KR900004384B1 - 복소환식 아미드 유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
복소환식 아미드 유도체 및 그 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR900004384B1 KR900004384B1 KR1019860002977A KR860002977A KR900004384B1 KR 900004384 B1 KR900004384 B1 KR 900004384B1 KR 1019860002977 A KR1019860002977 A KR 1019860002977A KR 860002977 A KR860002977 A KR 860002977A KR 900004384 B1 KR900004384 B1 KR 900004384B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- alkyl
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 Heterocyclic amide Chemical class 0.000 title claims abstract description 202
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 98
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 21
- 238000009795 derivation Methods 0.000 title 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 230
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 99
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 44
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 20
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 9
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910021481 rutherfordium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 9
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 8
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 7
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 7
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 5
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCOC2=C1 PVTXJGJDOHYFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical class C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHXMMMBVAFVRIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]indol-3-yl]methyl]-3-methoxy-n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(CC(=O)N(C)C)C1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 OHXMMMBVAFVRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims description 2
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004802 benzothiophens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)germane Chemical compound CC[Ge](Cl)(CC)CC CZKMPDNXOGQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQHBFPBWKNCKGR-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[3-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1h-indol-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 OQHBFPBWKNCKGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- CVTDNWBPWCXPFN-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 CVTDNWBPWCXPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NGJQHMGDZSEEFT-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)C=NC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 NGJQHMGDZSEEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLKFMZOFGNVMEV-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]benzotriazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)N=NC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 XLKFMZOFGNVMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 3
- ANXBKKHTHZUCGT-UHFFFAOYSA-N indazol-7-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=NN=C12 ANXBKKHTHZUCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 1
- QKNALXSEDPJVFW-UHFFFAOYSA-J [Sn].[Sn](Cl)(Cl)(Cl)Cl Chemical compound [Sn].[Sn](Cl)(Cl)(Cl)Cl QKNALXSEDPJVFW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- OBLSUHXUPCZNSD-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)CCOC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 OBLSUHXUPCZNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 80
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 80
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 17
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical class C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 7
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2h-tetrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1N=NNN=1 ZGZLYKUHYXFIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 5
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEMIOTLFXSHMSS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-methylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(N)C=C12 WEMIOTLFXSHMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVOFWGVAMUSZGP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 QVOFWGVAMUSZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMMBZARZISWBFL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-3-phenylmethoxyindazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 WMMBZARZISWBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1CCCC1 NILLIUYSJFTTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZAJZBARYACGSO-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound O1CCNC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 GZAJZBARYACGSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C[C@](C=CC)(C=CC(C(N)=O)=C([*@@](N)[N+](C)[O-])C=C*)I Chemical compound C[C@](C=CC)(C=CC(C(N)=O)=C([*@@](N)[N+](C)[O-])C=C*)I 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N hexane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCC HJLHTTJLVALHOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- CLICDHNTDMASHD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(6-nitro-3-phenylmethoxyindazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 CLICDHNTDMASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYLMXEQYUQZMPY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-3-oxo-2h-indazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2C(O)=N1 CYLMXEQYUQZMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEEJLOZQSKNWQQ-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 OEEJLOZQSKNWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPEJINFHDRHIMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-nitro-1h-indol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 HPEJINFHDRHIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1C CEAVPXDEPGAVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C QLJZMAGXHHXXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-indazole Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=NNC2=C1 OWIRCRREDNEXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVOJMSXNCBJLFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1CBr MVOJMSXNCBJLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGZKKIZYIIKFQM-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-acetyl-5-aminoindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C(C)=O)C2=CC=C(N)C=C12 KGZKKIZYIIKFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHEANQCIFHEZNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxy-n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CN(C1=C2)CCOC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 JHEANQCIFHEZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- XTIMJVRQQJLWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-(1-methylindol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)C=CC2=CC=1NC(=O)OC1CCCC1 XTIMJVRQQJLWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYIBUVWROISRSK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[1-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-3-methoxyindazol-6-yl]carbamate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C(OC)=NN1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WYIBUVWROISRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPSNJFMTQIIVFG-UHFFFAOYSA-M lithium;ethanethiolate Chemical compound [Li+].CC[S-] JPSNJFMTQIIVFG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 YUHSMQQNPRLEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKUCUPQOOZWJC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(5-nitro-1h-indol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 UZKUCUPQOOZWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVURLPMDBOAEHV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-3-methoxyindazol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2C(OC)=N1 CVURLPMDBOAEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUKLROHPZQSGOP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-aminobenzimidazol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2N=C1 GUKLROHPZQSGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHMMNSJOQGGNBY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1h-indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 CHMMNSJOQGGNBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLXQUNPZKKYFF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(hexanoylamino)-1h-indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2NC=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC FVLXQUNPZKKYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLOOBOOHEUIUNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2N=C1 YLOOBOOHEUIUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQDXONPUCKIRV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-3-oxo-2-propylindazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2C(=O)N(CCC)N1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC MOQDXONPUCKIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N $l^{2}-stannanylidenetin Chemical compound [Sn].[Sn] GSJBKPNSLRKRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCQUXLKBROLNBA-UHFFFAOYSA-N (6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)methyl benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OCN1CCOC2=C1C=C(C=C2)[N+](=O)[O-] FCQUXLKBROLNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEYDEQNFDMMSH-UHFFFAOYSA-O 1,1-diphenyl-2h-pyridin-1-ium-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1C=CC=C[N+]1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEYDEQNFDMMSH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQNMZZNTRRGBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethanol Chemical compound COCC(O)Br LIQNMZZNTRRGBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 1H-indazol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NNC2=C1 YDTDKKULPWTHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCBIGWJFMICBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-acetamido-1-benzyl-2-methylindol-3-yl)propanoic acid Chemical class C12=CC=C(NC(C)=O)C=C2C(C(C(O)=O)C)=C(C)N1CC1=CC=CC=C1 JCCBIGWJFMICBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUBORNFANZZVJL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)CCl JUBORNFANZZVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXRCIXHTUHZNRY-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCCC1 OXRCIXHTUHZNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoyl chloride Chemical compound CCCCC(CC)C(Cl)=O WFSGQBNCVASPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=NC2=C1 KRTDQDCPEZRVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003890 2-phenylbutyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1C1=CC=NC=C1 UYWWLYCGNNCLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTELGHNCZHMZTJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[6-(hexanoylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2OCCN1CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GTELGHNCZHMZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FTUYTNSJYQUXEZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 FTUYTNSJYQUXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGAJAVOEVQVMMT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2ONC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 UGAJAVOEVQVMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNBVXKIWZBXJKZ-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-acetyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC1=CN(C(C)=O)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 HNBVXKIWZBXJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOYDJWTMMCUOD-UHFFFAOYSA-N 4-[[1-(carboxymethyl)-5-(hexanoylamino)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2N(CC(O)=O)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC LKOYDJWTMMCUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCHRUPPPIFNPOD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentylcarbamoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxy-n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)NC1CCCC1 NCHRUPPPIFNPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQKWNURKYJHTHP-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentylcarbamoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)NC1CCCC1 OQKWNURKYJHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OITCGBQODCHTHA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-(cyclopropylmethyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=CC(NC(=O)OC2CCCC2)=CC=C11)=CN1CC1CC1 OITCGBQODCHTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNYNVXGEOYVOG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-methylindazol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=NN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 UJNYNVXGEOYVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYCFLPBNKSUEZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethyl-2,3-dihydroindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)CC1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC FAYCFLPBNKSUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTNKVNVUGNXLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1h-indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 AVTNKVNVUGNXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNSUKXFXLKULY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-amino-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC XJNSUKXFXLKULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWYHJIKQYPFWPN-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(2-ethylhexanoylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)C(CC)CCCC)=CC=C2OCCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC SWYHJIKQYPFWPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLEWSKLUQUCPNR-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)-3-methoxyindazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C(OC)=NN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC HLEWSKLUQUCPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFFGYRWTFQEHMD-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)benzimidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2N=C1 BFFGYRWTFQEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRKZQIXBGJYIE-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)benzotriazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2N=N1 SLRKZQIXBGJYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETZULDXHTWPHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(hexanoylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-hydroxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2OCCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1O YETZULDXHTWPHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTBDKSXUDXPPE-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(hexanoylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2OCCN1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC WTTBDKSXUDXPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIABUTJDKBDPKX-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2OCC1 FIABUTJDKBDPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHHQTSYUUIVPHV-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]benzimidazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N=C1 WHHQTSYUUIVPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTMDJGPRCLQPBT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-1,2,3-benzotriazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=NNN=C12 UTMDJGPRCLQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-benzothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2SC=CC2=C1 NOVKHIQVXQKSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLMXABHKLAIAG-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1,2-dihydroindazol-3-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(=O)NNC2=C1 BNLMXABHKLAIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-1h-benzimidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N=CNC2=C1 XPAZGLFMMUODDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJYDZTWCZYJWLR-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=CC(=C1)C(=O)OCN2C3=CC=CC=C3C=N2 Chemical compound COC1=CC=CC(=C1)C(=O)OCN2C3=CC=CC=C3C=N2 YJYDZTWCZYJWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N DL-alpha-Methoxyphenylacetic acid Chemical compound COC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIWVBIXQCNRCFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- UYMSIPINLJNNOU-UHFFFAOYSA-N N-[3-fluoro-4-[(7-methoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-4-pyrazolecarboxamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(OC)=CC=C2C=1OC(C(=C1)F)=CC=C1NC(=O)C(C1=O)=C(C)N(CC(C)(C)O)N1C1=CC=CC=C1 UYMSIPINLJNNOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100062121 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cyc-1 gene Proteins 0.000 description 1
- COGLJSJLHYYFNL-UHFFFAOYSA-N O=CNC1C=CC=CC1=O Chemical compound O=CNC1C=CC=CC1=O COGLJSJLHYYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005703 Trimethylamine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJJRODPBCYYNII-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-[amino-(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-cyclopentylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C(N)C(C1=CC(=CC=C11)C(=O)OC2CCCC2)=CN1C1CCCC1 ZJJRODPBCYYNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJXCOYKVNZQMB-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-(3-bromo-1-methylindazol-5-yl)carbamate Chemical compound C=1C=C2N(C)N=C(Br)C2=CC=1NC(=O)OC1CCCC1 ZDJXCOYKVNZQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGMIPHDTLAASLA-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[3-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1-benzothiophen-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CSC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 MGMIPHDTLAASLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKOXHEZNXXKBOY-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[3-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1-methylindazol-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=NN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 SKOXHEZNXXKBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGWEFLUSUHZRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[3-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1-methylindol-5-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 ZZGWEFLUSUHZRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAOBSAMCKJBTDE-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[3-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-1-methylindol-5-yl]carbamate;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 IAOBSAMCKJBTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWIANSDZUAEDJO-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl n-[4-[[4-(benzenesulfonylcarbamoyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CN(C1=C2)CCOC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 JWIANSDZUAEDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004783 dichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)Cl 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- GABQKHQNXWNJJJ-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 GABQKHQNXWNJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKAALORGDRIHOG-UHFFFAOYSA-N diphenylcarbamoyl n,n-diphenylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NKAALORGDRIHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- CBIKNPNOQWAFBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-cyclopentylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1CCCC1 CBIKNPNOQWAFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUBWEDPSYQNJY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(6-nitro-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=CC(=CC=C3OCC2)[N+]([O-])=O)=C1 ASUBWEDPSYQNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZTCOMGSHVHQSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(5-nitro-1-benzothiophen-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CSC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 SZTCOMGSHVHQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBILSRQZJMOYHP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(6-nitro-3-oxo-2h-indazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2C(O)=N1 ZBILSRQZJMOYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJXWRDOCSSGNY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(6-nitrobenzimidazol-1-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N=C1 IKJXWRDOCSSGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C(OC)=C1 LLEXCSBUSVRBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 CPXCDEMFNPKOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBOYYFNVXYCDLD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-benzothiophen-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CSC2=CC=C(N)C=C12 IBOYYFNVXYCDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFDQUHXGCGMVDT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-ethylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC FFDQUHXGCGMVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNCVNQSKSOZJY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-prop-2-ynylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(CC#C)C2=CC=C(N)C=C12 NLNCVNQSKSOZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFFMKLKTCAENK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1-propylindol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2N(CCC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC YVFFMKLKTCAENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHTXQHJSTRIBOX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(5-amino-1h-indol-3-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CNC2=CC=C(N)C=C12 CHTXQHJSTRIBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXGLNHBYJKFLO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-amino-3-phenylmethoxyindazol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2C(OCC=2C=CC=CC=2)=N1 VTXGLNHBYJKFLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYFNHDSUPHVFBG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(6-aminobenzotriazol-1-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(N)=CC=C2N=N1 TYFNHDSUPHVFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJAXGSBTLQUIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-acetyloxyimino-2-[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2-(methylamino)phenyl]ethyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(C(CC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)OC)OC)=NOC(C)=O)C(NC)=CC=C1NC(=O)OC1CCCC1 KZJAXGSBTLQUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUIKJXEQMWGKK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[1-[(3-cyanophenyl)methyl]-5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=CC(NC(=O)CC2CCCC2)=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 GOUIKJXEQMWGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKWBXIIEIYGPNX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[1-benzyl-5-(hexanoylamino)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C1=C(CC=2C(=CC(=CC=2)C(=O)OC)OC)C2=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LKWBXIIEIYGPNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQREBBOHSZOFJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentylcarbamoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)NC1CCCC1 NBQREBBOHSZOFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKDBWLXKEXMDIJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-(3-methylbutyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(CCC(C)C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 XKDBWLXKEXMDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUWPUQOJSBCESI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-benzothiophen-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CSC1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 WUWPUQOJSBCESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQKOXAHEPUJBE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(cyclopentyloxycarbonylamino)-1-hexylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2N(CCCCCC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC CFQKOXAHEPUJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDBUDRGPUYZCAW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(hexanoylamino)-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC IDBUDRGPUYZCAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPBZAJPIBZRTGU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-(hexanoylamino)-1-methylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC PPBZAJPIBZRTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSMLRFUJEYTMFY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethyl-2,3-dihydroindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)CC1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC GSMLRFUJEYTMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLUBTFRUUBZFHX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-ethylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC LLUBTFRUUBZFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPWXOZTWSDWUJP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1-propylindol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2N(CCC)C=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC RPWXOZTWSDWUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAMUISONQQOGAQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-1h-indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2NC(=O)CC1CCCC1 AAMUISONQQOGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBMBUNJUFIVCOM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-amino-1-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(CC=C(C)C)C2=CC=C(N)C=C12 CBMBUNJUFIVCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBPAHOABHCETRG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-amino-1-(cyclopropylmethyl)indol-3-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=CC(N)=CC=C11)=CN1CC1CC1 LBPAHOABHCETRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKHQRFXZXAVIW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[5-amino-1-[(3-cyanophenyl)methyl]indol-3-yl]methyl]-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC(C1=CC(N)=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC(C#N)=C1 QWKHQRFXZXAVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLFGVHJGUHVBNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2OCC1 VLFGVHJGUHVBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWMRRYUWMCYRY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)-3-methoxyindazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2C(OC)=N1 NPWMRRYUWMCYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEAYOCMZILFFQD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(cyclopentyloxycarbonylamino)benzotriazol-1-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)OC3CCCC3)=CC=C2N=N1 JEAYOCMZILFFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWUCPDVSJJUSFY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-(hexanoylamino)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound C12=CC(NC(=O)CCCCC)=CC=C2OCCN1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC XWUCPDVSJJUSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSGOTNOBNNKDKY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[6-[(2-cyclopentylacetyl)amino]-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-4-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC(NC(=O)CC3CCCC3)=CC=C2OCC1 LSGOTNOBNNKDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003140 primary amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N trimethylamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C SZYJELPVAFJOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은, 레우코트리엔(이후로 "레우코트리엔 길항 성질"이라 칭하겠음)이라 알려진 한개 또는 그 이상의 아라키돈산 대사산물의 약물학적 작용에 길항하는 신규의 복소환식 아미도 유도체 및 보다 상세하게는 벤조헤테로사이클릴알카노익 에시드(및 관련된 테트라졸과 아실설폰아미드)로부터 유도된 신규의 아미드에 관한 것이다. 신규의 유도체들은 그러한 길항작용이 요구될때 유용하다. 따라서, 그러한 화합물은 레우코트리엔이 관련되는 병들, 예를들어 알레르기성 또는 염증성 질병들 또는 내독소성 또는 외상성 쇼크상태등의 치료에 가치롭다. 또한 본 발명은 그러한 치료용 신규 유도체를 포함하는 제약학적 조성물 및 이 신규 유도세들의 제조방법 및 그 중간물질들을 제공한다.
미합중국, 특허 제3,271,416호 및 3,470,298호에는 소염 화합물로서 각각 5-아세트아미도-1-벤질-알파, 2-디메틸인돌-3-아세트산 유도체 및(5-아세트아미도-1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시아세트산유도체가 기재되었고, 6-아미노-1-벤질인다졸의 N-아실 유도체가 기재되었으며(E. Hannig 등의 Pharmazie, (1974) 29 ; 685-7) : 및 6-(아세틸아미노) -2, 3-디하이드로-4H-1,4-벤족사진-4-프로-파논산 메틸 에스테르가 등록되었다(케미컬 앱스트 랙츠 레지스트리 넘버 27802-53-5)Chem. Abs. 74 : 4635(M). 본인들은, 벤제노이드 고리에 아미드성 치환제를 가지며 뜻밖에도, 레우코트리엔이라 알려진 하나이상의 아라키돈산 대사산물에 길항하는 성질을 가지는 일련의 벤조헤테로사이클 유도체를 발견했으며, 이것이 본 발명의 바탕이다.
본 발명에 따르면, 구조식(1) 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
식중, 〉X-Y-Z그룹은 (a)〉CRc-CRaRb-NRd-(b)〉C=N-Ze-(c)〉C=Cre-Zb-(d)〉N-CRa = N - (e) 〉 N -CRbRe -CRcRf -Zb - (f) 〉 N - N = N - (g) 〉 N - NRg - CO - (h) N - N = C.ORd - 로 이루어지는 군으로부터 선택되며 : 여기서, "〉"은 2개의 분리된 결합을 지칭하며, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 : Rb 및 Rc는 각각 수소 또는, 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하며 : Rd는수소 또는, 1 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 가질수도 있고, 이중 1개의 탄소원자는 산소 또는 황으로 치환될수도 있는 (1-10C) 알킬이며, 여기서 (1-10C) 알킬은 부가적으로, (1-4C) 알콕시, 시아노, 카복시, 1H-테트라졸-5-일, 카바모일, N-(1-4C)카바모일, N,N-디[(1-4C)알킬]카바모일, 및 (1-4C)알콕시카보닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질수도 있고, 또는 Rd는 (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-4C) 알킬, (2-6C) 알카노일 및 페닐-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기서 페닐부분은 시아노, 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질수도 있고 : Re 및 Rf는 독립적으로 수 또는 (1-4C)알킬이며 ; Rg는 (1-4C)알킬이고 : Za는 옥시, 티오 또는 구조식 : -N(Rd)-의 치환된 이미노이며, 여기서 Rd는 상기에서 정의된 바와같은 의미를 갖고 : Zb는 옥시 또는 티오이며 ; R1.L그룹은 구조식 : R1.W.CO.NH- 또는 R1.W.CS.NH-의 아미드성 래디칼을 나타내고, 여기서, R1은 (a) 1 또는 그 이상의 불소 치환체를 가질수도 있고 (2-10C)알킬 : (b) (1-6C)알킬부분이 1개의 불소 또는 (1-4C)알콕시 치환체를 가질수도 있고, 페닐부분이 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질수도 있는 페닐-(1-6C)알킬 : 및 (c) 한 부분이 1개의 불포화 결합을 가질수도 있고, 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체를 가질수도 있는, (3-8C)사이클로알킬 또는 (3-9C)사이클로알킬-(1-6C)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며 ; W는 옥시, 티오, 이미노 또는 R1에 대한 직접 결합이고 ; R2는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이며 : Q는 할로게노, 하이드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체를 가질수도 있는 페닐렌이고 ; A1은 (1-2C)알킬렌 또는 비닐렌이며 ; A2는 메틸렌, 비닐렌 또는 그에 대한 직접 결합이고 : M은 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 구조식 : -CO.NH.SOmR3의 아실설폰아미드 잔기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 산 그룹이며, 여기서 m은 1 또는 2의 정수이고, R3는 (1-6C)알킬, (3-8C)사이클로아킬, (6-12)아릴, 원자 수 5-12이며, 그 적어도 1개가 탄소원자이고, 그 적어도 1개는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, 그리고 (6-12C)아릴-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이를중, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질수도 있다.
구조식(1)의 어떤 화합물(예를들면, R1이 비대칭 치환 탄소원자를 포함하는 것)은 광학-활성인 라세미형으로 존재하며 분리될 것이라고 여겨진다. 아울러 예로써, Rd 또는 사슬- A1, Q, A2가 비닐렌 그룹을 포함하는 구조식(1)의 어떤 화합물들은 당해 그룹에 대한 분리 구조이성체 형("E" 및 "Z")으로 존재하며, 분리될것으로 여겨진다. 몇몇 화합물들은 1개 이상의 토토머(tautormer)형으로 존재할 수 있다. 몇몇 화합물들은 다형성(polymorphism)을 나타낸다. 본 발명은 레우코트리엔 길항 성질을 가지는 라세미, 광학-활성, 토토머, 다형성 또는 구조이성체 형 또는 그 (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노로 구성되는 그룹으로부터 선택는 1 또는 2치환체를 가지는 (6-12C)아릴-(1-4C)아킬 등인, 구조식-CO.NH.SOmR3및 1H-테트라졸-5-일의 아실설폰아미드 자유물로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 산성그룹이며 : 또는 제약학적으로 사용가능한 염.
구조식(1)의 어떤 화합물, (예를들면, R1이 비대칭 치환 탄소원자를 포함하는 것)은 광학-활성인 라세미 형으로 존재하며 분리될 것이라고 여겨진다. 아울러 예로써, Rd 또는 사슬- A1. Q. A2가 비닐렌 그룹을 포함하는 구조식(1)의 어떤 화합물들은 당해 그룹에 대한 분리 구조이성체 형("E" 및 "Z")으로 존재하며, 분리될 것으로 여겨진다. 몇몇 화합물들은 1개 이상의 토토머(tautomer)형으로 존재할수 있다. 몇몇 화합물들은 다형성(polymorphism)을 나타낸다. 본 발명은 레우코트리엔 길항 성질을 가지는 라세미, 광학 활성, 토토머, 다형성 또는 구조이성체 형 또는 그 혼합물을 망라하며, 이것들의 광학-활성형의 제조(예를들면, 라세미 형의 분리 또는 광학-활성 개시물질로부터의 합성 등에 의한) 및 개개 "E"와 "Z"구조이성체의 제조(예를들면, 당해 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의한), 및 이후에 기재할 표준 시험에 의한 레우코트리엔 길항 성질 결정방법 등은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서, Ra, Rb, Rc 등은 일반 기들이고 기타의 중요성을 가지지 않는다. 일반식"1-6C)알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하지만, "프로필"은 직쇄("노말")기이며 "이소프로필"은 분지쇄 이성체라는 개개 알킬기에 대한 참고문이 특정적으로 언급되었다.
비슷한 약속이 기타 일반 그룹들(예를들면 "알킬렌"과 "알케닐렌"등과 같이)에 적용된다. Ra, Rb, Rc등에 대한 범위로서 기재된 일반 기들에 대한 특정치들은 다음과 같다.
(1-4C)알킬일때 Ra, Re, Rf, Rg 또는 R2에 대한 특정치는 메틸, 에틸 또는 프로필 등이다.
(1-4C)알콕시일때 R2에 대한 특정치는, 메톡시 또는 에톡시 등이고, 할로게노일때는 불소, 염소 또는 브롬 등이다.
(1-10C)알킬일때, Rd에 대한 특정치는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸 또는 헥실 등이며, 1개 또는 2개의 이중 또는 삼중결합을 포함하는 알킬일때는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸알릴, 3-메틸붙-2-에닐, 1,3-펜타디에닐, 2-프로피닐 또는 3-부티닐 등이며 또는 2개의 탄소원자가 산소 또는 황에 의해 치환된 알킬일때 특정치는, 2-메톡시메틸 또는 2-메틸티오에틸 등이다.
Rd에 임의의 치환체를 가지는 특정치는, (1-4C)알콕시일때는, 메톡시 또는 에톡시 등이며, N-(1-4C)알킬카바모일일때는, N-메틸- 또는 N-에틸카바모일 등이며 ; N, N-디(1-4C)알킬카바모일일때는, N,N-디메틸카바모일이고 ; (1-4C)알콕시카보닐일때는, 메톡시카보닐, 메톡시카보닐, 또는 t부톡시카보닐 등이다.
Rd에 대한 특정치는 (3-8C)사이클로알킬일때, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이며 ; (3-8C)사이클로알킬(1-4C)알킬일때는, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸 등이며 ; (2-6C)알카노일일때는 아세틸 또는 프로피오닐이고 ; 페닐(1-4C)알킬일때는 벤질; 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸 등이다.
R1에 대한 특정치는 (2-10C)알킬일때는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸프로필, 헥실, 햅틸, 1-에틸펜틸 또는 노닐이며 ; 1개 이상의 불소 치환체를 포함할때는 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필 등이다.
R1에 대한 특정치는, 페닐(1-6C)알킬일때, 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-페닐부틸 및 1-페닐펜틸 등이며 ; (16-C)알킬부분에의 임의의(1-4C)알콕시 치환체는 메톡시 또는 에톡시 등이다.
R1또는 Rd의 페닐부분, 또는 그 부분으로서, 나타나는 어떤 임의의 치환체에 대한 특정치들은, 전술한 바와같이 다음 예들을 포함한다 : 할로겐일때 : 불소, 염소 및 브롬으로 구성되는 그룹를로부터 선택되는 군(member); (1-4C)알킬일때 : 메틸과 에틸로 구성되는 그룹들로부터 선택되는 군 ; 및 (1-4C)알콕시일때, 메톡시와 에톡시로 구성되는 그룹들로부터 선택되는 군.
R1에 대한 특정치는, (3-8C)사이클로 알킬일때, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸 등이며 ; (3-8C)사이클로알킬(1-6C)알킬일때는 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1- 사이클로펜틸 에틸, 2 - 사이클로펜틸에틸, 1-사이클로펜틸프로필, 1- 사이클로헥실프로필, 1-사이클로펜틸부틸, 1-사이클로헥실부틸이며; 사이클로알킬고리에 불포화 사슬을 포함하는기일때는, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헥세닐-(1-6C) 알킬(사이클로헥세닐메틸 또는 1-(사이클로헥세닐)부틸 같은)이며 ; 그러한 기의 환 부분에의 임의의 (1-4C)알킬 치환체는 메틸, 에틸 또는 이소프로필등이다.
Q에 대한 특정치는 바람직하게는, 불소, 염소, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가지는 m-페닐렌 또는 p-페닐렌이다.
A1에 대한 특정치는, (1-2C)알킬렌일때, 메틸렌, 에틸렌 또는 에틸이덴 등이다.
R3에 대한 특정치는, (1-6C)알킬일때, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부필 등이며 ; (3-8C)사이클로알킬일때는, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 등이며 ; (6-12C)아릴일때는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸이고 ; 헤테로아릴일때는, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜이며 ; (6-12C)아릴-(1-4C)알킬일때는, 벤질, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸이고 ; 헤테로아릴(1-4C)알킬일때는 푸릴메틸, 티에닐메틸 또는 피리딜메틸 등이다.
R3의 아로마틱 또는 헤테로 아로마틱에, 또는 그 부분에 존재하는 임의의 치환체에 대한 특정치는 R1에서 페닐부분에 관해 위에서 언급한 것들을 포함한다.
전술한 그룹들에 대한 보다 특정한 값들은 다음으로 구성되는 그룹들로부터 선택되는 것들을 실시예의 방법으로 포함한다. R1에 대해서 : 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 노닐, 헵타플루오로프로필, 벤질, 4-클로로벤질,4-트리플루오로메틸벤질, 4-메틸벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 1-페닐펜틸, 알파-플루오로벤질, 알파-메톡시벤질, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로펜틸메틸, 1-사이클로펜딜부틸, 1-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실부틸, 5-메틸-2-(1-메틸에틸)사이클로헥실, 및 1-사이클로헥센-4-일 ; R2에 대하여 : 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 메톡시 ; R3에 대하여 : 메틸, 이소프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 나프틸, 티엔-2-일 및 6-클로로피리드-3-일 ; Ra에 대하여 : 수소 및 메틸; Rb 및 Rc에 대하여 : 수소, Rb와 Rc가 함께 불포화 사슬을 형성하는 탄소 대 탄소결합으로 존재하는것 ; Rd에 대하여 : 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 프로파길, 3-메틸부틸, 3-메틸붙-2-에닐, 2-카바모일메틸, 카복시메틸, 카복시에틸, N-메틸카바모일메틸, N, N -디메틸카바모일메틸, 2-카복시비닐, 2-(메톡시카보닐) -비닐, 2-메톡시에틸,3-메톡시프로필, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 아세틸, 벤질, 3-시아노벤질 및 4-클로로벤질 ; Re와 Rf에 대하여 ; 수소, 메틸 및 에틸; Rg에 대하여 ; 메틸, 에틸 및 프로필 ; A1에 대하여 ; 메틸렌 및 에틸렌 ; A2에 대하여 : 직쇄 및 메틸렌 ; Q에 대하여 ; m-페닐렌 및 P-페닐렌(임의로 불소, 염소, 수산, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가짐) ; 및 W에 대하여 : 옥시, 아미노, 티오 및 직쇄 등이다.
특별히 관심있는 특정 그룹들의 예들은 다음으로 구성되는 그룹들로부터 선택되는 것들을 포함한다 ; R1에 대하여 : 부틸, 펜틸, 1-에틸펜틸,1-페닐프로필, 알파-플루오로벤질, 알파-메톡시벤질, 사이클로펜틸 및 사이클로펜틸메틸 ; R2에 대하여 : 수소 ; R3에 대하여 : 페닐 및 2-메틸페닐 ; Ra에 대하여 : 수소 : Rb 및 Rc에 대하여 : 수소 및 Rb와 Rc가 함께 불포화 사슬을 형성하는 탄소 대 탄소로 존재하는 것 ; Rb에 대하여 : 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 알릴, 프로파길, 3一메틸부틸, 3-메틸붙-2-에닐, 카복시메틸, 카복시메틸, N-에틸카바모일메틸, N,N-디메틸카바모일메틸, 아세틸, 벤질 및 3-시아노벤질 ; Re또는 Rf에 대하여 : 수소 ; Rg에 대하여 : 프로필 ; A1에 대하여 ; 메틸렌, A2에 대하여 ; 직쇄 ; Q에 대하여 : m-페닐렌 및 p-페닐렌(임의로 수산 또는 메톡시 치환체를 가지는); 및 W에 대하여 : 옥시, 아미노 및 직쇄이다.
전술한 명시들 내에는 다음과 같은 화합물들의 많은 서브-그룹(sub-group)를이 포함된다 :
(1) 구조식(1a)의 인돌 및 인돌린;
(2) 구조식(lb)의 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 인다졸;
(3) 구조식(1c)의 벤조[b]퓨란 및 벤조[b]티오펜 ;
(4) 구조식(ld)의 벤즈이미다졸 ;
(5) 구조식(le)의 1,4-벤즈옥사진 및 1,4-벤조티아진;
(6) 구조식(lf)의 벤조트리아졸 ;
(7) 구조식(1g)의 인다졸린;
(8) 구조식(1h)의 인다졸 ;
식중, 각각의 서브-그룹, m, R1-R3, Ra-Rg, Za, Zb, A1, A2, Q, W 및 M은 전술한 바와같고 ; 함께 제약학적으로 사용가능한 당해 염들을 형성한다.
전술한 서브-그룹들내, 본 발명 화합물들의 서브-그룹들은 또한 다음으로 구성된다 : (9) Rb와 Rc가 함께 불포화 사슬을 형성하는 탄소 대 탄소결합으로 존재하는 구조식(1a)의 화합물들과 ; (10) Zb가 옥시 또는 티오이며 Rb와 Rc가 수소인 구조식(1e)의 화합물들이며 ; 또한 각각의 서브-그룹(9)와 (10)에서, 잔유 일반기들이 전술한 어떤 것들과 ; 함께 제약학적으로 사용가능한 당해 염들이다.
전술한 서브-그룹들에서 A1에 대한 바람직한 값은, 예를들면, 메틸렌이며 ; A2에 대한 바람직한 값은, 예를들면, M에의 직쇄이며 ; Q에 대한 바람직한 값은, 예를들면, p-페닐렌(메톡시로써 임의로 치환된, 특별히 A1에 관련하여 오르토-위치에 메톡시로 치환된)이며 ; M에 대해 바람직한 값은 카복시, 1H 테트라졸-5-일 또는 구조식-CO.NH.SO2R4의 기(식중, R4는 R3에서 전술한 바와같이 임의로 치환된 페닐이여 예를들면, 2-메틸페닐이다)이다. 일반적으로, R1.L-그룹에 대해서는, 그룹 X에 메타-관계를 가지고 그룹 Z에 오르토-관계를 가지지 않는 방식으로 구조식(1)의 벤젠부분에 접해있는 것이 바람직하다. R1.L-에 대한 바람직한 값의 예는 R1.W.CO.NH-이며 ; W에 대한 바람직한 값의 예는 옥시, 아미노, 또는 직쇄이고 ; R1에 대해 바람직한 값의 예는 W가 옥시 또는 아미노일때, 사이클로펜틸이며 ; R1에 대해 바람직한 값의 예는 W가 직쇄일때, 사이클로펜틸메틸이다.
본 발명 화합물들의 바람직한 그룹들은 다음 구조식(2a)의 인돌 유도체와,
다음 구조식(2b)의 인다졸 유도체와,
다음 구조식(2c)의 벤조[b]티오펜 유도체와,
다음 구조식(2d)의 벤즈아미다졸 유도체와,
다음 구조식(2e)의 2, 3-디하이드로벤조-1, 4-옥사진 유도체와,
다음 구조식(2f)의 벤조트리아졸 유도체와,
다음 구조식(2g)의 인다졸 유도체,
등으로 구성되며, 식중, R1, R2, Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, A2및 M은 지금까지 명시한 것들 중 어떤 것들이고 함께 제약학적으로 사용가능한 당해 염들이다. M이 카복시일때 구조식(2a)와 (2b)의 유도체에 대한 Rd의 특별히 바람직한 값들은 메틸, 프로필, 2-메톡시메틸, N-에틸카바모일메틸 및 사이클로펜틸이다. M이 구조식 -CO.NH.SO2R4의 기(식중, R4는 페닐)일때, 유도체(2a)와 (2b)에 대한 Rd의 특별히 바람직한 값들은 수소, 메틸, 2-메톡시에틸 및 N-메틸카바모일메틸이다. M이 구조식 -CO.NH.SO2R4의 기(식중, R4는 2-메틸페닐)일때, 유도체(2a)와 (2b)에 대한 Rd의 특별히 바람직한 값들은 메틸과 N,N-디메틸카바모일메틸이다. R1.L-이 R1.W.CO.NH-(R1.W-는 사이클로펜틸록시)이고 M이 카복시 또는 -CO.NH.SO2R4(식중, R4는 페닐)일때, 유도체(2g)에 대한 Rd의 특별히 바람직한 값은 메틸이다. 유도체(2g)에 대해 R1.L-이 R1.W.CO.NH-(R1은 사이클로펜틸메틸이고 W는 직쇄)이고 M이 카복시 또는 -CO.NH.SO2R4(식중, R4는 2-메틸페닐)일때, 특별히 바람직한 Rd값은N-에틸카바모일메틸이다.
본 발명의 특정 화합물들은 당해 실시예에 기재되었다.
그러나, 다음과 같은 화합물들이 특히 바람직하며, 유리(free)산형 또는 당해 제약학적으로 사용가능한 염으로써 모두 사용될 수 있다 : N-[4-[5-사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(N-에틸카바모일메틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인다졸-3-일메틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-(N, N-디메틸카바모일메틸)-인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(사이클론펜틸록시카보닐)아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-(6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤조[b]티엔-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)벤즈이미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(N'-사이클로펜틸록시카보닐)아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(N'-사이클로펜틸우레이도)-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)벤조트리아졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(2-메톡시메틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-(N-메틸카바모일메톡시)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틱벤젠설폰아미드, 및 N-[4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤즈아미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드.
제약학적으로 사용가능한 적당한 염들의 예들은 알칼리금속(특히 나트륨과 칼륨), 알칼리 토금속(특히 칼슘과 마그네슘), 알루미늄 및 암모늄 염들 같은 생리학적으로 사용가능한 양이온을 형성하는 염기들과 함께 형성되는 염들, 뿐만 아니라, 트리메틸아민, 모폴린, 피페리딘과 트리에탄올아민 같은 적당한 유기 염기들과 함께 형성하는 염들이다. 충분히 염기성인 구조식(1) 화합물들에 대해, 제약학적으로 사용가능한 적당한 염들의 예들은 염산, 황산, 인산같은 강산과 함께 만들어지는 산-부가염을 포함한다.
구조식(1)의 화합물등은, 구조적으로 유사한 복소환식 화합물의 생성물들에 대한, 화학적 당업계에 잘 알려진 방법으로써 제조될 수 있다. 전술한 바와같이, 구조식(1)의 화합들의 공정과정이 본 발명에 추가된 특징을 제공하고 다음 과정들에 의해 설명되는데, 이 중, 일관 기들은 전술한 바와같고, T는 COORh(식중, Rh는 후술할 것임), CN과 M에 대해 전술한 값들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 그룹이고 ; U는 적당한 이탈기(leaving group), 예로써, 할로겐(특별히 염소,브롬 또는 요오드)또는 알칸-또는 아렌-설포닐록시(특별시 메탄설포닐록시 또는 P-톨루엔설포닐록시)등이며 ; 또한 Ha1은 할로겐인데, 특별히 염소, 브롬 또는 요오드이다.
(a) M이 카복실산 그룹인 화합물들에 대해, 구조식(3)의 적당한 에스테르의 분해(decomposing).
식중 Rh는 임의로 아세톡시, (1-4C)알콕시, 또는(1-4C)알칼티오 치환체를 가지는 (1-6C)알킬같은 간편하게 제거된 산 보호그룹이거나, 페닐 또는 벤질이며 ; Rh에 대해 특별한 값의 예는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸, 아세톡시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시메틸, 메틸티오메틸, 또는 페닐이나 벤지.
구조식(3)의 개시하는 에스테르들의 어떤 것들은 당연히 레우코트리엔 길항제, 예를들면 Rh가 (1-6C)알킬인 것들로서 활성일 것이며(예로써, 생체내에서 당해 카복실산으로의 전환에 의한), 이런 것들은 본 발명의 영역에 포함된다.
분해(decomposition)는 유기 화학 당업계에 잘 알려진 다양한 방법들로써 수행될 수 있으리라 여겨진다. 따라서, 예를들면, 분자내 기타 작용기들의 어떤 가수분해적 제거를 필히 최소로 하도록 맞춘, 산 또는 염기 상태하에서의 관례적인 가수분해에 의해 수행될 수 있을 것이다. 또한 Rh가 메틸일 때, 에스테르는 예로써 리튬 티오에톡사이드와 함께 N, N'-디메틸프로필렌우레나내에서 친핵체 탈메틸화에 의해 분해될 수 있다. 아울러, Rh가 t-부틸일 때와 같은 어떤 환경에서, 단독으로 또는, 디페닐에테르 같은 적당한 용매나 희석제내, 100-150℃등의 온도에서 구조식(3)의 에스테르를 가열하는등의 열적 수단으로써 분해가 수행될 수 있을 것이다.
또한 Rh가 t-부틸일때, 트리메틸실릴 트리플레이트(triflate)와 물을 사용하는 관례적인 방법으로써 분해가 수행될 수 있다. 또한, Rh가 벤질인 어떤 환경에서는, 지지제로서, 안전하게, 목탄상에서, 팔라듐 또는 백금같이 적당한 촉매하에서, 대략 대기압에서의 수소를 사용하는 환원수단으로써 분해를 수행할 수 있다.
구조식(3)의 에스테르를 분해하는 바람직한 방법은, 15-100℃의 온도, 안전하게는 주변온도 부근에서, 임의로 수용성의 알칸올, 글리콜, 케톤 또는 에테르(메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 2-메톡시에탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히아드로퓨란 또는 1, 2-디메톡시에탄 같은)와 함께 물같은 적당한 수용성용매 또는 희석제내에서 수산화 또는 탄산알칼리 또는 알칼리 토금속(수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 탄산칼륨 등)같은 적당한 염기와 함께 에스테르를 반응시키는 것으로 구성된다. 그러한 방법이 적용될때 결과의 구조식(1)의 카복실산(M이 카복시 그룹일 때)은 가수분해에 사용되는 염기의 당해 염으로서 초기에 얻어지고, 그것으로서 분리되거나, 염산 또는 황산같은 적당한 강산과 함께 반응하는 등의 관례적인 산성화 방법으로써 유리(free)산으로 전환될 수 있다.
(b) 구조식(4)의 아민을 아실화.
식중, T는 M에 대해 명신한 값들로부터 선택된다. W가 옥시, 티오 또는 직쇄일 때 적당한 아실화 시약의 예는 구조식 R1. Xa. CO. Hal의 산 헬라이드이며, 식중, Xa는 W에 대해 전술한 값들 중 하나이다.
W가 아미노일 때 적당한 아실화 시약의 예는 구조식 R1z, NCO의 이소시아네이트이다.
산 헬라이들가 아실화 시약으로 사용될 때, 트리에틸아민, N-메틸모플린, 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-(디메틸아미노)피리딘 같은 적당한 염기가 또한 안전하게 적용되며, 바람직하게 디클로로메톡시에탄, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-디메톡시에탄 같은 적당한 불활성용매 또는 희석제와 함께 쓰인다. 같거나 비슷한 불활성용매 또는 희석제는 아실화 시약으로서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가 적용될 때 사용된다.
W가 질쇄일 때, 아실화 시약은 또한 구조식 R1, CO2H의 카복실산일 수 있다. 그런 경우에 적당한 농축제의 예는 카보디이미드(디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드, 또는 당해 염)또는 1, 1'-카보닐디이미다졸이 또한 적용되며, 바람직하게는 산 헬라이드와 함께 쓰이는 전술한 것들 중 하나의 적당한 불활성용매 또는 희석제와 함께 쓰인다.
일반적으로 아실화는 -20℃-60℃의 온도범위, 안전하게 주변온도 부조에서 수행된다.
(c) X-Y-Z가 전술한 (a) 또는 (b)에서의 값들을 가지고, Za가 구조식 -N(Rd)-의 치환된 이미노인 구조인(1) 화합물에 대해서, 구조식(5)의 이미노 화합물이 구조식 Rd, U의 알킬화제와 반응하는 것.
식중, 〉D-E-G는 구조식〉CRc-CRbRa-NH- 또는 〉C=N-NH-의 그룹이며, T는 M에 대해 명시한 값들로부터 선택됨.
본 방법은 특별히 구조식(2a)의 화합물 같은 생성물에 적합하다.
본 발명은 바람직하게, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, N-메틸피롤리톤, 또는 N, N-디메틸포름아미드 같은 적당한 불활성용매 또는 희석제내에서 수소화나트륨 또는 칼륨같은 수소화 알칼리 금속같은 적당한 염기의 존재하에서 수행된다. 아울러, 구조식(5) 화합물은 소듐 또는 포타슘 메톡사이드, t-부톡사이드 또는 수소화물, 또는 부틸 리튬 같은 적당한 염기와 함께 우선적으로 반응하므로써 미리 형성된 무수 알칼리 금속염의 형성에 사용될 수 있다 : 이런 경우, 광범위하고 안전한 용매 또는 희석제등이 알킬화시약과 반응하는 데에 적용될 수 있다.
두 경우에서, 알킬화는 일반적으로, -10-40℃의 온도범위, 안전하게 주변온도 부근에서 수행된다.
(d) 〉X-Y-Z가 전술한 (a)에서의 값을 가지고, Rb와 Rc가 존재하는 탄소-대-탄소결합과 함께 불포화결합을 형성하는 구조식(1) 화합물에 대해 구조식(6)의 인돌이 적당한 루이스산중에서 구조식 U, A1, Q, A2, M인 알킬화제와 반응하는 것.
특별히 적당한 루이스산의 예들은, 실버 옥사이드, 실버 카보네이트, 실버 플루오로보레이트, 실버 트리플루오로아세테이트, 실버 트리플루오로메탄설포네이트, 염화아연, 염화 제 1 구리 또는 염화 제 2 주석 등이다.
과정은, 15-100℃ 및, 보다 바람직하게 40-80℃의 온도범위에서 톨루엔 또는 크실렌 같은 임의의 탄화수소 희석제와 함께 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 또는 테트라하어드로퓨란 같은 에테르 용매 등 적당한 용매 또는 희석제내에서 일반적으로 가장 잘 수행된다.
(e) M이 1H-테트라졸-5-일 기인 구조식(1)의 화합물에 대해서, 구조식(7)의 시아노 유도체가 아지드와 반응하는것
특별히 적당한 아지드의 예는, 바람직하게, 염화 암모늄 또는 브롬화 암모늄, 같은 헬라이드화 암모늄과 함께 특별히 염화트리에틸암모늄과 함께 아지드화 나트륨 또는 칼륨 같은 아지드화 알칼리 금속이다. 반응은 바람직하게, 50-160℃의 온도범위에서 안전하게, N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘 같은 적당한 극성 용매에서 수행된다.
(f) R1, L-이 구조식 R1: Wa : Co : NH-또는 R1: Wa : CS : NH-(식중, Wa는 옥시, 아미노, 또는 티오)등의 구조를 나타내는 그룹을 나타낼 때, 구조식(1)화합물에 대하여, 구조식(8)의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트가, 예를들면 구조식 R1: NH2의 아민, 구조식 R1: OH의 알콜 또는 구조식 R1: SH의 티올 같은 구조식 R1: WaH의 적당한 화합물과 반응하는 것.
식중, T는 M에 대해 명싱된 값들로부터 선택되고 Xb는 산소 또는 황
일반적으로, 과정은 디클로로메탄, 디메틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산 같은 적당한 불활성 희석제 또는 용매에서 안전하게, 0-60℃등의 온도범위에서 수행된다.
구조식(8)의 개시하는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 구조식(4)의 당해 아민과 포스겐 또는 티오포스겐(또는 이소시아네이트 생성물을 위한 트리클로로메틸 클로로메이트 같은 등량 시약)과 관례적으로 반응시킴으로써 간편하게 얻어질 수 있다.
(g) M이 구조식 CO·NH·SOm·R3의 그룹인, 구조식(1) 화합물에 대하여, M이 카복시인 구조식(1)의 화합물(본원에서 이후로는 "구조식(1)의 산"이라 함)과, 탈수화제(dehydrating agent)의 존재하에서, 구조식 R3·SOm·NH2의 설폰아미드유도체와 반응하는 것.
따라서, 예를들면, 구조식(1)의 유리(free)산을 10-50℃, 바람직하게는 주변온도 부근의 온도에서, 디클로로메탄같은 적당한 용매 또는 희석제하에서, 4-(디메틸아미노)피리딘 같은 유기 염기와 함께 임의로, 디사이클로헥실카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필) -3-에틸카보디이미드 또는 당해 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염기 같은 적당한 탈수화제와 반응시키는 것이다.
아울러, 산 헬라이드(산 염화물 등), 산 무수물 또는 혼합된 산 무수물(N,N-디페닐카바민산 및 구조식 (1)의 산으로부터 후자의 산의 나트륨 염과 염화 N,N-디페닐카바모일피리디니움이 반응하여 형성되는)등의 구조식(1)의 반응성 산 유도체는, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄 같은 적당한 용매 또는 희석제내에서, 안전하게 상온부근의 온도에서, 구조식 R4: SO2: NH2인 적당한 설폰아미드의 알칼리 금속 염(리륨, 나트륨 또는 칼륨 염)과 함께 반응할 수 있다.
(h) 〉X-Y-Z-가 전술한 (a)에서의 값을 가지고, Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-대-탄소결합과 함께 불포화결합을 형성하는 구조식(1)의 화합물에 대해 전술한 과정(d)에 대한 또 하나의 방법은, 구조식(6)의 인돌이 구조식 U·A1·Q·A2·M의 알킬화 시약과 반응하는 것이다.
과정은 일반적으로, 톨루엔 또는 크실렌 같은 임의의 탄화수소 희석제와 함께 극성 용매(N,N-디메틸포름아미드, N, N'-디메틸프로필렌우레아 또는 N-메틸피롤리돈, 또는 에테르용매(디옥산 또는 1, 2-디메톡시에탄)등의 적당한 용매 또는 희석제내에서 수행된다.
알킬화는 일반적으로 50-160℃ 및 바람직하게 70-100℃범위의 온도에서 가장 잘 수행된다.
(i) 〉X-Y-Z-가 전술한 (b)에서와 같은 값을 가지고 Za가 구조식 -N(Rd)-의 치환된 아미노인 구조식(1)의 화합물에 대해, 처음에 구조식(9)의 화합물이 무수 카복실산(무수 아세트산 또는 프로피온산 등)같은 적당한 농축제와 바람직하게 염소화된 탄 수소 용매(디클로로메탄 또는디클로로에탄등)와 유기 염기(4-(디메틸아미노)피리딘) 등)의 존재하에서 반응하고 다음에 결과의 0-아실옥심을 바람직하게 용매나 희석제없이 가열하는데, 이 가열은 80-250℃, 바람직하게 140-200℃의 온도범위에서 탄화수소 용매(톨루엔 또는 크실렌)같은 적당한 불활성용매 또는 희석제내에서 수행되는 구조식(9)의 아미노-옥심의 탈수소화.
식중 T는 M에 대해 언급했던 값들로부터 선택됨.
구조식(9)의 화합물의 탈구화는 또한, 아실 유도체로의 우선적인 유도체화 없이, 바람직하게는 용매와 희석제 없이, 가열에 의해 수행되지만, 전술한 바와같은 적당한 용매 또는 희석제에서 150-300℃, 바람직하게 150-250℃의 온도범위에서 수행될 수도 있다. T가 M에 대해 명시한 값들로부터 선택되는 구조식(9)화합물들은 구조식(10) 화합물로부터, 당업계에 공지된 표준방법에 의해 얻어진다.
식중, T는 M에 대해 명시한 값들로부터 얻어짐.
구조식(10)의 화합물은 Rb와 Rc가 함께 탄소-대-탄소결합으로 존재하여 불포화사슬을 형성하는 구조식(la)의 화합물로부터, 당업계에 공지된 기술로써, 언급한 불포화사슬의 산화 분할(Oxidative Cleavage)에 의해 얻어진다.
(j) 〉X-Y-Z가 언급한 (C)의 값을 가지고 Zb가 옥시인 구조식(1)의 화합물에 대해, 구조식(11)의 수산화화합물의 탈수화, 즉, 탄화수소 용매(톨루엔 또는 크실렌 등), 또는 에테르 용매(디옥산 또는 테트라하이드로퓨란 등)같은 적당한 불활성용매 또는 희석제내에서의 산(파라톨루엔설폰산 또는 염산 등)의 처리.
식중, T는 M에 명시된 값들로부터 선택됨.
일반적으로, 반응은 50-150℃ 바람직하게 80-120℃범위의 온도에서 수행된다.
구조식(11)의 화합물은 구조식(12)의 당해 화합물로부터, 당업계에 공지된 표준산화과정에 의해 얻어진다.
식중, T는 M에 대해 명시된 값들로부터 선택됨.
(K)〉X-Y-Z-가 전술한(b) 값을 갖고 Za가 옥시인 구조식(l) 화합물에 대해, 과정(I)에서 전술한 바와 비슷한 방법으로써, 구조식(13)의 하이드록시옥심의 탄수화함.
식중, T는 M에 대해 명시된 값들로부터 선택됨.
T가 M에 대해 명시된 값들로부터 선택되는, 구조식(13) 화합물은, T가 M의 값들로부터 선택되는 구조식(14)의 화합물(그 자체는, Zb가 옥시인 구조식(1c)의 화합물로부터 당업계에 공지된 기술을 이용하여, Ra를 포함하는 불포화 사슬의 산화분할에 의해 얻어짐)로부터 당업계에 공지된 표준 과정에 의해 얻어진다.
(l) 〉X-Y-Z-가 언급된(c)의 값을 가지고, Zb가 옥시 또는 티오인 구조식(1) 화합물에 대해, 구조식(15)의 벤조퓨란 또는 벤조티오펜을, 과정(d)에서 전술한 바와 유사한 방법으로써, 구조식 U.A1.Q.A2.M의 알킬화 시약과 반응시킴.
(m) 〉X-Y-Z가 언급한 (a) 값을 가지고, Ra와 Rc가 수소인 구조식(1)의 화합물에 대해, 〉X-Y-Z가 언급한(a)값을 가지고, Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-대-관소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하는 구조식(1)의 인돌의 접촉수소화.
특별히 적당한 접촉 수소화 상태는 15-100℃ 및 보다 바람직하게는 70-85℃ 범위의 온도에서 탄소-상-팔라듐(10% w/w) 및 포름산(9%)등의 접촉 전달 수소화이다.
(n) 〉X-Y-Z가 언급한 (b) 값을 가지고, 가-N(Rd)- 값을 가지며 A1이 메틸렌인 구조식(1) 화합물에 대해 구조식(16)의 인다졸을 구조식 Hal.CH2.Q.A2.T(식중, T는 COORh 또는 CN, Ha1은 구조식(16)의 것과 같거나 다름) 화합물로 크로스 커플링(cross coupling)하여, 〉X-Y-Z-가 언급한 (b) 값을 가지고 Za가 -N(Rd)-값을 가지며 A1이 메틸렌인 당해(3) 또는 (7)을 제공한 다음, COORh그룹 또는 CN그룹이 각각 과정(a) 또는 (e)를 적용함으로써, M에 대해 명시된 값들 중 하나로 각각 전환하는 것으로 구성되는 언급한(a) 또는 (e)과정의 변형화.
과정은 활성화된 아연 가루의 화학양론적 양과, 디클로로 [1',1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 같은 전이 금속 촉매의 접촉양을 이용하여 3-브로모-5-(사이클로펜틸톡시카보닐)아미노-1-메틸인다졸과 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트를 연결하여 메틸-4-[5-사이클로펜틸록시카보닐]아미노-1-메틸인다졸 3-일메틸-3-메톡시벤조에이트를 제공하고, 에스테트의 분해에 의해 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인다졸-3-일메틸] -3-메톡시벤조산을 제공하는 것으로 수행된다.
(o) 〉X-가 N-그룹을 나타내는 구조(1) 화합물에 대해, 아세톤, 메탄올 또는 디메틸포름아미도 같은 용매 내에서, 탄산 칼륨 또는 소듐 메톡사이도 같은 적당한 염기하에서, 구조식 U. A1. Q. A2. M의 알킬화시약으로의, 구조식(17)의 아미노 화합물의 알킬화.
일반적으로 M이 카복실산인 구조식(1) 화합물이 요망될 때는, 적당한 카복실릭 에스테르를 사용하여 전술한 과정(b),(c),(c),(f),(h),(i),(j),(k),(l),(m),(n) 및 (o)를 수행하고 최종 단계로서 요망되는 산을 전술한 과정(A)를 사용하여 유지시키는 것이 바람직하다.
제약학적으로 사용 가능한 염들은, 적당한 염과 구조식(1)화합물을 반응시켜 약리학적으로 사용가능한 양이온을 얻거나 적당한 산으로 구조식(1)의 충분히 염기성,인·화합물을 반응시켜 약리학적으로 사용 가능한 음이온을 얻는 등의 당업계에 공지된 표준 과정으로써 얻어질 수 있다.
전술한 과정들에 대해 필요한 개시 물질들은, 복소환식화학의 기술, 공지되었고 구조적으로 유사한 화합물들의 합성과 유사한 기술 및 전술한 과정들과 유사한 기술들로부터 선택되는 과정으로써 제조될 수 있다. 따라서, 예를들면 구조식(3)의 개시 에스테르들과 구조식(6)의 개시 니트릴 등의 어떤 것은 알킬화 시약으로서 U.A1.Q.A2.CO-
ORh 및 U.A1.Q.A2.CN을 각각 사용하여(d), (h), (l) 및 (o)에 기술된 것들과 유사한 일반 방법을 사용하여 각각 얻어질 수 있다. 또한 구조식(3)의 개시 에스테르 및 구조식(7)의 개시 니트릴 등의 어떤 것은, 당해 중간 물질들(4),(5),(8),(9),(11) 및 (13)을 사용하여(b), (c), (f), (i), (j) 및 (k)에서 기술된 것들과 유사한 일반 방법들로써 얻어질 수 있는데, 여기서 언급한 중간 물질에서 적절한 T는 COORh 및 CN이다. T가 COORh 및 CN인 중간 물질(9)는, T가 COORh 및 CN인 당해 중간물질 X로부터 각각 얻어지며; T가 COORh 및 CN인 중간물질 X는, 〉X-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd-이고 Rb 및 Rc가 함께 탄소-대-탄소 결합으로 존재하여 불포화 사슬을 형성하는, 당해 구조식(3) 및 (7)의 화합물들로부터 각각 얻어진다. T가 COORh 및 CN인 중간 물질(11)은, T가 COORh 및 CN인 당해중간 물질(12)로부터 각각 얻어진다. T가 COORh 및 CN인 중간 물질(13)은 T가 COORh 및 CN인 당해 중간 물질(14)로부터 각각 얻어지며, T가 COORh 및 CN인 중간 물질(14)는 〉X-Y-Z-가 〉C=CRa-Zb-(Zb는 옥시)인 당해 중간 물질(3) 및 (7)로부터 각각 얻어진다.
〉X-Y-Z가 〉C=CRa-NRd-인 구조식(4)의 아민은, 디옥산 등의 용매에서, 산화 온 같은 적당한 루이스 산의 존재하에서, 구조식 U.A1.Q.A2.T인 당해 알킬화 시약을 이용하여 구조식(18)의 적당한 니트로인돌을 알킬화시키고, 당해 실시예에서 기술한 바와같은 관례적인 환원을 통해 얻을 수 있다.
아울러, T가 COORh, CN 또는 M에 명시된 값들 중 하나를 나타내고, 〉X-Y-Z가 〉C=CRa-Zb-
(Zb)는 S)인 구조식(4)의 아민들은, 디클로로메탄 같은 용매에서, 염화 제2주석 같은 적당한 루이스 산의 존재하에서, 구조식이 U.A1.Q.A2.T인 당해 알킬화 시약을 이용하여 구조식(19)의 적당한 니트로벤조티오펜을 알킬화 한 다음에 당해 실시예에서 기술된 바와같은 관례적인 환원을 통해 얻을 수 있다.
또한, 〉X-가〉N-그룹인 구조식(4)의 아민은, 아세톤 또는 메탄올 같은 용매에서, 탄산 칼륨 또는 소듐 메톡사이드 같은 적당한 염기의 존재하에서 구조식이 U.A1.Q.A2.T인 당해 알킬화 시약을 사용하여, 구조식 (20)의 적당한 니트로벤즈이미다졸, 니트로벤족사진, 니트로벤조트리아졸, 또는 니트로인다졸을 알킬화시킨 다음, 당해 실시예에서 기술된 바와같은, 구조식(4)의 요망되는 아민을 얻기 위해, 관례적인 환원을시켜 얻을 수 있다.
구조식(7)의 니트릴은, M이 카복시인 구조식(1)의 당해 화합물을, 클로로설포닐 이소시아네이트 및 N,N-디메틸포름아미드등으로 처리하여 얻을 수 있다. 아울러 구조식(7)의 시아노 화합물들은, M이 카복시인 구조식(1)의 당해 카복실산의 1차 아미드의 관례적인 탈수화에 의해 얻어질 수 있다.
과정(c)에 대한 구조식(5)의 개시 물질들은 또한, 그러한 화합물들에 대해 전술된 과정들 어떤 것에 의해서, Rd가 수소인 구조식(1) 화합물로부터 얻어질 수 있다.
구조식(6)의 개시 물질들은 적당한 구조식(8)의 니트로인돌을 접촉 환원시키고,(B)에서 전술한 바와같은 일반 과정을 이용하여, 결과의 아미노인돌을 아실화시켜 얻을 수 있다. Zb가 티오인 구조식(15)의 개시물질들은, 전술한(b) 또는 (f) 과정들과 유사한 과정들로써, 구조식(19)의 당해 니트로벤조티오펜의 니트로 그룹을 관례적으로 환원시키고, 결과의 아미노벤조리오펜은 언급한 개시 물질(15)로 전환시켜 얻을 수 있다.
구조식(16)의 개시 물질은, 전술한(b) 및 (f)과정들과 유사한 과정들로써, 구조식(21)의 적당한 니트로인다졸의 니트로 그룹을 관례적으로 환원시키고, 결과의 아미노인다졸을 구조식(16)의 개시 물질로 전환시켜 얻을 수 있다.
구조식(3),(4) (및 당해 니트로 선구체들), (6)(Ro)는 수소 이외의 것), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) 및 (17)의 대부분의 개시 물질들은 신규이며, 화학적 중간물질들로서의 유용성을 바탕으로 본 발명에 또 하나의 특징을 제공한다.
전술한 바와같이, 구조식(1)화합물들은 레우코트리엔 길항성질을 지닌다. 따라서 그들은 강력한 경련유발자(spasmogen : 특히 폐에서)로 알려졌고, 혈관 투과성을 증가 시키며 천식과 염증의 발병에 관계되었던(줴이.엘.막스,사이언스 1982,215,1380-1383 참조), C4,D4, 및/또는 E4같은 레우코트리엔으로서 알려진 1개 이상의 아라키돈산 대사산물 뿐 아니라 내독소 충격(줴이, 에이, 쿡 등의, 줴이, 파마콜, Exp.Ther.,1985,232,470참조) 및 외상 충격(씨. 텐즈링거등의, 사이언스, 1985, 230, 330 참조)등의 작용에 길항적용을 한다. 따라서 구조식(1)화합물들은, 레우코트리에들이 관련되었고 그를 작용에의 길항작용이 요망되는 명의치료에 유용하다. 그러한 병들의 예는 천식, 건초열 및 알레르기성 비염 같은 알레르기성 폐 부조(pulmonary disorder) 및 기관지염, 일소 습진(ectopic eczema) 및 아토피성습진(atopiceczema), 마른버짐 같은 어떤 병들 뿐아니라 혈관 경련성 심창혈관병과 내독소 및 외상 충격 상태등이다.
구조식(1) 화합물들은 효능 있는 레우코트리엔 길항제이며, 그러한 작용이 요망될 때 유효하다. 예를들어, 구조식(1)화합물은, 레우코트리엔들이 관련된 병들을 치료하는, 개발된 신규치료제로의 사용을 위한 새로운 병 모델들과 분석포들의 개발 및 표준화를 위해 약리학적 표준으로서의 가치를 지닌다.
전술한 병들의 1개의 이상의 치료에 사용될 때, 구조식(1)화합물은 일반적으로, 전술한 바와같이, 제약학적으로 사용가능한 희석제 또는 담체와 함께 구조식(1) 화합물로 구성되는 적당한 제약학적 조성물로서 투약되며, 그 조성물은 선택된 특별한 투약 경로에 대해 조절된다. 그러한 조성물들은 본 발명에 또 하나의 특색을 제공한다. 그것들은 도입하는 숙고된 방법과 부형제에 의해 얻어지며, 투약 형태가 다양할 것이다. 예를들어, 그것들은 경구 투약에 대해서는 정제, 캡슐, 용액 또는 현탁액으로 ; 직장 투약에 대해서는 좌약형태로 ; 정맥주사 또는 근육주사 또는 주입에 의한 투약에 대해서는 살균용액 또는 현탁액 형태로 ; 흡입투약에 대해서는 연무질 또는 분무 용액 형태로 ; 및 현출투약에 대해서 락토오즈 같은 제약학적으로 사용가능한 불활성 고체희석제와 함께 분말 형태로 투약될 수 있다.
경구 투약에 대해서 정제나 캡슐은, 구조식(1) 화합물을 250mg까지(전형적으로는 5-100mg) 포함하여 사용되는 것이 안전하다. 유사하게 정맥주사 또는 근육주사 또는 주입용 살균용액이나 현탁액은 구조식(1)화합물의 10% w/w(전형적으로 0.05-5% w/w)를 포함하여 사용되는 것이 안전하다.
투약되기 위한 구조식(1) 화합물의 투약량을 투약 방법 및 상태의 심화도 및 치료 상태의 환자의 체격 및 나이 등에 따라 고려되는, 당업계에 잘 알려진 원리에 따라 필연적으로 다양해질 수 있다. 그러나 일반적으로, 구조식(1) 화합물의, 온혈동물(사람 등)에 투약량은 0.05-25mg/kg (보통 0.5-10mg/kg)의 범위가 허용된다.
구조식(1) 화합물의 레우코트리엔 길항 성질은 표준 테스트로 증명 된다. 예를들면, 길항 성질은 Krell에 의해 (J.Pharmacol, Exp, Ther, 1979, 211, 436) 설명된 기니아피그(guinea-pig) 기관 조각을 사용하는 시험관내 테스트로 증명될 수 있다. 이 과정을 이용하여, 기관의 조직 조각은 8그룹으로 나누어, 42그룹은 시간/부형 조절제로서, 4그룹은 테스트 화합물로 사용한다. 모든 조각은 8×10-9M 레우코트리엔 H4(LTE4)에 노출하고 50분 평형상태를 유지한 후, 반응(response)을 기록한다. LTE4의 이 농도로 조직내 최대 길항의 약 70-80% 효과와 동일한 수축이 일어난다. LTE4를 40-45분 동안 세척하고, 다시 재감응을 LTE4로 얻도록 과정을 두 번 반복한다. 8×10-9M농도에서, 레우코트리엔 C4(LTC4) 또는 D4또는 D4(LTD4)는 동일 과정으로 LTE4를 대신할 수 있다.
조직이 재생성되면, 시험 화합물을 4개의 욕(bath)에 부가하고 40-45분간 세척한다. 시험 화합물 또는 부형제를 10분간 배양한 후, 8×10-9M LTE4, LID4또는 LTC4를 부가하고, 감응을 기록한다. 시험 화합물에 의한 억제% 또는 부형 조절제 내의 % 변화는 각 조직에 대하여 다음 식에 따라 계산한다.
부형 조절제 및 시험 화합물에 대한 중간 %변화는 학생의 t-시험에 의해 계산 및 평가된다. 시험 화합물에 노출된 조직은 LTE4, LTD4또는 LTC4의 감응에 대해 다시 시험하고, 25분간 세척한다. 만일, 조직감dmd이 시험 화합물에 대한 선행 노출 감응과 동일하다면, 부가적인 연구가 행해진다. 만일 감응이 세척과정에 의해 회복되지 않는다면, 조직은 버린다. 사이클로옥시게나제 억제제, 인도메타신(indomethacin)이모든 절정에 5×10-8M로 존재한다.
일반적으로, 구조식(1) 화합물은 상기 시험에서 약 10-5M 또는 그 미만 농도로 LTC4, LTD4및/또는 LTE4길항제로서의 중요한 활성이 통계적으로 증명된다.
비특이 평활근 억제제에 반대되는 레우코트리엔 길항제로서의 작용 선택성은 1.5×10-xM 농도에서 비특이 스파스모겐 바륨 클로라이드를 사용하는 시험관 내 과정을 행하고, 다시 5×10-6M 인도메타신 농도에서 행하여 알 수 있다.
레우코트리엔 길항제로서의 활성은 또한 기니아피그 연무질 시험을 통한 생체내 시험으로써 증명되는데, 기니아피그는 레우코트리엔 LTD4(30 미크로그램/ml)의 연무질 투여전(일반적으로 15분-1시간)에 시험 화합물로 미리 투약되고, 호흡곤란 병같은) 호흡계에 변화를 일으킨 레우코트리엔 평균 시간 상의 시험 화합물 효과를 기록하고, 비투약된 대조(control) 기니아피그의 것과 비교한다. 일반적으로, 여러 배의 최소 효과 투약량으로도 부작용이 없이, 100mg/kg 또는 그 이하 투약량으로 경구, 정맥내 투약 또는 흡입에 의해 투약된 후, 구조식(1) 화합물은 호흡 변화가 개시된 레우코트리엔의 개시 시간면에서 상당한 증가를 일으킨다.
본 발명은 다른 언급이 없는 한, 다음의 제한하지는 않는 실시예들에 의해 설명된다.
(1) 모든 작동은, 18-25℃ 온도 범위인, 상온 또는 주변 온도에서 행해지며 ; (2) 용매 증발은 욕(bath)의 온도가 60℃까지이고, 감소된 압력 (600-4000 파스칼; 4.5-30mmHg)하에서 회전 증발기에 의해 수행되고 ; (3) 플래쉬 크로마트그래피는 메크 키에젤겔(Meyck kieselgel : Art 9385)에서 수행하고, 관크로마토그래피는 메크 키에젤겔 60( Art 7734)에서 행하고 ; [이러한 재료들은 E.Merck Darmstadt,(독일연방 공화국)으로부터 얻는다] ; 얇은 막 크로마토그래피(TLC)는, 아날데치(Analtech) 0.25mm, 실리카겔 GHLF판(Art 21521) 상에서 수행하며, Analtech, Newark, DE,(미합중국)로부터 얻고; (4) 반응 경로에는 TLC와 반응 시간이 설명으로 주어졌으며 ; (5) 융점은 정확하지 않고 'd'란 분해를 뜻하며 ; 주어진 융점들은 기재한 대로 제조된 물질들에 대해 얻어진 것들이며 ; 서로 다른 융점들의 다형성(polymomhism)은 몇몇 제조 물에서 물질들의 분리를 가능케 하며 ; (6) 모든 최종생성물들은 기본적으로 TLC에 의해 정제되고 만족할 만한 핵자기 공명(NMR)분광 및 미세분석 데이타를 수반하고 ; (7) 수율은 설명으로 주어졌으며, 결정성 최종-생성물들에 대해서는 재결정된 고체의 무게에 관한 것이며 ; (8) NMR데이터는, 주요 특징적 양자에 대한 ∂ 값의 형태이며, 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분의 1(ppm)단위로 주어졌고, 용매로는 CDCl3, DMSO-d6또는 CD3OD를 사용하여 80MHz 또는 250MHz에서 결정된 것이며 ; 신호 형태에 대한 관례적인 약자들이 사용되었는데, 예를들면, S,단일선 ; d,이중선 ; m, 다중선 ; br은 넓음 등이며 ; 아울러 "Ar"은 아로마틱 신호를 가르키고 ; (9) 감소된 압력은 파스칼(Pascal)의 절대 압력으로 주어졌으며; 기타 압력들은 bar의 표준 압력으로 주어졌고 ; (10) 화학적 기호들은 통상적인 뜻으로 쓰였으며 다음의 약자를 ; v(부피), w(무게) ; m,p.(융점), 1[리터(스)]ml(밀리미터), g(그램)등이 쓰였고, 어떤 실시예 및 표들에서는 *, -, 및 등이 사용되었는데 그것들 아래에 주(註)를 단 것이고, 표들에서의 구조식(1) 및 구조식(2)등은 명시된다.
[실시예1]
메틸 4-(5-헥산아미 도인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트
질소 기체 하 디클로로메탄(5ml) 내 메틸 4-(5-아미노인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)(0.2g)의 교반된 용액을 N-메틸모폴린(0.25g)으로 처리하고, 이어서 염화 헥사 노일(0.103g)으로 처리한다. 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1M 염산(20ml)에 쏟는다. 본 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20m1)로 추출한다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 얻어진 노란 오일은 6 : 4 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(75ml)상 플래쉬 주화합물(0.24g,92%)을 얻는다;
NMR : 0.83(t,3H,CH2.CH3), 1.36cm, 4H, CH2.CH2.CH3), 1.57(오중선, 2H, CH2. CH2CON), 2.24(t, 2H, CH2. CON), 3.80(s, 3H, COOCH3), 3.90(s, 3H, OCH3), 3. 99(s,1H, H4- 인돌), 9.59(s, 1H, CONH), 10.77(s, 1H, H1- 인돌)
아미노 에스테르(A)는 다음과 같이 얻어진다 : (a) 산화은(I) (7.15g)을 질소 기하에서 디옥산(30ml)내5-니트로인돌(5g) 및 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(b)(7.99g)에 가한다. 혼합물은 60℃에서 20시간 동안 교반한 후, 디옥산을 증발시켜 제거하고 잔유물에 에틸 아세테이트(50ml)를 가한다. 결과의 현탁액은 규조토를 통해 여과하여 분리한다. 여과물을 증발시키면 진한 점성 오일이 얻어지며 3 : 7 V/V에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리한 실리카 겔(600ml)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 점성 노란 오일을 디클로로메탄과 헥산 혼합물로부터 결정화하면 융점 153-155℃인 노란 바늘형으로서 메틸 3-메톡시 -4-(5-니트로인돌-3-일메틸) 벤조에이트(C) (4.6g.45%)가 얻어진다;
NMR : 3.83(s,3H,COOCH3), 3.93(s,3H,OCH3), 4.12(s,2H, CH2.Ar), 7.25(d,1H), 7.43(d,1H), 7.49(m,3H), 7. 95(dd,1H, H6- 인돌), 8.47(d,1H, H4- 인돌), 11.65(넓음, s, 1H, H1- 인돌)
(b) 탄소-상-팔라듐(10% w/w ; 0.25g)을 수소첨가 보틀(bottle)에서 테트라하이드토퓨란(50ml)내(c)(1·5g)용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 3.4bar에서 수소첨가시킨다. 촉매는 규조토를 통과시켜 여과하여 제거하고 여과물은 증발시킨다. 잔유 오일을 1 : 1 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카겔 (200ml) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 점성 오일로서 메틸 4-(5-아미노인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(A)(1.12g, 82%)를 얻는다 ;
NMR : 3.29(br,2H,NH2), 3.88(s,3H, CO,OCH3), 3.91(s,3H,OCH3), 4.03(s,2H,CH2.Ar), 6.64(dd,1H), 6.78(m,2H), 7.10(m,2H), 7.44(m,2H), 7.68(br,1H, H1-인돌).
개시하는 브로모메틸 화합물(b)은 다음과 같이 얻어진다 : (c) 에탄올(120ml) 내 3-메톡시-4-메틸벤조산(6.0g)용액을 염화 아세틸로 처리하고 36시간 동안 교반시킨다. 용액을 증발시킨다. 잔유물을 메탄올(100ml)에서 용해시키고 용액을 증발시킨다. 본 과정을 반복하면 무색 오일로서 메틸 3-메톡시-4-메틸벤조에이트(6.34g, 98%)가 얻어진다;
NMR : 2.2(s,3H, CH3), 3.9(2s,6H,2xOCH3), 7.1(d,1H), 7.5(m,2H).
(d) 사염화 탄소(1.41)내 (c)(121.2)로부터의 에스테르의 교반된 용액을 350 와트 텅스텐 램프로 부드럽게 환류시키면서 가열하고 물 아스피레이터(aspirator)에 연결한 T-튜브로 공기 정화시킨다. 사염화 탄소(500ml) 내 브롬(107.2g)용액을 4시간 동안 적가한다. 용매를 증발시키면 연노란 고체가 얻어지는데 이를 1 : 9 V/V 에테르 : 헥산 500ml로 분쇄한다. 고체를 여과하여 모으면 융점 87-90℃인 연노란 고체로서 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(b) (111.7g,64%)가 얻어진다 ;
NMR : 3.9(2a,6H,2xOCH3), 4.5(s,2H, BrCH2), 7.4(m,3H).
[실시예2]
메틸 4- [5-(2-에틸헥산아미도) 인돌-3-일메틸] -3-메톡시 벤조에이트.
염화 모-에틸헥사노일 및(A)로부터 개시하는 것을 제외하고, 실시예 1에서와 같은 방법으로 76%수율로서 주화합물을 얻는다.
부분 NMR : 0.84(m,6H,2xCH3) 1.24[m 6H,(CH2)3], 2.24(m,1H, CHCON), 10.78(d,1H, NH).
[실시예 3]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트.
사이클로펜틸 클로로포메이트를 질소 기체 하, 0-5℃에서, 디클로로메탄(3ml)내 아미노 에스테르(A)(0.15%) 및 N-메틸모폴린(0.27g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 0-5℃에서 30분간 교반하고 냉각욕을 제거하고 1시간 동안 계속 교반한다. 그런 다음 혼합물을 1M 염산(15ml)에 쏟고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4)증발시킨다. 잔유 오일을 3 : 7 V/V메틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(50ml) 상 플래쉬 크로마트그래피로 정제하면 무색 오일로서 주화합물(0.18g, 89%)이 얻어진다 ;
NMR : 1.66(m,6H), 1.82(m,2H), 3.83(s,3H,CO.OCH3), 3.92(s,3H,OCH3), 3.97(s,2H,CH2.Ar), 5.04(m,1H,-CHO), 7.0g(m,3H), 7.22(d,1H), 7.42(dd,1H), 7.48(d,1H), 7.57(br,1H), 9.18(br,1H,CONH), 10.57(s,1H, H1-인돌).
[실시예 4]
메틸4-(5-헥산아미도-1-메틸인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트
헥사노일클로라이드(0.029g)을 질소 기체 하, 디클로로메탄(3ml)내 메틸 4-(5-아미도-1-메틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(D)(0.05g) 및 N-메틸모폴린(0.05g)에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 1M 염산(15ml)에 가한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2×20ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔유 오일을 4 : 6 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(50ml)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 이를 톨루엔과 헥산 혼합물로부터 결정화하면 흰 분말로서 주화합물(0.05g,65%)이 얻어진다;
NMR : 0.86(t,3H,CH2CH3), 1.28(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1.57(오중선,2H,CH2.CH2.CON), 2.25(t,2H, CH2. CH2. CON), 3.69(s,3H, NCH3), 3.82(s,3H, CO.OCH3), 3. 92(s,3H,OCH3), 3.97(s,2H, CH2,ALr), 7.05(s,1H), 7.13(d,1H), 7.27(d,1H), 7.28(d,1H), 7.40(dd,1H), 7.48(s,1H), 7.74(s,1H), 9.61(s,1H) .
아미노-에스테르(D)는 다음과 같이 제조한다 : (a) 메틸 3-메톡시-4-(5-니트로인돌-3-일메틸) 벤조에이트(c)(0.44g)을 질소 대기하, 건조 테트라하이드로퓨란(10ml)내 오일-유리(free)수소화 나트륨(0.0319)의 교반된 현탁액에 가한다. 진붉은색 용액을 10분간 교반하고 아이오도 메탄(0.18g)을 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고 1M 염산(30ml)에 가한다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 염수(25ml)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 얻어진 노란 오일을 50 : 45 : 5 V/V/V 헥산 : 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔(50ml)상 플래쉬 크로마트그래피로 정제하면 노란 오일로서 메틸 3-메톡시-4-(1-메틸-5-니트로인돌-3-일메틸)벤조에이트(E)(0.33g,72%)가 얻어지며, 이를 디클로로메탄 : 헥산으로부터 결정화하면 융점 144-146℃인 노란 고체가 얻어진다;
NMR : 3.81(s,3H,N.CH3), 3.83(s,3H,CO.OCH3), 3.92(s,3H,OCH3), 4.11(s,2H,CH2.Ar), 7.27(d,1H), 7.37(s,1H, H2-인돌), 7.49(m,2H), 7.60(d,1H), 8.01(dd,1H, H6-인돌), 8.50(d,1H, H4-인돌).
(b) 테트라하이드로퓨란(30ml)내 (E)(0.59g) 용액을 실시예 1의 아미노 에스테르(A)에 대한 것과 같이 탄소-상 팔라듐(10%w/w ; 0.1g)의 존재하에서 수소첨가시키면, 연노란 거품으로서 메틸 4-(5-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(D) (0.50g, 98%)가 얻어진다;
NMR : 3.6(s,3H, NCH3), 3.8(s,3H, COOH3), 3.9(br, s,5H,OCH3및 CH2.Ar), 4.45(br,2H, NH2), 6.54(m,2H), 6.86(s,1H), 7.04(m,2H), 7.40(m,2H).
[실시예 5]
메틸 4-[5-(2-에틸헥산아미도) -1-메틸인돌-3-일메틸 -3-메톡시벤조에이트
염화 2-에틸헥사노일과 (c)로부터 개시하는 것을 제외하고 실시에 4에 기재한 바와같은 방법으로, 점성오일로서 80%수율로 주화합물을 얻는다 ;
NMR : 0.84(m,6H,2xCH3), 1.24[m,6H,(CH2)3], 2.23(m,1H, CN.CON), 3.70(s,3H, NCH3).
[실시예6]
메틸4-(1-벤질-5-헥산아미도인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트
포타슘 t-부톡사이드(0.04g)를, 질소 기체하에서 건조 테트라하이드로퓨란(5ml)내 메틸 4-(5-헥산아미도인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(0.15g)의 교반된 용액에 가한다. 결과의 진녹색 혼합물을 30분간 교반한다. 브롬화 벤질(0.062g)을 가하여 색을 연갈색으로 변화시킨다. 1시간 후, 그 혼합물을 에틸아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(M9SO4) 증발시킨다. 얻어진 갈색 오일을3 : 7 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(50ml)상 플래쉬 크로마트그래피로 정제하면 오일로서 주화합을(0.04g,17%)이 얻어진다 ;
NMR ; 0.86(t,3H,CH2.CH3), 1.27(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1.57(m,2H,CH2.CH2.C-
ON), 2.24(t,2H,CH2.CH2.CON), 3.82(s,3H,CO.OCH3), 3. 91(s,3H,OCH3), 3.99(s,2H, CH2. Ar), 5.32(s,2H, NCH2Ph), 7.21(m,10H), 7.44(m,2H), 7.75(d,1H), 9.64(s,1H, NH).
[실시예 7]
메틸 4-(1-알릴 -5-헥산아미도인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트 브롬화 벤질 대신 브롬화 알릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6에서와 같이 점성 오일로서 36% 수율로 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR : 0.86(t,3H,CH2.CH3), 1.27(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1.57(오중선 2H,CH2.CH2.CON), 2.24(t,2H, CH2.CON), 4.72(d,2H, NCH2), 5.07(dd,2H, CH.CH2), 5.99(m,1H, CH.CH2).
[실시예 8]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시 벤조에이트
사이클로펜틸 클로로포메이트(0.11g)을 질소 기체하에서 디클로로메탄(3ml)내 메틸 4-(5-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(D) (0.25g) 및 N-메틸모폴린(0.23g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 1M 염산(20ml)에 쏟는다. 산 혼합물을 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 포화 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시키면 점성 오일이 얻어진다.
이것을 3 : 7 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 거품으로서 주화합물을 얻는다(0.258g,74%);
NMR : 1.62[m,8H,(CH2)4], 3.68(s,3H, NCH3), 3.83(s,3H,CO.OCH3), 3.91(s,3H,OCH3), 3.95(s,2H,CH2.At), 505(m,1H,-CHO-), 7.11(m,2H), 7.26(d,1H), 7.43(m,2H), 7.5g(br,1H), 9.18(br,1H, NH).
[실시예 9]
4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미도-1-메틸인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조산
질소 기체하, 메탄올(5ml) 및 테트라하이드로퓨란(4ml)내 메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(0.25g)의 교반된 용액을 물(2ml)내 리튬 하이드록사이도 모노하이드레이트(0.12g) 용액으로 처리한다. 혼합물을 20시간 동안 교반하고 농축하여 테트라하이드로퓨란을 제거한다. 결과의 수성 용액을 1M 염산(20ml)으로 산성화한다. 형성된 흰 침천을 여과하여 분리하고 소량의 물로 세척한 다음 톨루엔과 헥산 혼합물로부터 재결정하면 융점 157-158℃인 회색을 띤 흰 분말로서 주화합물(0.212g,88%)을 얻는다.
분석 계산치 :
C24N26N2Os: C ,68.23; H ,6.20; N ,6.63
실측치 : C ,68.36; H ,6.19; N ,6.36
[실시예 10-19]
실시예 9에 기재한 바와 같은 방법으로 해당 메틸 에스테르를 가수분해하여 구조식(1)의 산을 얻을 수 있다 :
* 부분 수화물로서 분리됨(0.25H2O)
-R1에 직쇄
실시예 18 및 19에서 개시하는 메틸 에스테르는 주변온도에서 디클로로메탄 내 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미도 하이드로클로라이드 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에서 알파-플루오로페닐아세트산 및 알파-메톡시페닐아세트산으로 메틸 4-(5-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(D)의 관례적인 아실화에 의해 만들어진다. 메틸 에스테르는 만족할 만한 NMR 스펙트럼을 가지며 점성 오일로서 얻어진다.
[실시예 20]
N - [4 - [5 - (사이클로펜틸록시카보닐) 아미노 -1- 메틸인돌 -3 - 일메틸]-3 - 메톡시벤조일벤젠설폰아미드
N, N-디페닐카바모일피리디늄 하이드로클로라이드(0.132g)을 질소 기체하의 순수한 에탄올(6ml) 내에서 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-메톡시벤조산(실시예 9에 기재된 바와같이 얻어짐)(0.15g) 및 수산화 나트륨(6ml)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 15분간 교반하고, 에틸아세테이트(50ml)와 물(30ml) 사이에 분배되도록한다. 유기층을 계속 1M 염산(20ml)과 포화 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시키면 흰 거품으로서 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조익 N, N-디페닐카바믹 무수물이 얻어진다. 이 거품을 N, N-디메틸포름아미드(DMF)(3ml)에서 용해시키고 질소 기체하 DMF(6ml)내의 벤젠설폰아미드(0.19g)의 나트륨 염의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 1M 염산(40ml)에 쏟는다. 산 혼합물을 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 얻어진 노란 오일을 계속되는 다음 방법으로 정제한다 :
(a) 3 : 7 V/V 아세토니트릴 : 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔(50ml)상 플래쉬 크로마로그래피
(b) 디클로로메탄과 헥산의 혼합물로부터의 결정화
(c) 디클로로메탄(200ml), 다음으로 3 : 1 V/V 디클로로메탄 : 메틸 아세테이트(200ml) 및 1 : 1 V/V 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔(50ml)상 풀래쉬 크로마토그래피.
(d) 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로부터 결정화하면 융점 125-130℃인 흰 고체로서 주화합물(15.9mg,8%)이 얻어진다.
분석 계산치 :
C30H31N3O6S : C ; 64.15, H ; 5.56, N ; 7.48
실측치 : C ; 64.18, H ; 5.33, N ; 7.36
[실시예 21]
N - [3 - 메톡시 -4 - [5 - (2 - 에틸헥산아미도) -1- 메틸인돌 -3 - 일메틸일] 벤조민벤젠설폰아미드
4-[5-(2-에틸헥산아미도) -1-메틸인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조산으로 개시하여 실시예 20에 기재된 방법과 동일하게, 주 화합물(20% 수율, 융점 169-171℃)고체가 얻어진다.
[실시예 22]
메틸-4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-사이클로포로필메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 8의 방법으로써 점성오일로서 90%수율로 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR : 0.32(m,2H), 0.46(m,2H), 2.18(m,1H), 1.67(m,6H), 3.82(s,3H,OCH3), 3.92(s,3H,OCH3).
본 화합물은 메틸 4-(5-아미노-1-사이클로프로필메틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(그 자체는 니트로인돌 유도체(c)를 수소화 나트륨의 존재하에서 브롬화 사이클로프로필메틸과 반응시킨 다음 그 생성물의 접촉 수소첨가 반응으로 실시예 4에서의 (D)와 유사하게 얻어진다)을 개시물질로 하여 얻어진다.
[실시예 23]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(3-메틸-붙-2-에닐)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
메틸 4-[5-아미노-1-(3-메틸-붙-2-에닐)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(F)로부터 개시하여 실시예 8에 기재된 방법과 동일하게, 점성 오일로서 수율 70%의 주화합물을 얻는다;
부분 NMR : 1.64(m,4H), 1.69(s,3H, CH3), 1.78(s,3H, CH3), 3.82(s,3H,OCH3), 3.92(s,3H,OCH3), 4.64(d,2H, NCH2).
순수한 에탄올(8ml)내 메틸4-[1-(3-메틸붙-2-에닐)-5-니트로인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트(0.22g)와 염화 제1주석 중수화물(1.6g)의 슬러리(slurry)를 가열하고 24시간 동안 질소기체하에서 환류하면서 교반한다. 냉각된 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨(30ml) 용액에 쏟는다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄(2×30ml)으로 추출한다. 결합된 추출물을 포화된 염수(25ml)로 세척하고 건조시키면 오일로서 메틸 4-[5-아미노-1-(3-메틸붙-2-에닐)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(F)(0.14g ; 69%)가 얻어진다 ;
NMR : 1.68(s,3H, =C-CH3), 1.76(s,3H, =C-CH3), 3.82(s,3H, CO.OCH3), 3.89(s,2H, CH2.Ar), 3.91(s,3H,OCH3), 4.57(d,2H, CH2N), 5.27(t,1H, CH2CH), 6.48(m,2H), 6.91(s,1H), 7.04(d,1H), 7.08(d,1H), 7.46(m,2H).
[실시예 24-25]
당해 메틸 에스테르로부터 개시하여 실시예 9의 방법으로 다음의 구조식(1)의 산이 얻어진다 :
실시예 24 : 수율 72%로서, 융점 177-179℃인 고체 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-사이클로프로필메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조산 ; 및 실시예 25 : 수율 52%로서, 융점 179-180℃인 고체 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-(3-메틸붙-2-에닐)인돌-3-일메틸 -3-메톡시 벤조산
[실시예 26]
메틸 4-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진 -4-일메틸) -3-메톡시벤조에이트
염화 헥산올(0.084g)을 질소 기체하 디클로로메탄(20ml)내 메틸 4-(6-아미노-2,3-디하이드로벤조-1,4-옥사진-4-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(L)(0.2g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 디클로로메탄(40ml)으로 희석시킨다. 혼합물을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시킨다. 잔유 오일은 3 : 7 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산에서 용해시키고 얻어진 용액은 실리카 겔의 짧은 관을통해 여과시키고 같은 용매 혼합물의 한번의 관 부피로 세척한다. 용리 관의 증발은, 거품으로서 주화합물(0.212g,82%)이 얻어지게 한다;
NMR(250MHz,CDCl3) : 0.9(5,3H, CH2CH3), 1.3(m,4H,CH3.CH2.CH2), 1 : 6(m,2H,CH2.CH2.CON), 2.2(t,2H,CH2.CON), 3.35(t,2H,OCH2.CH2N), 3.9(br s,6H,OCH3+CO.OCH3), 4.2(t,2H,OCH2.CH2N), 4.5(s,2H,CH2-Ar), 6.8(m,3H), 6.9(br s,1H,NH), 7.2(m,1H), 7.5(m,2H).
개시하는 아미노-에스테르(L)자체는 다음과 같이 얻어진다 :
(a) 6-니트로-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진(0.4g); 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트 (b)(0.65g), 무수 탄산칼륨(0.35g), 요오드화나트륨(0.38g) 및 아세톤(25ml)의 혼합물을 교반시키고 48시간 동안 질소기체하에서 환류시키면서 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 분리한다. 잔유물을 아세톤으로 세척하고 여과물과 세척물을 증발시킨다. 결과의 고체를 디클로로메탄에 용해시키고 잔유 고체는 여과하여 제거한다. 여과물은 증발시킨다. 생성물을 1 :10 V/V 에 아세테이트 : 톨루엔으로 용리된 실리카겔(3cm 직경관)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 융점 130-132℃, 수율 84%(0.75g)인 메틸 3-메톡시-4-(6-니트로-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(G)가 얻어진다 ;
NMR(80 MHz,CDCl3) : 3.0(t,2H,OCH2CH2N), 3.8(s,3H,OC3), 3.95(s,3H,OCH3), 4.3(t,2H,OCH2.CH2N), 4.5(s,2H, CH2.Ar), 6.8(d,1H), 7.5(m,5H).
(b) 탄소-상-팔라듐(10% w/w,0.2g)을 수소첨가 보틀에서 에틸 아세테이트(50ml)내 (G)(0.69g)의 용액에 가하고 화합물은 수소의 3.17바 압력에서 수소첨가시킨다. 수소의 흡수(uptake)가 멎으면, 규조토를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 여과 받침을 에틸 아세테이트로 세척하고 여과물과 세척물을 증발시키면 거품으로서 메틸 4-(6-아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(0.625g, 91%)가 얻어진다 ;
NMR : 3.1(br s,2H,NH2), 3.3(t,2H,OCH2CH2N), 3.85(m,6H,OCH3+CO2CH3), 4.2(t,2H,OCH2CH2N), 4.5(s,2H, CH2-Ar), 6.0(m,2H), 6.55(d,1H), 7.3(d,1H), 7.55(m,2H).
[실시예 27]
메틸 4-[6-(2-에틸헥산아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸-3-메톡시벤조에이트 염화 2-에틸헥산들로부터 개시하여 실시예 26의 방법으로써 수율 95%, 점성 오일인 주화합물을 얻는다;
부분 NMR : 0.89(m,6H,2xCH3),1.97(m,1H,CHCON),3.91(s,6H,OCH3+CO.OC-
H3), 4.47(s,2H,CH2-Ar).
[실시예 28]
메틸 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조에이트.
단일 부분으로 사이클로펜틸 클로로포메이트를, 질소기체하의 디클로로메탄(30ml)내 메틸 4-(6-아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(L)(1.0g) 및 N-메틸모폴린(0.134g)의 교반된 용액에 가한다. 1시간 후에 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 계속 1M 염산, 5% w/v 중산탄 나트륨 용액 및 포화된 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔(4cm직경 관)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면, 오일로서 주화합물(0.7g,52%)이 얻어진다 ;
NMR(80MHz,CDCl3) : 1.69[m,8H,(CH2)4], 3.39(t,2H,OCH2CH2N), 3.90(s,3H,
OCH3), 3.91(s,3H,OCH3), 4.23(t,2H,OCH2,CH2N), 4.45(s,2H,CH2.Ar), 5.10(m,1H,-CHO-), 6.2(br s,1H,NHCO), 6.59-7.62(m,6H).
[실시예 29]
메틸 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸] -3-메톡시벤조산 고체로서, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.267g)을 메탄올(15ml) 및 물(2ml)내 메틸 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노- 2,3 - 디하이드로벤즈-1,4- 옥사진-4-일메틸]-3 - 메톡시벤조에이트(0.7g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고 물로 희석한 다음 3M 염산으로 pH 3.35까지 산성화시킨다. 형성된 침전을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고 메탄올로부터 결정화하면 고체(0.457g,67%)로서 융점 221-222℃인 주화합물이 얻어진다.
분석 계산치 :
C23H26N2O6: C ; 64.78, H ; 6.14, N ; 6.57
실측치 : C ; 64.77, H ; 5.97, N ; 6.57
[실시예 30-31]
당해 메틸 에스테르로 개시하여, 실시예 29의 방법으로 다음이 얻어진다 :
실시예 30 : 융점 207-208℃, 수율 77% 고체 4-[6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조산 ; 및 실시예 31 : 융점 190-192℃, 수율 88%, 고체 4-[6-(2-에틸헥산아미도) -2,3 - 디하이드로벤즈 -1,4 -옥사진 -4 - 일메틸]-3 - 메톡시벤조산.
[실시예 32]
N - [4 - [6 - (사이클로펜틸록시카보닐)아미노 -2,3 - 디하이드로벤즈-1,4 - 옥사진 -4 - 일메틸] -3 - 메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드
벤젠설폰아미드(0.037g)을 질소기체하, 디클로로메탄(5ml)내 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)-아미노 -2,3 - 디하이드로벤즈 -1,4 - 옥사진 -4 - 일메틸] -3 - 메톡시벤조산(0.19), 1- (3 - 메틸아미노프로필) -3-에틸카보디이미도 하이드로클로라이드(0.046g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 계속적으로 1M 염산(2×10ml), 5%w/v 중탄산 나트륨 용액(2×10ml), 및 포화된 염수(20ml)로 세척한다. 다음에 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물은 1 : 1 V/V 에틸아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(3cm직경 관)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트로부터 재결정하면 융점 186-187℃인 흰 불만(0.071g,54%)의 주화합물을 얻는다.
분석 계산치 :
C29H31N3O7S : C ; 61.58, H ; 5.52, N ; 7.43
실측치 : C ; 61.18, H ; 5.18, N ; 7.00
[실시예 33]
메틸 4-(5-헥산아미도벤조[b] 티엔-3-일메틸) -3-메메시벤조에이트
염화 헥산올(0.024g)을 디클로로메탄(3ml)내 메틸 4-(5-아미노벤조[b]티엔-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(H)(0.06g), 및 N-메틸모폴린(0.1ml)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 물(20ml)에 쏟는다.
수성 혼합물을 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(M9SO4), 증발시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산 혼합물로부터 재결정하면 고체로서 주화합물(0.05g,75%)이 얻어진다 ;
NMR(250MHz,DMSO-d6) : 0.87(t,3H,CH2,CH3), 1.28(m,4H,CH2.CH2.CH3), 1.59(오중선,2H,CH2,CH2CON), 2.29(t,2H,CH2CON), 3.84(s,3H,OCH3), 3.91(s,3H,OC-
H3), 4.11(s,2H,CH2-Ar), 7.14(d,1H), 7.34(s,1H), 7.49(m,3H), 7.86(d,1H), 8.11(d,1H), 9.95(s,1H).
아미노 에스테르(H)는 다음과 같이 얻어진다 :
(a) 염화 제 2 주석(0.41g)을 디클로로메탄(5ml)내 5-니트로벤조[b]티오펜(0.28g) 및 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(b)(0.61g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 환류하며 가열한다. 냉각된 혼합물을 물(10ml)에 쏟고 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출한다. 결합된 추출물을 건조시키고(M9SO4) 증발시킨다. 오일을 1 : 9 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(100ml)상 플래쉬크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 고체를 헥산으로부터 결정화하면 고체(0.16g,30%)로서 메틸 3-메톡시-4-(5-니트로벤조[b]티엔-3-일메틸)벤조에이트(I )가 얻어진다 ;
NMR : (250MHz,CDCl3) ; 3.92(s,3H,OCH3), 3.98(s,3H,OCH3), 4.28(s,2H,CH2-Ar), 7.15(d,1H), 7.22(s,1H), 7.56(m,2H), 7.93(d,1H), 8.1g(dd,1H), 8.73(d,1H).
(b) 염화 제 2 주석 중수화물(0.38g)을 질소기체하의 에탄올(5ml)내 (I)(0.12g)의 교반된 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키며 가열한다. 냉각 혼합물을 포화된 수성 중탄산 나트륨(15ml)로 염기화시키고 에틸 아세테이트(2×25ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(M9SO4) 증발시킨다. 잔유 오일은 3 : 7 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(50ml)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 메틸 4-(5-아미노벤조[b] 티엔-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(H) (0.06g,54%) 가 오일로서 얻어진다 ;
NMR(80MHz,DMSO-d6) : 3.84(s,3H,OCH3), 3.91(s,3H,OCH3), 4.03(s,2H,CH2-Ar), 5.0(br s,2H, NH2), 6.80(m,2H), 7.14(m,2H), 7.52(m,3H).
[실시예 34]
4 - (5 - 헥산아미도벤조 [b] 티엔 -3 - 일메틸 ) -3 - 메톡시벤조산
실시예 29와 같이, 융점 234-235℃인 분말로서, 수율 70%로 주화합물을 얻는다.(테트라하이드로퓨란, 헥산 및 에틸 아세테이트 혼합물로부터 재결정한 후)
분석 계산치 :
C23H25NSO4: C ; 67.13, H ; 6.12, N ; 3.40
실측치 : C ; 67.05, H ; 6.20, N ; 3.17
[실시예 35]
메틸 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤지미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
디클로로메탄(10ml)내 메틸 4-(6-아미노벤지미다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(J)(0.63g) 및 2.6-루티딘(0.36ml) 을 사이클로펜틸 클로로포메이트(0.33g) 로 처리한다.
24시간 동안 교반한 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시킨다. 혼합물을 20% w/v 수산화나트륨, 물 및 염수로써 차례로 세척하고 건조시키고 (M9SO4)증발시킨다. 결과의 잔유물을 1 : 3 V/V 헥산 : 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔 관(6×20cm)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 주화합물을 얻는다(0.57g,93%);
NMR : 1.7[m,8H,(CH2)], 3.8(s,3H,OCH3), 3.9(s,3H,OCH3), 5.2(m,1H,CHO), 6.17-7.0(br m,3H),7.5-7.8(br m,4H).
개시하는 아미노 에스테르(J)는 다음과 같이 얻어진다 : (a) 에틸 메틸 케톤(61ml)내 6-니트로벤지미다졸(2.0g) 및 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(B)(3.5g)을 탄산 칼륨(1.9g)으로 처리하고 24시간동안 환류시키며 가열한다. 용매를 증발시킨다. 잔유물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 물질을 여과시켜 제조한다. 여과물을 증발시킨다. 결과 잔유물을 1 : 1 V/V 헥산 : 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔관 상, 6×30cm, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 메틸 3-메톡시-4-(6-니트로벤지미다졸-1-일메틸)벤조에이트(K)(1.07g,26%)가 얻어진다;
NMR : 3.9(s,3H,OCH3), 4.0(s,3H,OCH3), 5.7(s,2H, NCH2), 7.4(d,1H,Ar), 7.8(d,1H, H4-벤지미다졸), 8.1(dd,1H,H5-벤지미다졸), 8.6(br s,1H,H2-벤지미다졸).
(b) 무수 에탄올(23ml) 내 (K) (0.77g) 용액을 염화 제 1 주석 중수화물(stannous chloride dihydrate) (2.6g)용액으로 처리한다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로써 차례로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4) 증발시키면 메틸4-(6-아미노벤지미다졸-1-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(J)(0.63g,90%) 가 얻어진다 ;
부분 NMR : 3.4(br s,2H, NH2), 5.2(s,2H, NCH2).
[실시예 36]
4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤지미다졸 -1- 일메틸]- 3 - 메톡시벤조산
1 : 1 V/V 테트라하이드로퓨란 : 메탄올(7ml)내 메틸 4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤지미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트의 교반된 용액을 물과 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.3g)으로 처리한다. 주변 온도에서 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨다. 결과의 잔유물을 물에서 용해시킨다. 얻어진 용액을 10% V/V 염산으로 산성화시킨다. 결과 침전을 여과시켜 모으면 주화합물(0.43g,78%)이 얻어진다. 수성 에탄올로부터 재결정하면 융점 241-242t인 흰분말 샘플이 얻어진다.
분석 계산치 :
C22H23N3O5.O.6H2O : C ; 62.87, H ; 5.80, N ; 10.0
실측치 : C ; 62.87, H ; 5.55, N ; 9.63
[실시예 37]
메틸 4-[6-(부톡시카보닐)아미노벤질미다졸-1-일-메틸]-3-메톡시벤조에이트
부틸 클로로포메이트를 사용하여 실시예 35의 방법으로 수율 34% 고체인 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR : 0.9(t,3H,CH3,CH2), 1.4(m,2H,CH3,CH2), 1.6(m,2H,CH2,CH2O), 4.1(t,2H,CH2O).
[실시예 38]
메틸 3-메톡시 -4- [6-(2-페닐부탄아미도) 벤질이다졸-1- 일메틸]벤조에이트
디클로로메탄(3ml)내 1,1'-카보닐디이미다졸(0.23g) 및 2-페닐부틸 산(0.22g)의 용액을 30분간 환류시키며 가열하고 디클로로메탄(3ml)내 (J)(0.4lg) 용액으로 처리한다.
혼합물을 10분간 더 환류하며 가열시키고 디클로로메탄으로 희석시킨다. 본 화합물을 10% V/V 염산, 물 및 염수로써 차례로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 증발시킨다. 결과의 잔유물을 3 : 97 V/V 메탄올 : 디클로로메탄으로 용리된 5×25cm 실리카 겔 관 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 주화합물(0.15g, 25%)이 얻이진다 ;
부분 NMR : 2.0(br m,2H,CH3CH2), 3.4(t,1H, CH2CH), 7.3(s,5H,Ar).
[실시예 39-40]
실시예 36의 방법으로 당해 메틸 에스테르의 가수분해로써 다음의 구조식(1) 화합물을 얻을 수 있다 : 실시예 39 : 융점 184-185℃, 22% 수율의 헤미하이드레이트(hemlhydrate)로서 4-[6-(부톡시카보닐)아미노벤지미다졸-1-일메틸-3-메톡시벤조산, 실시예 40 : 융점 256-257℃, (d) 수율 31%인 고체로서 3-메톡시 -4- [6-(2-페닐부탄아미도)벤지미다졸-1-일메틸]벤조산
[실시예 41]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(2-메톡시에틸)인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트
실시예 8(또한 실시예 22를 보시오)에서와 같은 방법으로 오일로서 수율 78%인 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR : 250MHz DMSO-d6: 1.4-1.9[m,8H,(CH2)] ; 3.19(s,3H,CH2OMe ; 3.59(t,2H,CH2OMe) ; 3.82(s,3H,OMe) ; 3.91(s,3H,OMe); 3.96(s,2H,ArCH2) ; 4.22(t,2H,CH2N) ; 5.08(m,1H,-CHO-) ; 9.20(br s,1H, NH).
화합물은 개시물질로서 메틸 4-[5-아미노-1-(2-메톡시에틸)-인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트(그 자체로는, 수소화나트륨의 존재하에서 니트로인돌 유도체(C)와 1-브로모-2-메톡시에탄올 N,N-디메틸포름아미드내에서 반응시키고 그 생성물을 접촉 수소 첨가 반응시키는 실시예 4와 (D)와 유사하게 얻어진다)를 사용한다.
[실시예 42]
메틸 4-[1-(N-에틸카바모일메틸)-5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 8(또한 실시예 22를 돌보시오)에서와 같이 융점 192-194℃인 흰 분말로서,73% 수율의 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR(250MHz, DMSO-d6) : 1.01(t,J=7.15Hz,3H,CH2,CH3) ; 1.5-1.9[m,8H,(CH2)J ; 3.10(m,2H,NHCH2) ; 3.83(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 3.97(s,2H,ArCH2) ; 4.67(s,2H,-NCH2) ; 5.10(m,1H,-CHO-) ; 9.25(brs,1H,ArNH).
화합물은 메틸 4- [1- (N -에틸카바모일메틸) -5-아미노인돌-3-일메틸 -3-메 톡시벤조에이트(그 자체는, 수화나트륨의 존재하에서, N, N-디메틸포름아미드 내 니트로인돌 유도체(C)와 2-클로로-N-에틸아세트아미드를 반응시키고, 그 생성물을 접촉 수소 첨가반응시키는 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시하여 얻어진다.
[실시예 43]
메틸 4-[1-사이클로펜틸 -5-(사이클로펜틸록시카보닐) -아미노인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트 실시예 8(또한 실시예 22를 보시오)과 같은 방법으로 거품으로서 수율 75%의 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR : (250MHz,DMSO-d6) : 1.4-2.15[m,16H,2×(CH2)4; 3.82(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 3.96(s,2H,ArCH2) ; 4.80(m,1H,-NCH ; 5.10m,1H,-CHO-); 9.20(br s,1H,NH).
화합물은 메틸 4-[5-아미노-1-사이클로펜틸인돌-3-일메틸] -3-메톡시 벤조에이트(그 자체로는 수소화나트륨의 존재하의 20℃에서 N,N-디메틸포름아미드 내 니트로인돌 유도체(C)와 브로모사이클로펜탄을(반응시킨 다음 그 생성물을 접촉 수소첨가시키는 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시하여 얻어진다.
[실시예 44]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-프로필인돌-3-일메틸 -3-메톡시벤조에이트
실시예 8(또한 실시에 22를 보시오)과 같은 방법으로, 거품으로서 수율 86%인 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR : (250MHz,DMSO-d6) : 0.80(t,J=7.30Hz,3H,CH2CH3) ; 1.4-1.9[m,10H,(CH2). 및 CH2CH3; 3.83(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 3.96(s,2H,ArCH2) ; 4.02(t,J=7.30Hz,2H,NCH2) ; 5.05(m,1H,-CHO-) ; 9.25(br s,1H,NH).
화합물은 메틸 4-[5-아미노-1-프로필인돌-3-일메틸 -3-메톡시벤조에이트(그 자체로는 수소화나트륨의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미드 내 니트로인돌 유도체(C)와 브롬화 알릴을 반응시켜 그 생성물을 접촉 수소첨가시켜 니트로 및 알릴 치환체의 환원을 야기시키는, 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시하여 얻어진다.
[실시예 45]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(3-메틸부틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 8(또한 실시예 22를 보시오)의 방법과 같이 흰 고체로서 71% 수율의 주화합물이 얻어진다.
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 0.90(d,J=6.38Hz,6H,2x CH3) ; 1.35-2.0[m,11H,(CH2)4및 NCH2CH2CH] ; 3.82(s,3H,OMe) ; 3.91(s,3H,OMe) ; 3.96(s,2H,ArCH2) ; 4.08(t,2H,NCH2) ; 5.10(m,1H,-CHO-) ; 9.20(br s,1H,NH).
화합물은 메틸 4-[5-아미노-1-(3-메틸부틸)인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트) 그 자체로는 수소화나트륨의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미드 내 니트로인돌 유도체(C)와 4-브로모-2-메틸-붙-2-엔을 반응시키고 그 생성물을 접촉 수소첨가시켜 니트로 및 2-메틸붙-2-에닐 치환체의 환원을 야기시키는 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시하여 얻어진다.
[실시예 46]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시 카보닐) 아미노-1-헥실인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트
염기로서 수소화나트륨을 사용하고, 용매로서 N,N-디매탈포름아미드 및 N,N'-디메틸프로필렌우레아(80 ; 20 V/V) 혼합물을 사용하는 것을 제외하고 실시예 6과 같은 방법으로 오일로서, 44% 수율의 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 0.81(t,J=6.70Hz,3H,CH2,CH3) ; 1.21(m,6H) ; 1.4-2.0(m,10H) ; 3.83(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe); 3.96(s,2H,ArCH2) ; 4.05(t,J=6.85Hz,2H,NCH2) ; 5.04(m,1H,-CHO-) ; 9.20(br s,1H, NH).
개시 물질로는 메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트를 사용한다.
[실시예 47]
메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) -1-메틸인돌-3-일메틸] -3-메틸시벤조에이트
메틸 4-[5-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이드(D)(0.57g), 사이클로펜틸아세트산(0.23g),4-(디메틸아미노) -피리딘(0.22g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필) -3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.343g)의 혼합물을 질소 기체하, 디클로로메탄(25ml)내에서 용해시키고 18시간 동안 상온에서 교반시킨다. 혼합물을 1M 염산(25ml)에 쏟고, 분리된 수성막을 디클로로메탄(3×25ml)으로 추출하고,결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유 오일을 에틸 아세테이트로부터 결정화시키면 융점 180-181℃인 흰분말로서 주화합물(0.555g,73%)이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.17(m,2H); 1.4-1.8(m,6H); 2.25(m,3H) ; 3.70(s,3H,NMe) ; 3.82(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 3.97(s,2H,ArCH2) ; 9.62(brs,1H,NH).
[실시예 48A]
메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) -1-프로필인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
메틸 4-[5-아미노-1-프로필인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트로부터 개시하여 실시예 47의 방법과 같이 수율 76%의 거품인 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 0.81(t,J=7.30Hz,3H,CH2,CH3) ; 1.15(m,2H) ; 1.4-1.7(m,8H) ; 2.24(m,3H) ; 3.82(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 3.97(s,2H,ArCH2); 4.04(t,2H,NCH2); 9.61(br s,1H, NH).
[실시예 48B-56]
실시예 9와 동일한 방법으로 다음의 구조식(1)의 산이 얻어지는데, 여기서 W는 실시예 48B-54에서의 옥시이고 실시예 55,56에서의 R1에 직쇄이다 ;
[실시예 57]
N - [4- [5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드
[5-(사이클로펜틸록시카보닐)-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조산 (6.0g) , 벤젠설폰아미드(2.34g), 4-(디메틸아미노)피리딘(1.84g), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.86g)의 혼합물을 질소 기체하의 디클로로메탄(250ml)내에서 용해시키고 그 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반시킨다. 그 혼합물을 1M 염산(100ml)에 쏟고, 분리된 수성막을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하고, 결합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 잔유 오일을 45 : 50 : 5 V/V/V 헥산 : 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트로 용리된 실리카 겔(700ml)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 생성물이 얻어지며 이를 뜨거운 메탄올로부터 물로써 침전시키면 융점 125-130℃(메탄올로부터 재결정한 후에는 융점 220-223℃)인 주화합물(7.82g,98%)이 얻어진다.
분석 계산치 :
C30H31N3O6S : C ; 64.15, H ; 5.56, N ; 7.48
실측치 : C ; 64.24, H ; 5.66, N ; 7.54
[실시예 58-66]
실시예 57의 방법으로 다음의 구조식(2)인 설폰아미드가 얻어지는데, 여기서 W는 실시예 58-65에서의 옥시이며 실시예 66에서의 R1에 직쇄이다 :
* 실시예 64 : 분석 계산치 :
C33H36N4O7S : C ; 62.64, H ; 5.73, N ; 8.85
실측치 : C ; 62.22, H ; 5.77, N ; 8.78
65 사이클로펜틸 사이클로펜틸 179-181 89
66 사이크로펜틸메틸 메틸 132-137 86
[실시예 67]
메틸 4- [6-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진 -4-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
벤조옥사진 아민(L)(실시중에 과량의 염산을 사용하는 것을 피한다.)로 개시하여 실시예 47의 방법으로융점 157-153℃인 흰분말로서 80% 수율의 주화합물을 얻는다.
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.10-1.68[m,8H,(CH2)] ; 2.14(m,3H,-CHCH2) ; 3.41(t,2H,NCH2CH2) ; 3.84(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 4.18(t,2H,OCH2) ; 4.14(s,2H,ArCH2), 9.40(brs,1H, NH).
[실시예 68]
4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진 -4-일 메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 29와 같은 방법으로 융점 224-225℃인 노란분말, 97% 수율로 주화합물을 얻는다.
[실시예 69]
N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠실폰아미드
실시예 32에서와 같이, 융점 190-192℃인 흰 분말로서 61% 수율의 주화합물을 얻는다.
[실시예 70]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤조[b]-티엔-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 8과 같은 방법으로 아민(H)로 개시하여 융점 163-164℃이고 흰 분말인, 수율 78%의 주화합물을 얻는다;
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.57-1.87]m,8H,(CH2)] ; 3.84(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 4.11(s,2H,ArCH2) ; 5.07(m,1H,-CHO-) ; 9.61(br s,1H,NH).
[실시예 71]
4- [5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노벤조[b] 티엔 -3-일-메틸]-3]-메톡시벤조산
실시예 9와 같은 방법으로 융점 259-261℃이고 수율 95%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 72]
N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노벤조[b] 티엔-3-일메틸 -3-메톡시벤조]벤젠설폰아미드
실시예 57의 방법으로 융점 253-254℃인 흰 분말로서, 수율 51%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 73]
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 벤지미다졸 -1- 일- 메틸- 3 - 메톡시벤조에이트
(J)로부터 개시하여 실시예 47의 방법으로 분홍색 분말로서 수율 84%의 주화합물을 얻는다 ;
부분NMR(80MHz,DMSO-d6) : 1.57(brm,8H,(CH2)] ; 2.26(brs,3H,CHCH2) ; 3.83(s,3H,OMe); 3.94(s,3H,OMe) ; 5.42(s,2H,NCH2) ; 9.81(s,1H,NH).
[실시예 74]
4-[6-(2 - 사이클로펜틸아세트아미도) 벤지미다졸 -1- 일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 9의 방법으로 융점 280-181℃ (b)인 흰 결정 바늘 모양, 62% 수율의 주화합물을 얻는다.
[실시예 75-76]
실시예 57과 같은 방법으로 다음의 설폰아미드가 얻어진다 : 실시예 75 : 융점 242-243℃인 흰 분말로서 7% 수율의 N-[4-[6-사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤지미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드 ; 실시예 76 : 융점 220-222℃인 흰 분말로서 61% 수율의 N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 벤지미다졸 -1- 일메틸]-3]-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드.
[실시예 77]
메틸 4- [6-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노벤조트리아졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 3(또한 실시예 35를 보시오)과 같은 방법으로 메틸 4-(6-아미노벤조트리아졸-1-일-메틸)-3-메톡시벤조에이트(M)을 사용하여, 융점 142-143℃이고 수율 40%인 주화합물이 얻어진다.
개시하는 아미노 에스테르(M)은 실시예 1(b)의 방법으로 메틸 3-메톡시-4-(6-니트로벤조트리아졸-1-일메틸)벤조에이트(N)으로부터 얻어진다.
메틸 3-메톡시-4-(6-니트로벤조트리아졸-1-일메틸)벤조에이트는 실시예 35(a)의 방법으로 얻어지며 융점 165-166.5℃인 흰 고체이며 수율은 26%이다.
[실시예 78]
4 -[6 -(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노벤조트리아졸 -1- 일 - 메틸] -3 - 메톡시벤조산
실시예 9와 같은 방법으로 융점 237-239℃(부분 수화물)인 분홍색 고체로서 수율 24%의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 79]
메틸 4-[1-(2-카브메톡시에틸)-5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 1(또한 실시예 22를 보시오)의 방법으로 거품으로서 85% 수율의 주화합물이 얻어진다.
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.07(t,3H,-OCH2CH3) ; 1.7[m,8H,(CH2)4] ; 2.76(t,2H,-CH2CO2Et) ; 3.82(s,3H,OCH3) ; 3.91(s,3H,OCH3) ; 3.93(s,2H,ArCH2Ar) ; 3.94(q,2H,-OCH2CH3) ;
4.32(t,2H,-CH2N) ; 5.10(m,1H,-OCH-).
화합물은 메틸 4-[5-아미노-1-(2-카브메톡시에틸) 인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트(그 자체로는 수소화나트륨의 존재하에서 N,N-디베틸포름아미드내 니트로인돌 유도체(C)와 에틸 아크릴레이트를 반응시키고 그 생성물을 접촉 수소첨가시키는 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시되어 만들어진다.
[실시예 80]
메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-에틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
메틸 4-(5-아미노-1-에틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(그 자체로는 아이오도메탄의 존재하에서 아이오도에탄을 이용하여, 실시예 4의 (D)와 유사하게 얻어진다)로 개시하여, 실시예 47에서와 같은방법으로 융점 144-146℃인 고체로서 수율 90%의 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.18(m,2H, 사이클로펜틸고리) ; 1.31(t,3H,-CH2CH3) ; 1.5g(m,6H,사이클로펜틸고리) ; 2.24(m,3H) ; 3.82(s,3H,OCH3) ; 3.92(s,3H,OCH3) ; 3.97(s,2H,ArCH2Ar) ; 4.09(q,2H,-CH2CH3).
[실시예 81-82]
실시예 9에서와 같은 방법으로 다음의 구조식(1)의 산이 얻어진다 :
[실시예 83]
(±) 메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-에틸-2,3-디하이드로인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트.
탄소-상-팔라듐(10% W/W,0.5g)을 질소 기체하에서 메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸 아세트아미도) -1-에틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(0.5g, 실시예 80의 방법으로 제조함), 및 포름 산(99%,20ml)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 격렬하게 교반시킨다. 냉각된 혼합물을 규조토의 받침을 통해 여과시키고 여과 덩어리는 메탄올로 세척하고 여과물은 증발시킨다. 결과 오일을 에틸 아세테이트(30ml)에서 용해시키고 물, 염수로 세척시키고 건조시켜(MgSO4) 증발시킨다. 생성물은 2 : 3 V/V에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(4cm 직경 관) 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 거품으로서 주화합율(0.37g,80%)이 얻어진다 ;
NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.04(t,3H,-CH2CH3) ; 1.15(m,2H, 사이클로펜틸 고리) ; 1.4-1.8(m,6H,사이클로펜틸 고리) ; 2.2(m,3H) ; 2.7(dd,1H) ; 2.85-3.2(m,5H) ; 3.45(m,1H) ; 3.86(s,3H,OCH3) ; 3.87(s,3H,OCH3) ; 6.43(d,1H) ; 7.20(m,2H); 7.30(d,1H) ; 7.50(m,2H) ; 9.47(s,1H,NH).
[실시예 84]
(±) -4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-에틸-2,3-디하이드로인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 83의 에스테르를 이용하여, 실시예 29(또한 실시예 9를 보시오)에서와 같은 방법으로 융점 183-186℃, 부분 수화물로서, 수율 84%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 85]
N - [4 - [6 - (2 - 사이클로펜틸아세트아미도) -2,3 - 디하이드로벤즈 -1,4 - 옥사진 - 4 - 일메틸] -3 - 메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드
O-톨루엔실폰아미드를 사용하여 실시예 32(또한 실시예 69를 보시오)와 같은 방법으로, 융점 207-208℃ (모노하이드레이트(monohydrate) 인, 수율 45%의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 86]
메틸 4-[5-(사이클로펜필록시카보닐) 아미노-1-메틸인다졸-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
메틸 4-[2-(아세톡시이미노)-2-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2-(메틸아미노)펜틸]에틸-3-메톡시벤조에이트(O)(1.3g)을 젓기 막대(Stimlng bar)를 장치한, 100ml, 밑 둥근 플라스크(round-bottomed flask)에 넣고 플라스크를 진공 펌프(pump)를 이용하여 고진공 상태로 유지시킨다. 플라스크를 미리 가열한(170℃) 오일 욕에 넣어 고체를 녹이고 10분간 지체한다. 냉각된 생성물을 2 : 3 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(5cm 직경관, 화합물은 소량의 디클로로메탄에서 용해시켜 관에 적용시킨다)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 거품으로서 주화합물(1.1g, 96%)이 얻어진다 :
NMR(205MHz,DMSO-d6) : 1.5-1.9[m,8H,(CH2)4] ; 3.83(s,3H,CH3) ; 3.92(s,3H,CH3) ; 3.93(s,3H,CH3) ; 4.19(s,2H,ArCH2Ar) ; 5.07(m,1H,-0CH-) ; 7.14(d,1H) ; 7.35(d,1H) ; 7.45-7.49(m,3H) ; 7.78(br s,1H) ; 9.46(br s,1H, NH).
옥심 -아세테이트 에스테르 (O)는 메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(P)로부터 개시하여 실시예 8의 방법으로 다음과 같이 제조된다 :
(a) 로즈 벤갈(Rose Bengal : 0.025g)을 건조 메탄올(200ml)내 메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(P)(2.0g)의 용액에 가한다. 결과의 붉은 용액을 자기 젓기 막대와 함께, 기체 버블러(bubbler), 건조튜브 및 수정 텅스텐-할로겐 램프(DVY형,650와트)를 장치한 수-냉식 몰입(immersion) 튜브를 끼운 수정 광분해 장치에 넣는다. 정제된, 건조 산소 기체가 용액을 조사하는(irradiate)동안 교반된 용액을 통해 흡수된다. 1.5시간(TLC 검사)후에, 메탄올 용액을 장치에서 제거시키고, 증발시키고, 3 : 2-100 : 0 V/V 에틸 아세테이트 ; 헥산으로 용리된 실리카 겔(6cm 직경관) 관을 통해 여과시키면 거품으로서 메틸 4-[2-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2-(포밀)(메틸)아미노페닐 -2-옥소메틸] -3-메톡시벤조에이트(a) (2.12g,98.5%)가 얻어진다 ;
NMR(250MHz,DMSO-d6) : 1.5-1.9[m,8H,(CH2)] ; 3.04(s,2.25H,N-Me, 이성체 A) ; 3.24(s,0. 75H,N-Me,이성체 B) ; 3.79,3.82,3.86(s,6H,2xOMe) ; 4.12(s,0.5H,ArCH2CO, 이성체 B) ; 4.17(s,1.5H,ArCH2CO,이성체 A) ; 5.11(m,1H,-OCH-) ; 7.27-8.15(2m,7H) ; 9.85(br s,0.25H, NH, 이성체 B) ; 9.91(br s,0.75H,NH, 이성체 A).
(b) 즉시 증류한 피리딘(100ml)내 케토-포름아닐라이드(Q)(1.0g,상기한(a)에서 기재된 바와같이 제조됨) 및 하이도록실아민 하이드로클로라이드(0.84g)의 용액을 가열하고 질소 기체 하에서 18시간 동안 환류시키면서 교반한다. 냉각된 용액을 농축시키고, 잔유물을 메틸 아세테이트(100ml)에서 용해시키고 물(3×25ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 생성물을 1 : 1 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔(4cm 직경 관)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 회색을 띤 흰색 고체로서 메틸 4-[2-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2-메틸아미노페닐]-2-(하이드록시이미노) -에틸]-3-메톡시벤조에이트(R)(0.57g,59%)가 얻어진다 ;
NMR(DMSO-d6) : 1.4-1.9[m,8H,(CH2)4] ; 2.81(분리된 이중선,3H,NMe) ; 3.83(s,3H,OMe) ; 3.92(s,3H,OMe) ; 4.04(s,2H,ArCH2CO) ; 4.98(m,1H,-CHO-) ; 6.57(d,1H) ; 6.93(d,1H) ; 7.24(br m,2H) ; 7.46(m,4H) ; 8.92(br s,1H, NHCO).
(c) 무수 아세트산(0.27ml,0.29g)을 디클로로메탄(120ml)내 상기한(b)에서와 같이 제조된 아미노-옥심(R) 1.3g과 4-(디메틸아미노)피리딘(0.35g)의 용액에 질소기체하에서 가한다. 18시간 후에 혼합물을 증발시키고 노란잔유물을 에틸아세테이트(50ml)에서 용해시키고, 염산(0.05N,15ml), 물(15ml), 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. -20℃에서, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시키면 융점124-126℃, 분말로서, 메틸 4-[2-(아세톡시이미노) -2-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-2-메틸아미노페닐]에틸]-3-메톡시벤조에이트(O) (1.36g, 96%) 가 얻어 진다 ;
NMR(250MHz,DMSO-d6) 1.5-1.9[m,8H,(CH2)] ; 2.12(s,3H,OCOMe) ; 2.83(분리된 이중선,3H,NMe) ; 3.83(s,3H,OMe) ; 3.88(s,3H,OMe) ; 4.17(s,2H,ArCH2C=N) ; 5.00(m,1H,-OCH-) ;-6.24(d,1H) ; 7.01(d,1H) ; 7.3-7.5(m,5H) ; 9.1(br s,1H,NHCO).
[실시예 87]
4 - [5 - (사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인다졸-3 -일메틸]-3 -메톡시벤조산
메틸 4- [5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인다졸-3-일메틸]-3-에 톡시벤조에이트로부터 개시하여, 실시예 9의 방법으로 융점 216-217℃, 흰 고체로서 95% 수율의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 88]
[4- [5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인다졸-3-일메틸-3-메톡시 벤조일] 벤젠설폰아미드
실시예 87에 기재한 산으로부터 시작하여, 실시예 57의 방법으로 융점 145t(헤미하이드레이트)인 흰 분말로서, 63% 수율의 주화합물이 얻어진다.
분석계산치 :
C29H30N4O6S.O.5H2O : C ; 60.93, H ; 5.46, N ; 9.80
실측치 : C ; 60.83, H ; 5.30, N ; 9.79
[실시예 89]
소듐 N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드
수산화나트륨 나트륨용액(N,10.69ml)을 질소기체하의 1 : 1 V/V 테트라하이드로퓨란 : 메탄올(100ml)내 N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드(6.0g)의 교반된 용액에 가한다. 0.5시간 후에 유기 용매를 진공상태에서 제거하고 결과의 수성 용액을 동결건조시켜 융점 168-175℃(모노하이드레이트)인 흰 분말로서 주화합물(6.lg,95%)을 얻는다.
분석 계산치 :
C30H30N3O6SNa.H2O : C ; 59.89, H ; 5.36, N ; 6.98
실측치 : C ; 59.74, H ; 5.24, N;6.90
[실시예 90]
메틸 4- [6-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-3-메톡시 인다졸-1-일메틸] -3-메톡시벤조에이트
사이클로펜틸 클로로포메이트(0.17ml)를 디클로로메탄(3.0ml)내 메틸 4-[6-아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(S)(0.381g) 및 피리딘(0.1lml)의 냉각된(-20℃ 용액에 가한다. 주변온도까지 데운 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염산(lN), 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 5 : 95 V/V 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔(56g)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 만족할만한 NMR 분광 데이터와 함께, 오일로서 상기 제목 화합물(0.369g,75%)이 얻어진다.
아미노-에스테르(S)는 다음과 같이 얻어진다 :
(a) 6-니트로인다졸롤(0.206g)을 메탄올(1.5m1)내 나트륨(0.026g) 용액에 가하고 혼합물을 50℃에서 10분간 가열한다. 메탄올(3.75ml)내 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(B)(0.327g) 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(1.25ml)를 가하고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물은 에틸 아세테이트 및 DMF로 희석하고, 물과 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 1 : 1 V/V 에틸아세테이트 : 에테르로 분쇄하면 융점 231-235℃인 노란 고체로서 메틸 4-[3-하이드록시-6-니트로인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(T) (0.158g,38%) 가 얻어 진다.
(b) 인디졸(T)(1.68g)을 메탄올(1.0ml)내 나트륨(0.108g) 용액에 가한다. 5분간 교반한후, 아이오도에탄(0.32ml)을 가하고 18시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 2 : 98 V/V 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 용리된실리카 겔(130g)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 만족할만한 분광 데이터와 함께, 노란 고체로서 메틸 4-[3-메톡시-6-니트로인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(u)(0.481g,28%)가 얻어진다.
(c) 탄소-상-팔라듐(5% W/W,0.24g)을 에틸 아세테이트(25ml)내 인다졸(u)(0.48g) 용액에 가한다.혼합물을 3시간 동안 1.1bar 수소 첨가시킨다. 촉매는 규조토를 통해 여과시켜 제거하고 여과물은 증발시킨다. 잔유물은 뜨거운 에틸 아세테이트/석유 에테르 혼합물로부터 재결정하면 융점 188-193℃인 연노랑 고체로서 메틸 4-(6-아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(S)(0.15g,34%)를 얻는다.
[실시예 91]
4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-3-메톡시인다졸 -1-일메틸]-3-메톡시벤조산
메틸 4-[6-(사이클로펜틸록사카보닐) 아미노-3-메톡시 인다졸-1-일메틸]-3-메톡시 벤조에 이트로부터개시하는 것을 제외하고, 실시예 9에 기술한 과정으로, 융점 199-200.5℃인 고체로서 54% 수율의 상기 제목 화합물을 얻는다.
[실시예 92]
N-[4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드
실시예 91에 기술한 산으로부터 개시하는 것을 제외하고, 실시예 57에 기술한 과정으로 융점 246-247.5℃인 고체로서 53% 수율로, 상기 제목 생성물을 얻는다.
[실시예 93]
5-(2 -사이클로펜틸아세트아이도)-1-메틸-3-[4-(1- H-테트라졸-5-일)-2-메톡시벤질]인돌
수산화나트륨 용액(1M,1.9ml) 및 탄소-상-팔라듐(10% W/W,0.05g)을 메탄올(50ml)내 니트로-테트라졸(5)(0.69g) 용액에 가한 다음 혼합물은 초기압력 3.3bar에서 수소첨가시킨다. 2시간후, 촉매를 여과해 내고, 메탄올로 세척한 다음 결합된 여과물을 증발시킨다. 잔유물을 물(30ml)에서 용해시키고 과량의 포화된 수성 디하이드로겐 소듐 포스페이트를 가하고 침전을 모아 테트라하이드로퓨란(20ml)에서 용해시킨다. 목탄을 가하고, 용액을 가열한 다음 규조토를 통해 여과시키고 여과물 덩어리를 테트라하이드로퓨란으로 세척한다. 결합된 여과물(미정제 5-아미노-1-메틸-3-[2-메톡시-4-(1-H-테트라졸-5-일)벤질] 인돌을 포함)을 디클로로메탄(30ml)내 4-(디메틸아미노)피리딘(0.244g), 1-3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.384g) 및 사이클로펜틸아세트산(0.256g)에 가한다. 혼합물을 2일 동안 주변온도에서 교반하고, 용매를 증발시키면, 잔유물은 클로로포름과 물 사이에 분배하고, 클로로포름 막은 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 생성물을 70 : 30 : 4 V/V/V 톨루엔 : 에틸 아세테이트 : 아세트산으로 용리된 실리카 겔(3cm 직경 관)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 생성물이 얻어지며 이들 메탄올과 물로부터 재결정하면 융점 242-243℃인 회색을 띤 흰색 고체로서 상기 제목 생성물(하이드레이트) (0.064g,7.6%)을 얻는다.
개시하는 니트로 테트라졸(5)는 다음과 같이 제조된다.
(a) 디클로로메탄(3ml)내 클로로설포닐 이소시아네이트(5.35ml) 용액을 45분간 질소 기체 하에서 환류시키면서 디클로로메탄(18ml)내 교반된 3-메톡시-4-메틸벤조산(9.97g) 현탁액에 가한다. 결과의 밝은 빨간색 균일한 용액을 45분간 환류하에서 가열하고 빙-욕에서 냉각시키고 15분간 N,N-디메틸포름아미드(9.5ml)로 적가한다.30분간 0℃에서 교반한 후 오렌지색 용액을 얼음에 쏟는다. 유기층은 분리하고 물(5×20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 준비된 HPLC(SiO2,10 : 90 V/V 헥산 : 톨루엔)로 정제하면, 융점 51-52.5℃인 흰 고체 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴(5.28g,60%)이 얻어진다.
(b) N-브로모숙신이미드(3.2g) 및 과산화 벤조일(0.005g)을 건조 사염화탄소(90ml)내 3-메톡시-4-메틸벤조니트릴(2.65g) 용액에 가한다. 혼합물을, 250watt 텅스텐 랭프를 이용하여 15분간 가열하여 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 석유 에테르(융점 60-80℃, 90ml)로 희석시키고, 불용성 물질은 여과하여 제거하며 여과물은 증발시킨다. 고체 잔유물을 디클로로메탄 및 석유 에테르 혼합물로부터 재결정하면 융점 87-91℃인 흰 고체 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴(W) (2.64g, 65%)이 얻어진다.
(c) 건조 디옥산(90ml)내 5-니트로인돌(3.24g), 브롬(W)(4.57g) 및 산화 은(I)(4.87g)의 능률적으로 교반된 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 가열한다. 또한 산화은(2g)을 더 가하고 1시간 동안 가열해준다.냉각된 혼합물을 증발시키고 잔유물은 디클로로메탄으로 희석시키고 여과시키고 세척하여 무색으로 될때까지 디클로로메탄으로 여과물 덩어리를 세척하고 결합된 여과물은 증발시킨다. 생성물을 3 : 7 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 생성물이 얻어지며 이를 에틸아세테이트와 헥산 혼합물로부터 결정화하면 융점 204-206℃인 노란 분말로서 3-(4-시아노-2-메톡시벤질)-5-니트로인돌(1.87g,30%)가 얻어진다 ;
부분 NMR(80MHz, DMSO-do) : 3.92(s, 3H, OMe) ; 4.12(s, 2H, ArCH2)
(d) 수소화 나트륨(광유 내 60% V/V 분산액 0.12g)을 질소 기체 하에서, 건조 N,N-디메틸포름아미드(10ml)내 3-(4-시아노-2-메톡시벤질) -5-니트로인돌((0.85g)의 교반된 용액에 가한다. 약 1시간 동안 후에, 아이오도메탄(0.645g)을 적가하고 5시간 동안 주변온도에서 교반한다. 혼합물을 포화된 수성 염화 암모늄 용액에 가하고 에틸 아세테이트(2×2ml)를 추출하고, 추출물을 물, 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유물을 아세토니트릴로부터 결정화시키면 융점 200-201℃인 노란 고체로서 3-(4-시 아노-2-메톡시벤질) -1-메틸 -5-니트로인돌(0.72g, 81%)이 얻어 진다 ;
부분 NMR(250MHz, DMSO-do) : 3.82(s, 3H, NMe) ; 3.92(s, 3H, OMe) ; 4.12(s, 2H, ArCH2).
(e) 질소 기체하의 건조 N-메틸-2-피롤리디논(6ml)내 3-(4-시아노-2-메톡시벤질) -1-메틸-5-니트로인돌(0.458g), 아지드화 나트륨(0.741g), 및 트리메틸아민 하이드로클로라이드(0.785g)의 혼합물을교반하고 1.5시간 동안 150℃에서 가열한다. 혼합물을 주변온도까지 냉각시키고, 교반하면서 1N 염산(25ml)를 조심스Ⅴ게 가하고 침전된 고체는 여과하여 분리하고 물로 세척한 다음 진공 중에서 건조시키면 융점 249-250℃인노란 분말로서 3-[2-메톡시-4-(1-H-테트라졸-5-일)벤질]-1-메틸-5-니트로인돌(5)(0.484g, 94%)이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz,DMSO-do) : 3.82(s,3H,NMe) ; 3.97(s,3H,OMe); 4.13(s,2H,ArCH2).
[실시예 94]
메틸 4-[5-(N'-사이클로펜틸우레이도)-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조에이트
건조 디옥산(ml) 내 트리클로로메틸 클로로포메이트(0.66g) 용액을 주변 온도에서 10분간, 건조 디옥산(15ml) 내 메틸 4-(5-아미노-1-메틸인돌-3-일메틸) -3-메톡시벤조에이트(D) (1.09g)의 교반된 용액에 가한다. 반응 용기를 계속해서 질소 기체로 계속 정화하고, 유출물을 수성 수산화 칼륨 용액을 통해 거품이 일게하여서 과량의 포스겐을 소실시킨다. (D)의 이소시아네이트의 제제 2자체를 TLC를 검사한다. 30분후, 사이클로펜틸아민(0.574g)을 가하고, 혼합물을 20분간 70℃까지 가열시키고, 냉각시키고, 물(100ml)로 희석시킨다. 형성된 침전물은 여과하여 모으로 95 : 5 V/V 디클로로메탄 : 메탄올(100ml)에서 용해시키고 용액은 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜, 융점 210-212℃인 흰 고체로서 주화합물(0.75g, 56%)을 얻는다 ;
부분 NMR(250 MH2,DMSO-d6) : 1.25-1.80(3m,8H,cyclopentyl ring) ; 3.68(S,3H,NMe) ; 3.83(S,3H,OMe ; 3.90-4.0(2s+m, 6H, OMe, ArCH2,-CHNH-); 5.93(d,1H,-CH·NH-).
[실시예 95]
4-[5-(N' -사이클로펜틸우레이도)-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 94에서 기재한 에스테르로부터 개시하여, 실시예 9에 기재된 방법으로 융점 203-206℃, 흰 분말로서 70% 수율의 주화합물을 얻는다.
[실시예 96]
N-4-[5-(N' -사이클로펜틸우레이도)-1-메틸인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조일-2-메틸벤젠설폰아미드
오르토-톨루엔설폰아미도 및 실시예 95에서 기재한 산을 사용하여, 실시예 57에 기재한 방법으로 융점 212-215℃ (모노하이드레이트)인 흰 고체로서, 58% 수율의 주화합물을 얻는다.
[실시예 97]
메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미드)-1-(N,N-디메틸카바모일메틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 47,48 (또한 실시예 42를 보시오)에 기재한 방법으로 융점 129-132℃인 흰 분말로서 89% 수율의 주화합물을 얻는다 ;
부분 NMR(250MHz, DMSO-d6) : 1.15-1.30(m,2H,cyclopentyl ring) ; 1.45-1.80(2m, 6H, cyclopentyl ring) ; 2.25(m, 3H, CH2CONH and-CHCH2) ; 2.83(S, 3H, NMe) ; 3.06(S, 3H, NMe) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.92(S, 3H, OMe) ; 3.98(S, 2H, ArCH2) ; 5.03(S, 2H, NCH2) ; 9.61(S, 1H, NH).
화합물은 메틸 4-[5-아미노-1-(N,N-디메틸카바모일메틸) 인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트(그 자체로는 N,N-디메틸포름아미도 내에서, 수소화 나트륨의 존재하에서 니트로인돌 유도체(C)와 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미도를 반응시켜 그 생성물을 접촉 수소첨가시키는 실시에 4의 (D)와 유사하게 제조된다)로 개시하여 얻는다.
[실시예 98]
메틸 4-[1-(삼차一부톡시카보닐메틸) ]-5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
염화 사이클로펜틸아세틸을 사용하여 실시예 4의 방법으로, 거품으로서 수율 47%의 주화합물을 얻는다. 부분 NMR(DMSO-d6) : 1.1-1.3(m, 2H, cyclopentyl ring) ; 1.40[S, 9H, C(Me)3] ; 1.45-1.8(2m, 6H, cyclopentyl ring) ; 2.25(m, 3H, CH2CONH and-CHCH2) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.92(S, 3H, OMe) ; 3.98(S, 2H. ArCH2) ; 4.90(S, 2H, NCH2) ; 9.63(S, 1H, NH).
화합물은 메틸 4-[5一아미노-1-(삼차-부톡시카보닐메틸)인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조에이트 12자체로는 수소화 나트륨의 존재하에서, N,N-디메틸포름아미도 내 니트로인돌 유도체(C)와 삼차-부틸 브로모아세테이트를 반응시킨 다음 그 생성물을 접촉 수소첨가시키는, 실시예 4의 (D)와 유사하게 제조된다)로 개시하여 얻는다.
[실시예 99]
메틸 4-[1-(3-시아노페닐메틸)-5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 인돌-3-일메틸] -3-메톡시벤조에이트
염화 사이클로펜틸아세틸을 사용하여, 실시예 4에 기재된 방법으로, 노란 거품으로서, 수율 30%의 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR(DMSO-d6) : 1.05-1.3(m, 2H, cyc1opentyl ring) ; l.4-1.8(2m, 6H, cyclopentyl ring) ; 2.24(m, 3H, CH2CO and-CHCH) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.91(S, 3H, OMe) ; 4.0(S, 2H, ArCH) ; 5.40(S, 2H, NCH) ; 9.63(S, 1H, NH).
화합물은 메틸4-[5-아미노-1-(3-시아노페닐메틸)인돌-3-일메틸]-3-메틸벤조에이트(그 자체로는 수소화 나트륨의 존재 하에서, N, N-디메틸포름아미도 내 니트로인돌 유도체(C)와 브롬화 3-시아노벤질을 반응시키고 그 생성물을 접촉 수소첨가 시키는 (촉매로서 5% W/W 탄소-상-팔라듐을 사용하고 용매로서는 4 : 1 V/V 테트라하이드로퓨란 : 메탄올을 사용하며 대기압에서 행한다) 실시예 4의 (D)와 유사하게제조한다)로 개시하여 얻는다.
[실시예 100]
메틸 4-[5-2-사이클로펜틸아세트아미도) -1-프로파길인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 4 및 23의 방법으로 융점 160-161℃인 흰 고체 60% 수율의 주화합물을 얻는다 :
부분 NMR(250MHz, DMSO-d6) : 1.1-1.3(m, 2H, cyclopentyl ring) ; 1.45-1.8(2m, 6H, cyclopentylring) ; 2.26(m, 3H, CH2CO and-CHCH2) ; 3.37(t, 1H,=C-H) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.92(S, 3H, OMe) ; 3.98(S, 2H, ArCH2) ; 4.99(d, 2H, NCH2) ; 9.66(S, 1H, NH).
주화합물은 메틸 4-(5-아미노-1-프로파길인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조에이트 (그 자체로는 수소화 나트륨의 존재하에서 N,N-디메틸포름아미도 내 니트로인돌 유도체(C)와 브롬화 프로파길을 반응시키고 그 생성물을 염화 제 1 주석 환원시켜 얻는다)로 개시하여 얻는다.
[실시예 101-104]
실시예 97-100에 기재한 에스테르를 사용하여 실시예 9에 기재한 방법으로, W가 R'에 직쇄인 구조식(1)의 산을 당해 메틸 에스테르를 가수분해하여 얻는다 :
* 부분 수화물로 분리됨
(
)메틸과 삼차-부틸 에스테르의 가수분해
[실시예 105]
N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐 )아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드
실시예 9에 기재한 산과 오르토-톨루엔 설폰아미드를 사용하여, 실시예 57에 기재한 방법으로 융점 138-140℃인 흰 고체 69% 수율의 주화합물이 얻어진다.
분석 계산치 :
C31H33N3O6S : C : 64.68, H ; 5.78, N ; 7.30
실측치 : C : 64.49, H : 5.78, N : 7.21
[실시예 106]
4-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸)-3-하이드록시벤조산
리튬 티오에톡사이드는, n-부틸리튬(헥산 1.53몰 용액의 4ml)을, 질소 기체하에서 건조 N,N'-디메틸프로필렌 우레아(DMPU)(9ml) 내 에틸 머갚탄(0.5ml)의 교반된 용액에 적가하여 제조한다. DMPU(3ml) 내 메틸 4-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-l, 4-옥사진-4-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(실시예 26에 기재한 바와같이 제조됨)를 가하고, 혼합물을 15분간 주변 온도에서 교반시키고 가열하여, 4시간 동안130℃에 방치해둔다.
냉각된 혼합물을 물로 희석시키고, 건조시키고(MgSO4), 증발시킨다. 생성물을 80 : 20 : 2 V/V/V 톨루엔 : 에틸아세테이트 : 아세트 산으로 용리된 실리카겔 상플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 생성물이 얻어지며 이를 헥산으로 세척하고 건조시키면 주화합물 (0.114g, 36%, 흰색고체, 융점 l83-184℃)이 얻어진다.
[실시예 107]
메틸 3-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트
염화 헥산을 (0.135g)을 디클로로메탄(30ml) 내 메틸 3-(6-아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(X)(0.39) 및 N-메틸모폴린(0.101g)의 교반된 용액에 적가한다. 0.5시간 후에, 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고 건조시키고 (MgS04), 증발시키며 오일이 얻어지는데, 이를 35 : 65 V/V 에틸 아세테이트 : 헥산으로 용리된 실리카겔의 짧은 관을 통해 여과시키면 시럽(sgrup)으로서 주화합물이 얻어진다 ; 부분 NMR(80MHz,CDC3) : 0.8-1.9l [화합물 m, 9H, CH3(CH2)3] ; 2.2(m, 2H, CH2CONH) ; 3.3(m, 2H, N·CH2·CH2·O) ; 3.9(S, 3H, OMe) ; 4.2(m, 2H, N·CH2·CH2O) ; 4.5(S, 2H, N·CH2Ar). 아미노에스테르(X)는다음과 같이 얻어진다.
(a) 건조 2-부타논(25ml) 내 6-니트로-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진(0.45g), 메틸 3-브로모메틸벤조에이트·(Y) (0.58g), 탄산 칼륨(0.35g) 및 요오드화 나트륨 (0.38g)의 혼합물을 교반시키고 48시간동안 환류시키며 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과시키고, 여과 부분을 2-부타논으로 세척하고, 결합된 여과물을 증발시킨다. 생성물을 5 : 95 V/V 에틸 아세테이트 : 톨루엔으로 용리된 실리카젤 상플래쉬 클로마트그래피로 정제하면 노란 오일로서 메틸 3-(6-니트로-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(0.7g, 85%)가 얻어진다.
부분 NMR(80MHz,CDCl3) : 3.5(m, 2H, N·CH2·CH2O) ; 3.9(S, 3H, OMe) ; 4.3(m, 2H, N·CH2·CH2O) ; 4.6(S, 2H, NCH2Ar).
(b) 에틸 아세테이트(40ml) 내 메틸 3-(6-니트로-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(0·65g) 및 탄소-상-팔라듐(l0% W/W 0.025g)의 혼합물을 2.9bar의 초기 압력에서 수소화시킨다. 촉매는 규조토를 통과시켜 여과하여 제거하고 여과 부분을 에틸 아세테이트로 세척하고 여과물을 증발시키면 검(gum)으로서 메틸 3-(6-아이노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(X) (0.3g, 51%)가 얻어진다 ; .
부분 NMR(80NHz, CDCL3) : 3.3(m, 2H, N·CH2·CH2·O) ; 3.9(S, 3H, OMe) ; 4.l5(m, 2H, N·CH2CH2·O) ; 4.5(S, 2H, NCH2Ar).
* 메틸 3-브로모메틸벤조에이트 (Y)는 실시예 93의 (b) 부분에 기재한 4-브로모메틸-3-메톡시벤조니트릴(W)를 제조한 방법과 유사하게 N-브로모숙신이미드를 사용한 브롬화로써 메틸 3-메틸벤조에이트
로부터 제조할 수 있다.
[실시예 108]
3-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸)벤조산
물(5ml) 내 리듐 하이도록사이드 모노하이드레이트(0.2g)을 1 : l V/V 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(10ml) 내 메틸 3-(6-헥산아미도-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸) 벤조에이트(Ca, 400mg)의 교반된 용액에 가한다. TLC(80 : 20 : 2 V/V/V 톨루엔 : 에틸 아세테이트 : 아세트 산의 용매 계)가 에스테르가 다 사라진 것을 나타낼 때, 혼합물을 물로 희석시키고, 고체를 여과시켜 제거하고 1N 염산으로 조심스Ⅴ게 산성화시킨다. 침전을 여과시켜 분리하고 메탄올과 물의 혼합물로부터 재결정하면, 융점 167-17DC(헤이하이드레이트)인 회색을 띤 흰색 고체로서 주화합물(0.176g, 아미노 에스테르(X)의 전체 46%수율)이 얻어진다.
[실시예 109]
N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미드)-1-(N, N-디메틸카바모일메틸 )인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조일-2-메틸벤젠설폰아미드
오르트-톨루엔설폰아미드 및 실시예 101에 기재한 산을 사용하여, 실시예 57에 기재한 방법으로, 융점 215-217.5℃ (헤미하이드레이트)인 흰 고체로써 79% 수율의 주화합물을 얻는다.
분석계산치 :
C35H40N4O6S.O.5H2O : C ; 64.30, H ; 6.32, N;8.57
실측치 : C ; 64.38, H ; 6.28, N ; 8.55
[실시예 110]
4-[1-아세틸-5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) 인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조산
질소 기체하의 디클로로메탄(20ml) 내, 4-(1-아세틸-5-아미노인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산(Z) (0.31g) 사이클로펜틸아세트산(0.117g), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.233g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.35g)의 용액을 2시간 동안 주변 온도에서 교반시킨다. 혼합물을 염산(N, 30ml)으로 산성화시키고, 메틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고 결합된 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 잔유 오일을 50 : 45 : 5 V/V/V 헥산 : 디클로로메탄 : 메틸 아세테이트로 용리된 실리카겔(100ml) 상플래쉬 크로마토그래피로 정제하면 생성물이 얻어지며 이를 테트라하이드로퓨란과 에테르의 혼합물로부터 재결정한 다음 에탄올과 물로 부터 재결정하면 융점 245-247℃인 흰 고체로서 주화합물(0.055g 14%)이 얻어진다. 개시하는 아미노산(Z) 자체는 니트로 에스테르(C)로부터 다음과 같이 제조된다 :
(a) 물(20ml) 내 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(1.2g) 용액을 메탄올(30ml) 내 니트로 에스테르(c)(2.0g)의 현탁액에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 주변 온도에서 교반시키고 염산(1N, 50ml)로 산성화시킨다. 노란 침전을 여과시켜 분리하고, 물로 세척하고 건조시키면 4-(5-니트로인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산이 얻어진다 ;
부분NMR(250MHz, DMSO-d6) : 3.92(S, 3H, OMe) ; 4.12(S, 2H,ArCH2) ; 11.64(brS, 1H, NH).
(b) N,N-디메틸포름아미드(DMF) 내 4-(5-니트로인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산(0.6g) 용액을 질소 기체하의 주변온도에서 DMF(8ml) 내 오일-유리(free) 수소화 나트륨 (0.088g)의 교반된 용액에 가한다. 붉은 용액을 20분간 교반하고 무수 아세트산(0.187g)을 가한다. 1시간 후, 혼합물을 염산(1N, 30ml)에 쏟고, 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하고, 결합된 추출물을 물(2×20ml) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다.
생성물을 테트라하이드로퓨란 및 에테르 혼합물로부터 결정화하면 노란 분말로서 4-(1-아세틸-5-니트로인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산(0.455g,67%) 이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz, DMSO-d6) : 2.68(S, 3H, NCOCH3) ; 3.95(S, 3H, OMe) ; 4.13(S, 2H, ArCH3).
(c) 탄소-상-팔라듐 (10% W/W 0.lg)을 1 : 1 V/V 메탄올 : 테트라하이드로퓨란(50ml) 혼합물 내 4-(l-아세틸-5-니트로인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산(0.35g) 용액(그 용액은 질소 기체를 스트림시켜 통과시킴으로써 유리 산소를 제거한 것이다)에 가하고, 그 혼합물을 50 psi의 초기 압력에서 수소첨가 시킨다. 24시간 후, 그 촉매를 규조토를 통해 여과시켜 제거하고 여과물을 증발시키면 4-(1-아세틸-5-아미노인돌-3-일메틸)-3-메톡시벤조산(Z) (0.31g, 91%)이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz, CD3OD) : 2.53(S, 3H, NCOCH3) ; 3.94(S, 3H, OMe) ; 4.00(S, 2H, ArCH2)
[실시예 111]
칼슘 N-[4-[5-사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드
산화칼슘 (0.0487g) 및 증류된 물(10ml)을 계속해서 테트라하이드로퓨란(THF)(8ml) 내 N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐 )아미노 -1-메틸인돌 -3 -일메틸-3-메톡시벤조일-2-메틸벤젠설폰아미드(1.0) 용액에 가한다. 혼탁한 용액을 20-25분간 50℃에서 가열하고, 냉각되고 맑은 두-상 혼합물을 증발시킨다. (약 50℃에서)잔유물은 THF(20ml)에서 재용해시키고, 용액은 규조토를 통해 여과시키고 여과 부분을 소량의 THF로 세척하고 여과물을 교반된 에테르(175ml))에 적가하고 결과 용액을 교반된 에테르(300ml)에 적가한다. 침전을 여과시켜 모은다. 여과물을 증발시키고 THF(3.5ml) 내에서 재용해시키고 교반된 에테르(150ml)에 적가한다. 침전을 모으고, 처음의 침전과 결합시켜 건조시키면 흰고체로서, 융점 220℃(대략)인 부부 수화물, 주화합물(0.865g, 84%)을 얻는다.
분석계산치 :
C62H64N6O12S2Ca·O·75H2O : C ; 61.91, H ; 5.49, N ; 6.99
실측치 : C ; 61.83, H ; 5.49, N ; 6.87
[실시예 112]
메틸 4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
N, N-디메틸포름아미드(25ml) 내 5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌(AA)(1.3g) 및 메틸 4-브로모메틸-3-메톡시벤조에이트(B)(1.3g) 용액을 교반시키고 질소 기체하, 100℃에서 가열하며, 그러는 동안 24시간 동안 알루미늄 호일로써 반응 용기를 빛으로부터 차단시킨다. 냉각된 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(300ml)에 쏟고 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하고 결합된 추출물은 염수(50ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨다. 생성물을 실리카겔(3.5cm 직경 관) 상플래쉬 크로마토그래피로 분리하면 실시예 8에서 얻어진 것과 같은 주화합물(P)(0.98g,45%)이 얻어진다.
개시하는 사이클로펜틸 우레탄(AA)은 5-니트로인돌로부터 메틸화시키고(N,N-디메틸포름아미드 내에서 수소화 나트륨을 사용하여), 질소 화합물을 접촉 환원시켜 당해 아미노 화합물을 얻고, 사이클로펜틸 클로로포메이트를 사용하고, 실시예 1의 (b)부분 및 실시예 3에 기재한 방법으로 아미노 화합물을 아실화시켜서 얻어진다.
[실시예 113]
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)벤조트리아졸-1-일 메틸-3-메톡시벤조에이트
아미노 에스테르(M)으로 개시하여 실시예 47과 같은 방법으로 융점 206-208℃인 흰 분말로서 58% 수율의 주화합물을 얻는다.
[실시예 114]
4-[6-(2-사이클로펜틸아세트이미도)벤조트리아졸-1-일메틸]-3-메톡시 벤조산
실시예 113에 기재된 에스테르를 개시 물질로하여 실시예 29의 방법으로, 융점 238℃인 부분 염화수소 염으로서, 98% 수율, 흰 분말의 주화합물을 얻는다.
[실시예 115]
N-[4-[6-(2-사이클로펜딜아세트아미도)벤조트리아졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드실시예 1l4에 기재된 산으로부터 개시하여, 실시예 32에 기재된 방법으로 메탄올과 물 혼합물로부터 재결정하면 융점 211-213℃, 부분 수화물로서 흰 분말,95% 수율의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 116]
메틸4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-하이드록시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
에틸 아세테이트(190ml)내 메틸 4-[3-벤질록시-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(BB)(5.0g) 및 탄소-상-팔라듐(5% W/W, 1.25g)의 혼합물을 7.5시간 동안 1.1bar에서 수소첨가시킨다. 촉매는 규조토를 통해 여과시켜 제거하고 에탄올로 여과 부분을 세척하고 여과물을 부분적으로 증발시키고 잔유물을 결정화하면 융점 242-245℃인 고체로서 주화합물(2.56g, 62%)이 얻어진다.
에스테르(BB) 자체는 다음과 같이 얻어진다 :
(a) 메틸 4-(3-하이드록시-6-니트로인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(T)(35.7g)을 나트륨(2.3g) 및 메탄올(200ml) 혼합물에 가한다. 혼합물을 18시간 동안 교반시키고 증발시킨다. 잔유물을 N, N-디메틸포름아미드(100ml) 내에서 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고 브롬화 벤질(15.5ml)을 가한다. 18시간 후에, 주변 온도에서 에틸 아세테이트와 1N 수산화 나트륨 용액을 가한다. 침전을 여과하여 분리하고, 에테르로 세척하고 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔 상 HPLC로 색채 분리를 시키면 고체로서, 메틸 4-(3-벤질록시-6-니트로인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조 에이트(CC) (27g, 60%) 가 얻어진다 ;
NMR(250MHz, DMSO-d6: 3.84(S, 3H, OMe) ; 3.86(S, 3H, OMe) ; 5.38(S, 2H, NCH2) ; 5.65(S, 2H, OCH2) ; 6.95(d, 1H) ; 7.36(m, 3H) ; 7.46(m, 5H) ; 7.86(m, 2H) ; 8.66(S, 1H).
(b) 아연 가루(0.065g)를 메틸 4-(3-벤질록시-6-니트로인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(CC)(0.043g) 및 아세트산(0.9ml)의 교반된 혼합물에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시키고 에테르로 희석시키고 여과시킨다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시키면 갈색 오일로서 메틸 4-(6-아미노-3-벤질록시인다졸-1-일메틸)-3-메톡시벤조에이트(DD)(0.034g, 85%)가 얻어지며 이를 더이상 정제하지 않고 아래와 같이 사용된다.
(c) 실시예 47에 기재한 생성물과 같은 생성물을 사용하고, 아미노 에스테르(DD)로부터 개시하여 융점139-140℃인 고체로서 32% 수율의 메틸 4-[3-벤질록시 -6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸 -3 - 메톡시벤조에이트(BB) 가 얻어진다.
[실시예 117]
4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-하이드록시인다졸-1-일-메틸-3-메톡시벤조산
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-하이드록시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트로부터 개시하여 실시예 9에 기재된 방법으로 비정제 생성물이 얻어지며 이를 3 : 7 V/V 메탄올 : 디클로로메탄으로 용리된 실리카 켈(409)상 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 색분리된 생성물을 에틸아세테이트와 테트라하이드로퓨란 혼합물에 뜨게하고 1N 염산, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시킨 다음 메탄올 디클로로메탄과 석유 에테르 혼합물로부터 재결정하면 부분 수화물로서 융점 269-272℃인 고체, 수율 16%의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 118]
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-(N-에틸카바모일메톡시)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-하이드록시인다졸-1-일메틸-3-메톡시벤조에이트(이 혼합물과 2-클로로-N-에틸아세트아미드가 수소화 나트륨 존재하 및 N, N-디메틸포름아미드 내에서 반응)로 개시하여 실시예 42에 기재된 방법으로 하고, 1 : 1 V/V 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔(75g)상 비정제 생성물의 플래수 크로마토그래피로 처리하면 융점 178-181℃, 수율 34% 고체인 주화합물이 얻어진다.
[실시예 119]
4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-(N-에틸카바모일메톡시)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 118에 기재된 에스테르를 사용하고 실시예 9에 기재된 방법을 이용하여 융점 219-221℃인 고체, 수율 80%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 120]
메틸 4-[5-(헥산아미도)-1-(메톡시카보닐메틸)-인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
실시예 4(또한 실시예 98을 보시오)에 기재된 방법으로 오일로서 수율 86%의 주화합물이 분리된다 ;
부분NMR(250MHz, DMSO-d6) : 0.87(t, 3H, CH2CH3) ; 1.26-1.30(m, 4H) ; 1.50-1,60(m, 2H) ; 2.25(t, 2H, CH2CON) ; 3.66(S, 3H, OMe) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.92(S, 3H, OMe) ; 3.98(S, 2H, ArCH2Ar) ; 5.04(S, 2H, NCH2) ; 9.66(S, 1H, NH).
개시 물질은 4-[5-아미노-1-(메톡시카보닐메틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(그 자체로는, 테트라하이드로퓨란만은 제외하고, 수소화 나트륨의 존재하에서 메틸 브로모아세테이트와 니트로인돌 유도체(C)를 반응시킨 다음 생성물을 접촉 수소첨가시키는 실시예 4의(D)와 유사하게 제조된다)를 사용한다.
[실시예 121]
4- [1-카복시메틸-5-(헥산아미도)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 120에 기재된 에스테르로부터 개시하여 실시예 9의 방법으로 융점 235-240℃인 흰 고체, 수율59%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 122]
N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-(N-에틸카바모일메톡시)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드
실시예 119에 기재된 산과 오르토-톨루엔설폰아미드를 사용하여 실시예 57의 방법으로 융점 222-223℃인 고체로서 수율 32%의 부분 수화물인 주화합물을 얻는다.
분석 계산치 :
C34H39N5O7S·O·75H2O : C ; 60.47, H ; 6.04, N ; 10.37
실측치 : C ; 60.41, H ; 5.83, N ; 10.31
[실시예 123]
메틸 4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
아미노-에스테르(A)로 개시하고 실시예 4에 기재한 방법을 이용하고, 염화 사이클로펜틸아세틸(실시예 98)을 보시오)을 사용하여, 거품으로서 양적 수율로 주화합물이 얻어진다 ;
부분 NMR(250MHz, DMSO-d6) : 1.2-1.8(3m, 8H, 사이클로펜틸 고리) ; 2.24(m, 3H, CH2CONH 및 -CHCH2) ; 3.83(S, 3H, OMe) ; 3.93(S, 3H, OMe) ; 3.99(brs, 2H, CH2Ar) ; 9.57(brs, 1H, NHCO) ; 10.79(brd, 1H, -NH-).
[실시예 124]
4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조산
실시예 123에 기재된 에스테르로 개시하는 것만을 제외하고 실시예 9에 기재된 방법으로 융점 218-219℃인 흰 고체로서 수율 83%의 주화합물이 얻어진다.
[실시예 125]
N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드오르토-톨루엔설폰아미드 및 실시예 124에 기재된 산으로 부터 개시하여 실시예 57에 기재된 방법으로, 융점 248-250℃인 흰 분말로서 수율 56%의 주화합물을 얻는다.
[실시예 126]
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-옥소-2-프로필-2H, 3H-인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트
탄소-상-팔라듐(5%W/W, 0.095g)을 에틸아세테이트(20ml)내 메틸-4-[2-알릴-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-옥소-2H, 3H-인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(0.462g) 용액에 가한다. 혼합물을 5시간 동안 1.1bar에서 수소첨가시킨다. 촉매는 규조토를 통해 여과시켜 제거하고 여과물을 증발시키고 잔유물을 1 : 3 : 7 V/V/V 아세트산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 용리된 실리카 겔(40g)상플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 색분리된 생성물은 아세톤과 톨루엔에서 용해시키고 용액을 증발시키면 융점 74.5-77℃인 고체 유리(glass)로서 수율 84%의 주화합물이 얻어진다.
개시하는 에스테르 메틸 4-[2-알릴-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-옥소-2H, 3H-인다졸-3-일메틸]-3-메톡시벤조에이트의 제조 방법은 다음과 같다. 메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-하이드록시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트(이 화합물과 브롬과 알릴이 수소화 나트륨 및 N, N-디메틸포름아미드 내에서 반응함)로 개시하여, 실시예 42의 방법을 이용하여 메틸 4-[2-알릴-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도-3-옥소-2H, 3H-인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트 및 메틸 4-[3-알릴록시-6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트 혼합물이 얻어진다. 화합물의 혼합물을 200℃에서 18시간 가열하고, 생성물을 1 : 30 : 70 V/V/V 아세트산 : 에틸 아세테이트 : 디클로로메탄으로 용리된 실시카 겔(60g)상 플래쉬 크로마트그래피로 분리하면 만족할만한 NMR 분광 데이타와 함께 오일로서, 81% 수율의 메틸 4-[2-알릴-6-(2-사이클로팬틸아세트아미도) -3-옥소-2H, 3H-인다졸-1-일메틸 -3-메톡시벤조에이트가 얻어 진다.
[실시예 127]
4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도-3-옥소-3-프로필-2H, 3H-인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조산
메틸 4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-옥소-2-프로필-2H, 3H-인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조에이트로 개시하여 실시예 9에 기재된 방법으로 융점 122.5-125℃인 고체로서 수율 83%의 주화합물이 얻어진다. ·
[실시예 128]
다음은 치료 또는 구조식 1의 화합물 산 화합물(여기서, M은 지금까지 명시한 바와 같이 산성 그룹이다)또는 제약적으로 사용가능한 염(이후로 화합물 X'라 하겠음)의 질병 예방의 투약에 관한 대표적인 제약학적 제조를 설명한다 :
(1) 정제 1 mg/정제
화합물 X' 100
유당 182.75
크로스카멜로즈 소듐 12.0
녹말 2.25
스테아린산 마그네슘 3.0
(2) 정제 2 mg/ 정 제
'화합물 X' 20
마이크로크리스탈라인 셀루로오즈 420
폴리비닐피롤리딘 14.0
녹말 43.0
스테아린산 마그네슘 3.0
(3) 캡슐 mg/ 캡 슐
'화합물 X' 10mg
유당 488.5
스테아린산 마그네슘 1.5
(4) 주사약 1 (l0rng/ml)
'화합물 X'(유리(free)산 형) 1.0% W/V
인산 나트륨 3.6% W/V
0.1M 수산화 나트륨 용액 15.0 W/V
주사약에 대한 물…···100%까지
(5) 주사약 2(pH 6까지 완충됨) (lmg/ml)
'화합물 X'(유리 산 형) 0.1% W/V
인산 나트륨 2.26% W/V
시트르산 0.38% W/V
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% W/V
주사약에 대한 물·····100%까지
(6) 연무질 mg/ml
'화합물 X' 0.2
소비탄 트리올레이트(Sorbitan trioleate) 0.27
트리클로로플루오로메탄 70.0
디클로로플루오로메탄 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 1094.0
전술한 제약학적 조성물들은 활성 성분 화합물 X'의 다른 양 및 형들에 적합하게 공지된 제약학적 기술들에 따라 다양화될 수 있다. 연무질(6)은 표준적이고, 미터로 잰 투약량 연무 조제자(dispenser)와 결합되어 사용될 수 있다.
Claims (16)
- 다음으로부터 선택되는 방법으로 구성되는, 하기의 구조식(1)의 화합물의 제조방법.
식중, 〉X-Y-Z 그룹은(a) 〉CRc-CRaRb-NRd-(b) 〉C=N-Za-(c) 〉C=CRa-Zb-(d) 〉N-CRa=N-(e) 〉N-CRbRe-CRcRf-Zb-(f) 〉N-N =N-(g) 〉N-NRg-CO-(h) 〉N-N= C.ORd-로 이루어지는 군으로부터 선택되며 ; 여기서, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 ; Rb 및 Rc는 각각 수소 또는, 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하며 ; Rd는 수소 또는, 1 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 갖을 수도 있고, 이중 1개의 탄소 원자는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있는 (1-1OC)알킬이며, 여기서 (1-10C)알킬은 부가적으로, (1-4C)알콕시, 시아노, 카복시, 1H-테트라졸-5-일, 카바모일, N-(1-4C)카바모일, N, N-디[(1-4C)알킬]카바모일, 및 (1-4C)알콕시카보닐로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 치환체를 가질 수도 있고, 또는, Rd는 (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-4C)알킬, (2-6C)알카노일 및 페닐-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로 부터 선택되며, 여기서 페닐부분은 시아노, 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수도 있고 ; Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이며 ; Rg는 (1-4C)알킬이고 ; Za는 옥시, 티오, 또는 구조식 : -N(Rd)-의 치환된 이미노이며, 여기서 Rd는 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 갖고 ; Zb는 옥시 또는 티오이며 ; R1.L그룹은 구조식 : Rl.W.CO.NH- 또는 Rl.W.CS.NH-의 아미드성 래디칼을 나타내고, 여기서, R1은 (a)1 또는 그 이상의 불소 치환체를 가질 수도 있는 (2-10C)알킬 ; (b) (1-6C)알킬 부분이 1개의 불소 또는 (1-4C)알콕시 치환체를 가질 수도 있고, 페닐부분이 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수도 있는 페닐-(1-6C)알킬 ; 및 (c) 환 부분이 1개의 불포화 결합을 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체를 가질 수도 있는, (3-8C)사이클로 알킬 또는 (3-8C)사이클 로알킬-(1-6C)알킬로 이루어지는 군으로 부터 선택되며 ;W는 옥시, 티오, 이미노 또는 R1에 대한 직접결합이고 ; R2는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 또는(1-4C)알콕시이며 ; Q는 할로게노, 하이도록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로 부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그이상의 치환체를 가질 수도 있는 페닐렌이고 ; A1은 (1-2C)알킬렌 또는 비닐렌이며 ; A2는 메틸렌, 비닐렌 또는 M에 대한 직접 결합이고 ; M은 카복시, 1H-데트라졸-5-일 및 구조식 : -CO.NH.SOmR3의 아실설폰아미도 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 산 그룹이며, 여기서, m은 1 또는 2의 정수이고, R3는 (1-6C) 알킬, (3-8C) 사이클로알킬, (6-12C) 아릴, 원자수 5-12이며, 그 적 어도 1개 가 탄소원자이고, 그 적어도 1개는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, 그리고, (6-12C) 아릴-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들중, 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아이노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수도 있다.(A) M이 카복실산 그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(3)
의 적당한 에스테르를 분해 ;(B) 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(4)
[식중, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택된다.]의 아민을 아실화 ;(C) 〉X-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd- 또는 〉C=N-Za이나, Za는 -N(Rd)-의 치환된 이미노인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(5)
[식중, 〉D-E-G는 구조식〉CRc-CRBRa-NH- 또는 〉C=N-NH-이나, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택된다.]의 이미노 화합물을, 일반식 Rd.U [식중, U는 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시및 p-톨루엔설포닐옥시로 이루어지는 군으로부터 선택된다.] 의 알킬화제와 반응 ; (D) 〉X-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd-이나, Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하는 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(6)
의 인돌을, 실버옥사이드, 실버카보네이트, 실버플루오로보레이트, 실버트리플루오로아세테이트, 실버트리플루오로메탄설포네이트, 염화아연, 염화 제 2철 및 염화 제 2주석으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적당한 루이스산의 존재하에, 일반식 U.Al.Q.A2.M의 알킬화제와 반응 ; (E) M이 1H-테트라졸-5-일 래디칼인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(7)
의 시아노 유도체를 알칼리 금속 아지드와 반응 ; (F) R1.L이 Wa는 옥시, 이미노 또는 티오인 일반식R1.Wa.CO.NH- 또는 R1.Wa.CS.NH-인 그룹을 나타내는 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(8)
[식중, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택되고, Xb는 산소 또는 황이다.]의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 일반식 R1.NH2의 아민, 일반식 R1.OH의 알콜 또는 일반R1.SH의 티올과 반응 ; (G) M이 일반식 CO.NH.SOm.R3의 그룹인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, M이 카복시인 구조식(1)의 화합물을 탈수제의 존재하에, 일반식 R3.SOm.NH2의 설폰아미드 유도체와 반응 ; (H) 〉X-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd-이나, Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-탄소 걸합과 함께불포화 결합을 형성하는 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 상기의 구조식(6)의 인돌을 일반식 U.A1.Q.A2.M[식중, U는 (C)에서 정의된 의미를 갖는다.]의 알킬화제와 반응 ; (I) 〉X-Y-Z가 〉C=N-Za-이나, Za가 구조식 -N(Rd)-의 치환된 이미노인구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(9)
[식중, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택된다.]의 아미노옥심을 탈수 ; (J) 〉X-Y-Z가 〉C=CRa-Zb-이나, Zb가 옥시인 구조식 (1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(11)
[식중, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택된다.]의 하이드록시 화합물을 탈수 ; (K) 〉X-Y-Z가 〉C=N-Za-이나, Za가 옥시인 구조식 (1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(13)
[식중, T는 M에 대하여 정의된 것들로부터 선택된다.]의 하이드록시-옥심을 탈수 ; (L) 〉X-Y-Z가 〉C=CRa-Zb-이나, Zb가 옥시 또는 티오인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(15)
의 벤조푸란 또는 벤조티오펜을, 일반식 U.A1.Q.A2.M[식중, U는 (C)에서 정의된 바와 같다.]의 알킬화제와 반응 ; (M) 〉M-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd-이나, Rb 및 Rc가 수소인 구조식(1)의화합물을 제조하기 위하여, 〉X-Y-Z가 〉CRc-CRaRb-NRd-이나, Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-탄소결합과 함께 불포화 결합을 형성하는 구조식(1)의 인돌을 촉매적으로 수소첨가 ; (N) 〉X-Y-Z가 〉C=N-Za이나, Za가 -N(Rd) -이고, A1이 메틸렌인 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(16)
[식중, Ha1은 염소, 브롬 또는 요오드이다.]의 인다졸을, 일반식 Hal.CH2.Q.A2.T[식중, T는 COORh 또는 CN이며, Ha1은 염소, 브롬 또는 요오드이다.]의 화합물과 교차 결합(cross coupling)시켜서, 〉X-Y-Z가 〉C=N-Za-이나, Za는 -N(Rd) -이고, A1은 메틸렌인 구조식(3) 또는 (7)의 상응 화합물을 산출하는 것으로 구성되는 상기의 방법(A) 또는 (E)의 변형 방법을 수행하고, 이어서, COORh그룹 또는 CN그룹을 각각, 상기의 방법(A) 또는 (E)를 각각적용시켜 M에 대하여 정의된 것중의 하나로 각각 변환 ; 그리고 (O) 〉X-가 〉N-그룹을 나타내는 구조식(1)의 화합물을 제조하기 위하여, 구조식(17)
의 아미노 화합물을, 적당한 염기의 존재하에, 일반식 U.A1.Q.A2.M[식중, U는 (C)에서 정의된 바와 같다.]의 알킬화제로 알킬화. - 다음 구조식(1)의 화합물 또는 그것의 제약학적으로 허용가능한 염.
식중, 〉X-Y-Z 그룹은(a) 〉CRc-CRaRb-NRd-(b) 〉C = N-Za-(c) 〉C=CRa-Zb-(d) 〉N-CRa=N-(e) 〉N-CRbRe-CRcRf-Zb-(f) 〉N-N=N-(g) 〉N-NRg-CO-(h) 〉N-N=C.ORd-로 이루어지는 군으로부터 선택되며 ; 여기서, Ra는 수소 또는 (1-4C)알킬이고 ; Rb 및 Rc는 각각 수소 또는, 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하며 ; Rd는 수소 또는, 1 또는 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수도 있고, 이중 1개의 탄소 원자는 산소 또는 황으로 치환될 수도 있는 (1-1OC)알킬이며, 여기서 (1-10C)알킬은 부가적으로, (1-4C)알콕시, 시아노, 카복시, 1H-테트라졸-5-일, 카바모일, N-(1-4C)카바모일, N, N-디 [(1-4C) 알킬] 카바모일, 및 (1-4C) 알콕시카바모일로 이루어 지는 군으로 부터 선택되는 치환체률 가질 수도 있고, 또는, Rd는 (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-4C)알킬, (2-6C)알카노일 및 페닐-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로 부터 선택되며, 여기서 페닐부분은 시아노, 할로게노, (1-4C) 알킬, (1-4C) 알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수도 있고; Re 및 Rf는 독립적으로 수소 또는 (1-4C)알킬이며 ; Rg는 (1-4C)알킬이고 ; Za는 옥시, 티오, 또는 구조식 ;-N(Rd)-의 치환된 이미노이며, 여기서 Rd는 상기에서 정의된 바와같은 의미를 갖고 ; Zb는 옥시 또는 티오이며 ; R1.L그룹은 구조식 ; R1.W.CO.NH- 또는 R1.W.CS.NH-의 아미드성 래디칼을 나타내고, 여기서, R1은 (a) 1 또는 그 이상의 불소 치환체를 가질 수도있는 (2-10C)알킬 ; (b) (1-6C)알킬 부분이 1개의 불소 또는 (1-4C)알콕시 치환체를 가질 수도 있고, 페닐부분이 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환체를 가질 수도 있는 페닐-(1-6C)알킬 ; 및 (c) 환 부분이 1개의 불포화 결합을 가질 수도 있고, 1 또는 2개의 (l-4C)알킬 치환체를 가질 수도 있는, (3-8C)사이클로 알킬 또는 (3-8C) 사이클로알킬-(1-6C)알킬로 이루어지는 군으로 부터 선택되며 ; W는 옥시, 티오, 아미노 또는 R1에 대한 직접 결합이고 ; R2는 수소, 할로게노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이며 ; Q는 할로게노, 하이드록시, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 그 이상의 치환체를 가질 수도 있는 페닐렌이고 ; A1은 (1-2C)알킬렌 또는 비닐렌이며 ; A2는 메틸렌, 비닐렌 또는 M에 대한 직접 결합이고 ; M은 카복시, 1H-테트라졸-5-일 및 구조식 ;-CO.NH.SOmR3의 아실설폰아미도 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 산 그룹이며, 여기서, m은 1 또는 2의 정수이고 R3는(1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (6-12C)아릴, 원자수 5-12이며, 그 적어도 1개가 탄소원자이고, 그 적어도 1개는 산소, 황 및 질소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로아릴, 그리고, (6-12C)아릴-(1-4C)알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들중, 방향족 또는 헤테로방향족 부분은 할로게노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 l또는 2개의 치환제를 가질 수도 있다. - 제 2 항에 있어서, R1이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차-부틸, 트一부틸, 펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 노닐, 헵타플루오로프로필, 벤질, 4-클로로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메틸벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-메틸 -1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 1-페닐펜틸, 알파-플루오로벤질, 알파 - 메톡시벤질, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2 -사이클로펜틸에틸, l-사이클로펜틸부틸, 1-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실부틸, 5-메틸-2-(1-메틸메틸) -사이클로헥실, 및 1-사이클로헥센-4-일로 이루어지는 군으로 부터 선택되며 ; R2가 수소, 불소, 염소, 브롬, 메틸 및 메톡시로부터 선택의고 ; R3가 메틸, 이소프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-메틸페닐, 나프틸, 티엔-2-일 및 6-클로로피리드-3-일로 부터 선택되며 ; Ra가 수소 및 메틸로부터 선택되고 ; Rb 및 Rc가 각각 수소가 되도록 선택되거나, 또는 Rb와 Rc가 함께 존재하는 탄소-탄소 결합과 불포화 사슬을 형성하며 ; Rd가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 알릴, 프로파길, 3-메틸부틸, 3-메틸붙 -2-에닐, 2-카바모일에틸, 카복시메틸, 카복시에틸, N-에필카바모일메틸, N, N-디메틸카바모일메틸, 2-카복시비닐, 2-(메톡시카보닐) -비닐, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 사이클로펜틸, 사이클로포로필메틸, 아세틸, 벤질, 3-시아노벤질 및 4-클로로벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고 ; Re 및 Rf가 수소, 메틸 및 에틸로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며 ; Rg가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 군으로 부터 선택되고 ; A1이 메틸렌 및 에틸렌으로 이루어지는 군으로 부터 선택되며 ; A2가 직접 결합 및 메틸렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되고 ; Q가 m-페닐렌 및 p-페닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 각각은 불소 또는, 염소, 수산, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸 치환체를 가질 수도 있고 ; W가 옥시, 이미노,티오 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, R1이 부틸, 펜틸, 1-에틸펜틸,12-페닐프로필, 알파-플루오로벤질, 알파-메톡시벤질, 사이클로펜틸 빛 사이클로펜틸메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되고 ; R2가 수소 ; R3가 페닐 또는 2-메틸페닐 ; Ra가 수소 ; Rb 및 Rc가 각각 수소가 되도록 선택되거나, 또는 Rb와 Rc가 함께 존재하는 탄소-탄소 결합과 불포화 사슬을 형성하며 ; Rd가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 헥실, 알릴, 프로파길, 3-메틸부틸, 3-메틸붙-2-에닐, 카복시메틸, 카복시에틸, N-에틸카바모일메틸, N, N-디메틸카바모일메틸, 2-메톡시에틸, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, 아세틸, 벤질 및 3-시아노벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되고 ; Re 및 Rf가 각각 수소 ; Rg가 프로필 ; A1이 메틸렌 ; A2가 직접 결합 ; Q가 m-페닐렌 및 p-페닐렌으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 각각은 수산 또는 메톡시 치환체를 가질 수 도 있고 ; W가 옥시, 이미노 및 직접 결합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서,(1) 구조식(la)의 인돌 및 인돌린 ;
(2) 구조식(lb)의 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 인다졸 ;
(3) 구조식(1c)의 벤조[b]퓨란 및 벤조[b]티오펜 ;
(4) 구조식(ld)의 벤즈이미다졸 ;
(5) 구조식(le)의 1,4-벤즈옥사진 및 1,4-벤조티아진 ;
(6) 구조식(lf)의 벤조트리아졸 ;
(7) 구조식(1g)의 인다졸론 ;
(8) 구조식(1H)의 인다졸 ;
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 5 항에 있어서, (1) 구조식(1a)의 인돌 및 인돌린 ; (2) 구조식(1b)의 인다졸 ; (3) 구조식(1c)의 벤조[b]티오펜 ; (4) 구조식(1d)의 벤즈이미다졸 ; (5) 구조식(1e)의 1,4-벤즈옥사진 ; (6) 구조식(1f)의 벤조트리아졸 ; (7) 구조식(1g)의 인다졸론 ; 및 (8) 구조식(1h)의 인다졸로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, (a) Rb 및 Rc가 존재하는 탄소-탄소 결합과 함께 불포화 결합을 형성하는 구조식(la)의 화합물 ; 및 (b) Zb가 옥시 또는 티오이고, Rb 및 Rc가 각각 수소인 구조식(le)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, A1이 메틸렌 ; A2가 M에 직접 결합 ; Q가 메톡시로 치환될 수도 있는 p-페닐렌 ; M이 카복시, 1H-테트라졸-5- 일, 및 R4가 R3에 정의된 바와같이 치환될 수도 있는 페닐인 -CO.NH.SO2R4래디칼로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1.L-이 그룹 X에 대해 메타-위치이고 그룹 Z에 대해서는 오르토-위치가 아닌방법으로 구조식(1)의 벤젠 부분에 부착된 화합물.
- 제 2 항에 있어서,다음 구조식(2a)의 인돌 유도체 ;
다음 구조식(2b)의 인다졸 유도체 ;
다음 구조식(2c)의 벤조[b]티오펜 유도체 ;
다음 구조식(2d)의 이미다졸 유도체 ;
다음 구조식(2e)의 2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진 유도체 ;
다음 구조식(2f)의 벤조트리아졸 유도체 ;
및, 다음 구조식(2g)의 인다졸 유도체 ;
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물. - 제 10 항에 있어서, (a) M이 카복시, Rd가 메틸, 프로필, 2-메톡시에틸, N-에틸카바모일메틸 및 사이클로펜틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구조식(2a) 및 (2b)의 화합물 ; (b) M이 구조식 -CO.NH.SO2R4의 래디칼이고, 여기서 R4는 페닐이며, Rd가 수소, 메틸, 2-메톡시에틸 및 N-에틸카바모일메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구조식(2a) 및 (2b)의 화합물 ; (c) M이 구조식-CO.NH.SO2R4의 래디칼이고, 여기서 R4는 2-메틸페닐이며, Rd가 메틸 및 N,N-디메틸카바모일메틸로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 구조식(2a) 및 (2b)의 화합물 ; (d) R1.W-가 사이클로펜틸록시이며, M이 카복시 또는 -CO.NH.SO2R4이고, 여기서 R4는 페닐이며, Rd가 메틸인 구조식(2g)의 화합물 ; 및 (e) R1이 사이클로펜딜메틸이며, W는 직접 결합이고, M이 카복시 또는 -CO.NH.SO2R4이며, 여기서 R4는 2-메틸페닐이고, Rd가 N-에메틸카바모일메틸인 구조식(2g)의 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, (a) N-[4-[5-사이클로펜틸록시카보닐) 아미노-1-메틸인돌-3-일에틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (b) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(N-에틸카바모일메틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (c) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸 인다졸-3-일메틸-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드, (d) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠실폰아미드, (e) N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도) -1- (N, N - 디메틸카바모일메틸)-인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, (f) N-[4-[6-사이클로펜틸록시카보닐)아미노-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메탈-3-메톡시벤조일벤젠설폰아미드, (g) N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드, (h) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노벤조[b]티엔-3-일베틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드, (i) N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)벤즈이미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일] 벤젠설폰아미드, (j) N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도) -2,3-디하이드로벤즈-1,4-옥사진-4-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-에틸벤젠설폰아미드, (k) N-[4-[6-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-3-메톡시인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일] 설폰아미드, (l) N-[4-[5-(N'-사이클로펜틸우레이도)-l-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시인벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, (m) N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)벤조트리아졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (n) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (o) N-[4-[5-(사이클로펜틸록시카보닐)아미노-1-(2-메톡시에틸)인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (p) N-[4-[5-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-1-메틸인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드, (q) N-[4-[6-(2-사이클로펜틸아세트아미도)-3-(N-에틸카바모일메톡시)인다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드, 및 (r) N-[4-[6-(사이클로펜필록시카보닐)아미도벤즈이미다졸-1-일메틸]-3-메톡시벤조일]벤젠설폰아미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는, 그 유리산 형태 또는 제약학적으로 허용가능한 염.
- 다음 구조식 (3)의 화합물 .
식중, Rh는 (a) 아세톡시,(1-4c)알콕시, 또는 (1-4c)알킬티오 그룹을 가질 수도 있는 (1-6c) 알킬 ; (b) 페닐 ; 및 (c) 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 다른 그룹 및 치환체는 제 2 항의 정의와 같다. - 다음 구조식(7)의 화합물.
[식중, 그룹 및 치환체는 제 2 항 정의와 같음.] - 비독성의 제약학적으포 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제 2 항의 구조식(1)의 화합물 또는 그것의 염으로 구성되는 제약학적 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염과, 알카리 금속, 알카리 토금속, 알루미늄 및 암모늄 염으로부터 선택되는 구조식(1)의 화합물의 염.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858509882A GB8509882D0 (en) | 1985-04-17 | 1985-04-17 | Heterocyclic amide derivatives |
| GB8509882 | 1985-04-17 | ||
| GB8525658 | 1985-10-17 | ||
| GB858525658A GB8525658D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocyclic amide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR860008136A KR860008136A (ko) | 1986-11-12 |
| KR900004384B1 true KR900004384B1 (ko) | 1990-06-23 |
Family
ID=26289139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019860002977A KR900004384B1 (ko) | 1985-04-17 | 1986-04-17 | 복소환식 아미드 유도체 및 그 제조방법 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US4859692A (ko) |
| EP (1) | EP0199543B1 (ko) |
| JP (2) | JPH0667904B2 (ko) |
| KR (1) | KR900004384B1 (ko) |
| CN (1) | CN1017425B (ko) |
| AR (1) | AR242569A1 (ko) |
| AU (1) | AU596582B2 (ko) |
| BG (1) | BG60471B2 (ko) |
| CA (1) | CA1340567C (ko) |
| CS (1) | CS399791A3 (ko) |
| CY (1) | CY1705A (ko) |
| DE (1) | DE3682698D1 (ko) |
| DK (1) | DK167354B1 (ko) |
| ES (6) | ES8802220B9 (ko) |
| FI (1) | FI83865C (ko) |
| GB (1) | GB8607294D0 (ko) |
| HK (1) | HK120994A (ko) |
| HU (1) | HU196968B (ko) |
| IE (1) | IE59140B1 (ko) |
| IL (1) | IL78569A (ko) |
| NO (1) | NO171452C (ko) |
| NZ (1) | NZ215850A (ko) |
| PH (1) | PH26763A (ko) |
| PT (1) | PT82389B (ko) |
| SA (1) | SA93140396A (ko) |
| ZW (1) | ZW8786A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101713303B1 (ko) * | 2015-12-24 | 2017-03-07 | 강원대학교산학협력단 | 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법 |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5179112A (en) * | 1985-04-17 | 1993-01-12 | Ici Americas Inc. | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use |
| GB8623429D0 (en) * | 1985-10-17 | 1986-11-05 | Ici America Inc | Carboximide derivatives |
| IL80336A (en) * | 1985-10-17 | 1990-02-09 | Ici America Inc | Indole or benzopyrazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA892643B (en) * | 1988-04-14 | 1989-12-27 | Ici America Inc | Carbocyclic compounds |
| GB8911854D0 (en) * | 1989-05-23 | 1989-07-12 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US4965066A (en) * | 1989-06-06 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines |
| DK0455596T3 (da) * | 1990-05-04 | 1994-11-28 | Ciba Geigy Ag | Substituerede indoler |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole) |
| GB9027018D0 (en) * | 1990-12-12 | 1991-01-30 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| DE69212058T2 (de) * | 1991-03-11 | 1997-01-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Indol-Derivate |
| DE4123341A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Thomae Gmbh Dr K | Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1251144B (it) * | 1991-07-30 | 1995-05-04 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati del benzimidazolone |
| US5334597A (en) * | 1991-10-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Indole carbamates as leukotriene antagonists |
| DE59202229D1 (de) * | 1991-10-25 | 1995-06-22 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung substituierter Indole. |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| US5272169A (en) * | 1992-03-27 | 1993-12-21 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
| US5217983A (en) * | 1992-03-27 | 1993-06-08 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories |
| GB9207236D0 (en) * | 1992-04-02 | 1992-05-13 | Grosvenor Power Services Ltd | Treatment of liquids |
| US5280039A (en) * | 1992-11-04 | 1994-01-18 | Pfizer Inc. | Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same |
| US5439929A (en) * | 1994-03-01 | 1995-08-08 | Pfizer Inc. | Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use |
| GB9415997D0 (en) * | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| EP0702004A2 (de) * | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Ciba-Geigy Ag | 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative |
| ES2108641B1 (es) * | 1995-07-31 | 1998-08-16 | Menarini Lab | Sulfonimidas quinolonicas con accion antagonista de los leucotrienos. |
| CZ248798A3 (cs) * | 1996-02-08 | 1999-01-13 | Merck And Co., Inc. | Farmaceutický prostředek |
| DE19610882A1 (de) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6630496B1 (en) | 1996-08-26 | 2003-10-07 | Genetics Institute Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| CA2317439A1 (en) | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Wayne J. Brouillette | Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme |
| US6861448B2 (en) * | 1998-01-14 | 2005-03-01 | Virtual Drug Development, Inc. | NAD synthetase inhibitors and uses thereof |
| US6673827B1 (en) | 1999-06-29 | 2004-01-06 | The Uab Research Foundation | Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme |
| US6916841B2 (en) * | 1998-02-25 | 2005-07-12 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6828344B1 (en) | 1998-02-25 | 2004-12-07 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| US6500853B1 (en) | 1998-02-28 | 2002-12-31 | Genetics Institute, Llc | Inhibitors of phospholipase enzymes |
| EE200000573A (et) | 1998-03-31 | 2002-04-15 | The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc | Asendatud indoolalkaanhapped |
| DE19821002A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Dresden Arzneimittel | Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
| US6194432B1 (en) * | 1998-10-13 | 2001-02-27 | Fred D. Sheftell | Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs |
| TNSN99224A1 (fr) | 1998-12-01 | 2005-11-10 | Inst For Pharm Discovery Inc | Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique |
| AU6315300A (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same |
| IT1320162B1 (it) | 2000-02-09 | 2003-11-18 | Rotta Research Lab | Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico. |
| IL140096A0 (en) * | 2000-12-05 | 2002-02-10 | Internat Specialty Products Is | Process for preparation of zafirlukast |
| US7183410B2 (en) * | 2001-08-02 | 2007-02-27 | Bidachem S.P.A. | Stable polymorph of flibanserin |
| US20030060475A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method of using flibanserin for neuroprotection |
| UA78974C2 (en) | 2001-10-20 | 2007-05-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire |
| US10675280B2 (en) | 2001-10-20 | 2020-06-09 | Sprout Pharmaceuticals, Inc. | Treating sexual desire disorders with flibanserin |
| KR101004187B1 (ko) * | 2003-01-13 | 2010-12-24 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 1,2-디클로로에탄 프리 조니사미드 결정 및 고순도조니사미드 결정의 제조방법 |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| AU2004268847A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
| GB0324763D0 (en) * | 2003-10-23 | 2003-11-26 | Oxagen Ltd | Use of compounds in therapy |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| WO2005051931A2 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| KR20070014184A (ko) * | 2004-04-22 | 2007-01-31 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ |
| US20050239798A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20060025420A1 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheimn International GmbH | Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders |
| WO2006024471A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder |
| EP1817034A1 (en) | 2004-10-25 | 2007-08-15 | Schering Corporation | M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders |
| RU2416601C2 (ru) * | 2005-02-25 | 2011-04-20 | Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение индола и его применение |
| US20080254114A1 (en) * | 2005-03-03 | 2008-10-16 | Elan Corporation Plc | Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles |
| WO2006096439A2 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases |
| US20060199805A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of anxiety disorders |
| CA2599721A1 (en) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression |
| JP2008540356A (ja) * | 2005-05-06 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 薬物乱用の治療方法 |
| WO2006125042A1 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction |
| JP2008540672A (ja) * | 2005-05-19 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 病状に起因する性的機能不全の治療方法 |
| WO2007011626A2 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-25 | Takeda San Diego, Inc. | Histone deacetylase inhibitors |
| WO2007014929A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of flibanserin in the treatment of obesity |
| ES2246742B1 (es) * | 2005-09-06 | 2007-02-01 | Prous Institute For Biomedical Research S.A. | Uso de un derivado de imidazol. |
| US7915286B2 (en) | 2005-09-16 | 2011-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors |
| BRPI0617673C1 (pt) * | 2005-10-19 | 2012-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | composições de inibidores de fosfodiesterase do tipo iv |
| US20070123540A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-31 | Angelo Ceci | Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives |
| WO2007048803A1 (en) * | 2005-10-29 | 2007-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders |
| US20070105869A1 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-10 | Stephane Pollentier | Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders |
| WO2007096694A1 (es) * | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Ramiro Vergara | Asociacion de principios activos neuroactivadores |
| KR20090005371A (ko) * | 2006-05-09 | 2009-01-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 폐경후 성욕 장애의 치료를 위한 플리반세린의 용도 |
| WO2008000760A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases |
| JP2009543839A (ja) * | 2006-07-14 | 2009-12-10 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 女性の性的障害を治療するためのフリバンセリンの使用 |
| CN101104601B (zh) * | 2006-07-14 | 2011-01-26 | 海南盛科生命科学研究院 | 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法 |
| JP5270542B2 (ja) | 2006-07-22 | 2013-08-21 | オキサジェン リミテッド | Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物 |
| CL2007002214A1 (es) * | 2006-08-14 | 2008-03-07 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp |
| EP2054041A2 (en) * | 2006-08-14 | 2009-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same |
| CN101505736A (zh) * | 2006-08-25 | 2009-08-12 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 控制释放系统及其制造方法 |
| US20100029728A1 (en) * | 2006-09-22 | 2010-02-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Phosphodiesterase inhibitors |
| AU2007298549A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Inhibitors of phosphodiesterase type-IV |
| US20080207659A1 (en) * | 2007-02-15 | 2008-08-28 | Asit Kumar Chakraborti | Inhibitors of phosphodiesterase type 4 |
| MX2009009793A (es) * | 2007-03-14 | 2009-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa. |
| EP2124943A1 (en) * | 2007-03-14 | 2009-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2170825A2 (en) * | 2007-07-30 | 2010-04-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| PE20091188A1 (es) | 2007-09-12 | 2009-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US20090149662A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing zafirlukast |
| BRPI0821647A2 (pt) * | 2007-12-21 | 2015-06-16 | Schering Plough Healthcare | Realce da fotosestabillização de oximetazolina |
| US7750027B2 (en) | 2008-01-18 | 2010-07-06 | Oxagen Limited | Compounds having CRTH2 antagonist activity |
| DK2250161T3 (da) | 2008-01-18 | 2014-01-27 | Atopix Therapeutics Ltd | Forbindelser med CRTH2-antagonistaktivitet |
| US20100022613A1 (en) * | 2008-01-22 | 2010-01-28 | Oxagen Limited | Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity |
| WO2009093029A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Oxagen Limited | Compounds having crth2 antagonist activity |
| EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
| US20110112134A1 (en) * | 2008-05-16 | 2011-05-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors |
| EP2300425A4 (en) * | 2008-06-24 | 2012-03-21 | Panmira Pharmaceuticals Llc | PROSTAGLANDIN D2 RECEPTOR CYCLOALCANEÝBINDLUCK ANTAGONISTS |
| WO2010085820A2 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors |
| TW201111392A (en) | 2009-06-16 | 2011-04-01 | Schering Corp | Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof |
| EP2651930B1 (en) * | 2010-12-16 | 2015-10-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Biarylamide inhibitors of leukotriene production |
| US9394315B2 (en) | 2012-05-08 | 2016-07-19 | Lycera Corporation | Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
| US9657033B2 (en) | 2012-05-08 | 2017-05-23 | Lycera Corporation | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| GB201322273D0 (en) | 2013-12-17 | 2014-01-29 | Atopix Therapeutics Ltd | Process |
| US9809561B2 (en) | 2013-12-20 | 2017-11-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
| US9663502B2 (en) * | 2013-12-20 | 2017-05-30 | Lycera Corporation | 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
| WO2015110394A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| US10532088B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-01-14 | Lycera Corporation | Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods |
| GB201407820D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| GB201407807D0 (en) | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Atopix Therapeutics Ltd | Polymorphic form |
| US10189777B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-01-29 | Lycera Corporation | Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease |
| AU2015256190B2 (en) | 2014-05-05 | 2019-08-15 | Lycera Corporation | Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease |
| CA2975997A1 (en) | 2015-02-11 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof |
| CA2982847A1 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Lycera Corporation | Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease |
| KR20180025894A (ko) | 2015-06-11 | 2018-03-09 | 라이세라 코퍼레이션 | Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료 |
| JP2018531957A (ja) | 2015-10-27 | 2018-11-01 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用 |
| MX2018005004A (es) | 2015-10-27 | 2018-09-12 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos. |
| EP3368535B1 (en) | 2015-10-27 | 2020-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof |
| EP3168570A1 (fr) | 2015-11-10 | 2017-05-17 | Primetals Technologies France SAS | Méthode de mesure de planéité d'un produit métallique et dispositif associé |
| JP7272655B2 (ja) | 2017-01-30 | 2023-05-12 | ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ | チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用 |
| US10752585B2 (en) | 2017-12-28 | 2020-08-25 | Council Of Scientific & Industrial Research | Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof |
| CN109438414B (zh) * | 2018-10-24 | 2021-03-16 | 常州大学 | 一种制备苯并1,3-氧硫杂环己烷-4-酮的方法 |
| CN110183371B (zh) * | 2019-04-11 | 2022-06-14 | 南京医科大学 | 一种扎鲁司特中间体的制备工艺 |
| US20220401411A1 (en) | 2019-10-08 | 2022-12-22 | Rigshospitalet | Zafirlukast derivatives for use as contraceptive agents |
| EP4340828A1 (en) | 2021-05-19 | 2024-03-27 | Quercis Pharma AG | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| WO2023214391A1 (en) | 2022-05-06 | 2023-11-09 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2381935A (en) * | 1940-11-16 | 1945-08-14 | Eastman Kodak Co | Process for producing morpholine compounds |
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| GB1050302A (ko) * | 1964-02-19 | |||
| FR4035M (ko) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
| DE1769018A1 (de) * | 1968-03-21 | 1971-06-09 | Bayer Ag | Azofarbstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR7631M (ko) * | 1968-08-13 | 1970-01-26 | ||
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| BE738727A (en) * | 1969-09-11 | 1970-02-16 | Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs | |
| DE2854987A1 (de) * | 1978-12-20 | 1980-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene |
| US4499299A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-12 | Ici Americas Inc. | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
-
1986
- 1986-03-24 GB GB868607294A patent/GB8607294D0/en active Pending
- 1986-04-15 PT PT82389A patent/PT82389B/pt unknown
- 1986-04-16 AU AU56164/86A patent/AU596582B2/en not_active Expired
- 1986-04-16 IE IE100086A patent/IE59140B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 PH PH33661A patent/PH26763A/en unknown
- 1986-04-16 ES ES000554027D patent/ES8802220B9/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 IL IL78569A patent/IL78569A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 CA CA000506885A patent/CA1340567C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-16 DK DK173486A patent/DK167354B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 HU HU861589A patent/HU196968B/hu unknown
- 1986-04-16 FI FI861601A patent/FI83865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 ES ES554027A patent/ES8802220A1/es not_active Expired
- 1986-04-16 US US06/852,798 patent/US4859692A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 DE DE8686302850T patent/DE3682698D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-16 NO NO861481A patent/NO171452C/no unknown
- 1986-04-16 NZ NZ215850A patent/NZ215850A/xx unknown
- 1986-04-16 ZW ZW87/86A patent/ZW8786A1/xx unknown
- 1986-04-16 EP EP86302850A patent/EP0199543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-17 KR KR1019860002977A patent/KR900004384B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 AR AR86303686A patent/AR242569A1/es active
- 1986-04-17 JP JP61087246A patent/JPH0667904B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-17 CN CN86103278A patent/CN1017425B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-07-31 ES ES557643A patent/ES8802494A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 ES ES557642A patent/ES8802493A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 ES ES557644A patent/ES8802023A1/es not_active Expired
- 1987-07-31 ES ES557645A patent/ES8801787A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-07-14 US US07/380,059 patent/US5030643A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-20 CS CS913997A patent/CS399791A3/cs unknown
-
1992
- 1992-11-25 US US07/981,718 patent/US5338734A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-08-26 BG BG98072A patent/BG60471B2/bg unknown
- 1993-12-04 SA SA93140396A patent/SA93140396A/ar unknown
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170594A patent/CY1705A/xx unknown
- 1994-01-21 JP JP6005215A patent/JPH0742270B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-06 US US08/254,350 patent/US5391758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-25 US US08/328,469 patent/US5440035A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-03 HK HK120994A patent/HK120994A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-05 US US08/464,575 patent/US5583152A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101713303B1 (ko) * | 2015-12-24 | 2017-03-07 | 강원대학교산학협력단 | 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR900004384B1 (ko) | 복소환식 아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| EP0179619B1 (en) | Heterocyclic amides | |
| RU2263674C2 (ru) | Бензимидазольное производное, ингибитор человеческой химазы, терапевтический агент и фармацевтическая композиция на его основе | |
| EP0242167B1 (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| EP0220066B1 (en) | Carboxamide derivatives | |
| US4837235A (en) | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists | |
| US5179112A (en) | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use | |
| WO2021188728A9 (en) | Selective non-cyclic nucleotide activators for the camp sensor epac1 | |
| DD251348A5 (de) | Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| G160 | Decision to publish patent application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20050418 Year of fee payment: 16 |
|
| EXPY | Expiration of term |