gerührt und erhitzt, unter einer Stickstoffatmosphäre. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann durch Filtern getrennt. Der Rückstand wurde mit Azeton gewaschen, und das Filtrat und die Auswaschungen wurden verdampft. Das resultierende Öl wurde in Dichlormethan aufgelöst, und die zurückbleibende feste Substanz wurde durch Filgern entfernt. Das Filtrat wurde verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (3cm Kolonnendurchmesser) gereinigt, mit 1:10v/v Ethylazetat:Toluen eluiert und ergab Methyl-3-methoxy-4-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (G) (0,75g, 84%), Schmelzpunkt 130⁰C bis 132⁰C; NMR (80MHZ, CDCI₃): 3,0 (t, 2H, OCH₂ · CH₂N), 3,8 (s, 3H, OCH₃), 3,95 (s, 3H, OCH),4,3 (t, 2H, OCH₂ · CH₂N), 4,5 (s, 2H, CH₂ Ar), 6,8 (d, 1 H), 7,5 (m, 5H).

(b) Palladium-auf-Kohlenstoff (10% w/w, 0,2g) wurde einer Lösung von (G) (0,69g) in Ethylazetat (50ml) in einer Hydrierflasche zugesetzt und das Gemisch bei einem Druck von 3,17 Bar Wasserstoff hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte, wurde der Katalysator durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt. Das Filterkissen wurde mit Ethylazetat gewaschen und das Filtrat und die Auswaschungen wurden verdampft und ergaben Methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxaziin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (0,625g, 91 %) als einen Schaum; NMR: 3,1 (br s, 2H, NH₂), 3,3 (t 2H, OCH₂CH₂N), 3,85 (m, 6H, OCH₃ + CO₂CH₃), 4,2 (t, 2H, OCH₂, CH₂N), 4,45 (s, 2H, CH₂-Ar), 6,0 (m, 2H), 6,55 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,55 (m, 2H).

Beispiel 27 Methyl-4-[6-(2-ethylhexanamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 26, aber beginnend mit 2-Ethylhexanoylchlorid, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95% als ein zähflüssiges Öl gewonnen; partielle NMR: 0,89 (m, 6 H, 2 χ CH₃), 1,97 (m, 1 H, CNCON), 3,91 (s, 6H, OCH₃ + CO · OCH₃), 4,47 (s, 2 H, CH₂-Ar).

Beispiel 28 Methyl-4-[6-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Zyklopentylchloroformat (0,5g) wurde in einer einzigen Portion einer gerührten Lösung von Methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) (1,0g) und N-Methylmorpholin (0,314g) in Dichloromethan (30ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch mit Dichloromethan verdünnt und nacheinander mit 1 M Chlorwasserstoffsäure, 5% w/v Natriumbikarbonatlösung und gesättigter Sole gewaschen und dann getrocknet (Mg SO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (4cm Kolonnendurchmesser) gereinigt, mit Dichloromethan eluiert und ergab die Titelverbindung (0,7g, 52%) als ein Öl; NMR (80MHz, CDCI₃): 1,69 [m, 8H, (CH₂I₄], 3,39 (t, 2H, OCH₂CH₂N),3,90 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3 H, OCH₃) 4,23 (t, 2 H, OCH₂CH₂N), 4,45 (s, 2 H, CH₂· Ar), 5,10 (m, 1 H, -COO-), 6,2 (br s, 1 H, NHCO), 6,59-7,62 (m, 6H).

Beispiel 29 4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Lithiumhydroxidmonohydrat (0,267 g) wurde als Feststoff einer gerührten Lösung von Methyl-4-[6-(zyklopentyloxykarbonyl)-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,7g) in Methanol (15m) und Wasser (2ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden gerührt, dann mit Wasser verdünnt und auf einen pH-Wert von 3,35 mit 3 M Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung als einen Feststoff (0,457 g, 67%), Schmelzpunkt 221 °C-222^CC. Analyse berechnetfür: C₂₃H₂₆N₂O₆: C —64,78; H —6,14; N—6,57 Ermittelt: C — 64,77; H — 5,97; N — 6,57

Beispiele 30 und 31

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 29, aber ausgehend von den entsprechenden Methylestern, wurden folgende Verbindungen gewonnen:

Beispiel 30: 4-[6-Hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure mit einer Ausbeute von 77% als ein festes Semihydrat, Schmelzpunkt 20⁷-208°C;

Beispiel 31: 4-[6-(2-Ethylhexanamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure mit einer Ausbeute von 88% als ein Feststoff, Schmelzpunkt 190°C-192°C.

Beispiel 32 N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxyenzoyl]benzensulfonamid Benzensulfonamid (0,037g) wurde einer gerührten Lösung von 4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (0,1 g), i-O-Dimethylaminopropyli-S-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,046g) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,029g) in Dichloromethan (5 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde 21 Stunden gerührt und dann mit Dichloromethan verdünnt. Dieses Gemisch wurde nacheinander mit 1 M Chlorwasserstoffsäure (2 χ 10ml), 5% w/v Natriumbikarbonatlösung (2 χ 10ml) und gesättigter Sole (20ml) gewaschen. Dann wurde sie getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (3cm Kolonnendurchmesser) gereinigt, mit 1:1 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert. Der gewonnene Feststoff wurde aus Ethylazetat kristallisiert und ergab die Titelverbindung als ein weißes Pulver (0,071 g, 54%), Schmelzpunkt 186°C-187°C. Analyse berechnet für: C₂₉H₃₁N₃O₇S: C —61,58; H —5,52; N—7,43 Ermittelt: C —61,18; H —5,18; N —7,00

Beispiel 33 Methyl-4-(5-hexanamidobenzo[b]thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat

Hexanoylchlorid (0,024g) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-aminobenzo[b]-thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (H) (0,06g) und N-Methylmorpholin (0,1 ml) in Dichloromethan (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt und dann in Wasser (20ml) gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde mit Dichloromethan (2 χ 20I) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Gemisch wurde aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan rekristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,05g, 75%) als einen farblosen Feststoff; NMR (250MHz, DMSO-d₆): 0,87 (t, 3H, CH₂CH₃), 1,28 (m,4H, CH₂ · CH₂,CH₃), 1,59 (Quintett, 2H, CH₂CH₂CON), 2,29 (t, 2H, CH₂CON), 3,8(fe, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,11 (s, 2H, CH₂-Ar), 7,14 (d, 1 H), 7,34 (s, 1 H), 7,94 (m, 3H), 7,86 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 9,95 (s, 1 H). Der Aminoester (H) wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Zinn(IV)-chlorid (0,41 g) wurde einer gerührten Lösung von 5-Nitrobenzo[b]thiophen (0,28g) und Methyl-4-bromomethyl-S-methoxybenzoat (B) (0,61 g) in Dichloromethan (5ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 18 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser (10ml) gegossen und mit Dichloromethan (2 χ 20ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (100ml) und Eluieren mit 1:9v/v Ethylazetat:Hexan gereinigt. Der gewonnene Feststoff wurde aus Hexan kristallisiert und ergab Methyl-3-methoxy-4-(5-nitrobenzo[b]thien-3-ylmethyl)benzoat (I) als einen Feststoff (0,16g, 30%); NMR (250MHz, CDCI₃): 3,92) s, 3H, OCH₃), 3,98 (s, 3H, OCH₃), 4,28 (s, 2 H, CH₂-Ar), 7,15 (d, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,56 (m, 2H), 7,93 (d, 1 H), 8,19 (dd, 1 H), 8,73 (d, 1 H). (b)Zinn(ll)-chloriddihydrat (0,38g) wurde einer gerührten Lösung von (I) (0,12g) in Ethanol (5ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 2 Stunden erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit gesättigtem wäßrigen Natriumbikarbonat (15ml) basisch gestellt und mit Ethylazetat (2 χ 25 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (50ml) « gereinigt, mit 3:7v/v Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab Methyl-4-(5-aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl)-3methoxybenzoat (H) (0,06g, 54%) als ein Öl; NMR (80MHz, DMSO-d₆):3,84 (s, 3H, OCH₃), 3,91 (s, 3H, OCH₃), 4,03 (s, 2H, CH₂-Ar), 5,0 (br s, 2H, NH₂), 6,80 (m, 2H), 7,14 (m, 2 H), 7,52 (m, 3 H).

Beispiel 34 4-(5-Hexanamidobenzo[b]thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 29 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 70% als ein Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 234-235°C (nach der Rekristallisation aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran, Hexan und Ethylazetat).

Analyse berechnet für:

C₂₃H₂₅NSO₄=C-67,13; H —6,12; N —3,40

Ermittelte —67,05; H —6,20; N —3,17

Beispiel 35 Methyl-4-[6-(zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Eine Lösung von Methyl-4-(6-aminobenzimidazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (J) (0,63g) und 2,6-Lutidin (0,36ml) in Dichloromethan (10ml) wurde mit Zyklopentylchloroformat (0,33g) behandelt. Nachdem die Lösung 24 Stunden lang gerührt worden war, wurde sie mit Dichloromethan verdünnt. Das Gemisch wurde nacheinander mit 20% W/v Natriumhydroxid, Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf einer Kieselgelkolonne von 6 χ 20cm unter Verwendung von 1:3 v/v Hexan:Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,57g, 93%); NMR: 1,7[m, 8H, (CH₂I₄], 3,8 fs, (3 H, OCH₃), 3,9 (s, 3 H, OCH₃), 5,2 (m, 1H, CHO), 6,17-7,0 (br m, 3H),7,5-7,8 (br m, 4H)

Der Ausgangsester (J) wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) Eine Lösung von 6-Nitrobenzimidazol (2,0g) und Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) (3,5g) in Methylethylketon (61 ml) wurde mit Kaliumkarbonat (1,9g) behandelt und dann unter Rücklauf 24 Stunden lang erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethylazetat extrahiert und das anorganische Material durch Filtern entfernt. Das Filtrat wurde verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf einer Kieselgelkolonne von 6 χ 30cm unter Verwendung von 1:1 v/v Hexan:Ethylazetat als Eluierungsmittel gereinigt und ergab Methyl-3-methoxy-4-(6-nitröbenzimidazol-1 -ylmethyl)benzoat (K) (1,07g, 26%), NMR: 3,9 (s,3H, OCH₃),4,0 (s, 3H, OCH₃), 5,7 (s, 2H, NCH₂),7,4(d, 1 H, Ar), 7,8 (d, 1H, H⁴-Benzimidazol), 8,1 (dd,1 H, H⁵-Benzimidazol), 8,6 (br s, 2H, H²⁷-Benzimidazol).

(B) Eine Lösung von (K) (0,77g) in anhydrischem Ethanol (23 ml) wurde mit Zinndichloriddihydrat (2,6g) behandelt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 80⁰C gerührt und dann mit Ethylazetat verdünnt. Dieses Gemisch wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbikarbonatlösung, Wasser und Sole gewaschen, denn getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab Methyl-4-(6-aminobenzimidazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (J) (0,63g, 90%); partielle NMR: 3,4 (br s, 2H, NH₂), 5,2 (s, 2H, NCH₂).

Beispiel 36 4-[6-(2yklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Eine gerührte Lösung von Methyl-4-[6-(zyklopentyloxykarbonyl)-aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat in 1:1 v/v Tetrahydrofuran:Methanol (7ml) wurde mit Wasser (1,4ml) und Lithiumhydroxidmonohydrat (0,3g) behandelt. Das Rühren wurde weitere 4 Stunden bei Umwelttemperatur fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die gewonnene Lösung wurde mit 10% v/v Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtern aufgefangen und ergab die Titelverbindung (0,43g, 78%). Eine analytische Probe wurde als weißes Pulver durch Rekristallisation aus wäßrigem Ethanol gewonnen; Schmelzpunkt 241-242⁰C. Analyse berechnet für:

C₂₂H₂₃N₃O₅ · 0,6H₂O: C — 62,87; H — 5,80; N —10,0 Ermittelt: C—62,87; H —5,55; N —9,63

Beispiel 37 Methyl-4-[6-(butoxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 35, aber unter Anwendung von Butylchloroformat und (J) wurde die Titelverbindung als ein Feststoff mit einer Ausbeute von 34% gewonnen; partielle NMR: 0,9 (t, 3 H, CH₃CH₂), 1,4 (m, 2 H, CH₃CH₂), 1,6 (m, 2 H, CH₂CH₂O), 4,1 (t, 2 H, CH₂O).

Beispiel 38 Methyl-3-methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamid)benzimidazol-1-yl-methyl]benzoat Eine Lösung von 1,1 '-Karbonyldiimidazol (0,24g) und 2-Phenylbuttersäure (0,22 g) in Dichloromethan (3 ml) wurde unter Rücklauf 30min erhitzt und dann mit einer Lösung von (J) (0,41 g) in Dichloromethan (3 ml) behandelt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf weitere 10min erhitzt und dann mit Dichloromethyn verdünnt. Dieses Gemisch wurde nacheinander mit 10% v/v Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der resultierende Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf einer Kieselgelkolonne von 5 x 25cm unter Verwendung von 3:97 v/v Methanol:Dichloromethan als Eluierungsmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (0,15g, 25%); partielle NMR: 2,0 (brm, 2H, CH₃CH₂), 3,4 (t, 1 H, CH₂CH), 7,3 (s, 5H, Ar).

Beispiele 39 und 40

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie im Beispiel 36 wurden die folgenden Verbindungen mit der Formel I durch die Hydrolyse der entsprechenden Methylester gewonnen.·

Beispiel 39:4-[6-(Butoxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylrnethyl]-3-methoxybenzoesäure in einer Ausbeute von 22% als ein Halbhydrat,Schmelzpunkt 184°C-185°C; und

Beispiel 40:3-Methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamido)benzimidazol-1-ylmethyl]benzoesäure in einer Ausbeute von 31 % als einen Feststoff, Schmelzpunkt 256°C-257°C. (d— Zersetzung).

Beispiet 41 Methyt-4-[5-(zykfopentyloxykarbonyl)amino-1-(2.methoxy)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von78% als ein Öl gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMSO-de): 1,4-1,9 [m,8H, (CH₂U], 3,19 (s, 3H, CH₂OMe); 3,59 (t, 2H₁CH₂OMe); 3,82 (s, 3H, OMe); 3,91 (s, 3H, OMe); 3,96 (s, 2H, ArCH₂); 4,22 (t, 2H, CH₂N); 5,08 (m, 1 H, -CHO-); 9,20 (br s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt von den Ausgangsmaterialien Methyl-4-[5-amino-1-(2.methoxyethyl)in dol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) in Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h., durch die Reaktion des Nitroindolderivats

(C) mit t-Bromo-2-methoxyethan in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt vom katalytischen Hydrieren des Produktes).

Beispiel 42 Methyl-4-[1-(N-ethylkarbamoylmethyl)-5-{zyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung als ein weißes Pulver in einer Ausbeute von 73% gewonnen; Schmelzpunkt 192°C-194°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,01 (t, J = 7,15Hz, 3H, CH₂CH₃); 1,5 -[1,9 m, 8H, (CH₂J₄]; 3,10 (m, 2H, NHCH₂); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 3,97 (s, 2H, ArCH₂); 4,67 (s, 2H, -NCH₂); 5,10 (m, 1 H, -CHO-); 9,25 (br s, 1 H, ArNH). Die Verbindung wurde hergestellt ausgehend von 4-[1-(N-ethylkarbamoylmethyl)-5-aminoindol-3-ylmethyl-3-rnethoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) in Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h., durch Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit 2-Chloro-N-ethylazetamid in N,N-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydrierung des Produktes).

Beispiel 43 Methyl-4-[1-zyklopentyl-5-(2yklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 75% als ein Schaum gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMS0-d_e): 1,4-2,15 [m,16H, 2 x (CH₂J₄]; 3,82 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 3,96 (s, 2 H, ArCH₂); 4,80 (m, 1 H, -NCH); 5,10 (m, 1 H, -CHO-); 9,20 (br s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-zyklopentylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) in Beispiel 4 hergestellt wurde, d.h., durch die Reaktion von Nidroindolderivat (C) mit Bromozyklopentan in N,N-Dimethylformamid bei 50⁰C bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt vom katalytischen Hydrieren des Produktes).

Beispiel 44 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 86% als ein Schaum gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMS0-d₆): 0,80 (t, J = 7,30Hz, 3 H, CH₂CH₃), 1,4-1,9 [m, 10H, (CH₂J₄ und CH₂CH₃]; 3,83 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 3,96 (s, 2H, ArCH₂); 4,02 (t, J = 7,30Hz, 2H, NCH₂); 5,05 (m, 1 H, -CHO-); 9,25 (br s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) in Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h., durch die Reaktion von Nitroindolderivat (C) mit Allylbromid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt vom katalytischen Hydrieren des Produktes, was zur Reaktion sowohl des Nitro- als auch des Allysubstituenten führt).

Beispiel 45 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(3-methylbutyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 71% als ein weißer Feststoff gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 0,90 (d, J = 6,38Hz, 6H, 2 χ CH₃); 1,35-2,0 [m, 11 h (CH₂J₄ und NCH₂CH₂CH]; 3,82 (s, 3H, OMe); 3,91 (s, 3H, OMe); 3,96 (s, 2H, ArCH₂); 4,08 (t, 2H, NCH₂); 5,10 (m, 1 H, -CHO-); 9,20 (br s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-(3-methylbutyl)-indol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) in Beispiel 4 hergestellt wurde, d.h., durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit 4-Bromo-2-methyl-but-2-en in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt vom katalytischen Hydrieren des Produktes, was zur Reduktion sowohl der Nitro- als auch der 2-Methylbut-2-enylsubstituenten führt).

Beispiel 46 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-hexylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied, daß Natriumhydrid als Base und ein Gemisch von Ν,Ν-Dimethylformamid und Ν,Ν'-Dimethylpropylenharnstoff (80:20 v/v) als Lösungsmittel verwendet wurden, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 44% als ein Öl gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMSO-d_e): 0,81 (t, J = 6,70Hz, 3H, CH₂CH₃); 1,21 (m,6H); 1,4-2,0 (m, 10H); 3,83 (s,3H, OMe);3,92 (s,3H, OMe); 3,96 (s, 2H, ArCH₂); 4,05 (t, J = 6,85Hz, 2H, NCH₂); 5,04 (m, 1 H, -CHO-); 9,20 (br s, 1 H, NH); ausgehend von Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Beispiel 47 Methyl-4-[5-(2-zyklopentylazetamido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Ein Gemisch von Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylrnethyl)-3-methoxybenzoat (D) (0,57g), Zyklopentylessigsäure (0,23g), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,22g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,343g) wurde in Dichloromethan (25ml) unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in 1M Chiorwasserstoffsäure (25ml) gegossen, die abgetrennten wäßrigen Schichten mit Dichloromethan (3 Λ 25 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte mit Wasser, Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) gewaschen und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde aus Ethylazetat kristallisiert und ergab die Titelverbindung (0,555g, 73%) als ein weißes Pulver; Schmelzpunkt 180°C-181⁰C; partielleNMR (250MHz, DMS0-d₆): 1,17 (m,2H); 1,4-1,8 (m, 6H); 2,25 (m,3H); 3,70 (s, 3H, NMe); 3,82 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 3,97 (s, 2 H, ArCH₂); 9,62 (br s, 1 H, NH).

Beispiel 48 A Methyl-4-[5-(2-zyklopentylazetamido)-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47 wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 76% als ein Schaum gewonnen; partielle NMR (250 MHz, DMSO-d₆): 0,81 (t, J = 7,30 Hz, 3H, CH₂CH₃); 1,15 (m, 2H); 1,4-1,7 (m, 8H); 2,24 (m, 3H); 3,82 (s,3H, OMe); 3,92 (2,3 H, OMe); 3,97 (s, 2 H, ArCH₂); 4,04 (t, 2 H, NCH₂); 9,61 (br s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Beispiele 48 B bis 56

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurden die folgenden Säuren mit der Formel I gewonnen, bei denen W gleich Oxy für die Beispiele 48 B bis 54 und eine direkte Bindung zur R¹ für die Beispiele 55 und 56 ist:

Formel I

Beisp.

R¹

Rd

Schmelzpunkt (⁰C)

Ertrag (%)

Zyklopentyl Zyklopentyl Zyklopentyl Zyklopentyl

Zyklopentyl Zyklopentyl Zyklopentyl

Zyklopentylm ethyl Zyklopentylmethyl

Propyl	157-158
Allyl	171-172
Hexyl	152-153
2-Meth-	158-159
oxy methyl
N-Ethyl-	228-231
karbamoylmethyl
3-Methyl-	160-161
butyl
Zyklo	189-191
pentyl
Methyl	238-241
ProDvl	196-197

Beispiel 57 N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid Ein Gemisch von [5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure (6,0g), Benzensulfonamid (2,34g), 4-(Dimethylamino)pyridin (1,84g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (2,86g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre in Dichlormethan (250 ml) aufgelöst und das Gemisch bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde in 1 M Chlorwasserstoffsäure (100 ml) gegossen, die abgetrennte wäßrige Schicht mitDichloromethan(2 x 100 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (700ml) bei Verwendung von 45:50:5v/v/v Hexan:Dichloromethan:Ethylazetat als Eluierungsmittel g'ereinigt und ergab ein Produkt, das durch Wasser aus heißem Methanol ausgefällt wurde und die Titelverbindung (7,82g, 98%) als ein weißes Pulver ergab; Schmelzpunkt 125°C-130°C (Schmelzpunkt 220°C-223°C nach der Rekristallisation aus Methanol). Analyse berechnet für C₃₀H₃₁N₃O₆S: C —64,15; H —5,56; N —7,48 Ermittelt: C —64,24; H —5,66; N—7,54

Beispiele 58 bis 66

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57 wurden die folgenden Sulfonamide mit der Formel 2 gewonnen, bei denen W gleich Oxo in den Beispielen 58 bis 65 und gleich einer direkten Bindung zu R¹ im Beispiel 66 ist:

R'.W.CO.ITH 1 _N

Formel 2

Beisp.

R¹

Rd

Schmelzpunkt CC)

Ausbeute

58	Zyklopentyi	Propyl	109-115	84
59	Zyklopentyl	Allyl	116-119	76
60	Zyklopentyl	Hexyl	97-100	58
61	Zyklopentyl	Wasserstoff	244-245	30
62	Zyklopentyl	3-Methylbutyl	125-135	83
63	Zyklopentyl	2-Methoxyethyl	107-117	65
64*	Zyklopentyl	N-Ethylkarba-	132-140	60
		moylmethyl
65	Zyklopentyl	Zyklopentyl	179-181	89
66	Zyklopentyl-	Methyl	132-137	86
	methyl

»Beispiel 64:

Analyse berechnet für:

C₃₃H₃₆N₄O₇S: C —62,64; H —5,73; N —8,85

Ermittelt: C —62,22; H — 5,77; N —8,78

Beispiel 67 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47, beginnend aber vom Benzoxazinamin (L) (und unter Vermeidung des Einsatzes übermäßiger Chlorwasserstoffsäure während der Aufarbeitung), wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 80% als ein weißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 152-153⁰C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,10-1,68 [m,8H, (CH₂I₄]; 2,14 [m,3H, -CHCH₂); 3,41 (t,2H, NCH₂CH₂); 3,84 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 4,18 (t, 2H, OCH₂); 4,41 (s, 2H, ArCH₂), 9,40 (br s, 1 H, NH).

Beispiel 68 4-[6-[2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 29 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 97% als ein gelbes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 224°C-225^OC.

Beispiel 69 N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 32 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 61 % als ein weißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 190°C-192°C.

Beispiel 70 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo[b]thien-3-ylmethy]-3-methoxybenzoat Ausgehend vom Amin (H) und unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 8, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 78% als ein weißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 163⁰C-164°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,57-1,87 [m, 8H, (CH₂J₄]; 3,84 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 4,11 (s, 2H, ArCH₂); 5,07 (m, 1 H, -CHO-); 9,61 (br s, 1 H, NH).

Beispiel 71 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95% als ein weißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 259°C-261⁰C.

Beispiel 72 . -

N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo[b]thien-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 51 % als ein weißes Pulver gewonnen; Schmelzpunkt 253°C-254°C.

Beispiel 73 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)benzimidazol-1-ylmethyl]-3methoxybenzoat Ausgehend vom Amin (J) und unter Anwwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47, wurde die Titelverbindung mit einerAusbeutevon84%alsein pinkfarbenes Pulver gewonnen; partielle NMR (80MHz, DMSO-d₆): 1,57 [br m, 8H, (CH₂)₄]; 2,26 (br s, 3H, -CHCH₂); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,94 (s, 3H, OMe); 5,42 (s, 2H, NCH₂); 9,81 (s, 1 H, NH).

Beispiel 74 4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzimidiazol-1-ylmethy!]-3-methoxybenzoesäure UnterAnwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 62% als weiße kristalline Nadeln gewonnen; Schmelzpunkt 280°C-281⁰C. (d — Zersetzung).

Beispiel 75 und 76

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57 wurden die folgenden Sulfonamide gewonnen:

Beispiel 75: N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensu|fonamid mit einer Ausbeute von 7% als ein weißes Pulver; Schmelzpunkt 24?.°C bis 243°C; und

Beispiel 76: N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid mit einer Ausbeute von 61 % als ein weißes Pulver; Schmelzpunkt 220⁰C bis 222⁰C. (Monohydrat)

Beispiel 77 Methyl-4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzotriazol-1-yl-methyl]-3-methoxybenzoat Unter Verwendung von Methyl-4-[6-aminobenzotriazol-1-ylrnethyl)-3-methoxybenzoat (M) und unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 3(siehe auch Beispiel 35) wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 40% als ein Feststoff gewonnen; Schmelzpunkt 142°C-143°C.

Der Ausgangsaminoester (M) wurde aus Methyl-3-methoxy-4-(6-nitrobenzotriazol-1-ylmethyl)benzoat (N) nach einem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 (b) gewonnen.

Das Methyl-3-methoxy-4-(6-nitrobenzotriazol-1-ylmethyl)benzoat wiederum wurde aus 5-Nitrobenzotrianzol unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 35 (a) mit einer Ausbeute von 26% als ein weißer Feststoff gewonnen; Schmelzpunkt 165°C-166°C

Beispiel 78 4-[6-(Zyklopentyloxykarbonal)aminobenzotriazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 24% als ein pinkfarbener Feststoff gewonnen; Schmelzpunkt: 237°C bis 239^CC (partielles Hydrat).

Beispiel 79

Methyl-4-[1-(2-karbethoxyethyl)-5-(zyklopentyloxykarbonyl)-aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat_c

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 1 (siehe auch Beispiel 22) wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 85% als ein Schaum gewonnen. Partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,07 (t, 3H, -OCH₂CH₃); 1,7 [m, 8 H, (CH₂I₄); 2,76 (t, 2H, -CH₂CO₂Et); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 3,91 (s, 3H OCH₃); 3,93 (s, 2H, ArCH₂Ar); 3,94 (1,2H, -OCH₂CH₃); 4,32 (t, 2H, -CH₂N); 5,10 (m, 1 H, -OCH-). Die Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-(2-karbethoxyethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) im Beispiel 4gewonnen wurde, d.h., durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit Ethylakrylat bei Vorhandensein in Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydrierung des Produktes).

Beispiel 80 Methyl-4-[5-(2-zyklopentylazetamido)-1-ethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat . Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47 wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 90% als ein Feststoff gewonnen; Schmelzpunkt 144°C-146°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,18 (m, 2H,Zyklopentyl ring); 1,31 (t,3H, -CH₂CH₃); 1,59 (m, 6H, Zyklopentylring); 2,24 (m, 3H); 3,82 (s, 3H, OCH₃); 3,92 (s, 3H, OCH₃); 3,97 (s, 2H, ArCH₂Ar); 4,09 (q, 2H, -CH₂CH₃). Die Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von Methyl-4-(5-amino-1-ethylindol-3-ylrnethyl)-3-methoxybenzoat (das wiederum durch ein analoges Verfahren zu (D) im Beispiel 4 hergestellt wurde, wobei jedoch Jodethan anstelle von Jodmethan verwendet wurde).

Beispiele 81 und 82

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 wurden die folgenden Säuren mit der Formel 1 gewonnen:

Beisp.	R¹ ;	W	Rd	Schmelzpunkt (⁰C)	Ausbeute (%)
81 82	Zyklopentyl Zyklopentyl- methyl	0	2-Karboxyethyl Ethyl	109-119 219-220	84 83

— Direkte Bindung an R¹

Beispiel 83 {±)Methyl4-[5-(2-2yklopentylazetamido)-1-ethyl-2,3-dihydroindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Palladium-auf-Kohlenstoff (10% w/w, 0,5g) wurde einem Gemisch von Methyl-4-[5-(2-zyklopentylazetamido)-1-ethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzat (0,5g, hergestellt wie im Beispiel 80) und Ameisensäure (99%, 20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Das Gemisch wurde kräftig gerührt und bei 8O⁰C eine Stunde lang erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch ein Kissen von Diatomeenerde gefiltert, der Filterkuchen mit Methanol ausgewaschen und das Filtrat verdampft. Das resultierende Öl wurde in Ethylazetat (30ml) aufgelöst, mit Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (4cm Kolonnendurchmesser) gereinigt, mit 2:3v/vEthylazetat:Hexaneluiert und ergab dieTitelverbindung (0,37g, 80%) als ein Schaum; NMR (250 MHz, DMSO-d₆): 1,04(t, 3 H,-CH₂CH₃); 1,15 (m, 2 H, Zyklopentylring); 1,4-1,8 (m,6H, Zyklopentyl ring); 2,2 (m,3H); 2,7 (dd, 1 H); 2,85-3,2 (m, 5H); 3,45 (m, 1 H); 3,86 (s, 3H, OCH₃); 3,87 (s, 3H, OCH₃); 6,43 (d, 1 H); 7,20 (m, 2H); 7,30 (d, 1 H); 7,50 (m, 2H); 9,47 (s, 1 H, NH).

Beispiel84 (±)-4-t5-{2-Zyklopentylazetamido)-1-ethyl-2,3-dihydroindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 29 (siehe auch Beispiel 9), mit der Ausnahme, daß der in Beispiel beschriebene Ester verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 84%, Schmelzpunkt 183-186°C, als partielles Hydrat gewonnen.

Beispiel 85 N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxvt)änzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 32 (siehe auch Beispiel 69), mit der Ausnahme, daß o-Toluensulfonamid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 45% gewonnen, Schmelzpunkt 207⁰C-208°C (Monohydrat).

Beispiel 86 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3methoxybenzoat Methyl-4-[2-(azetoxyimino)-2-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)-amino-2-(methylamino)phenyl]ethyl]-3-methoxybenzoat(0) (1,3g) wurde in eine Rundbodenrührflasche zu 100 ml Fassungsvermögen mit einem Rührstab gegeben und die Flasche mit einer Vakuumpumpe unter Hochvakuum gehalten. Die Flasche wurde in ein vorgewärmtes (17O⁰C) Ölbad getaucht, bis der Feststoff schmolz, danach weitere

10 min. Das gekühlte Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (5cm Kolonnendurchmesser) gereinigt (Verbindung wurde der Kolonne durch Auflösung in einer kleinen Menge Dichloromethan zugeführt), mit 2:3 v/v Ethylazetat:Hexan eluiert und ergab die Titelverbindung (1,1 g, 96%) als einen Schaum, NMR (250MHz, DMSOd₆): 1,5-1,9 [m, 8H, (CHs)₄]; 3,83 (s, 3H, CH₃); 3,92 (s, 3H, CH₃); 3,93 (s, 3H, 6H₃); 4,19 (s, 2H, ArCH₂Ar); 5,07 (m, 1 H, -OCH-); 7,14 (d, 1 H); 7,35 (d, 1 H); 7,45-7,49 (m, 3H); 7,78 (br s, 1 H); 9,46 (br s, 1 H, NH).

Der Oximazetatester (0) wurde folgendermaßen gewonnen, ausgehend von 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (P), das wiederum wie im Beispiel 8 hergestellt wurde:

(a) Rose Bengal (0,025g) wurde einer Lösung von Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (P) (2,0 g) in trockenem Methanol (200 ml) zugesetzt. Die resultierende rote Lösung wurde zusammen mit einem magnetischen Rührstab in einen Quarz-Photolyse-Apparat eingeführt, der mit Gasspüler, Trocknungsrohr und einem wassergekühlten Tauchrohr ausgestattet war, der eine Wolfram-Halogenlampe aufnahme (Typ DVY, 650 W). Durch diegerührte Lösung wurde gereinigtes, trockenes Sauerstoffgas geblasen, während die Lösung bestrahlt wurde. Nach anderthalb Stunden (TLC-Überwachung) wurde die Methanollösung aus dem Apparat genommen, verdampft und durch eine Kieselgelkolonne (6cm Kolonnendurchmesser) gefiltert, wobei mit 3:2 bis 100:0 v/v Ethylazetat: Hexan eluiert wurde, und man erhielt Methyl-4-[2-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-2-formyl)(methyl)aminophenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoat (Q) (2,12g, 98,5%) als einen Schaum; NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1-5-[1,9m, 8H, (CH₂J₄]; 3,04 (s, 2,25H, N-Me, Isomer A); 3,24 (s, 0,75H, N-Me, Isomer B); 3,79,3,82,3,86 (Singletts, 6H, 2 χ OMe); 4,12 (s, 0,5H, ArCH₂CO, Isomer B); 4,17 (s, 1,5H, ArCH₂CO, Isomer A); 5,11 (m, 1 H, -OCH-); 7,27-8,15 (2m, 7H); 9,85 (br s, 0,25H, NH, Isomer B); 9,91 (br s, 0,75H, NH, Isomer A).

(b) Eine Lösung des Ketoformanilids (Q) (1,0g, hergestellt wie oben unter [a]) und von Hydroxylaminhydrochlorid (0,84g) in frisch destilliertem Pyridin (100ml) wurde unter Rücklauf 18 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt und gerührt. Die abgekühlte Lösung wurde konzentriert, der Rückstand in Ethylazetat (100ml) aufgelöst, mit Wasser (3 x 25ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (4cm Kolonnendurchmesser) unter Verwendung von 1:1 v/v Ethylazetat: Hexan als Eluierungsmittel gereinigt und ergab Methyl-4-[2-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-2-methylaminophenyl]-2-(hydroxyimino)ethyl]-3-methoxybenzoat (R) (0,57g, 95%) als einen grauweißen Feststoff; NMR (DMSO-d_e): 1,4-1,9 [m, 8H, (CH₂J₄]; 2,81 (verzerrte Doublette, 3 H, NMe); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 4,04 (s, 2H, ArCH₂CO); 4,98 (m, 1 H, -CHO-); 6,57 (d, 1 H); 6,93 (d, 1 H); 7,24 (br m, 2H); 7,46 (m, 4H); 8,92 (br s, 1 H, NHCO).

(c) Essiganhydrid (0,27 ml, 0,29 g) wurde einer Lösung von Aminooxim (R) (1,3g, hergestellt wie oben unter (b) beschrieben) und 4-(Dimethylamino)pyridin (0,35g) in Dichloromethan (120ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch verdampft, der gelbe Rückstand wurde in Ethylazetat (50ml) aufgelöst, mit Chlorwasserstoffsäure (0,05N, 15ml), Wasser (15ml) und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Die Kristallisation aus Ethylazetat/Hexan bei -20⁰C ergab Methyl-4-[2-(azetoxyimino)-2-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-2-methylaminophenyl]ethyl]-3-methoxybenzoat (0) (1,36g, 96%) als ein Pulver, Schmelzpunkt 124X-126°C; NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,5-1,9[m, 8H, (CH₂)₄]; 2,12 (s, 3H, OCOMe); 2,83 (verzerrteDoublette,3H, NMe); 3,83(s,3H, OMe); 3,88 (s,3H,OMe); 4,17 (s,2H, ArCH₂C=N); 5,00(m,1 H,-OCH-); 6,24 (d, aH); 7,01 (d, 1 H); 7,3-7,5 (m, 5H); 9,1 (br s, 1 H, NHCO).

Beispiel 87 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, mit der Ausnahme, daß von 4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 95% als ein weißer Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 216°C-217°C.

Beispiel 88 IM-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, mit der Ausnahme, daß von der im Beispiel 87 beschriebenen Säure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 63% als ein weißes Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 145⁰C (Halbhydrat).

Analyse berechnet für:

C₂₉H₃₀N₄O₆S · O · 5H₂O: C —60,93; H — 5,46; N — 9,80

Ermittelt: C —60,83; H —5,30; N —9,79 λ

Beispiel 89 Natrium-N-[4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Natriumhydroxidlösung (1 N, 10,69ml) wurde einer gerührten Lösung von N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyi]benzensulfonamid (6,0g) in 1:1 v/vTetrahydrofuran:Methanol (100ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach 0,5h wurden die organischen Lösungsmittel in vacuo entfernt und die resultierende organische Lösung lyophilisiert, um die Titelverbindung (6,1 g, 95%) als ein weißes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt 168⁰C-175°C(Monohydrat).

Analyse berechnet für:

C₃₀H₃₀N₃O₆SNa · H₂O: C —59,89; H —5,36; N —6,98

Ermittelt: C — 59,74; H — 5,24; N — 6,90

Beispiel 90 Methyl-4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Zyklopentylchloroformat (0,17 ml) wurde einer gekühlten Lösung (-2O⁰C) von Methyl-4-[6-amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (S) (0,381 g) und Pyridin (0,11 ml) in Dichloromethan (3,0ml) zugesetzt. Nach der Erwärmung auf Umwelttemperatur wurde das Gemisch mit Ethylazetat verdünnt und mit Chlorwasserstoffsäure (1 N), Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (56g) gereinigt, mit 5:95v/v Ethylazetat:Dichloromethan eluiert und ergab die Titelverbindung (0,365g, 75%) als ein Öl mit zufriedenstellenden NMR-Spektraldaten.

Der Aminoester (S) wurde folgendermaßen gewonnen:

(a) 6-NitroindazoIol (0,206g) wurde einer Lösung von Natrium (0,026g) in Methanol (1,5ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde 10min lang bei 50°C erhitzt. Es wurde eine Lösung von Methyl-4-bromomethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,327g) in Methanol (3,75ml) zugesetzt, und es wurde Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) (1,25ml) zugegeben, danach wurde das Gemisch 18 Stunden unter Rücklauf behandelt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Ethylazetat und DMF verdünnt und mit Wasser und Sole gewaschen, danach getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde mit 1:1 v/v Ethylazetat:Ether pulverisiert und ergab Methyl-4-[3-hydroxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (T) (0,158g, 38%) als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 231 "C-235°C.

(b)lndazol (T) (1,68g) wurde einer Lösung von Natrium (0,108g) in Methanol (1,0ml) zugesetzt. Nach fünfminütigem Rühren wurde Jodomethan (0,32ml) zugesetzt und das Rühren weitere 18 Stunden fortgeführt. Das Gemisch wurde mit Ethylazetat verdünnt, mit Wasser und Sole gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (130g) gereinigt, mit 2:98 v/v Ethylazetat:Dichloromethaneluiert und ergab Methyl-4-[3-Methoxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (U) (0,481g, 28%) als einen gelben Feststoff mit zufriedenstellenden NMR-Spektraldaten.

(c) Palladium auf Kohlenstoff (5%w/w, 0,24g) wurde einer Lösung von Indazol (U) (0,48g) in Ethylazetat (25 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde hydriert bei 1,1 Bar für die Dauer von 3 Stunden. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde aus einem heißen Ethylazetat-Petrolether-Gemisch rekristallisiert und ergab Methyl-4-(6-amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (S) (0,15g, 34%) als einen blaßgelben Feststoff, 188°C-193°C.

Beispiel 91 4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9 mit der Ausnahme, daß von Methyl-4-[6-(zyklopentyIoxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung in einer Ausbeute von 54% als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 199°C bis 200,5⁰C.

Beispiel 92 N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, mit der Ausnahme, daß von der im Beispiel 91 beschriebenen Säure ausgegangen wurde, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 53% als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 246°C-247,5°C.

Beispiel 93 5-(2-Zyklopentylazetamido)-1-methyl-3-[4-(1-H-tetrazol-5-yl)-2-methoxybenzyl]indol Natriumhydroxidlösung (1 M, 1,9ml) und als zweites Palladium-auf-Kohlenstoff- (10% w/w, 0,05g) wurden einer Lösung von Nitrotetrazol (V) (0,69g) in Methanol (50 ml) zugesetzt und das Gemisch bei einem Anfangsdruck von 3,3 Bar hydriert. Nach zwei Stunden wurde der Katalysator ausgefiltert, mit Methanol gewaschen und das kombinierte Filtrat verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (30ml) aufgelöst, es wurde ein Überschuß an gesättigtem wäßrigen Dihydrogennatriumphosphat zugesetzt, und der Niederschlag wurde aufgefangen und in Tetrahydrofuran (20ml) aufgelöst. Es wurde Holzkohle zugesetzt, die Lösung erhitzt und durch Diatomeenerde gefiltert und der Filterkuchen mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das kombinierte Filtrat (das Roh-5-Amino-1-methyl-3-[2-methoxy-4-(1-H-tetrazol-5-yl)benzyl]indol enthielt) wurde einer Lösung von 4-(Dimethylamino)pyridin (0,244g), i-O-DimethylaminopropyD-S-ethylkarbodiimidhydrochlorid (0,384g) und Zyklopentylessigsäure (0,256g) in Dichloromethan (30ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur zwei Tage gerührt, die Lösungsmittel verdampft, der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser getrennt, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (unter Verwendung einer Kolonne mit 3cm Durchmesser) gereinigt, mit70:30:4v/v/vToluen:Ethylazetat:Essigsäure eluiert und ergab ein Produkt, das aus einem Gemisch von Methanol und Wasser rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung (Hydrat) (0,064g, 7,6%) als einen grauweißen Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 242°C-243⁰C. Das Ausgangsnitrotetrazol (V) wiederum wurde folgendermaßen hergestellt:

(a)Eine Lösung von Chlorosulfonylisozyanat (5,35ml) in Dichloromethan (3 ml) wurde über 45min einer gerührten Suspension von3-Methoxy-4-methylbenzoesäure (9,97g) in Dichloromethan (18ml) bei Rücklauf unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die resultierende, hellrote, homogene Lösung wurde unter Rücklauf 45 min erhitzt, in einem Eisbad abgeschreckt und tropfenweise über 15min mit Ν,Ν-Dimethylformamid (9,5 ml) behandelt. Nach 30min Rühren bei O⁰C wurde die orangefarbene Lösungauf Eis gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (5 x 20ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde durch präpara*ive HPLC gereinigt (SiO₂,10:90v/v Hexafr.Toluen) und ergab 3-Methoxy-4-methylbenzonitril (5,28g, 60%) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 51 °C-52,5°C. '

(b) N-Bormosukzinimid (3,2g) und Benzoylperoxid (0,005g) wurden einer Lösung vöh 3-Methoxy-4-methylbenzonitril (2,65g) in trockenem Kohlentetrachlorid (90ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf 15 min mit einer 250W-Wolframlampe erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Petrolether (Siedepunkt 60-80⁰C, 90 ml) verdünnt, unlösliches Material durch Filtern entfernt und das Filtrat verdampft. Der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Dichloromethan und Petrolether rekristallisiert und ergab 4-Bromomethyl-3-methoxybenzonitril (W) (2,64g, 65%) als einen weißen Feststoff, Schmelzpunkt 87°C-91°C.

(c) Ein wirksam gerührtes Gemisch aus 5-Nitroindol (3,24g), Bromid (W) (4,57g) und Silber(l)-oxid (4,87g) in trockenem Dioxan (90ml) wurde 5 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Es wurde zusätzliches Silberoxid (2g) zugesetzt und das Erhitzen eine weitere Stunde fortgesetzt. Das gekühlte Gemisch wurde verdampft, der Rückstand mit Dichlormethan verdünnt, gefiltert, der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen, bis die Auswaschungen farblos waren, und das kombinierte Filtrat verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel gereinigt, mit 3:7 v/v Ethylazetat: Hexan eluiert und ergab ein Produkt, das aus einem Gemisch von Ethylazetat und Hexan rekristallisiert wurde und 3-(4-Zyano-2-methoxybenzyl)-5-nitroindol (1,87g, 30%) als ein gelbes Pulver ergab. Schmelzpunkt 204°C-206°C; partielle NMR (80 MHz, DMSO-d₆): 3,92 (s, 3 H, OMe); 4,12 (s, 2 H, ArCH₂).

(d) Natriumhydrid (60% w/w Dispersion in Mineralöl, 0,12 g) wurde einer gerührten Lösung von 3-(4-Zyano-2-methoxybenzyl-5-nitroindol (0,85 g) in trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach etwa einer Stunde wurden tropfenweise Jodomethan (0,645g) zugesetzt und das Rühren bei Umwelttemperatur 5 Stunden weitergeführt. Das Gemisch wurde auf gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, mit Ethylazetat (2 χ 20 ml) extrahiert, der Extrakt mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wurde aus Azetonitril kristallisiert und ergab 3-(4-Zyano-2-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitroindol (0,72g, 81 %) als einen gelben Feststoff, Schmelzpunkt 200⁰C-201 °C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 3,82 (s, 3H, NMe); 3,92 (s, 3H, OMe); 4,12 (s, 2H, ArCH₂).

(e) Gemisch von 3-(4-Zyano-2-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitroindol (0,458g), Natriumazid (0,741 g) und Triethylaminhydrochlorid (0,785g) in trockenem N-Methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) unter Stickstoff wurde 1,5 Stunden gerührt und auf 150°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umwelttemperatur abgekühlt und vorsichtig Chlorwasserstoffsäure (25 ml) unter Rühren zugesetzt, der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und in vacuo getrocknet, um 3-[2-Methoxy-4-(1-H-tetrazol-5-yl)benzyl]-1-methyl-5-nitroindol (V) (0,484g, 94%) als ein gelbes Pulver zu ergeben, Schmelzpunkt 249°C-250°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 3,82 (s, 3H, NMe); 3,97 (s, 3H, OMe); 4,13 (s, 2H, ArCH₂).

Beispiel 94 Methyl-4-[5-(N'-Zyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-methoxybenzoat Eine Lösung von TrichlormethyIchloroformat (0,66g) in trockenem Dioxan(1 OmI) wurde über 10 min einer gerührten Lösung von Methyl-4-(5-amino-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) (1,09g) in trockenem Dioxan (15 ml) bei Umwelttemperatur zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wurde ständig mit Stickstoffgas gespült, und das ausfließende Medium durch wäßrige Kaliumhydroxidlösung geblasen, um überschüssiges Phosgen zu zerstören. An die in situ-Bildung des Isozyanats von (D) schloß sich die TLC an. Nach 30 min wurde Zyklopentylamin (0,574g) zugesetzt, das Gemisch wurde für die Dauer von 20 min auf 70⁰C erhitzt, dann abgekühlt und mit Wasser (100 ml) verdünnt. Die Ausfällung, die sich bildete, wurde durch Filtern aufgefangenen 95:5v/v DichlormethaniMethanol (100ml) aufgelöst und die Lösung mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab einen Feststoff, der aus Azetonitril rekristallisiert wurde, um die Titelverbindung (0,75g, 56%) als einen weißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt210°C-212°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,25-1,80 (3 m, 8 H, Zyklopentylring); 3,68 (s, 3H, NMe); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,90-4,0 (2s + m, 6H, 0Me, ArCH₂, -CHNH-); 5,93 (d, 1 H, -CH.NH-).

Beispiel 95 4-[5-(N'-Zyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber ausgehend von dem im Beispiel 94 beschriebenen Ester, wurde die Titelverbindüng mit einer Ausbeute von 74% als ein weißes Pulver gewonnen. Schmelzpunkt 203°C-206°C.

Beispiel 96 N-[4-[5-(N'-Zyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, aber unter Verwendung von ortho-Toluensulfonamid und der im Beispiel 95 beschriebenen Säure wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 58% als ein weißer Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 212°C-215°C(Monohydrat).

Beispiel 97 Methyl-4-[5-(2-zykopentylazetamino)-1-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung von gleichen Verfahren wie in den Beispielen 47,48 (siehe auch Beispiel 42) wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 89% als ein weißes Pulver gewonnen. Schmelzpunkt 129°C-132°C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,15-1,30 (m,2H,Zyklopentylring); 1,45-1,80(2m,6H,Zyklopentylring); 2,25 (rh,3H,CH₂CONH und-CHCH₂); 2,83(s,3H, NME); 3,06 (s, 3H, NMe); 3,83 (s, 3H, OMe);, 3,92 (s, 3H, OMe); 3,98 (s, 2H, ArCH₂) 5,03 (s, 2H, NCH₂); 9,61 (s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu (D) im Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h., durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit 2-Chloro-N,N-dimethylazeamid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydrierung des Produktes).

Beispiel 98 Methyl-4-[1-(tert-butoxykarbonylmethyl)-5-(2-zyklopentylazetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 4, aber ausgehend von Zyklopentylazetylchlorid, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 47% als ein Schaum gewonnen; partielle NMR (DMSO-d₆): 1,1-1,3 (m, 2 H, Zyklopentylring); 1,40s, 9H, C(Me)₃; 1,45-1,8 (2m,6H, Zyklopentylring); 2,25 (m,3H, CH₂CONH und-CHCH₂); 3,83 (s,3H, OMe); 3,92 (s, 3 H, OMe); 3,98 (s, 2 H, ArCH₂); 4,90 (s, 2 H, NCH₂); 9,63 (s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-(tert-butoxykarbonylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum analog zu [D] in Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h. durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit tert-Butylbromoazetat in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt vom katalytischen Hydrieren des Produktes).

Beispiel 99 Methyl-4-[1-(3-zyanophenylmethyl)-5-(2-zyklopentylazetamido)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 4, aber unter Verwendung von Zyklopentylazetylchlorid, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 30% als ein gelber Schaum gewonnen; partielle NMR (DMSO-d₆): 1,05-1,3 (m, 2 H, Zyklopentylring); 1,4-1,8 (2 m, 6H, Zyklopentylring); 2,24 (m, 3H, CH₂CO und -CHCH₂); 3,83 (s, 3 H, OMe); 3,91 (s, 3 H, OMe); 4,0 (s, 2H, ArCH₂); 5,40 (s, 2H, NCH₂); 9,63 (s, 1 H, NH). Die Verbindung wurde hergestellt, ausgehend von Methyl-4-[5-amino-1-(3-zyanophenylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methylbenzoat (das wiederum analog zu [D] in Beispiel 4 hergestellt wurde, d. h. durch die Reaktion des Nitroindolderivats (C) mit 3-Zyanobenzylbromid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydrierung (aber unter Verwendung von 5% w/w Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator in einem Lösungsmittel aus 4:1 v/vTetrahydrofuran:Methanol unter Luftdruck) des Produktes).

Beispiel 100 Methyl-4-[5-(2-2yklopentylazetamido)-1-propargylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat UnterAnwendung dergleichen Verfahren wie in den Beispielen 4 und 23 wurde die Titelverbindung miteinerAusbeutevon60% als ein weißer Feststoff gewonnen. Schmelzpunkt 160⁰C bis 161 °C; partielle NMR (250MHz, DMSO-d_e): 1,1-1,3 (m, 2 H, Zyklopentylring); 1,45-1,8 (2m, 6H, Zyklopentylring); 2,26 (m, 3H, CH₂CO und-CHCH₂); 3,37 (t, 1 H, ^C-H); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,92 (s, 3 H, OMe); 3,98 (s, 2 H, ArCH₂); 4,99 (d, 2 H, NCH₂); 9,66 (s, 1 H, NH). Die Titelverbindung wurde ausgehend von Methyl-4-(5-amino-1-propargylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat hergestellt (das wiederum analog zu [F] in Beispiel 23 hergestellt wurde, d. h. durch die Reaktion des Nitroindolderivats [C] mit Propagylbromid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der Zinntetrachloridreduktion des Produktes.)

Beispiele 101 bis 104

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber unter Anwendung der in den Beispielen 97 bis 100 beschriebenen Ester, wurden die folgenden Säuren mit der Formel 1 hergestellt, bei denen W eine direkte Bindung zu R¹ ist, dabei wurde die Hydrolyse der entsprechenden Methylester ausgeführt:

Beisp.	R¹	Rd	Schmelzp.	Ausbeute
			(⁰O	(%)
101	Zyklopentylmethyl	N,N-Dimethyl-	223-226*	54
		karbamoylmethyl
102	Zyklopentylmethyl	Karboxymethyl ?£	256-258	74
103	Zyklopentylmethyl	3-Zyanophenylmethyl	130-132*	89
104	Zyklopentylmethyl	Propargyl	226-227*	87

* Isoliert als partielles Hydrat.

Φ Hydrolysen von Methyl- und tert-Butylestern.

Beispiel105 N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, aber unter Verwendung von ortho-Toluensulfonamid und der im Beispiel 9 beschriebenen Säure wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 69% als ein weißer Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 138°C-140°C

Analyse berechnet für: C₃₁H₃₃N₃O₆S: C —64,68; H — 5,78; N— 7,30 .Ermittelt: C —64,49; H — 5,78; N— 7,21

Beispiel 106 4-(6-Hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-hydroxybenzoesäure Lithiumthioethoxid wurde durch den tropfenweisen Zusatz von n-Butyllithium (4ml einer 1,53-Mol-Lösung in Hexan) zu einer gerührten Lösungvon Ethylmerkaptan (0,5ml) in trockenem N,N'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) (9ml) unter einer Stickstoffatmosphäre hergestellt. Es wurde eine Lösung von Methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-pxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (hergestellt wie im Beispiel 26) (0,35g) in DMPU (3ml) zugesetzt, das Gemisch bei Umwelttemperatur 15min gerührt, dann auf 130°C erhitzt und für die Dauer von 4 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert, mit Ethylazetat extrahiert, die Extrakte mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel gereinigt, mit 80:20:2 v/v/v Toluen:Ethylazetat:Essigsäure eluiert und ergab einen weißen Feststoff, der mit Hexan gewaschen und getrocknet wurde und die Titelverbindung (0,114g, 36%) als einen weißen Feststoff ergab. Schmelzpunkt 183°C bis 184°C.

Beispiel 107 Methyl-3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobezn-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-benzoat

Hexanoylchlorid (0,135g) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Methyl-3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazins4-ylmethyUbenzoat (X) (0,3g) und N-Methylmorpholin (0,101 g) in Dichloromethan (30ml) zugesetzt. Nach 0,5 Stunden wurde das Gemisch mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab ein Öl, das durch eine kurze Kieselgelkolonne unter Verwendung von 35:63v/v Ethylazetat/Hexan gefiltert wurde, um die Titelverbindung als einen Sirup zu ergeben; partielle NMR (80MHz, CDCI₃): 0,8-1,9 [komplex m, 9H, CH₃(CH₂J₃]; 2,2 (m, 2 H, CH₂CONH); 3,3 (m, 2 H, N-CH₂- CH₂O); 3,9 (s, 3H, OMe); 4,3 (m, 2H, N-CH₂- CH₂); 4,5 (s, 2H, N · CH₂Ar). Der Aminoester (X) wurde folgendermaßen gewonnen:. ^Λ

(a) Ein Gemisch von 6-Nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin (0,45g, Methyl-3-bromomethylbenzoat* (Y) (0,58g), Kaliumkarbonat (0,35g) und Natriumiodid (0,38g) in trockenem 2-Butanon (25ml) wurde gerührt und unter Rücklauf 48 Stunden erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde gefiltert, der Filterkuchen mit 2-Butanon gewaschen und das kombinierte Filtrat verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel gereinigt, mit 5:95v/v Ethylazetat:Toluen eluiert und ergab Methyl-3-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (0,7g, 85%) als ein gelbes Öl; partielle NMR (80MHz, CDCI₃): 3,5 (m, 2H, N · CH₂ · CH₂O); 3,9 (s, 3H, OMe); 4,3 (m, 2H, N · CH₂ · CH₂O); 4,6 (s, 2H, NCH₂Ar).

(b) Ein Gemisch von Methyl-3-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (0,65g) und Palladium-auf-Kohlenstoff (10%w/w, 0,025g) in Ethylazetat (40 ml) wurde bei einem Anfangsdruck von 2,9 Bar hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, der Filterkuchen mit Ethylazetat gewaschen und das Filtrat verdampft, um Methyl-3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)-benzoat (X) (0,3 g, 51%) als einen Gummi zu ergeben; partielle NMR (80 MHz, CDCI₃): 3,3 (m, 2H, N · CH₂CH₂· O); 3,9 (s, 3H, OMe); 4,15 (m, 2H, N-CH₂- CH₂· O); 4,5 (s, 2H, NCH₂Ar).

Beispiel 108 3-(6-Hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoesäure

Lithiumhydroxidmonohydrat (0,2g) in Wasser (5ml) wurde einer gerührten Lösung von Methyl-3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (ca. 400 mg) in 1:1 v/v Methanol —Tetrahydrofuran (10 ml) zugesetzt. Wenn die TLC (Lösungsmittelsystem 80:20:2 v/v/vToluen:Ethylazetat:Essigsäure) ein vollständiges Verschwinden des Esters anzeigte, wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt, gefiltert, um vorhandene Feststoffe zu entfernen, und sorgfältig mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde durch Filtern isoliert und aus einem Gemisch von Methanol und Wasser kristallisiert, um die Titelverbindung (0,176g, 46% Gesamtausbeute aus dem Aminoester*) als einen grauweißen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 167⁰C bis 171⁰C (Halbhydrat).

Beispiel 109 N-[4-t5-(2-Zyklopentylazetamido)-1-(N,IM-dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-

methylbenzensulfonamid

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, aber unter Verwendung von ortho-Toluensulfonamid und der im Beispiel 101 beschriebenen Säure wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 79% als ein weißer Feststoff gewonnen.

Schmelzpunkt 215°C-217,5"C (Halbhydrat).

Analyse berechnet für:

C₃₆H₄₀N₄O₆S 0,5H₂O: C —64,30; H —6,32; N —8,57

Ermittelt: C —64,38; 6,28; N—8,55

Beispiel 110 4-[1-Azetyl-5-(2-zyklopentylazetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Eine Lösung von 4-(1-Azetyl-5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (Z) (0,31 g),Zyklopentylessigsäure (0,117g), 4-(Dimethylamino)pyridin (0,233g) und 1-(3-Dimethylarninopropyl)-3-ethylkarbodiirnidhydrochlorid (0,35g) in Dichloromethan (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurde bei Umwelttemperatur zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, 30 ml) angesäuert, mit Ethylazetat (3 x 50 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das zurückbleibende Öl wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (100 ml) gereinigt, mit 50:45:5v/v/v Hexan:Dichlormethan:Ethylazetat eluiert und ergab ein Produkt, das aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Ether rekristallisiert und dann aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser rekristallisiert wurde und die Titelverbindung (0,055g, 14%) als einen weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 245°C-247°C. Die Ausgangsaminosäure (Z) wiederum wurde folgendermaßen aus dem Nitroester (C) hergestellt:

(a) Eine Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (1,2g) in Wasser (20ml) wurde einer Suspension des Nitroesters (C) (2,0g) in Methanol (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Umwelttemperatur 18 Stunden gerührt und dann mit Chlorwasserstoffsäure (1 N, 50 ml) angesäuert. Der gelbe Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 4-(5-Nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 3,92 (s, 3H, OMe) 4,12 (s, 2H, ArCH₂); 11,64 (br s, 1 H, NH). . .

(b) Eine Lösung von 4-(5-Nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (0,6g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF) (3ml) wurde einer ölfreien, gerührten Natriumhydridsuspension (0,088g) in DMF (8 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umwelttemperaturzugesetzt. Die rote Lösung wurde 20 min gerührt, und es wurde Essiganhydrid (0,187g) zugesetzt. Nach einer Stunde wurde das Gemisch in Chlorwasserstoffsäure (1 N, 30 ml) gegossen, mit Ethylazetat (3 χ 50 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte mit Wasser (2 x 20 ml) und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Ether kristallisiert, um 4-(1-Azetyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)3-methoxybenzoesäure (0,455g, 67%) als ein gelbes Pulverzu ergeben; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 2,68 (s, 3 H, NCOCH₃); 3,95 (s, 3 H, OMe); 4,13 (s, 2 H, ArCH₃).

(c) Palladium-auf-Kohlenstoff (10% w/w, 0,1 g) wurde einer Lösung von 4-(1-Azetyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (0,35g) in einem Gemisch von 1:1 v/v MethanohTetrahydrofuran (50ml) zugesetzt, die dadurch desoxydiert worden war, daß ein Strom von Stickstoffgas hindurchgeführt worden war, und das Gemisch bei einem Anfangsdruck von 50psi (35,155 x 10~² kp/cm²) hydriert. Nach 24 Stunden wurde der Katalysator durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt und das Filtrat verdampft, um 4-(1-Azetyl-5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesäure (Z) (0,31 g, 91 %) zu ergeben; partielle NMR (250MHz, CD₃OH): 2,53 (s, 3H, NCOCH₃); 3,94 (s, 3H, OMe); 4,00 (s, 2H, ArCH₂).

*Methyl-3-bromomethylbenzoat (Y) wurde aus Methyl-3-methylbenzoat durch Bromierung unter Verwendung von N-Bromosukzinimid in einer Weise analog zu der von 4-Bromomethyl-3-methoxybenzonitril (W) im Teil (b) von Beispiel 93 hergestellt.

Beispiel 111 Kalzium-N-[4-[5-(zYklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Kalziumoxid (0,0487g) und destilliertes Wasser (10ml) wurden nacheinander einer Lösung von N-[4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol]-3-ylmethyl-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid (1,0g) in Tetrahydrofuran (THF) (8 ml) zugesetzt. Die trübe Lösung wurde bei 5O⁰C 20 bis 25 Minuten erhitzt und das abgekühlte, klare, aus zwei Phasen bestehende Gemisch verdampft (bei etwa 50⁰C). Der Rückstand wurde erneut in THF (20 ml) aufgelöst, die Lösung durch ein Kissen aus Diatomeenerde gefiltert, der Filterkuchen mit wenig THF gewaschen, das Filtrat tropfenweise einem gerührten Ether (175 ml) zugesetzt und die resultierende Lösung wiederum tropfenweise gerührtem Ether (300 ml) zugesetzt. Die Ausfällung wurde durch Filtern aufgefangen. Das Filtrat wurde verdampft, erneut in THF (3,5ml) aufgelöst und tropfenweise gerührtem Ether (150 ml) zugesetzt. Die Ausfällung wurde aufgefangen, mit der ersten Ausfällung kombiniert und getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,865g, 84%) als einen weißen Feststoff und ein partielles Hydrat, Schmelzpunkt 220⁰C (angenähert)

Analyse berechnet für:

C₆₂H₈₄N₆Oi₂S₂Ca · 0,75H₂O: C —61,91; H —5,49; N —6,99 Ermittelt: C — 61,83; H — 5,49; N — 6,87

Beispiel 112 Methyl-4-[5-(zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Eine Lösung von 5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol (AA) (1,3g) und Methyl-4-bromoemethyl-3-methoxybenzoat (B) (1,3g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (25 ml) wurde bei 100⁰C gerührt und erhitzt, unter einer Stickstoffatmosphäre, wobei das Reaktionsgefäß mit Aluminiumfolie vor Licht geschützt wurde, Dauer 24 Stunden. Das abgekühlte Gemisch wurde auf gesättigte wäßrige Natriumbikarbonatlösung (300 ml) gegossen, mit Ethylazetat (3 x 100 ml) extrahiert, die kombinierten Extrakte mit Sole (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Das Produkt wurde durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (3,5cm Kolonnendurchmesser) isoliert und ergab die Titelverbindung (P) (0,98g, 45%), die mit der im Beispiel 8 gewonnenen identisch ist.

Der Ausgangszyklopentylurethan (AA) wurde hergestellt aus 5-Nitroindol durch Methylierung (unter Verwendung von Natriumhydrid in Ν,Ν-Dimethylformamid), gefolgt von der katalytischen Reduktion der Nitroverbindung zur entsprechenden Aminoverbindung, und der Azylierung der Aminoverbindung unter Verwendung von Zyklopentylchloroformat (unter Anwendung ähnlicher Methoden wie im Beispiel 1, Teil (b), und im Beispiel 3).

Beispiel 113 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)benzotriazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47, aber ausgehend vom Aminoester (M), wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 58% als ein weißes Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 206°C-208°C.

Beispiel 114 . - -

4-[6-(2-Zyklopentylazematido)benzotriazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 29, aber ausgehend von dem im Beispiel 113 beschriebenen Ester, wurde die Titelverbindung aus ein weißes Pulver mit einer Ausbeute von 98% gewonnen, Schmelzpunkt 235°C-238°C, in Form eines partiellen Hydrochloridsalzes.

Beispiel 115 N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzotriazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 32, aber ausgehend von der im Beispiel 114 beschriebenen Säure und durch Rekristallisation aus Methanol und Wasser wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 95% als ein weißes Pulver, Schmelzpunkt 211 °C-213°C, als ein partielles Hydrat gewonnen.

Beispiel 116 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Ein Gemisch aus Methyl-4-[3-benzyloxy-6-(2-zyklopentylazetamido)indazol-1-ylmethyl]3-methoxybenzoat (BB) (5,0g) und Palladium-auf-Kohlenstoff (5% ²Ii, 1,25g) in Ethylazetat (190ml) wurde bei 1,1 Bar 7,5 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, Waschen des Filterkuchens mit Ethanol, das Filtrat wurde teilweie verdampft und der Rückstand konnte kristallisieren und ergab die Titelverbindung (2,56g, 62%) als einen Feststoff, Schmelzpunkt 242⁰C-245 ⁰C.

Der Ester (BB) wurde folgendermaßen gewonnen: '

(a). Methyl-4-(3-hydroxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (T) (35,7g) wurde einem Gemisch von Natrium (2,3g) und Methanol (200ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden gerührt und verdampft. Der Rückstand wurde in Ν,Ν-Dimethylformamid (100 ml) aufgelöst, auf 0⁰C abgekühlt, und es wurde Benzylbromid (15,5ml) zugesetzt. Nach 18 Stunden bei Umwelttemperatur wurden Ethylazetat und 1 N Natriumhydroxidlösung zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtern isoliert, mit Ether gewaschen und durch HPLC auf Kieselgel chromatografiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wurde, und ergab Methyl-4-(3-benzyloxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (CC) (27g, 60%) als einen Feststoff; NMR (250MHz, DMSO-d₆): 3,84 (s, 3H, OMe); 3,86 (s, 3H, OMe); 5,38 (s, 2H, NCH₂); 5,65 (s, 2H, OCH₂); 6,95 (d, 1 H); 7,36 (m, 3H); 7,46 (m, 5H); 7,86 (m, 2H); 8,66 (s, 1H).

(b) Zinkstaub (0,065g) wurde einem gerührten Gemisch von Methyl-4-(3-benzyloxy-6-nitroindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (CC) (0,043g) und Essigsäure (0,9ml) zugesetzt.

Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt und gefiltert. Das Filtrat wurde mit Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und verdampft und ergab 4-(6-Amino-3-benzyloxyindazol-1-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (DD) (0,034g, 85%) als ein braunes Öl und wurde ohne weiteres Reinigen in der unten beschriebenen Weise verwendet.

(c) Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 47, aber ausgehend vom Aminoester (DD), wurde Methyl-4-[3-benzyloxy-6-(2-zyklopentylazetamido)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (BB) mit einer Ausbeute von 32% als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 139°C-140°C.

Beispiel 117 4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde ein Rohprodukt gewonnen, das durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (40g) gereinigt und mit 3:7 v/v Methanol :Dichlormethaneluiert wurde. Das chromatografierte Produkt wurde in einem Gemisch von Ethylazetat und Tetrahydrofuran zur Suspension gebracht und mit 1N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und Sole gewaschen, getrocknet (MgSO,)), verdampft und aus einem Gemisch von Methanol, Dichlormethan und Petrolether rekristallisiert, um die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 16% als einen Feststoff zu ergeben, Schmelzpunkt 269°C-272°C, als ein partielles Hydrat.

Beispiel 118 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 42, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das heißt, Reaktion dieser Verbindung mit 2-Chlor-N-ethylazetamid in N,N-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid) und Entspannungschromatografie des Rohproduktes auf Kieselgel (75g) und Eluieren mit 1:1 v/v Ethylazetat:Dichloromethan, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 34% als ein Feststoff gewonnen. Schmelzpunkt 178°C-181⁰C.

Beispiel 119 4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber unter Einsatz des Esters aus Beispiel 118, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 80% als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 219°C-221 °C.

Beispiel 120 Methyl-4-[5-(hexanamido)-1-(methoxykarbonylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 4 (siehe auch Beispiel 98) wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 86% als ein Öl isoliert; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 0,87(t, 3H, CH₂ -CH₃); 1,26-1,30(m, 4H); 1,50-1,60(m, 2H); 2,25(t, 2H, CH₂CON); 3,66(s, 3H, OMe); 3,83(s, 3H, OMe); 3,92(s, 3H, OMe); 3,98(s, 2H, ArCH₂Ar); 5,05(s, 2H, NCH₂); 9,66(s, 1H, NH); ausgehend von 4-[5-Amino-1-(methoxykarbonylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (das wiederum hergestellt wurde analog zu [D] im Beispiel 4, d. h., durch die Reaktion des Nitroindolderivats [C] mit Methylbromazetat, allerdings in Tetrahydrofuran, bei Vorhandensein von Natriumhydrid, gefolgt von der katalytischen Hydrierung des Produktes).

Beispiel 121 4-[1-Karboxymethyl-5-(hexanamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzosäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber ausgehend von dem im Beispiel 120 beschriebenen Ester, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 59% als ein weißer Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 235°C-240°C.

Beispiel 122 N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-

methylbenzensulfonamid

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, aber unter Verwendung von ortho-Toluensulfonamid und der im Beispiel 119 beschriebenen Säure, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 32% als partielles Hydrat und Feststoff gewonnen. Schmelzpunkt 222°C-223,5°C.

Analyse berechnet für:

C34H39N5O7S · 0,75H₂O: C — 60,47; H — 6,04; N — 10,37

Ermittelt: C —60,41; H —5,83; N —10,31

Beispiel 123 Methyl-4-[5-(2-zyklopentylazetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat

Ausgehend vom Aminoester (A) und unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 4, aber unter Verwendung von Zyklopentylazetylchlorid (siehe auch Beispiel 98) wurde die Titelverbindung in einer quantitativen Ausbeute als Schaum gewonnen; partielle NMR (250MHz, DMSO-d₆): 1,2-1,8(3m, 8H, Zyklopentylring); 2,24(m;3H, CH₂CONH und-CHCH₂); 3,83 (s, 3H, OMe); 3,93(s, 3H, OMe); 3,99(br s, 2H, CH₂Ar); 9,57 (br s, 1 H, NMCO); 10,79(br d, 1 H,-NH-).

Beispiel 124 4-[5-(2-Zyklopentylazetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesäure

Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber ausgehend von dem im Beispiel 123 beschriebenen Ester, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 83% als ein weißer Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 218°C-219°C.

Beispiel 125 N-[4-[5-(2-Zyklopentylazetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoyl]-2-methylbenzensulfonamid Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 57, aber ausgehend von ortho-Toluensulfonamid und der im Beispiel 124 beschriebenen Säure, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 56% als ein weißes Pulver gewonnen, Schmelzpunkt 248°C-250°C.

Beispiel 126 Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat Palladium-auf-Kohlenstoff (5% w/w, 0,095g) wurde einer Lösung von Methyl-4-[2-allyl-6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,462g) in Ethylazetat (20ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde bei 1,1 Barfür Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtern durch Diatomeenerde entfernt, das Filtrat wurde verdampft und der Rückstand durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (40g) gereinigt, wobei mit 1:3:7 v/v/v Essigsäure:Ethylazetat:Dichlormethaneluiert wurde. Das chromatografierte Produkt wurde in Azeton und Toluen aufgelöst, und die Lösung wurde verdampft und ergab die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 84"C als ein festes Glas, Schmelzpunkt 74,5°C-77°C.

Der Ausgangsester Methyl-4-[2-allyl-6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat selbst wurde folgendermaßen hergestellt. Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 42, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-hydroxyindazol-1-ylmethyl]'3-methoxybenzoat (d. h., Reaktion dieser Verbindung mit Allylbromid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Vorhandensein von Natriumhydrid), wurde ein Gemisch von Methyl-4-[2-allyl-6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat und Methyl-4-[3-allyloxy-6-(2-zyklopentylazetamido)indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzqat gewonnen. Das Verbindungsgemisch wurde für 18 Stunden auf annähernd 200⁰C erhitzt und das Produkt durch Entspannungschromatografie auf Kieselgel (60g) isoliert, wobei mit 1:30:70 v/v/v EssigsäurerEthylazetatiDichlormethaneluiert wurde, um Methyl-4-[2-allyl-6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat mit einer Ausbeute von 81 % als ein Öl mit zufriedenstellenden NMR-Spektraldaten zu ergeben.

Beispiel 127 4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesäure Unter Anwendung eines gleichen Verfahrens wie im Beispiel 9, aber ausgehend von Methyl-4-[6-(2-zyklopentylazetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, wurde die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 83% als ein Feststoff gewonnen, Schmelzpunkt 122,5°C-125°C.

Beispiel 128	Tablette 1	mg/Tablette
	Verbindung X	100
Nachstehend werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, die für die therapeutische oder	Laktose	182,75
prophylaktische Verabreichung einer Säureverbindung mit der Formel I (d. h., M ist eine Säuregruppe, wie das oben definiert	Kroskarmellosenatrium	12,0
wurde) oder eines entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salzes (nachstehend bezeichnet als „Verbindung X"	Stärke	2,25
angewendet werden können:	Magnesiumstearat	3,0
(i)	Tablette 2	mg/Tablette
	Verbindung X	20
	Mikrokristalline Zellulose	420
	Polyvinylpyrrolidon	14,0
	Stärke	43,0
	Magnesiumstearat	3,0
(ü)	Kapsel	mg/Kapsel
	Verbindung X	10
	Laktose	488,5
	Magnesiumstearat	1,5
	Injektion 1	(10 mg/ml)
	Verbindung X (Form derfreien Säure)	1,0%w/v
(iü)	Natriumphosphat	3,6%w/v
	0,1 M Natriumhydroxidlösung	15,0%w/v
	Wässerzum Injizieren... bis 100%
	Injektion 2 (auf pH-Wert 6 gepuffert)	1 mg/ml
(iv)	Verbindung X (Form derfreien Säure)	0,1%w/v
	Natriumphosphat	2,26 %w/v
	Zitronensäure	0,38 %w/v
	Polyethylenglykol400	3,5 w/v
	Wässerzum Injizieren... bis 100%
(V)	Aerosol	mg/ml
	Verbindung X	0,2
	Sorbitantrioleat	0,27
	Trichlorofluormethan	70,0
	Dichloridfluormethan	280,0
	Dichlorotetrafluormethan	1 094,0
(Vi)

Es ist selbstverständlich, daß die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen entsprechend der bekannten pharmazeutischen Methoden variiert werden können, um unterschiedliche Mengen ud Typen des aktiven Bestandteils Verbindung X einzubeziehen. Das Aerosol (vi) kann in Verbindung mit einem Standardzerstäuber mit Dosierungsvorrichtung verwendet werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I R²

A¹.Q.A².M

worin die Gruppe > X-Y-Z- ausgewählt wird aus der Gruppe, welche besteht aus

(a) > CRc-CRaRb-NRd

(b) > C=N-Za-

(c) > C=CRa-Zb-

(d) > N-CRa=N-

(e) > N-CRbRe-CRcRf-Zb-

(f) > N-N=N-

(g) > N-NRg-CO-(h) > N-N=CORdworin

Ra Wasserstoff oder (1-4C-)Alkyl ist;

Rb und Rc jeweils Wasserstoff sind oderzusammen mit der bestehenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden;

Rd Wasserstoff oder (1-10 C-)Alkyl ist, wahlweise mit einer oder zwei Doppel- oder Dreifachbindungen, und wobei jedes Kohlenstoffatom wahlweise durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein kann, wobei jeder der genannten (1-10C-)Alkyle zusätzlich wahlweise einen Substituenten trägt, der aus der Gruppe (1-4C-)Alkoxy, Zyano, Karboxy, 1 H-Tetrazol-5-yl, Karbamoyl, N-(1-4C-)Karbamo.yl, N,N-Di-[(1-4C-)alkyl]-karbamoyl und (1-4C-)Alkoxykarbonyl ausgewählt wurde, oder Rd aus der aus (3-8C-)Zykloalkyl, (3-8C-)Zykloalkyl-(1-4C-)Alkyl, (2-6C-)Alkanoyl und Phenyl-(1-4C-)alkyl bestehenden Gruppe ausgewählt wurde, wobei die Phenylkomponente wahlweise einen Substituenten tragen kann, der aus der aus Zyano, Halogeno, (1-4C-)-Alkyl, (1-4C-)Alkoxy und Trifluormethyl bestehenden Gruppe ausgewählt wurde; Re und Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder (1-4C-)Alkyl sind; Rg (1-4C-)Alkyl ist;

Za Oxy, Thio oder substituiertes Imino mit der Formel -N(Rd)- ist, worin Rd die oben definierte Bedeutung hat;
Zb Oxy oder Thio ist;

die Gruppe R¹.L- steht für amidische Radikale mit der Formel R¹.W.CO.NH- oder R¹.W.CS.NH-, worin R¹ ausgewählt wird aus derGruppe von (a) (2-10C-)Alkyl, das wahlweise einen oder mehrere Fluorsubstituenten enthält; (b) Phenyl-(1—6C-)alkyl, worin die (1-6C-)Alkylkomponente wahlweise einen Fluoro- oder (1-4C-)Alkoxysubstituenten und die Phenylkomponente wahlweise einen aus folgender Gruppe ausgewählten Substituenten tragen kann, Halogeno-, (1-4C-)Alkyl-, (1-4C-)Alkoxy- und Trifluormethylsubstituent, und (c) (3-8C-)Zykloalkyl oder (3-8C-)Zykloalkyl-(1-6C-)alkyl, wobei die zyklische Komponente jedes dieser Werte wahlweise eine ungesättigte Bindung enthalten und wahlweise 1 oder 2 (1-4C-)Alkylsubstituenten tragen kann; W Oxy, Thio, Imino oder eine direkte Bindung an R¹ ist;
R² Wasserstoff, Halogeno, (1-4C-)Alkyl oder (1-4C-)Alkoxy ist; Q Phenylen ist, das wahlweise einen oder mehrere Substituenten trägt, die wahlweise aus der Gruppe Halogeno, Hydroxy, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy und Trifluormethyl ausgewählt wurden; A¹ (1-2C-)Alkylen oder Vinylen ist;

A² Methylen, Vinylen oder eine direkte Bindung an M ist und M eine saure Gruppe ist, die ausgewählt wurde aus Karboxy, 1 H-Tetrazol-5-yl und einem Azylsulfonamidrest mit der Formel -CO.NH.SOmR³, wobei m die ganze Zahl 1 oder 2 ist und R³ ausgewählt wurde aus (1-6C-)Alkyl,

(3-8C-)Zykloalkyl, (6-12C-)Aryl, Heteroaryl mit 5 bis 12 Atomen, von denen wenigstens eines Kohlenstoff ist und wenigstens eines ausgewählt wurde aus der aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff bestehenden Gruppe, und (6-12 C-)Aryl-(1-4C-)Alkyl, wobei jeweils die aromatische oder heteroaromatische Komponente einen oder zwei Substituenten tragen kann, die aus der von Halogeno, (1-4C-)Alkyl, (1-4C-)Alkoxy, Trifluoromethyl, Nitro und Amino gebildeten Gruppe ausgewählt wurden;

oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, gekennzeichnet dadurch, daß sie hergestellt werden nach einer Methode, die ausgewählt wird aus den folgenden

(A) Bei Verbindungen, bei denen M eine Karbonsäuregruppe ist, Zersetzung eines geeigneten Esters mit der Formel I

IM

(B) Azylierung eines Amins mit der Formel IV

IV

worin jedoch Tvon den für M definierten Werten ausgewählt wird;

(C) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- den Wert > CRc-CRaRb-NRd- oder > C=N-Za hat, aberworin Za ein substituiertes Imino mit der Formel -N(Rd)- ist, Reaktion einer Iminoverbindung mit der Formel V

A¹.Q.A².T

worin > D-E-G- eine Gruppe mit der Formel > CRc-CRbRa-NH- oder > C=N-NH- ist, aber T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird, mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel Rd.U, worin U ausgewählt wird aus der Gruppe von Chloro, Bromo, Jodo, Methansulfonyloxy und p-Toluensulfonyloxy;

(D) für eine Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > CRc-CRaRb-NRd- ist, aberworin Rb und Rczusammen mitdervorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden, die Reaktion eines Indols mit der Formel Vl

Vl

mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A².M bei Vorhandensein einer geeigneten Lewis-Säure, wobei U die unter (C) definierte Bedeutung hat und die Lewis-Säure ausgewählt wird aus der Gruppe von Silberoxid, Silberkarbonat, Silberfluoroborat, Silbertrifluoroazetat, Silbertrifluoromethansulfonat, Zinkchlorid, Eisentrichlorid und Zinntetrachlorid;

(E) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin M ein 1 H-Tetrazol-5-ylradikal ist, Reaktion eines Zyanoderivats mit der Formel VII

VII

...A¹ .Q. A². CW

mit einem Alkalimetallazid;
(F) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin R¹.L- für eine Gruppe mit der Formel R¹.Wa.CO.NH- oder R¹ .Wa.CS.NH-, wobei Wa Oxy, Imino oderThio ist, steht, Reaktion eines Isozyanats oder Isothiozyanats mit der Formel VIII

Q ^VIN

a'.q.ast

aber wobei Taus den für M ausgewählten Werten genommen wurde und worin Xb Sauerstoff oder Schwefel ist, mit einem Amin mit der Formel R¹.NH₂, einem Alkohol mit der Formel R¹.OH oder einem Thiol mitderFormel R¹.SH;

(G) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin M eine Gruppe mit der Formel CO.NH.SO_m.R³ ist, die Reaktion einer Verbindung mitderFormel !,worin M Karboxy ist, mit einem Sulfonamidderivat mit der Formel R³.SO_m.NH₂ bei Vorhandensein eines Dehydrierungsmittels;

(H) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > CRc-CRaRb-NRd ist, aber worin Rb und Rc zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden, Reaktion eines Indols mit der Formel Vl mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A².M,wobeiUdiein (C) definierte Bedeutung hat;

(I) Bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > C=N-Za ist, Za aber ein substituiertes Imino mit der Formel -N(Rd)- ist, Dehydrieren eines Aminooxims mit der Formel IX

Rd
R²

IX

ι ' M ^0Bf?

i _ a'.Q.JT.T

aber worin Taus den für M definierten Werten ausgewählt wird;

(J) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > C=CRa-Zb ist, wobei jedoch Zb Oxy ist, das Dehydrieren einer Hydroxyverbindung mit der Formel Xl

1 2

A '.Q.A

aber worin T aus den für M definierten Werten ausgewählt wird;

(K) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > C= N-Za ist, wobei jedoch Za Oxy ist, Dehydrieren eines Hydroxyomins mit der Formel XIII

OH
R'.Ir—KMl _Έ ΧΙ"

a 2

A¹.Q.A .T

aber worin Taus den für M definierten Werten ausgewählt wurde;

(L) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z > C=CRa-Zb ist, wobei jedoch Zb Oxy oder Thio ist, Reaktion eines Benzof urans oder eines Benzothiophens mit der Formel XV

mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A².M, worin U die oben in (C) definierten Werte hat.

(M) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin >X-Y-Z- > CRc-CRaRb-NRd, aber wobei Rb und Rc Wasserstoff sind, katalytisches Hydrieren eines Indols mit der Formel I, worin > X-Y-Z > CRc-CRaRb-NRd ist, wobei aber Rb und Rc zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung eine ungesättigte Bindung bilden;

(N) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-Y-Z- > C=N-Za, aber wobei Za den Wert -N(Rd)- hat und A¹ Methylen ist, eine modifizierte Version der Prozesse (A) oder (E), gekennzeichnet durch die Kreuzverknüpfung eines Indazole mit der Formel XVI

XVI

wobei Hai Chloro-, Bromo-oder Jodo- ist, mit einer Verbindung mit der Formel Hal.CH₂.Q.A².T, wobei T aber COORh oder CN ist und worin Hai Chloro-, Bromo- oder Jodo ist, um die entsprechende Verbindung III oder VII zu schaffen, wobei > X-Y-Z gleich > C=N-Za, aber wobei Za den Wert-N(Rd)- hat und A¹ Methylen ist, gefolgt von der COORh-Gruppe bzw. CN-Gruppe in einen der oben für M definierten Werte durch die Anwendung des Verfahrens (A) oder (E), und

(O) bei einer Verbindung mit der Formel I, worin > X-für die Gruppe > N-steht, Alkylierung einer Aminoverbindung mit der Formel XVII
,2 - --—:: —

XVII

mit einem Alkylierungsmittel mit der Formel U.A¹.Q.A².M, worin U die oben in (C) definierte Bedeutung hat, bei Vorhandensein einer geeigneten Base.

2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, worin R¹ ausgewählt wird aus der Gruppe Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Heptyl, 1-Ethylphenyl, Nonyl, Heptafluoropropyl, Benzyl, 4-Chlorobenzyl, 4-Trifluoromethylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 1 -Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 1 -Methyl- -phenylethyl, 1 -Phenylpropyl, 1 -Phenylpentyl, Alpha-Fluorobenzyl, Alpha-Methoxybenzyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl, Zyklohexyl, Zyklopentylmethyl, Zyklohexylmethyl, 2-Zyklopentylethyl, 1-Zyklopentylbutyl, 1-Zyklohexylpropyl, 1-Zyklohexylbutyl, 5-Methyl-2-(1-methylethyl)zyklohexyl und 1-Zyklohexen-4-yl;
R² ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Fluoro, Chromo, Bromo, Methyl und Methoxy;

R³ ausgewählt wird aus der Gruppe Methyl, Isopropyl, Butyl, Zyklopentyl, Phenyl, 4-Chlorophenyl, 4-Methylphenyl, 2-Methylphenyl, Naphthyl, Thien-2-yl und 6-Chloropyrid-3-yl; Ra ausgewählt wird aus Wasserstoff und Methyl;

Rb und Rc ausgewählt werden, daß sie jeweils Wasserstoff sind oder Rb und Rc zusammen eine ungesättigte Bindung mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bilden; Rd ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, 3-Methylbutyl, 3-Methylbut-2-enyl, 2-Karbamoylethyl, Karboxymethyl, Karboxyethyl, N-Ethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-Dimethylkarbamoylmethyl, 2-Karbonxyvinyl, 2-(Methoxykarbonyl)vinyl, 2-Methoxy-ethyl, 3-Methoxypropyl, Zyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Azetyl, Benzyl, 3-Zyanobenzyl und 4-Chlorobenzyl;

Re und Rf jeweils unabhängig ausgewählt werden aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl und Ethyl;

Rg ausgewählt wird aus der Gruppe Methyl, Ethyl und Propyl A¹ ausgewähltwird aus Methylen und Ethylen;

A² ausgewähltwird aus einer direkten Bindung und Methylen; Q ausgewähltwird aus der Gruppe m-Methylen und p-Phenylen, die jeweils wahlweise einen Fluoro-, Chloro-Hydroxy-, Methyl-, Methoxy- oderTrifluoromethylsubstituenten tragen

können und
W ausgewähltwird aus der Gruppe Oxy, Imino, Thio und eine direkte Bindung.

3. Verfahren nach Punkt ^gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung gemäß Punkt 2 hergestellt wird, worin

R¹ ausgewähltwird ausderGruppe Butyl, Pentyl, 1-Ethylpentyl, i-PhenylpropyLAIpha-

Fluorobenzyl,Alpha-Methoxybenzyl,Zyklopentyl undZyklopentylmethyl; R² Wasserstoff ist;
R³ Phenyl oder 2-Methylphenyl ist;
Ra Wasserstoff ist; ·

Rb und Rc so gewählt werden, daß sie jeweils Wasserstoff sind oder Rb und Rc zusammengenommen werden und mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden;

Rd ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Hexyl, Allyl, Propargyl, 3-Methylbutyl, 3-Methyl-but-2-enyl, Karboxymethyl, Karboxyethyl, N-Ethylkarbamoylmethyl, Ν,Ν-Dimethylkarbamoylmethyl, 2-Methoxyethylzyklopentyl, Zyklopropylmethyl, Azetyl, Benzyl und 3-Zyanobenzyl;
Re und Rf jeweils Wasserstoff sind;
Rg Propyl ist;
A¹ Methylen ist;
A² eine direkte Bindung ist;

Q ausgewählt wird aus der Gruppe m-Phenylen und p-Phenylen, die jeweils wahlweise durch einen Hydroxy- oder Methoxysubstituenten substituiert sein können und W ausgewählt wird aus der Gruppe Oxy, Imino und direkte Bindung.

4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der Formel I hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von

(i) Indolen und Indolinen mit der Formel I a

la

(ii) Benzisoxazolen, Benzisothiazolen und Indazolen mit der Formel I b

A¹. Q.A².M

(iii) Benzo[b]furanen und Benzo[b]thiophenen mit der Formel I c ,2

Benzimidazolen mit der Formel I d ' ,2

1,4-Benzoxazinen und 1,4-Benzothiazinen mit der Formel le

ί-Ηο;

Benzotriazole mit der Formel I f

' -s

_. _τ I¹^M²-¹

(vii) Indazolone mit der Formel Ig

R-Rg

! -ι ρ

A¹.Q.A .]

(viii) Indazole mit der Formel I h

lc

ld

le

If lh

•A¹. Q.A². M

5. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 4 hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe (i) Indoleund IndolinemitderFormel la;

(ii) Indazole mit der Formel I b;

(iii) Benzo [bjthiophene mit der Formel Ic;

(iv) Benzimidazole mit der Formel I d;

(v) 1,4-Benzoxazine mit der Formel I e;

(vii) Indazolone mit der Formel Ig;

(vi) Benzotriazole mit der Formel I f und

(viii) Indazole mit der Formel lh.

6. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung nach Punkt 4 hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe von

(a) Verbindungen mit der Formel la, bei denen Rb und Rc zusammen mit der vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung eine ungesättigte Bindung bilden, und

(b) Verbindungen mit der Formel I e, bei denen Zb Oxy oder Thio ist und Rb und Rc jeweils Wasserstoffsind.

7. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen nach einem der Punkte 4, 5 oder 6 hergestellt werden, worin

A¹ Methylen ist;

A² eine direkte Bindung zu M ist; Q p-Phenylen ist, wahlweise durch Methoxy substituiert;

M ausgewählt ist aus der Gruppe von Karboxy, 1 H-Tetrazol-5-yl und einem Radikal mit der Formel -CO-NH-SO₂R⁴, worin R⁴ Phenyl ist, wahlweise wie für R³ definiert, substituiert.

8. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen nach einem der Punkte ! bis 3 hergestellt werden, worin R¹.L- der Benzenkomponente der Formel I so zugeordnet ist, daß es eine meta-Beziehung zur Gruppe X aufweist, aber keine ortho-Beziehung zur Gruppe Z hat.

9. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, ausgewählt aus der Gruppe von

(a) Indolderivaten mit der Formel Il a

Ra „

Na

.0.A²M

(b) Indazolderivaten mit der Formel Il b

Nb

(c) Benzo bthiophenderivaten mit der Formel Mc

lic

(d) Imidazolderivate mit der Formel Il d

lld R¹ .WXO.NH ^^/^%Η_ο.0.Α².Μ

(e) 2,3-Dihydrobenz-1,4-oxazinderivate mit der Formel lie

He

R¹.W ,CQ . MH

(f) Benzotriazolderivate mit der Formel Il f

R¹. W. CO. NH

Hf

CH₂.Q.A »Μ

(g) Indazolderivate mit der Formel Il g

. ORd

,2 I

R¹.W.CO.NH

Hg

10. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen nach Punkt 9 hergestellt werden, ausgewählt aus der Gruppe von

(a) Verbindungen mit der Forme! Il a und Il b, worin M Karboxy ist und Rd ausgewählt wird aus der Gruppe von Methyl, Propyl, 2-Methoxyethyl, N-Ethylkarbamoylmethyl und Zyklopentyl;

(b) Verbindungen mit der Formel Il a und Il b, worin M ein Radikal mit der Formel -CO-NH-SO₂R⁴ ist, wobei R⁴ Phenyl ist und Rd ausgewählt ist aus der Gruppe von Wasserstoff, Methyl, 2-Methoxyethyl und N-Ethylkarbamoylmethyl;

(c) Verbindungen mit der Formel Il a und Il b, worin M ein Radikal mit der Forme!-CO-NH-SO₂-R⁴ ist, wobei R⁴ 2-Methylphenyl ist und Rd ausgewählt wird aus der Gruppe von Methyl und N/N-Dimethylkarbamoylmethyl;

(d) Verbindungen mit der Formel Hg, worin R¹.W-Zyklopentyloxy ist, M Karobxyoder -CO.NH.SO₂.R⁴ ist, wobei R⁴ Phenyl ist und Rd Methyl ist, und

(e) Verbindungen mit der Formel Hg, worin R¹ Zyklopentyl-Methyl ist, W eine direkte Bindung ist, M Karboxy oder-CO-NH-SO₂R⁴ ist, wobei R⁴ 2-Methylphenyl ist und Rd N-Ethylkarbamoylmethyl ist.

11. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen nach Punkt 1 hergestellt werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe von

(a) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid,

(b) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(N-ethylkarbamoy!methyl)indol-3-ylmethy!]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid,

(c) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-benzensulfonamid,

(d) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid,

(e) N-[4-[5-(Zyklopentylazetamido)-1-(N,N-Dimethylkarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid,

(f) N-[-4[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid,

(g) N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoylj-benzensulfonamid,

(h) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzo[b]-thien-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-

benzensulfonamid,
(i) N-[4-[6-(2-Zyklopentylanzetamido)benzimidazol-1-ylmethyl]-3-

methoxybenzoyl]benzensulfonamid,
(j) N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)-2,3-dihydrobenz-1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-

methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid,
(k) N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-ylmethyl]-

methoxybenzoyl]benzensulfonamid,
(I) N-[4-[5-(N'-Zyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-

methylbenzensulfonamid,
(m) N-[4-[6-(2-Zyklopentylazetamido)benzotriazol-1-ylmethyI]-3-methoxybenzoyl]

benzensulfonamid,
(n) N-[4-[5-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-rnethoxybenzoyl]-

benzensulfonamid,
(o) N-[4-t5-(Zyklopentyloxykarbonyl)amino-1-(2-methoxyethyl)indol-3-ylmethyl]-3-

methoxybenzoyl]benzensulfonamid,
(p) N-[4-[5-(2-Zyklopentylazetamido)-1-methylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-

benzensulfonamid,
(q) N-[4-t6-(2-Zyklopentylazetamido)-3-(N-ethylkarbamoylmethoxy)indazol-1-ylmethyl]-3-

methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidund
(r) N-[4-[6-(Zyklopentyloxykarbonyl)aminobenzimidazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-

benzensulfonamid,
worin jede dieser Verbindungen in der Form einer freien Säure oder des entsprechenden,

pharmazeutisch annehmbaren Salzes sein kann.

12. Verfahren gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß ein Salz einer Verbindung mit der Formel ! I nach einem der Punkte 1 bis 11 hergestellt wird, welches ausgewählt wird aus Alkalimetall-, j

Erdalkalimetall-, Aluminium- und Ammoniumsalzen und aus Salzen mit organischen Basen, i

welche physiologisch annehmbare Kationen ergeben.