DK167354B1 - Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse - Google Patents

Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse Download PDF

Info

Publication number
DK167354B1
DK167354B1 DK173486A DK173486A DK167354B1 DK 167354 B1 DK167354 B1 DK 167354B1 DK 173486 A DK173486 A DK 173486A DK 173486 A DK173486 A DK 173486A DK 167354 B1 DK167354 B1 DK 167354B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
methyl
ylmethyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
DK173486A
Other languages
English (en)
Other versions
DK173486D0 (da
DK173486A (da
Inventor
Peter Robert Bernstein
Frederick Jeffrey Brown
Victor Giulio Matassa
Ying Kwong Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858509882A external-priority patent/GB8509882D0/en
Priority claimed from GB858525658A external-priority patent/GB8525658D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of DK173486D0 publication Critical patent/DK173486D0/da
Publication of DK173486A publication Critical patent/DK173486A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK167354B1 publication Critical patent/DK167354B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

DK 167354 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, som antagoniserer de farmakologiske virkninger af en eller flere arachidonsyremetabolitterne, der kendes som leukotriener (i det følgende benævnt som "leukotrienantago-5 nistegenskaber"). De hidtil ukendte derivater er anvendelige hvor som helst en sådan antagonisme er ønsket. Sådanne forbindelser kan således være af værdi ved behandlingen af de sygdomme, hvori leukotriener er impliceret, f.eks. ved behandlingen af allergi- eller betændelsessygdomme eller af endotok-10 siske eller traumatiske choktilstande. Opfindelsen tilvejebringer også farmaceutiske midler, der indeholder de hidtil ukendte forbindelser til brug ved sådanne behandlinger og fremgangsmåder til fremstillingen af de hidtil ukendte forbindelser.
15 I US-patentskrifterne 3.271.416 og 3.470.298 og BE-patent-skrift nr. 671.445 er beskrevet henholdsvis 5-acetamido-l-benzyl-a, 2-dimethylindol-3-eddikesyre, (5-acetamido-l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxyeddikesyre og 6-(3-carboxypropyl- eller 2-carboxyethyl) carbonylaminoindazol som antiinflammatoriske for-20 bindeiser; N-acylderivater af 6-amino-l-benzylindazol er blevet beskrevet (se E. Hannig, et al., Pharmazie, (1974), 29: 685-7); og 6-(acetylamino)-2,3-dihydro-4H-l,4-benzoxazin-4-propansyremethylester er blevet registreret (Chemical Abstracts Registry Number 27802-53-5) Chem. Abs. 74: 4635 (M) .
25 Ingen af disse kendte forbindelser indeholder nogen gruppe svarende til gruppen A^.Q.A^.M i den nedenfor viste formel I og ingen af dem omtales som leukotrienantagonister. Der er nu fundet en række andre benzoheterocykliske derivater, som har en amidsubstituent i benzenringen, og som uventet har den 30 egenskab, at de antagoniserer en eller flere af arachidonsyremetabolitterne, der kendes som leukotriener, og dette er grundlaget for den foreliggende opfindelse.
De amidiske benzo-heterocykliske forbindelser ifølge opfindelsen har den almene formel I
2 DK 167354 B1 R2
Axy
1 2 A7Q.A7M
♦ hvori gruppen >X-Y-Z- betyder (a) >CRc-CRaRb-NRd- (b) >C=N-NRd- (c) >C=CRa-S- 5 (d) >N-CRa=N- (e) >N-CRbRe-CRcRf- O - (f) >N-N=N- (g) >N-NRg-CO- (h) >N-N=C.ORd- 10 hvori ">" angiver to særskilte bindinger,
Ra er hydrogen eller (1-4C)alkyl,
Rb og Rc hvert er hydrogen eller sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en dobbeltbinding,
Rd er hydrogen eller (1-10C) alkyl, som eventuelt indeholder en 15 eller to dobbelt- eller tredobbelte bindinger, og som eventuelt yderligere har en substituent valgt fra gruppen bestående af (l-4C)alkoxy, cyano, carboxy, lH-tetrazol-5-yl, carbamoyl, N-(1-4C)alkylcarbamoyl, N,N-di[(1-4C)-alkyl]carbamoyl og (1-4C)alkoxycarbonyl, eller Rd er (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cyklo-20 alkyl-(1-4C)alkyl, (2-6C)alkanoyl eller phenyl-(1-4C)alkyl, hvis phenyldel eventuelt har en substituent valgt fra gruppen bestående af cyano, halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy og trifluormethyl,
Re og Rf uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (1-4C)alkyl,
Rg er (l-4C)alkyl, 25 3 DK 167354 B1 R1 er (2-10C)alkyl, der eventuelt indeholder en eller flere fluorsubstituenter,- eller R1 er phenyl-(1-60 alkyl, hvori (1-60alkyldelen eventuelt har en fluor- eller (1-4C)alkoxysub-stituent, og hvori phenyldelen eventuelt kan have en substitu-5 ent valgt fra gruppen bestående af halogen, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy og trifluormethyl, eller R1 er (3-8C) cykloalkyl eller (3-80 cykloalkyl- (1-6C) alkyl, hvor enhver cyklisk gruppe eventuelt kan indeholde en umættet binding og eventuelt kan have 1 eller 2 (1-4C)alkylsubstituenter, -i 10 W er oxy, imino eller en direkte binding til R , R er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (l-4C)alkoxy, Q er phenylen, der eventuelt har en eller flere substituenter, der uafhængigt af hinanden er valgt fra gruppen bestående af halogen, hydroxy, (1-40alkyl, (l-4C)alkoxy og trifluormethyl, 15 A"*· er (l-2C)alkylen eller vinylen, A2 er methylen, vinylen eller en direkte binding til M, og M er en sur gruppe valgt fra gruppen bestående af carboxy og en acylsulfonamidrest med formlen -CO.NH.SOmR3, hvori m er det hele tal 1 eller 2, og R3 er (1-6C) alkyl, (3-80 cykloalkyl, 20 (6-12C)aryl eller (6-12C)aryl-(1-4C)alkyl, hvori enhver aryl- gruppe kan have 1 eller 2 substituenter valgt fra gruppen bestående af halogen, (1-40alkyl, (l-4C)alkoxy, trifluormethyl, nitro eller amino, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
25 Man vil forstå, at nogle af forbindelserne med formlen I, f.eks. de forbindelser, hvori R1 indeholder asymmetrisk substitueret carbonatom, kan eksistere i og· isoleres i optisk aktive racemiske former. Man vil desuden forstå, at nogle forbindelser med formlen I, f.eks. de forbindelser, hvori Rd eller bindingen 1 9 30 -A .Q.A - indeholder en vinylengruppe, kan eksistere i og 4 DK 167354 B1 blive isoleret i særskilte stereoisomere former ("E" og "Z") omkring denne gruppe. Nogle forbindelser kan eksistere i mere end en tautomer form. Sådanne forbindelser kan udvise polymorphisms. Det må forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter 5 en hvilken som helst racemisk, optisk aktiv, tautomer, poly-morf eller stereoisomer form eller blandinger deraf, hvilken form besidder leukotrienantagonistegenskaber, idet det er velkendt, hvorledes man fremstiller optisk aktive former (f.eks. ved spaltning af den racemiske form eller ved syntese ud fra 10 optisk aktive udgangsmaterialer) og at fremstille individuelle "E"- og "Z"-stereoisomerer (f.eks. ved kromatografisk separering af en blanding deraf), og hvorledes man bestemmer leukotrienantagoni stegenskaberne ved hjælp af de i det følgende beskrevne standardundersøgelsesmetoder.
15 I den foreliggende tekst betegner Ra, Rb, Rc, osv. generiske grupper, og de har ingen anden betydning. Det må forstås, at det generiske udtryk "(1-60alkyl" omfatter både ligekædede og forgrenede alkylgrupper, men hvor der refereres til individuelle alkylgrupper, såsom "propyl", drejer det sig kun 20 om den ligekædede ("normale") gruppe, idet forgrenede isomerer, såsom "isopropyl", vil blive betegnet særskilt. Det samme gælder for andre generiske grupper, f.eks. "alkylen" og "alkenyl en" etc.
Særlige værdier af de generiske grupper, der er beskrevet 25 med intervaller ovenfor under Ra, Rb, Rc, etc., er som følger:
En særlig værdi af Ra, Re, Rf, Rg eller R^ er, når det er (1-4C)alkyl, f.eks. methyl, ethyl eller propyl.
En særlig værdi af R^, når det er (1-4C)alkoxy, er f.eks. methoxy eller ethoxy, og når det er halogen, f.eks. fluor, 30 chlor eller brom.
En særlig værdi af Rd, når det er (1-10C)alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, 5 DK 167354 B1 3-methylbutyl, pentyl eller hexyl, når det er alkyl, der indeholder 1 eller 2 dobbelte eller tredobbelte bindinger, f.eks. vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-methylallyl, 3-methylbut-2-enyl, 1,3-pentadienyl, 2-propenyl eller 3-butenyl.
5 En særlig værdi af en eventuel substituent på Rd er f.eks.: for (l-4C)alkoxy: methoxy eller ethoxy; for N- (1-4C) alkyl carbamoyl:: N-methyl- eller N-ethylcarbamoyl; for N, N-di (1-4C) alkyl carbamoyl: N, N-dimethyl carbamoyl ; for (l-4C)alkoxycarbonyl: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl 10 eller t-butoxycarbonyl.
En særlig værdi af Rd, når det er (3-8C)cykloalkyl, er f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cyklohexyl; når det er (3-8C)-cykloalkyl-(1-4C) alkyl, er en særlig værdi f.eks. cyklopropyl-methyl, cyklopentylmethyl eller cyklohexylmethyl; når det er 15 (2-6C) alkanoyl, er en særlig værdi f.eks. acetyl eller propio- nyl; og når det er phenyl-(1-4C) alkyl, er en særlig værdi f.eks. benzyl, 1-phenylethyl eller 2-phenylethyl.
En særlig værdi af R^, når det er (2-10C)alkyl, er f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, 20 pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl eller nonyl, og når det indeholder en eller flere fluorsubstituenter, er en særlig værdi f.eks. 2,2,2-trifluorethyl eller heptafluor-propyl.
Særlige værdier for R·*·, når det er phenyl-(l-6C)alkyl, omfatter 25 f.eks. benzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-methyl-1-phenylethyl, 1-phe-nylbutyl og 1-phenylpentyl, og en særlig værdi for en eventuel (l-4C)alkoxysubstituent på (l-6C)alkyldelen er f.eks. methoxy eller ethoxy.
6 DK 167354 B1 Særlige værdier for visse eventuelle substituenter, som kan findes på phenyldelen af eller Rd eller som en del deraf, som defineret ovenfor, omfatter f.eks.: for halogen: et medlem valgt fra gruppen bestående af fluor, 5 chlor og brom, for (l-4C)alkyl: et medlem valgt fra gruppen bestående af methyl og ethyl, og for (l-4C)alkoxy: et medlem valgt fra gruppen bestående af methoxy og ethoxy.
10 En særlig værdi af R^, når det er (3-8C)cykloalkyl, er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cyklo-heptyl; når det er (3-8C)cykloalkyl-(l-6C)alkyl, er en særlig værdi f.eks. cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl-methyl, 1-cyklopentylethyl, 2-cyklopentylethyl, 1-cyklopentyl-15 propyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexyl-butyl; og en særlig værdi af en gruppe, der indeholder en umættet binding i cykloalkylringenter f.eks. cyklohexenyl eller cyklohexenyl-(l-6C)alkyl (såsom cyklohexenylmethyl eller 1-(cyklohexenyl}butyl); og en særlig værdi af en eventuel 20 (1-4C)alkylsubstituent på alkyldelen i en sådan gruppe er f.eks.
methyl, ethyl eller isopropyl.
En særlig værdi af Q er m-phenylen eller p-phenylen, fortrinsvis med en fluor-, chlor-, (1-4C)alkyl-, (1-4C)alkoxy- eller trifluormethylsubstituent.
25 En særlig værdi af A1, når det er (1-2C)alkylen, er f.eks. methylen, ethylen eller ethyliden.
En særlig værdi af R^, når det er (1-60alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl eller butyl; når det er (3-80-cykloalkyl, er en særlig værdi f.eks. cyklopentyl eller cyklo-30 hexyl; når det er (6-120aryl, er en særlig værdi f.eks. phe- 7 DK 167354 B1 nyl, 1-naphthyl eller 2-naphthyl; når det er (6-12C)aryl-(1-4C)alkyl, er en særlig værdi f.eks. benzyl, 1-naphthylmethyl eller 2-naphthylmethyl.
Særlige værdier af eventuelle substituenter, der kan findes på 5 en aromatisk del af R3 eller på en del deraf, omfatter de, der er defineret ovenfor i forbindelse med en phenyldel i R1.
Mere særlige værdier af grupperne, der er anført ovenfor, omfatter eksempelvis de, som er valgt fra gruppen bestående af: 10 for R1: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl, nonyl, heptafluorpropyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-trifluor-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, l-methyl-l-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 1-phenylpentyl, a-fluor-15 benzyl, α-methoxybenzyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykl openty lme thy 1, cyklohexylmethyl, 2-cyklopentylethyl, 1-cykl open tyl ethyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylbutyl, 5-methyl-2-(1-methylethyl)-cyklohexyl og l-cyklohexan-4-yl, for R2: hydrogen, fluor, chlor, brom, methyl og methoxy, 20 for R3 : methyl, isopropyl, butyl, cyklopentyl, phenyl, 4-chlorphenyl, 4-methylphenyl, 2-methylphenyl og naphthyl, for Ra: hydrogen og methyl, for Rd: hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, allyl, propargyl, 3-methylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, 2-carba-25 moylethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, N-ethylcarbamoylme-thyl, Ν,Ν-dimethylcarbamoylmethyl, 2-carboxyvinyl, 2-(methoxy-carbonyl)-vinyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, acetyl, benzyl, 3-cyanobenzyl og 4-chlorbenzyl , \ DK 167354 B1 δ for Re og Rf: hydrogen, methyl og ethyl, for Rg: methyl, ethyl og propyl, for A"1-: methylen og ethylen, n for A* : en direkte binding og methylen, 5 for Q: m-phenylen og p-phenylen (eventuelt med en fluor-, chlor-, hydroxy-, methyl-, methoxy- eller trifluormethylsub-stituent).
Eksempler på specifikke grupper, som er af særlig interesse, omfatter de, der er valgt fra gruppen bestående af: 10 for R1: butyl, pentyl, 1-ethylpentyl, 1-phenylpropyl, a-fluor-benzyl, a-methoxybenzyl, cyklopentyl og cyklopentylmethyl, for R2: hydrogen, for R2: phenyl og 2-methylphenyl, for Ra: hydrogen, 15 for Rd: hydrogen, methyl, ethyl, propyl, hexyl, allyl, propar-gyl, 3-methylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, carboxymethyl, carbo-xyethy1, N-ethylcarbamoylmethyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-methoxyethyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, acetyl, benzyl og 3-cyanobenzyl, 20 for Re eller Rf: hydrogen, for Rg: propyl, for A1: methylen, for A2: en direkte binding, og 9 DK 167354 B1 for Q: m-phenylen og p-phenylen (eventuelt med en hydroxy-eller methoxysubstituent).
Det må forstås, at til de ovenfor nævnte definitioner hører en række undergrupper af forbindelser, f.eks.: 5 (i) indoler og indoliner med formlen la:
Rd
R2 I
, KyVa R.L--I /^Rb la
A*Q.A?M
(ii) indazoler med formlen Ib: i s
Rk—j— MjJ Ib
' i 2 A.Q.A7M
(iii) benzo[b]thiophener med formlen Ic:
Sv R^L—j-— n^^^-Ra Ic
' 1 2 A7Q.A7M
(iv) benzimidazoler med formlen Id: “‘‘"CO"Ra
^ Il 2 A7Q.A7M
DK 167354 Bl 10 (v) 1,4-benzoxaziner med formlen le: l
A^Q.A?M
(vi) benzotriazoler med formlen If:
A*Q.A?M
(vii) indazoloner med formlen Ig: R2 0 R]i~^X'~Rg lX 2
A7Q.ATM
og (viii) indazoler med formlen Ih: R2 S®3 E1L -ξΥΐ
I i 2 A.Q.ATM
<. og hvori, i hver undergruppe, L betyder WCONH, medens m, R1-R2, Ra-Rg, A1, A2, Q, W og har en hvilken som helst af de ovenfor definerede betydninger, samt de farmaceutisk acceptable salte deraf.
11 DK 167354 B1
Til de ovennævnte undergrupper hører desuden følgende yderligere undergrupper af forbindelser ifølge opfindelsen: (ix) de forbindelser med formlen la, hvor Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en umættet 5 binding, (x) de forbindelser med formlen le, hvori Rb og Rc er hydrogen, og hvori de resterende generiske grupper i hver undergruppe (ix) og (x) har en hvilken som helst af de ovenfor definerede 10 betydninger, samt de farmaceutisk acceptable salte deraf.
I de ovennævnte undergrupper er en foretrukket værdi af A1
O
f.eks. me thyl en; en foretrukket værdi af A* er f.eks. en direkte binding til M; en foretrukket værdi af Q er f.eks. p-phenylen (eventuelt substitueret med methoxy, især methoxy i 15 ortostilling til A1) ; og en foretrukket værdi af M er carboxy, eller en gruppe med formlen -C0.NH-S02R4, hvori R4 er phenyl, der eventuelt er substitueret som defineret ovenfor for R^, f.eks. 2-methylphenyl. I almindelighed foretrækkes det, at gruppen R1.L- er bundet til benzendelen af formlen I på en 20 sådan måde, at den er i metastilling til gruppen X, men ikke er i ortostilling til gruppen Z. R^.L- er R^.W.CO.NH-; en foretrukket værdi af R1 er, når W er oxy eller imino, f.eks. cyklopentyl; og en foretrukket værdi af R1, når W er en direkte binding, er f.eks. cyklopentylmethyl.
25 Foretrukne grupper af forbindelser ifølge opfindelsen omfatter indolderivaterne med den følgende formel Ila L (Γ Λ-Ra Ha
R.W.CO.NH
ch2.q.a?m 12 DK 167354 B1 indazolderivaterne med den følgende formel Ilb , LJO iib
R7W.CO.NH
ch2.q.a?m benzo[b]thiofenderivaterne med den følgende formel Ile jfjDf"
R*W.CO.NH CH2.Q.A?M
benzimidazolderivaterne med den følgende formel Ild j*Yv
Rhi.CO.NB >^^\Η2.0.α2η 2,3-dihydrobenz-l,4-oxazinderivaterne med den følgende formel Ile r1w.co.nh
CH2.Q.A?M
benzotriazolderivaterne med den følgende formel Ilf j 13 DK 167354 B1 r2 aey* I N IIf
Riw.CO.NHy^^>^‘Nx
CH2.Q.A7M
og indazolderivaterne med den følgende formel lig R2 fd R.W.CO.NH , ch2.q.a?m hvori R1, R2, Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, A2 og M har en hvilken som helst af de tidligere definerede betydninger, samt farmaceutisk acceptabel salte deraf. Særligt foretrukne værdier af Rd 5 til derivater med formlen Ila og Ilb, når M er carboxy, omfatter methyl, propyl, 2-methoxyethyl, N-ethylcarbamoylmethyl og cyklopentyl. Særligt foretrukne værdier af Rd til derivaterne Ila og Ilb, når M er en gruppe med formlen -C0.NH.S02R4, hvori R4 er phenyl, omfatter hydrogen, methyl, 2-methoxyethyl og N-10 ethylcarbamoylmethyl. Særligt foretrukne værdier af Rd til derivaterne Ila og Ilb, når M er en gruppe med formlen -C0.NH.S02R4, hvor R4 er 2-methylphenyl, omfatter methyl og Ν,Ν-dimethylcarbamoylmethyl. Til derivater lig er, når R1 .Vier cyklopentyloxy, og M er carboxy eller -C0.NH.S02R4, hvori 15 R4 er phenyl, en særligt foretrukket værdi af Rd methyl. Til derivaterne lig er, når R1 er cyklopentylmethyl, og W er en direkte binding, og M er carboxy eller -C0.NH.S02R4, hvor R4 er 2-methylphenyl, en særligt foretrukket værdi af Rd N-ethylcarbamoylmethyl .
14 DK 167354 B1
Specifikke forbindelser ifølge opfindelsen er beskrevet i de efterfølgende eksempler. Blandt disse foretrækkes imidlertid især følgende forbindelser, der kan anvendes enten i form 5 af den frie syre eller som deres tilsvarende farmaceutiske acceptable salte: N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl) amino-1-methy1indol-3-ylmethy1]-3-methoxybenz oyl]benz ensulfonamid, N-[4-[5-(cyklopenty1oxycarbonyl) amino-1-(N-ethylcarbamoyl-methyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)anino-l-methylindazol-3-yl-methy1]-3-methoxybenz oyl]benz ensulfonamid, N-[4-[5-(cyklo-pentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenz oyl]-2-methylbenzensu1fonamid, N-[4-[5-(2-cyklopenty1-15 acetamido)-l-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-indol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoy1]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(cyklo-pentyloxycarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-cyklopentyl-acetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxy-2q benzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)- aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid , N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido )-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxyben-25 zoyl]-2-methylbenzensulfonamid, N-[4-[6-(cyklopentyloxycar- bonyl)amino-3-methoxyindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl3 -benzensulfonamid, N-[4-[5-(N'-cyklopentylureido)-l-methyl-indol-3-ylmethy1]-3-methoxybenz oy1]-2-methy1benzensulfonamid, N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-l-ylmethyl]-3-3Q methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(cyklopentyloxycar- bonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid , N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl) amino-1-(2-methoxyethy1)-indol-3-ylmethy1]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, N-[4-[5-(2-cyklopenty1acetamido)-1-methylindol-3-ylmethy1]-3-methoxy-35 benzoyl]benzensulfonamid,· N— C4 — [6](2-cyklopentylacetamido)- 3 - (N-ethyl car bamo'y lme thoxy )indazol-l-ylmethyl]-3 -methoxybenzoyl ]-2-methylbenzensulf onamid og N-[4-[6-(cyklopentyloxy-carbonyl)aminobenzimidazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzen-sulfonamid.
15 DK 167354 B1
Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte er salte dannet med baser, som danner en fysiologisk acceptabel kation, såsom alkalimetal- (især natrium- og kalium), jordalkalimetal-(især calcium og magnesium), aluminium- og ammoniumsalte, 5 såvel som salte dannet med passende organiske baser, såsom triethylamin, morpholin, piperidin og triethanolamin. Por de forbindelser med formlen I, som er tilstrækkeligt basiske, omfatter eksempler på egnede farmaceutisk acceptabel salte, syreadditionssalte, såsom salte fremstillet med en stærk syre, 10 f. eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, der er velkendte på det kemiske område til fremstillingen af strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved 15 det i krav 10's kendetegnende del angivne. Fremgangsmåder til fremstilling af en forbindelse med formlen I belyses ved hjælp af de efterfølgende fremgangsmåder, hvor betydningerne af de generiske grupper er som defineret ovenfor, T er defineret som en gruppe valgt fra gruppen bestående af COORh (hvori Rh har 20 de nedenfor definerede værdier) , CN, og værdierne, der er defineret ovenfor for M; U er defineret som en egnet afgående gruppe, f.eks. halogen (især chlor, brom eller jod) eller alkan-eller aren-sulfonyloxy (især methansulfonyloxy eller p-tolu-ensulfonyloxy), og Hal er defineret som halogen, især chlor, 25 brom eller jod.
(A) Til de forbindelser, hvori M er en carboxygruppe, dekompo-nering af en egnet ester med formlen III
*!‘4oc> 11 2 A.Q.ATC02Rh hvori Rh er en let afspaltelig syrebeskyttende gruppe, f.eks. (l-6C)alkyl, der eventuelt har en acetoxy-, (1-4C)alkoxy- 16 DK 167354 B1 eller (1-4C)alkylthiosubstituent eller er phenyl eller benzyl.
En særlig værdi af Rh er f.eks. methyl, ethyl, propyl, t-bu-5 tyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, methylthio-methyl eller phenyl eller benzyl.
Nogle af udgangsestrene med formlen III kan være aktive i sig selv som leukotrienantagonister (såsom f.eks. ved in vivo 10 omdannelse til den tilsvarende carboxylsyre), f.eks. de estere, hvori Rh er (1-6C)alkyl.
. Det vil forstås, at dekomponeringen kan gennemføres under anvendelse af en hvilken som helst af en række fremgangsmåder, 15 som er velkendte i den organiske kemi. Den kan f.eks. gennemføres ved konventionel hydrolyse under sure eller basiske betingelser justeret efter behov til at holde en eventuel hydrolytisk fjernelse af andre funktionelle grupper i molekylet på et minimum. Når Rh er methyl, kan esteren også dekom-20 poneres ved nucleofil demethylering med f.eks. lithiumthio-ethoxid i Ν,Ν'-dimethylpropylenurinstof. Alternativt kan det i visse tilfælde, f.eks. når Rh er t-butyl, være muligt at gennemføre dekomponeringen ad termisk vej, f.eks. ved opvarmning af esteren med formlen III til en temperatur på f.eks.
25 100-150°C alene eller i et egnet opløsningsmiddel eller for tyndingsmiddel, såsom diphenylether. Når Rh er t-butyl, kan dekomponeringen desuden gennemføres f.eks. ved anvendelse af trimethylsilyltriflat og derpå vand på sædvanlig måde. Desuden vil det under visse omstændigheder, f.eks. når Rh er benzyl, 30 være muligt at gennemføre dekomponeringen ad reduktiv vej, f.eks. ved anvendelse af hydrogen ved omkring atmosfærisk tryk i nærværelse af en egnet katalysator, såsom palladium eller platin, hensigtsmæssigt på trækul som bærer.
35 En foretrukket fremgangsmåde til dekomponering af en ester med formlen III omfatter omsætning af esteren med en egnet base, f.eks. et alkali- eller jordalkalimetalhydroxid eller -carbonat (såsom lithiumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, calciumhydroxid eller kaliumcarbonat) i et egnet 17 DK 167354 B1 vandigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. vand, eventuelt sammen med en vandblandbar alkanol, glycol, keton eller· ether (såsom methanol, ethanol, ethylenglycol, 2-methoxy- ethanol, acetone, methylethylketon, tetrahydrofuran eller 5 o o 1,2-dimethoxyethan) ved en temperatur pa f.eks. 15-100 C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur. Når en sådan metode anvendes, opnås den resulterende carboxylsyre med formlen I, hvori M er en carboxygruppe, eventuelt som det tilsvarende salt af basen, der blev anvendt til hydrolysen, 1 og kan isoleres som saltet eller omdannes til den frie syreform ved en konventionel syrningsmetode, f.eks. ved reaktion med egnet stærk syre, såsom saltsyre eller svovlsyre.
(B) Acylering af en amin med formlen IV 15 H^X) f i 2
20 A.Q.A7T
men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M.
Et egnet acyleringsmiddel, når W er oxy eller en direkte 25 1 binding er f.eks. et syrehalogenid med formlen R .Xa.CO.Hal, hvori Xa har en af de værdier, der er angivet ovenfor for W.
Et egnet acyleringsmiddel, når W er imino, er f.eks. et iso- 30 * 1 cyanat med formlen R .NCO.
Når der anvendes et syrehalogenid som acyleringsmiddel, kan der også anvendes en egnet base, såsom triethylamin, N-methyl- morpholin, pyridin, 2,6-lutidin eller 4-(dimethylamino)pyridin, 35 fortrinsvis sammen med et egnet inaktivt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan. Samme eller lignende inaktive opløsningsmidler eller fortyndingsmidler kan anvendes, når et isocyanat eller isothiocyanat anvendes som acyleringsmiddel .
DK 167354 Bl 18 Når W er en direkte binding, kan acyleringsmidlet også være en carboxylsyre med formlen R^.CC^H. I dette tilfælde er et egnet kondensationsmiddel f.eks. et carbodiimid (såsom dicyklo-hexylcarbodiimid eller l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbo-5 diimid eller et salt deraf) eller 1,1!-carbonyldiimidazol anvendes også fortrinsvis sammen med et egnet inaktivt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et af den, der er nævnt ovenfor til brug med et syrehalogenid.
10 Acyleringerne gennemføres almindeligvis ved en temperatur, der ligger mellem f.eks. -20°C og 60°C, og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.
(C) Til en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har værdi-15 en (a) eller (b) som defineret ovenfor, omsætning af en imino-forbindelse med formlen V
R2
20 1 ^1-G
R.L —I - || É V
A*Q.A?T
25 hvori >D-E-G- er en gruppe med formlen >CRc-CRbRa-NH- eller >C=N-NH-, men hvori T er valgt blandt de værdier, der er defineret for M, med et alkyleringsmiddel med formlen Rd.U.
30 Denne fremgangsmåde er særligt egnet til fremstillingen af f.eks. forbindelser med formlen Ila.
Reaktionen gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en egnet base, f.eks. et alkalimetalhydrid, såsom natrium- eller kalium-35 hydrid, i et egnet inaktivt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, N-methyl-pyrrolidon eller Ν,Ν-dimethylformamid. Forbindelsen med formlen 19 DK 167354 B1 V kan alternativt anvendes i form af dets forud- dannede vandfri alkalimetalsalt, f.eks. ved forudgående reaktion med en egnet base, såsom natrium- eller kaliunmethoxid, t-butoxid eller hydrid eller butyllithium, i hvilket tilfælde der kan anvendes 5 flere forskellige konventionelle opløsningsmidler eller fortyndingsmidler til reaktionen med alkyleringsmidlet.
I hvert tilfælde gennemføres alkyleringen almindeligvis ved en temperatur, der ligger mellem f.eks. -10°C og 40°C, og 10 hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.
(D) Til en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har den ovenfor definerede værdi (a), men hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en umættet 15 binding, omsætning af en indol med formlen VI
2 Rd ώ ~i^0f 1 2 med et alkyleringsmiddel med formlen U.A .Q.A .M i nærværelse af en egnet Lewissyre.
25
En særligt egnet Lewissyre er f.eks. sølvoxid, sølvcarbonat, sølvfluorborat, sølvtrifluoracetat, sølvtrifluormethansulfonat, zinkchlorid, ferrichlorid eller stannichlorid.
30 Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis bedst i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i acetone, dichlormethan, acetonitril,eller i et etheropløsningsmiddel, såsom 1,2-dimethoxyethan, dioxan eller tetrahydrofuran, eventuelt sammen med et hydrocarbonfortyndingsmiddel, såsom toluen 35 eller xylen, og ved en temperatur, der ligger mellem f.eks.
15 og 100°C og fortrinsvis mellem 40 og 80°C.
20 DK 167354 B1
(F) Til en forbindelse med formlen I, hvori W er oxy eller imino, omsætning af et isocyanat med formlen VIII
a*q.a?t 10 men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, med den passende forbindelse med formlen R .WH, f.eks. en amin med formlen R1.NH2 eller en alkohol med formlen R^-.OH.
Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis ved en temperatur, 15 der ligger mellem f.eks. 0°C og 60°, og hensigtsmæssigt i et egnet inaktivt fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, diethylether, methyl-t-butylether, tetra-hydrofuran eller dioxan. Isocyanat- eller isothiocyanatudgangsforbindelsen med formlen VIII kan hensigtsmæssigt opnås 20 ved omsætning af den tilsvarende amin med formlen IV med phosgen eller thiophosgen (eller et tilsvarende, reagens , såsom tri-chlormethylchlorformiat, til fremstillingen af et isocyanat) på sædvanlig måde.
25 (G) Til en forbindelse med formlen I, hvori M er en gruppe 3 med formlen CO.NH.SO^.R , omsætning af en forbindelse med formlen I, hvori M er carboxy (hvilken forbindelse i det følgende benævnes som en "syre med formlen I"), med et sulfonamid- derivat med formlen R^.SO .NH0 i nærværelse af dehydratise- m 2 30 ringsmiddel.
En fri syre med formlen I kan således f.eks. omsættes med et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. med dicyklohexylcarbo-diimid eller l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid , 35 eller med et hydrochlorid- eller hydrobromidsalt deraf eventuelt sammen med en organiske base, f.eks. 4-(dimethylamino)pyridin, i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel eller fortyndings-middel, f.eks. dichlormethan, ved en temperatur, der ligger f.eks. mellem 10°C og 50°, men fortrinsvis på eller nær omgivelsernes temperatur.
21 DK 167354 B1 tt reaktivt derivat af en syre med formlen I, f.eks. et syre-halogenid (såsom syrechloridet), syreanhydrid eller et blandet oyreanhydrid (således som det, der dannes af N,N-diphenylcarba-minsyre og syren med formlen I ved omsætning af natriumsaltet ( ,if sidstnævnte syre med Ν,Ν-diphenylcarbamoylpyridiniumchlorid) kan alternativt omsættes med et $lkalimetalsalt (såsom lithium-, natrium- eller kaliumsaltet} af det passende sulfonamid med I ormlen R4.SO.NH2, hensigtsmæssigt ved eller nær stuetemperatur 'jq i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i etrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid eller dichlormethan.
i11 (H) En alternativ fremgangsmåde til fremgangsmåde (D), der er nævnt ovenfor, til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har den ovenfor definerede værdi (a), men hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon til carbon- |h binding danner en umættet binding, omsætning af en indol med formlen VI med et alkyleringsmiddel med formlen U.A^-.Q.A2.!^.
Fremgangsmåden gennemføres almindeligvis bedst i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i et polært opløsningsmiddel (såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N' -dimethyl-,, propylenurinstof eller N-methylpyrrolidon) eller et etherop-løsningsmiddel (såsom dioxan eller 1,2-dimethoxyethan), eventuelt sammen med et hydrocarbonopløsningsmiddel, såsom toluen olier xylen.
/-.lkyleringen gennemføres almindeligvis bedst ved en temperatur, der ligger mellem f.eks. 50°C og 160°C og fortrinsvis I igger mellem 70°C og 100°C.
(I) Til en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har den ovenfor definerede værdi (b) , dehydrat i sering af en aminooxim med formlen IX
R2 ?d j— ϊχ aJq.a?t 22 DK 167354 B1 men hvori T er valgt blandt de værdier, der er defineret for M, ved først at omsætte en forbindelse med formlen IX med et egnet kondensationsmiddel, f.eks. et carboxylsyreanhydrid (såsom eddike- eller propionsyreanhydrid), fortrinsvis sammen 5 med et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et chloreret hydrocarbonopløsningsmiddel (såsom dichlormethan eller dichlorethan) i nærværelse af en organisk base, f.eks.
4-(dimethylamino)pyridin) efterfulgt af opvarmning af den resulterende O-acyloxim, fortrinsvis i fraværelse af opløs-10 ningsmiddel eller fortyndingsmiddel, men hvilken opvarmning også kan gennemføres i et egnet inaktivt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et hydrocarbonopløsningsmiddel (såsom toluen eller xylen) og ved en temperatur, der ligger mellem 80°C og 250°C, men fortrinsvis mellem 140°C og 200°C.
15 Dehydrat i seringen af forbindelser med formlen IX kan også gennemføres uden forudgående derivatisering af acylderivaterne ved opvarmning, fortrinsvis i fraværelse af opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, men hvilken opvarmning også kan gennemføres i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel,
20 såsom de ovennævnte, ved en temperatur, der ligger mellem 150°C og 300°C, men fortrinsvis mellem 150°C og 250°C. Forbindelser med formlen IX, men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, kan opnås ved hjælp af i teknikken kendte standardmetoder ud fra forbindelser med formlen X
2 Rd
a!-Q.A?T
25 men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, idet sådanne forbindelser med formlen X er blevet opnået ud fra forbindelser med formlen la, hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en umættet bin 23 DK 167354 B1 ding, ved oxidativ kløvning af den nævnte umættede binding under anvendelse af i teknikken kendte metoder.
(L) Til en forbindelse med formlen I, hvori >x-Y-z- har den ovenfor definerede værdi (c), ved omsætning af en benzothio-
5 phen med formlen XV
R2 1 o med et alkyleringsmiddel med formlen U.A .Q.A .M, som defineret ovenfor, ved hjælp af fremgangsmåder, der svarer til de, der er beskrevet ovenfor under fremgangsmåde (D) .
(M) Til en forbindelse med formlen I, hvor >X-Y-Z- har den 10 ovenfor definerede værdi (a), men hvori Rb og Rc er hydrogen, katalytisk hydrogenering af en indol med formlen I, hvori >X-Y-Z- har den ovenfor definerede værdi (a), men hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en umættet binding.
15 Særligt egnede katalytiske hydrogeneringsbetingelser er betingelserne for katalytisk overført hydrogenering, f.eks. palladium på carbon (10% vægt/vægt) og myresyre (99%) en temperatur, der ligger mellem f.eks. 15°C og 100°C, og især mellem 70°C og 85°C.
20 (N) Til en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har den
ovenfor definerede værdi (b) , men hvori A1 er methylen, en modificeret version af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde (A) eller (E) omfattende krydskobling af en indazol med formlen XVI
R2 f
Γ II N XVI
Hal 24 DK 167354 B1 med en forbindelse med formlen Hal.CH2.Q.A2.T, men hvori T er COORh, og hvori Hal'et kan være det samme som i XVI eller forskellig herfra, til dannelse af den tilsvarende forbindelse III, men hvori >X-Y-Z- har den ovenfor definerede værdi (b), 5 og A1 er methylen, efterfulgt af omdannelse af henholdsvis COORh-gruppen til en af værdierne, der er defineret ovenfor for M, ved anvendelse af fremgangsmåde (A).
Fremgangsmåden kan gennemføres f.eks. ved anvendelse af en støkiometrisk mængde aktiveret zinkpulver og en katalytisk 10 mængde overgangsmetalkatalysator som f.eks. dichlor[1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocen]palladium (II) eller dichlor-bis(triphenylphosphin)nikkel (II) til kobling af f.eks. 3-brom-5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindazol med f.eks. methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat til dannelse af 15 methyl - 4 - [ 5 - (cykl opentyloxycarbonyl) amino -1 -methyl indaz ol - 3 -ylmethyl]-3-methoxybenzoat efterfulgt af dekomponering af esteren til dannelse af 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre.
(0) Til en forbindelse med formlen I, hvori >X- betegner grup-20 pen >N-, alkylering af en aminoforbindelse med formlen XVII
RH^jD CTI1
V H
med et alkyleringsmiddel med formlen U.A1 .Q.A2.M i nærværelse af en egnet base, såsom kaliumcarbonat eller natriummethoxid, i et opløsningsmiddel, såsom acetone, methanol eller dimethyl-formamid.
25 Når en forbindelse med formlen I, hvori M er en carboxylsyre, kræves, foretrækkes det almindeligvis at gennemføre fremgangs- 25 DK 167354 B1 måderne (B) , (C), (D) , (F) , (Η) , (I), (L) , (Μ) , (N) og (0), som er nævnt ovenfor, under anvendelse af en passende carboxyl syreester og frigivelse af den krævede syre som et sluttrin under anvendelse af ovennævnte fremgangsmåde (A).
5 Farmaceutisk acceptable salte kan opnås under anvendelse af standardmetoder, der er velkendte på området, f.eks. ved omsætning af en forbindelse med formlen I med en egnet base, som giver en fysiologisk acceptabel kation, eller ved omsætning af en tilstrækkelig basisk forbindelse med formlen I med en egnet 10 syre, som giver en fysiologisk acceptabel anion.
De til ovennævnte metoder nødvendige udgangsmaterialer kan fremstilles ved hjælp af fremgangsmåder, der vælges blandt standardteknikker fra den heterocykliske kemi, teknikker, som er analoge med syntesen af kendte strukturelt lignende forbin-15 delser, og teknikker, som er analoge med de ovenfor beskrevne metoder. Således kan f.eks. visse af henholdsvis udgangsestre-ne med formlen III fremstilles under anvendelse af almene metoder, som ligner dem, der er beskrevet under (D), (Η), (L) og (0), ved anvendelse af U.A-^Q.A2.COORh som alkyleringsmid-20 ler. Nogle af udgangsestrene med formlen III kan også fremstilles under anvendelse af lignende almene metoder, som er beskrevet under (B) , (C), (F), (I) , under anvendelse af til svarende mellemprodukter IV, V, VIII, IX, men hvori T betegner COORh, alt efter hvad der er hensigtsmæssigt i nævnte mellem-25 produkter. Mellemprodukterne IX, hvori T betegner COORh, kan opnås ud fra de tilsvarende mellemprodukter X, hvori T betegner COORh, og mellemprodukterne X, hvori T betegner COORh, henholdsvis opnås ud fra de tilsvarende forbindelser III, hvor >X-Y-Z- betegner >CRc-CraRb-NRd-, og Rb og Rc sammen med den 30 eksisterende carbon til carbonbinding danner en umættet binding.
Til belysning kan aminerne med formlen IV, hvor >X-Y-Z- betegner gruppen >C=CRa-NRd-, opnås f.eks. ved alkylering af den passende nitroindol med formlen XVIII
26 DK 167354 B1 r2 Rd
02N —L |T\- Ra XVIII
under anvendelse af et tilsvarende alkyleringsmiddel med form-len U.A .Q.A .T i nærværelse af en egnet Lewissyre, såsom sølvoxid, i et opløsningsmiddel, såsom dioxan, efterfulgt af en konventionel reduktion, som belyst i de efterfølgende ek-5 sempler. Til en yderligere lignende belysning kan amineme med formlen IV, hvori T betegner COORh eller har en af værdierne, der er defineret for M, og hvori >X-Y-Z- betegner >C=CRa-S-, opnås ved f.eks. alkylering af en passende nitrobenzothiophen med formlen XIX
ν-ξ)0“
10 under anvendelse af et tilsvarende alkyleringsmiddel med formlen U.A^-.Q.A^T i nærværelse af en egnet Lewissyre, såsom stannichlorid, og i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, efterfulgt af en konventionel reduktion, som belyst i de efterfølgende eksempler. Som en yderligere belysning kan aminer-15 ne med formlen IV, hvor >X- betegner gruppen >N-, opnås ved f.eks. alkylering af en passende nitrobenzimidazol, nitrobenz-oxazin, nitrobenzotriazol eller nitroindazol med formlen XX
V H
under anvendelse af et tilsvarende alkyleringsmiddel med form- 27 DK 167354 B1 len U.A^.Q.A^ .T i nærværelse af en egnet base, såsom kalium-carbonat eller natriummethoxid, i et opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol, efterfulgt af en konventionel reduktion til dannelse af den nødvendige amin med formlen IV, som 5 belyst i de efterfølgende eksempler.
Man vil forstå, at udgangsmaterialerne med formlen V til fremgangsmåde (C) også er forbindelser med formlen I, hvori Rd er hydrogen, og kan opnås ved enhver af de fremgangsmåder, der er beskrevet ovenfor til fremstilling af sådanne forbindelser.
10 Udgangsmaterialerne med formlen VI kan opnås ved katalytisk reduktion af den passende nitroindol med formlen XVIII, efterfulgt af acylering af den resulterende aminoindol, under anvendelse af den samme almene fremgangsmåde, som er beskrevet ovenfor under (B).
15 Udgangsmaterialer med formlen XV kan opnås ved konventionel reduktion af nitrogruppen i den tilsvarende nitrobenzothiophen med formlen XIX, efterfulgt af omdannelse af den resulterende aminobenzothiophen til udgangsmaterialet XV ved hjælp af fremgangsmåder, som er analoge med de, der er beskrevet under 20 fremgangsmåde (B) eller fremgangsmåde (F) .
Udgangsmaterialer med formlen XVI kan opnås ved konventionel reduktion af nitrogruppen i den passende nitroindazol med formlen XXI
2 Rd R^ · 1
°2N_ØQ XXI
Hal efterfulgt af omdannelse af det resulterende aminoindazol til 25 udgangsmaterialet XVI ved hjælp af fremgangsmåder, som er analoge med fremgangsmåderne, der er beskrevet under frem- i 28 DK 167354 B1 gangsmåde (B) og fremgangsmåde (F) .
Som tidligere anført har forbindelserne med formlen I leuko-trienantagonistegenskaber.
De antagoniserer således virkningen af en eller flere af ara-5 chidonsyremetabolitterne, der kendes som leukotriener, f.eks.
C4, D4 og/eller E4> som man ved er kraftige spasmogener (især i lungen) for at forøge karpermeabiliteten og har været impliceret i patagonesen af astma og inflammation (se J. L. Marx,
Science, 1982, 215, 1380-1383), såvel som indotoksisk chok (se 10 J. A. Cook et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatisk chok (se C. Denzlinger et al., Science, 1985, 230, 330) . Forbindelserne med formlen I er således velegnede ved behandlingen af sygdomme, hvori leukotriener er impliceret, og hvor der ønskes antagonisme af deres virkning. Sådanne 15 sygdomme omfatter f.eks. allergiske lungelidelser, såsom astma, høfeber og allergisk rhinitis, og visse betændelsestilstande, såsom bronchitis, ectipisk og atopisk eksem, psoriasis, såvel som vasospastiske kardiovaskulære sygdomme og endo-toksiske og traumatiske choktilstande.
20 Forbindelserne med formlen I er virksomme 1eukotrienantagoni-ster og er anvendelige hvor som helst en sådan virkning ønskes. Forbindelserne med formlen I er f.eks. værdifulde som farmakologiske standarder til udviklingen og standardiseringen af nye sygdomsmodeller og prøver til brug ved udviklingen af 25 nye terapeutiske midler til behandlingen af sygdomme, hvori leukotrienerne er impliceret.
Når de anvendes ved behandlingen af en eller flere af de ovennævnte sygdomme, gives en forbindelse med formlen I almindeligvis som et passende farmaceutisk middel, som ifølge opfin-30 delsen omfatter en forbindelse ed formlen I eller et salt deraf, som tidligere defineret, sammen med et ikke-toksisk farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof, idet midlet udformes til den specielt valgte indgiftsvej.
29 DK 167354 B1 Sådanne midler hører ligeledes til den foreliggende opfindelse. De kan opnås under anvendelse af konventionelle metoder og hjælpestoffer og kan foreligge i en række doseringsformer. De 5 kan f.eks. have form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral indgift, have form af stikpiller til rektal indgift, have form af sterile opløsninger eller suspensioner til indgift ved intravenøs eller intramuskulær injektion eller infusion, have form af aerosoler eller forstøv-jq ningsopløsninger eller suspensioner til indgift ved inhalering eller have form af pulvere sammen med farmaceutisk acceptable inaktive faste fortyndingsmidler, såsom lactose, til indgift ved insufflation.
15 Til oral indgift kan hensigtsmæssigt anvendes en tablet eller kapsel, der indeholder indtil 250 rag (og typisk 5-100 mg) af en forbindelse med formlen I. Til intravenøs eller intra-muskulaer injektion eller infusion kan på lignende måde hensigtsmæssigt anvendes en steril opløsning eller suspension, der 20 indeholder indtil 10% vægt/vægt (og typisk 0,05-5% vægt/vægt) af en forbindelse med formlen I.
Dosen af forbindelsen med formlen I, der skal indgives!vil nødvendigvis variere i overensstemmelse med kendte principper 25 på området, idet man tager hensyn til indgiftsvej og alvorligheden af lidelsen og størrelsen og alderen af patienten, der er under behandling. Almindeligvis vil en forbindelse med formlen I imidlertid blive givet til et varmblodet dyr (såsom et menneske), således at der modtages en dosis, der ligger 30 mellem f.eks. 0,05 mg/kg til 25 mg/kg (og sædvanligvis 0,5-10 mg/kg).
Leukotrienantagonistegenskaberne af en forbindelse med formlen I kan påvises under anvendelse af standard-metoder. De kan 35 f.eks. påvises in vitro under anvendelse af standard marsvine-trachealpræpareringer, der er beskrevet af Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436). Ved anvendelse af denne fremgangsmåde deles trachealvævsstrimler i grupper på otte, idet fire anvendes som tid/bærekontroller og fire til hver testforbindel- -9 30 DK 167354 B1 se. Alle strimlerne udsættes for 8x10 M leukotrien (LTE^) efterfulgt af ligevægtsperioden på 50 minutter, og reaktionen —9 optegnes. Denne 8x10 M-koncentration af LTE^ er den, som giver en kontraktion, som svarer til ca. 70-80% af den maksi- 5 male virkning af agonisten i dette væv. LTE^ udvaskes i 40-45 minutterj og fremgangsmåden gentages to gange for at sikre, at der opnås reproducerbare reaktioner med LTE.. Leukotrien 4 -9 C^(LTC^) eller D^(LTD^) kan ved en koncentration pa 8x10 M anvendes i stedet for LTE^ ved den samme metode.
10 Når der først er blevet etableret vævsreproducerbarhed, sættes testforbindelser til fire bade efter den 40-45 minutters udvaskningsperiode. Efter 10 minutters inkubation med testforbindelse eller bærer, sættes 8x10 LTE^, LTD4 eller LTC^ til, og 15 reaktionen bestemmes. Den procentiske inhibering med test forbindelsen eller den procentiske ændring af bærekontroller beregnes for hvert væv efter følgende ligning: % inhibering = 100 gange (mg spændingsforøgelse af foregående reaktion minus mg spændingsforøgelse i nærværelse af forbindelse) divideret 20 med mg spændingsforøgelse ved den foregående reaktion. Den gennemsnitlige procentiske ændring for bærekontroller og testforbindelse beregnes og vurderes for signifikante forskelle ved hjælp af Students' t-test for uparrede data. Væv, der er udsat for testforbindelser, blev testet igen for reaktion 25 over LTE^, LTD^ eller LTC^ efter en 45 minutters udvasknings periode. Hvis vævsreaktionsdygtigheden var lig med reaktions-dygtigheden efter behandling med testforbindelsen, blev der gennemført yderligere undersøgelser. Hvis reaktionsdygtigheden ikke blev opnået igen ved hjælp af vaskemetoden, blev vævet 30 kasseret. Cyklooxygenaseinhibitoren, indomethacin, findes —6 med 5x10 M ved alle bestemmelserne.
Forbindelserne med formlen I demonstrerer almindeligvis statistisk signifikant virkning som LTC^-, LTD^- og/eller LTE^-33 antagonister ved den ovennævnte test ved en koncentration på ca. 10 eller langt mindre.
31 DK 167354 B1
Selektiviteten af virkningen som leukotrienantagonister i modsætning til ikke-specifikke glatmuskelfunktionsnedsættende midler kan vises ved at gennemføre ovennævnte in vitro metode 5 under anvendelse af det ikke-specifikke spasmogen bariumchlorid -3 ved en koncentration på 1,5x10 M igen i nærværelse af endo- _ 6 methacin med 5x10 M.
Aktivitet som leukotrienantagonist kan også bestemmes in vivo 10 i laboratoriedyr, f.eks. i en marsvineaerosolrutinetest, hvor marsvin forud gives testforbindelsen (almindeligvis mellem 15 minutter til 1 time) før en aerosolbehandling med leukotrien LTD4 (30 mikrogram/ml) og testforbindelsens virkning på gennemsnitstiden for leukotrieninitieret ændring i åndedrætsmønsteret 15 (såsom starten af dyspnoea) optegnes og sammenlignes med ube handlede kontrolmarsvins. Forbindelser med formlen I giver almindeligvis et signifikant senere starttidspunkt for leuko-trieninitierede åndedrætsændringer efter enten oral eller intravenøs indgift eller inhalering ved en dosis på 100 mg/kg 20 eller langt mindre uden tegn på uheldige bivirkninger ved adskillige gange den minimale effektive dosis.
Opfindelsen vil nu blive belyst ved hjælp af følgende ikke begrænsende eksempler, hvori, med mindre andet er anført: 25 (i) alle operationer blev gennemført ved stuetemperatur eller omgivelsernes temperatur, dvs. en temperatur mellem 18°C og 25°C,
SO
(ix) afdampning af opløsningsmiddel blev gennemført under anvendelse af en rotationsfordamper under reduceret tryk (600-4000 pascal, 4,5-30 mm Hg) med en badtemperatur på indtil 60°C, 35 (iii) lynkromatografi blev gennemført på mørk kiselgel (Art 9385) og søjlekromatografi på mørk kiselgel 60 (Art 7734), [disse stoffer er fra E. Merck, Darmstadt, DBR], tyndtlags-kromatografi (TLC) blev gennemført på Analtech 0,25 mm, silica-gel GHLP-plader (Art 21521) fra Analtech, Newark, DE, USA, 32 DK 167354 B1 (iv) reaktionsforløbet blev overvåget ved hjælp af TLC, og reaktionstiderne udelukkende er medtaget til belysning, 5 (v) smeltepunkter er ukorrigerede, og "d" angiver dekompone- ring; de anførte smeltepunkter er de, som blev opnået for stofferne, der blev fremstillet som beskrevet; polymorphisme kan resultere i isolering af stoffer med varierende smeltepunkter i nogle præparater, 10 (vi) alle slutprodukter var i alt væsentligt rene ifølge TLC og havde tilfredsstillende kernemagnetiske resonans(NMR)spektre og analytiske data, 15 (vii) udbytter udelukkende er angivet til belysning og for krystallinske slutprodukter refererer til vægten af omkrystalliseret fast stof, (viii) NMR-data, hvor de er angivet, har form af delta-værdier 20 for de vigtiske diagnostiske protoner, angivet i dele per million (ppm) i forhold til tetramethylsilan (TMS) som intern standard, bestemt ved 80 MHz eller 250 MHz,under anvendelse af CDCl^, DMSO-dg eller CD^OD som opløsningsmiddel; konventionelle forkortelser anvendes for signalform, f.eks. s, singlet, 25 d, dublet, m, multiplet, br, bred, etc.; "Ar" desuden betegner et aromatisk signal, (ix) reducerede tryk er givet som absolutte tryk i Pascal; andre tryk er givet som gaugetryk i bar, og 30 (x) kemiske symboler har deres sædvanlige betydninger; følgende forkortelser er også blevet anvendt: v (volumen), w (vægt), smp (smeltepunkt), 1 (liter), ml (milliliter), g (gram); i visse eksempler og tabeller *, -, og $ til at betegne, at 35 der findes en forklarende fodnote, og i visse tabeller viser formel 1 og formel 2 ^e anførte.
5 33 DK 167354 B1
Eksempel 1
Methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat
En omrørt opløsning af methyl-4-(5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) (0,2 g) i dichlormethan (5 ml) blev under en nitrogenatmosfære behandlet N-methylmorpholin (0,25 g) efterfulgt af hexanoylchlorid (0,103 g). Efter 2 timers omrøring blev blandingen hældt i 1 M saltsyre (20 ml). Denne blan-10 ding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 20 ml). De forende organiske ekstrakter blev tørret . (MgS04) og inddampet. Den opnåede gule olie blev renset ved lynkromatografi på silicagel (75 ml), idet der blev elueret med 6:4 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,24 g, 92%) som en farveløs 15 olie; NMR: 0,83(t,3H,CH2.CH3), l,36(m,4H, CH2.CH2.CH3), 1,57 (quinter, 2H, CH2 . CH2 . CON) , 2,24(t,2H, CH^CON), 3,80(s,3H, C00CH3), 3,90(s,3H, 0CH3), 3,99(s,2H, CH2.Ar), 7,l(m,2H), 7,21(m,2H), 7,44(m,2H), 7,69(s,lH, H4-indol), 9,59(s,lH, CONH), 20 10,77(s,IH, H1-indol).
Aminoesteren (A) blev opnået på følgende måde: (a) Sølv(I)oxid (7,15 g) blev sat til en opløsning af 5-nitro- indol (5 g) og methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (7,99 25 g) i dioxan (30 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt ved 60°C i 20 timer, dioxan fjernet ved fordampning og ethylacetat (50 ml) sat til resten. Den resulterende suspension blev skilt fra ved filtrering gennem diatoméjord.
3Q Filtratet blev inddampet til opnåelse af en mørk viskos olie, som blev renset ved lynkromatografi på silicagel (600 ml), idet der blev elueret med 3:7 v/v ethylacetat:hexan. Den opnåede viskose gule olie blev krystalliseret fra en blanding af dichlormethan og hexan til opnåelse af methyl-3-methoxy- __ 4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoat (C) (4,6 g, 45%) som gule 35 o nåle, smp. 153-155UC. NMR: 3,83(s,3H, COOCH3), 3,93(s,3H, OCH3), 4,12(s,2H, CH2.Ar), 7,25(d,lH), 7,43(d,lH), 7,49(m,3H), 7,95(dd,IH, H6-indol), 8,47(d,lH, H4-indol), ll,65(bred s,IH, H^-indol).
34 DK 167354 B1 (b) Palladium-på-carbon (10% vægt/vægt; 0,25 g) blev sat til en opløsning af (C) (1,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml) i en en hydrogeneringskolbe. Blandingen blev hydrogeneret ved 3,45 5 bar i 2 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtratet blev inddampet. Restolien blev renset lynkromatografi på silicagel (200 ml), idet der blev elueret med 1:1 v/v ethylacetatrhexan til dannelse af methyl-4-(5-amino-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (A) (1,12 g, 82%) som en jq viskos olie. NMR: 3,29(br,2H,NH2), 3,88(s,3H, CO.OCH^), 3,91 (s,3H, OCH3), 4,03(s,2H, CH2.Ar), 6,64(dd,lH), 6,78(m,2H), 7,10(m,2H), 7,44(m,2H), 7,68(br,lH, i^-indol).
15 Brommethyludgangsforbindelsen (B) blev selv opnået på følgende måde: (c) En opløsning af 3-methoxy-4-methylbenzoesyre (6,0 g) i methanol (120 ml) blev behandlet med åcetylchlorid (6 ml) 2Q og omrørt i 36 timer. Opløsningen blev inddampet. Resten blev opløst i methanol (100 ml), og opløsningen inddampet. Denne fremgangsmåde blev gentaget til dannelse af methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (6,34 g, 98%) som en farveløs olie. NMR: 2,2 (s,3H, CH3), 3,9(2s,6H, 2 x 0CH3), 7,l(d,lH), 7,5(m,2H).
25 (d) En omrørt opløsning af esteren fra (c) (121,2 g) i carbon-tetrachlorid (1,4 1) blev opvarmet under svag tilbagesvaling med en 350 W wolframlampe og udsat for en luftrensning ved hjælp af et T-rør forbundet til et vandudsugningsapparat.
30 En opløsning af brom (107,2 g) i carbontetrachlorid (500 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 4 timer. Afdampning af opløsningsmidlet gav et lysegult fast stof, som blev sønderdelt med 500 ml 1:9 v/v ether:hexan. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af methyl-4-brommethyl-3-methoxy- 35 benzoat (B) (111,7 g, 64%) som et lysegult fast stof, smp.
87-90°C. NMR: 3,9(2s,6H, 2 x OCH3), 4,5(s,2H, BrCH2), 7,4 (m,3H).
35 DK 167354 B1
Eksempel 2
Methyl-4-[5-(2-ethylhexanamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy- benzoat 5 -
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 1 beskrevne, men ved at starte med 2-ethylhexanoyl-chlorid og (A), opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 76%; partiel NMR: 0,84(m,6H, 2 x CHj), l,24[m,6H, (CH2)3]r 2,24 (m, IH, CHCON), 10,78(d,lH, NH.).
Eksempel 3
Methyl-4-C5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl]-15 3-methoxybenzoat
Cyklopentylchlorformiat blev sat til en omrørt opløsning af aminoesteren (A) (0,15 g) og N-methylmorpholin (0,27 g) i dichlormethan (3 ml) ved 0-5°C under en nitrogenatmosfære.
20 Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 0-5°C, kølebadet fjernet og omrøringen fortsat i 1 time. Blandingen blev derpå hældt i 1 M saltsyre (15 ml) og ekstraheret med ethylacetat.
De forenede ekstrakter blev tørret (MgS04) og inddampet. Olieresten blev renset ved lynkromatografi på silicagel (50 ml), 25 idet der blev elueret med 3:7 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,18 g, 89%) som en farveløs olie. NMR: 1,66(m,6H), l,82(m,2H), 3,83(s,3H, CO.OCH3), 3,92(s,3H, 0CH3), 3,97(s,2H, CH2.Ar), 5.04(m,lH, -CH0-), 7,09(m,3H), 7,22(d,lH), 7,42(dd,IH), 7,48(d,lH), 7,57(br,lH), 9,18(br,lH, CONH), 10,57 30 (s,IH, H1-indol).
Eksempel 4
Methyl-4-(5-hexanamido-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-35 benzoat
Hexanoylchlorid (0,029 g) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) (0,05 g) og N-methylmorpholin (0,05 g) i dichlormethan (3 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt 36 DK 167354 B1 i 2 timer og derpå hældt i 1 M saltsyre (15 ml). Denne blanding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 20 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Olieresten blev renset ved lynkromatografi på silicagel (50 ml), idet der 5 blev elueret med 4:6 v/v ethylacetat:hexan til dannelse af en farveløs olie, som blev krystalliseret fra en blanding af toluen og hexan til dannelse af titelforbindelsen (0,05 g, 65%) som et hvidt pulver. NMR: 0,86(t,3H, CH^.CH^), 1,28 (m,4H, CH2.CH2.CH3), 1,57(kvintet,2H, CH2.CH2.CON), 2,25(t,2H, 10 CH2.CH2.CON), 3,69(s,3H,NCH3), 3,82(s,3H, CO.OCH3), 3,92(s,3H, OCH3), 3,97(s,2H, CH2.Ar), 7,05(s,lH), 7,13(d,lH), 7,27(d,lH), 7,28(d,IH), 7,40(dd,IH), 7,48(s,lH), 7,74(s,lH), 9,61(s,lH).
Aminoesteren (D) blev fremstillet på følgende måde: 15 (a) Methyl-3-methoxy-4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoat (C) (0,44 g) blev sat til en omrørt suspension af oliefri natrium-hydrid (0,031 g) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Den mørkerøde opløsning blev omrørt i 10 minutter, 20 og jodmethan (0,18 g) blev tilsat. Blandingen blev omrørt i 30 minutter og blev hældt i 1 M saltsyre (30 ml). Den opnåede blanding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med saltvand (25 ml), derpå tørret (MgSO.) og inddampet. Den opnåede gule olie blev renset
Ae * ved lynkromatografi på silicagel (50 ml), idet der blev elueret med 50:45:5 v/v/v hexan:dichlormethan:ethylacetat til opnåelse af methyl-3-methoxy-4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoat (E) (0,33 g, 72%) som en gul olie, der blev krystalliseret fra dichlormethan/hexan til dannelse af et gult fast stof, 30 smp. 144-146°C. NMR: 3,81(s,3H, N.CH3), 3,83(s,3H, C0.0CH3) 3,92(s,3H, OCH3), 4,ll(s,2H, CH2.Ar), 7,27(d,lH), 7,37(s,lH, H2-indol), 7,49(m,2H), 7,60(d,lH), 8,01(dd,lH, H6-indol), 8,50(d,IH, H4-indol).
35 (b) En opløsning af (E) (0,56 g) i tetrahydrofuran (30 ml) blev hydrogeneret i nærværelse af palladium-på-carbon (10% vægt/vægt; 0,1 g) som beskrevet for aminoesteren (A) i eksempel 1 til dannelse af methyl-4-(5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)- 3-methoxybenzoat (D) (0,50 g, 98%) som et lysegult skum. NMR: 3,6(s,3H, NCH3), 3,8(s,3H, CO.OCH-j), 3,9(br s,5H, OCH3 og 37 DK 167354 B1 CEL,. Ar), 4,45 (br, 2H, NH2), 6,54(m,2H), 6,86(s,lH), 7,04(m,2H), 7,40(m,2H).
Eksempel 5 5
Methyl-4-[5-(2-ethylhexanamido)-l-methylindol-3-ylmethyl3-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i 10 eksempel 4 beskrevne med ved at starte med 2-ethylhexanoyl- chlorid og (C) opnåedes titelforbindelsen i et udbytte 80% som en viskos olie; partiel NMR: 0,84(m,6H, 2 x CH^), 1,24 [m,6H, (CH2)3]r 2,23(m,lH, CH.CON), 3,70 (s,3H, NCH3).
15 Eksempel 6
Methyl-4-(l-benzyl-5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat 20 Kalium-t-butoxid (0,04 g) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (0,15 g) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) under en nitrogenatmosfære. Den resulterende mørke-grønne opløsning blev omrørt i 30 minutter. Benzylbromid (0,062 g) blev tilsat, hvilket 25 fik farven til at ændre sig til lysebrun. Efter en times forløb blev blandingen hældt i 1 M saltsyre (20 ml). Denne blanding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 25 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Den opnåede brune olie blev renset ved lynkromatografi på silicagel (50 ml), 30 'idet der blev elueret 3:7 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,04 g, 17%) som en olie. NMR: 0,86 (t,3H,CH2.CH3), 1,27(m,4H, CH2.CH2.(¾ ), l,57(m,2H, CH2.CH2.CON), 2,24 (t, 2H, CH2.CH2.CON), 3,82(s,3H, CO.OCfLj), 3,91(s,3H, 0CH3 ), 3,99(s,2H, CH2.Ar), 5,32(s,2H, NCH2Ph), 7,21(m,10H), 7,44 35 (m,2H), 7,75(d,IH), 9,64(s,lH, NH).
Eksempel 7
Methyl-4-(l-allyl-5-hexanamidoindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat 38 DK 167354 B1
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i eksempel 6 beskrevne, men ved anvendelse af allylbromid i stedet for benzylbromid, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 36% som et viskos olie; partiel NMR: 0,86(t,3H, CH2.CH3 5 l,27(m,4H, CH2,CH2.CH3), 1,57(kvintet2H, CH2.CH2.CON), 2,24 (t,2H, CH2.CON), 4,72(d,2H, NCH2), 5,07(dd,2H, CH.CH2), 5,99 (m,IH, CH.CH2).
Eksempel 8 10
Methyl-4-[5-(cyklopenty1oxycarbonyl)amino-1-methylindo1-3-y1-methylj-3-methoxybenzoat 15 Cyklopentylchlorformiat (0,11 g) blev sat til en omrørt opløs ning af methyl-4-(5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat CD) (0,25 g) og N-methylmorpholin (0,23 g) i dichlor-methan (3 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 2 timer og derpå hældt i 1 M saltsyre (20 ml). Denne sure 20 blanding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 30 ml). De forenede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (20 ml), tørret (MgSC>4) og inddampet til opnåelse af en viskos olie.
Denne blev renset ved lynkromatografi på silicagel (50 ml), idet der blev elueret med 3:7 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse 25 af titelforbindelsen som et skum (0,25 g, 74%). NMR:1,62[m,8H, (CH2)43, 3,68(s,3H, NCH3), 3,83(s,3H, CO.OCH3), 3,91(s,3H, 0CH3), 3,95(s,2H, CH2.Ar), 5,05(m,lH, -CHO-), 7,ll(m,2H), 7,26(d,IH), 7,43(m,2H), 7,59(br,lH), 9,18(br,lH, NH).
30 Eksempel 9 4-[5-(cyklopenty1oxycarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesyre 35 En omrørt opløsning af methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)- amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,25 g) i methanol (5 ml) og tetrahydrofuran (4 ml) under nitrogen- 39 DK 167354 B1 atmosfære blev behandlet med en opløsning af lithiumhydroxid-monohydrat (0,12 g) i vand (2 ml). Blandingen blev omrørt i 20 timer og derpå koncentreret til fjernelse af tetrahydro-furan. Den resulterende vandige opløsning blev syrnet med 5 1 M saltsyre (20 ml). Det dannede hvide bundfald blev skilt fra ved filtrering, vasket med en ringe mængde vand og omkrystalliseret fra en blanding af toluen og hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,212 g, 88%) som et næsten hvidt pulver, smp. 157-158°C.
10
Analyse beregnet for ^24^26^2^55 1>8,23: C, 6,20% H, 6,63% N
Fundet: 68,36% C, 6,19% H, 6,36% N.
Eksempler 10-19 15
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i eksempel·9 beskrevne blev de følgende syrer med formlena (se eks. s 48B-56) opnået ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere: 20 smp. udbytte
Eks. R1 _W Rd_[^CJ_(_%j.
10 pentyl - H 205-2101 77 11 1-ethylpentyl - H 202-203 87 12 cyklopentyl 0 H 184-186 80 25 13 pentyl - methyl 227-228 66 14 1-ethylpentyl - methyl 204-208 66 15 cyklopentyl 0 methyl 157-158 88 16 pentyl - allyl 203-204 39 17 pentyl - benzyl 210-211 67 30 18 α-fluorbenzyl - methyl 188-190 83 19 α-methyloxy- - methyl 124-126 53 benzyl
Isoleret som et partielt hydrat (0,25 H-0) 35 1 ^
- Direkte binding til R
40 DK 167354 B1
Methyludgangsestrene for eksemplerne 18 og 19 blev fremstillet ved konventionel acylering af methyl-4-(5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) med henholdsvis a-fluorphenyl-eddikesyre og a-methoxyphenyleddikesyre i nærværelse af 1—[3— g (dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodimidhydrochlorid og 4- (dimethylamino)pyridin i dichlormethan ved omgivelsernes temperatur. Methylestrene blev opnået som viskose olier med tilfredsstillende NMR-spektre.
10 Eksempel 20 N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl3- 3-methoxybenzoyljbenzensulfonamid 15 N,N-diphenylcarbamoylpyridiniumhydrochlorid (0,132 g) blev sat til en omrørt opløsning af 4-[5-(cyklopentyloxy)amino-l-methylindol-3-ylmethyl[-3-methoxybenzoesyre (opnået som beskrevet i eksempel 9) (0,15 g) og natriumhydroxid (0,35 ml af en 1 M vandig opløsning) i absolut ethanol (6 ml) under 20 nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 15 minutter og derpå fordelt mellem ethylacetat (50 ml) og vand (30 ml).
Det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 M saltsyre (20 ml) og mættet saltvand (20 ml), derpå tørret (MgSC>4) og inddampet til opnåelse af 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino~l-25 methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre-N,N-diphenylcarba- minsyreanhydrid som et hvidt skum. Dette skum blev opløst i Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) (3 ml) og sat til en omrørt opløsning af natriumsaltet af benzensulfonamid (0,19 g) i DMF (6 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 1 30 time og derpå hældt i 1 M saltsyre (40 ml). Den sure blanding blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 30 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Den opnåede gule olie blev renset ved hjælp af de efterfølgende successive metoder: (a) lynkromatografi på silicagel (50 ml), idet der blev elueret med 3:7 v/v acetonitril:dichlormethan; 35 41 DK 167354 B1 (b) krystallisation fra en blanding af dichlormethan og hexan; (c) lynkromatografi på silicagel (50 ml), idet der blev elueret med dichlormethan (200 ml) og derpå 3:1 v/v dichlormethan:et- 5 hylacetat (200 ml), : (d) krystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan til dannelse af titelforbindelsen (15,9 mg, 8%) som et hvidt fast stof, smp. 125-130°C.
10
Analyse beregnet for C^QH^^N^OgS: 64,15% C, 5,56% H, 7,48% N
Fundet: 64,18% C, 5,33% H, 7,36% N.
Eksempel 21 15 N-[3-methoxy-4-[5-(2-ethylhexanamido)-l-methylindol-3-ylmethyl]-benzoyljbenzensulfonamid
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde,osom den i 20 eksempel 20 beskrevne, blev titelforbindelsen opnået i et udbytte på 20% som et fast stof, smp. 169-171°C, idet man starter med 4-[5-(2-ethylhexanamido)-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesyre.
25 Eksempel 22
Methyl-4-[5-(cyklopenty1oxycarbony1)amino-1-cyklopropylmethy1-.indol-3-ylmethylJ-3-methoxybenzoat 30 Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 8 beskrevne, blev titelforbindelsen opnået i et udbytte på 90% som en viskos olie; partiel NMR: 0,32(m,2H), 0,46(m,2H), 2,18(m,IH), l,67(m,6H), 3,82(s,3H, OCH3), 3,92 (s,3H, OCH^). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte 35 med methyl-4-(5-amino-l-cyklopropylmethylindol-3-ylmethyl)- 3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt som beskrevet under (d) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivatet 42 DK 167354 B1 (C) og cyklopropylmethylbromid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katylitisk hydrogenering af produktet).
Eksempel 23 5
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-(3-methyl-but- 2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den 10 i eksempel 8 beskrevne, blev titelforbindelsen opnået i et udbytte på 70% som en viskos olie; partiel NMR: l,64(m,4H), l,69(s,3H, CH3), 1,78(s,3H, CH3), 3,82(s,3H, 0CH3), 3,92(s,3H, 0CH3), 4,64(d,2H, NCH2). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(3-methyl-but-2-enyl)indol-15 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (F).
Aminoindolderivatet (F) blev opnået på følgende måde:
En opslæmning af methyl-4-[l-(3-methylbut-2-enyl)-5-nitro-20 indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,22 g) og stannochlorid- dihydrat (1,6 g) i absolut ethanol (8 ml) blev opvarmet og omrørt under tilbagesvaling under nitrogenatmosfære i 24 timer. De afkølede blanding blev hældt i mættet natriumbicarbonat-opløsning (30 ml). Den opnåede blanding blev ekstraheret med 25 dichlormethan (2 x 30 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet saltvand (25 ml), tørret og inddampet til opnåelse af methyl-4-[5-amino-l-(3-methylbut-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (F) (0,14 g, 69%) en.olie; NMR: 1,68(s,3H, =C-CH3), 1,76(s,3H, =C-CH3), 3,82(s,3H, C0.0CH3), 30 3,89(s,2H, CH2.Ar), 3,91(s,3H, 0CH3), 4,57(d,2H, CH2N), 5,27 (t,IH, CH2CH), 6,48(m,2H), 6,91(s,lH), 7,04(d,lH), 7,08(d,lH), 7,46(m,2H).
Eksempler 24-25 35
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, men ved at starte med den tilsvarende 43 DK 167354 B1 methylester, blev der opnået følgende syre med formlen 1:
Eksempel 24: 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-cyklopropyl- methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 72% som et fast stof med smeltepunkt 177-179°C, og
Eksempel 25: 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-(3-methyl- but-2-enyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 52% som et fast stof med smeltepunkt 179-180°C.
10
Eksempel 26
Methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)- 3-methoxybenzoat 15
Hexanoylchlorid (0,084 g) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)- 3-methoxybenzoat (L) (0,2 g) i dichlormethan (20 ml) under nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 1 time og derpå 2q fortyndet med dichlormethan (40 ml). Denne blanding blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Olieresten blev opløst i 3:7 v/v ethylacetatihexan og den opnåede opløsning fik lov til at filtrere gennem en kort silicagelkolonne, idet der vasket med 1 kolonne volumen af den samme opløsningsmiddel-25 blanding. Inddampning af kolonneeluatet gav titelforbindelsen (0,212 g, 82%) som et skum; NMR: (250 MHz, CDC13): 0,9(t,3H, CH2CH3), 1,3(m,4H, CH3.CH2.CH2), l,6(m,2H, CH2.CH2.CON), 2,2 (t,2H,CH2.CON), 3,35(t,2H, OCH^Ciyj), 3,9(br s,6H, OCH3+CO.OCH3), 4,2(t,2H, OCH2.CH2N), 4,5(s,2H, CH2~Ar), 6,8(m,3H), 6,9(br 30 s,IH, NH), 7,2(m,lH), 7,5(m, 2H).
Aminoudgangsesteren (L) blev selv opnået på følgende måde: (a) en blanding af 6-nitro-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin (0,45 35 g) methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,65 g) vandfrit kaliumcarbonat (0,35 g) natriumjodid (0,38 g) og acetone (25 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer 44 DK 167354 B1 under en nitrogenatmosfære. Den afkølede reaktionsblanding blev skilt fra ved filtrering. Resten blev vasket med acetone, og filtratet af vaskevæskerne blev inddampet. Det resulterende faste stof blev opløst i dichlormethan, og den faste rest 5 fjernet ved filtrering. Filtratet blev inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silicagel (kolonnediameter 3 cm), idet der blev elueret med 1:10 v/v ethylacetat:toluen til opnåelse af methyl-3-methoxy-4-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (G) (0,75 g, 84%), smp. 130-132°C; 10 NMR (80 MHz, CDC13): 3,0(t,2H, OCH2.CH2N), 3,8(s,3H, OCH3), 3,95(s,3H, 0CH3), 4,3(t,2H, OCH3.CH2N), 4,5(s,2H, CH2.Ar), 6,8(d,IH), 7,5(m,5H).
(b) Palladium-på-carbon (10% vægt/vægt, 0,2 g) blev sat til 15 en opløsning af (G) (0,69 g) i ethylacetat (50 ml) i en hydro-geringskolbe, og blandingen hydrogeneret ved et hydrogentryk på 0,13 bar. Efter at hydrogenoptagelsen var ophørt, blev katalysatoren fjernet ved filtrering gennem diatoméjord. Filterpuden blev vasket med ethylacetat, og filtratet af vaskevæskerne 20 blev inddampet til opnåelse af methyl-4-(6-amino-2,3-dihydro-benz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)-4-methoxybenzoat (0,625 g, 91%) som et skum; NMR: 3,l(br s,2H, NH2), 3,3(t,2H, OCH2CH2N), 3,85(m,6H, 0CH3+C02CH3), 4,2(t,2H, OCH2CH2N), 4,45(s,2H, CH2-Ar), 6,0(m,2H), 6,55(d,IH), 7,3(d,lH), 7,55(m,2H).
25
Eksempel 27
Methyl-4-[6-(2-ethylhexanamido)2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin- 4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 30
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 26 beskrevne, men ved at starte med 2-ethylhexanoyl-chlorid, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 95% som en viskos olie; partiel NMR: 0,89(m,6H, 2 x CH3), l,97(m, 35 IH, CHCON), 3,91(s,6H, 0CH3+C0.0CH3), 4,47(s,2H, CH2-Ar).
Eksempel 28 45 DK 167354 B1
Methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz- 1.4- oxazin-4-ylmethy1]-3-methoxybenzoat 5
Cyklopentylchlorformiat (0,5 g) blev i enkelt portion sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(6-amino-2,3-dihydrobenz- 1.4- oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (L) (1,0 g) og N-methyl-morpholin (0,314 g) i dichlormethan (30 ml) under en nitrogen- 10 atmosfære. Efter en times forløb blev blandingen fortyndet med dichlormethan og vasket successivt med 1 M saltsyre, 5% vægt/volumen natriumbicarbonatopløsning og mættet saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Resten blev renset ved lynkromatografi på silicagel (kolonnediameter 4 cm), idet 15 der blev elueret med dichlormethan til opnåelse af titelforbindelsen (0,7 g, 52%) som en olie; NMR (80 MHz, CDCl^): 1,69 [m,8H, (CH2)4], 3,39(t,2H, OCH2CH2N), 3,90(s,3H, OCH3), 3,91 (s,3H, 0CH3), 4,23(t,2H, OCH2CH2N), 4,45(s,2H, CH2.Ar), 5,10 (m,IH, -CHO-), 6,2(br s,lH, NHCO), 6,59-7,62(m,6H).
20
Eksempler 29 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin- 4-ylmethyl3-3-methoxybenzoesyre 25
Lithiumhydroxidmonohydrat (0,267 g) blev som et fast stof sat til en omrørt opløsning af methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl )amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,7 g) i methanol (15 ml) og vand (2 ml). Blandingen 30 blev omrørt i 12 timer og derpå fortyndet med vand og syrnet til pH-værdi 3,35 med 3 M saltsyre. Det dannede bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og omkrystalliseret fra methanol til opnåelse af titelforbindelsen som et fast stof (0,457 g, 67%), smp. 221-222°C.
Analyse beregnet for C23H26N2°6: ^4,78% C' ^,14% H, 6,57% N
Fundet: 64,77% C, 5,97% H, 6,57% N.
35
Eksempler 30-31 46 DK 167354 B1
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 29 beskrevne, men ved at starte med de tilsvarende g methylestere, blev der opnået:
Eksempel 30: 4-[6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4- ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre et udbytte på 77% som et fast hemi-hydrat med smp. 207-208°C, og 10
Eksempel 31: 4-[6-(2-ethylhexanamido)-2,3-dihydrobenz-1,4- oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 78% som et fast stof med smp. 190-192°C.
15 Eksempel 32 N—[4—[6—(cyklopentyloxycarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-1,4-~ oxaziri-4-yl-methyl]-3-methoxybenzoylJbenzensulfonamid 20 Benzensulfonamid (0,037 g) blev sat til en omrørt opløsning af 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxa-zin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre (0,1 g), 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,046 g) og 4-(di-methylamino)pyridin (0,029 g) i dichlormethan (5 ml) under 25 en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt i 21 timer og derpå fortyndet med dichlormethan. Blandingen blev successivt vasket med 1 M saltsyre (2 x 10 ml), 5% vægt/volumen natrium-bicarbonatopløsning (2 x 10 ml) og mættet saltvand (20 ml).
Den blev derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Resten blev renset 30 ved lynkromatografi på silicagel (kolonnediameter 3 cm), idet der blev elueret med 1:1 v/v ethylacetat:hexan. Det opnåede faste stof blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen som et hvidt pulver (0,071 g, 54%), smp. 186-187°C.
Analyse beregnet for C29H3iN3(-)7S: 61,58% C, 5,52% H, 7,43% N
Fundet: 61,18% C, 5,18% H, 7,00% N.
35
Eksempel 33 47 DK 167354 B1
Methyl-4-(5-hexanamidobenzo[b]thien-3-ylmethyl-3-methoxybenzoat 5 Hexanoylchlorid (0,024 g) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(5-aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (H) (0,06 g) og N-methylmorpholin (0,1 ml) i dichlormethan (3 ml). Blandingen blev omrørt i en time og derpå hældt i vand (20 ml). Den vandige blanding blev ekstraheret med dichlor-10 methan (2 x 20 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Blandingen blev omkrystalliseret fra en blanding af ethylacetat og hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,05 g, 75%) som et farveløst fast stof; NMR (250 MHz, DMSO-dg): 0,87(t,3H, CH2CH3), l,28(m,4H, CH2.CH2.CH3), 1,59 (kvintet, 15 2H, CH2CH2CON), 2,29(t,2H, CH2CON), 3,84(s,3H, OCH3), 3,91 (s,3H, OCH3), 4,11(s,2H, CH2-Ar), 7,14(d,lH), 7,34(s,lH), 7,49(m,3H), 7,86(d,IH), 8,ll(d,lH), 9,95(s,lH).
Aminoesteren (H) blev opnået på følgende måde: 20 (a) Stannichlorid (0,41 g) blev sat til en omrørt opløsning af 5-nitrobenzo[b]thiophen (0,28 g) og methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,61 g) i dichlormethan (5 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer. Den afkølede 25 blanding blev hældt i vand (10 ml) og ekstraheret med dichlormethan (2 x 20 ml). De forenede ekstrakter blev tørret (MgSO^) og inddampet. Olien blev renset ved lynkromatografi på silica-gel (100 ml), idet der blev elueret med 1:9 v/v ethylacetat: hexan. Det opnåede faste stof blev krystalliseret fra hexan 30 til opnåelse af methyl-3-methoxy-4-(5-nitrobenzo[b]thien-3-ylmethyl)benzoat (X) som et fast stof (0,16 g, 30%); NMR (250 MHz, CDC13): 3,92(s,3H, OCH3), 3,98(s,3H, 0CH3), 4m28 s,2H, CH2-Ar), 7,15(d,lH), 7,22(s,lH), 7,56(m,2H), 7,93(d,lH), 8,19(dd,IH), 8,73(d,IH).
35 48 DK 167354 B1 (b) Stannochloriddihydrat (0,38 g) blev sat til en omrørt opløsning af (I) (0,12 g) i ethanol (5 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Den afkølede blanding blev gjort basisk med mættet vandig natriumbicarbonat (15 ml) og ekstraheret med ethyl-5 acetat (2 x 25 ml). Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og inddampet. Olieresten blev renset ved lynkromatografi på silica-gel (50 ml), idet der blev elueret med 3:7 v/v ethylacetat: hexan til opnåelse af methyl-4-(5-aminobenzo[b]thien-3-yl-methyl)-3-methoxybenzoat (H) (0,06g, 54%) som olie; NMR (80 MHz, DMSO-dg): 3,84(s,3H, 0CH3), 3,91(s,3H, OCH3), 4,03(s,2H, CH2-Ar), 5,0(br s,2H, NH2), 6,80(m,2H), 7,14(m,2H), 7,52(m,3H).
Eksempel 34 15 4-(5-hexanamidobenzo[b 3 thien-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 29 beskrevne, blev titelforbindelsen opnået i et 2Q udbytte på 70% som et pulver med smp. 234-235°C (efter omkrys tallisation fra en blanding af tetrahydrofuran, hexan og ethyl-acetat).
Analyse beregnet for ^23Η25Νδ04: 67,13% C, 6,12% H, 3,40% N 25 Fundet: 67,05% C, 6,20% H, 3,17% N.
Eksempel 35
Methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzimidazol-l-yl-30 methyl]-3-methoxybenzoat
En blanding af methyl-4-(6-aminobenzimidazol-l-ylmethyl)-3-meth-oxybenzoat (J) (0,63 g) og 2,6-lutidin (0,36 ml) i dichlor-methan (10 ml) blev behandlet med cyklopentylchlorformiat 35 (0,33 g). Efter omrøring i 24 timer blev opløsningen fortyndet med dichlormethan. Blandingen blev successivt vasket med 20% vægt/volumen natriumhydroxid, vand og saltvand, derpå tørret (MgSCU) og inddampet. Den resulterende rest blev renset ved 49 DK 167354 B1 lynkromatografi på en 6 x 20 cm silicagelkolonne under anvendel se af 1:3 v/v hexan:ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af titelforbindelsen (0,57 g, 93%); NMR: l,7[m,8H, (C^)^]* 3,8(s,3H, OCH3), 3,9(s,3H, OCH3), 5,2(m,lH, CHO), 6,17-7,0(br 5 m,3H), 7,5-7,8(br m,4H).
Aminoudgangsesteren (J) blev opnået på følgende måde: (a) En opløsning af 6-nitrobenzimidazol (2,0 g) og methyl-4-10 bromethyl-3-methoxybenzoat (B) (3,5 g) i methylethylketon (61 ml) blev behandlet med kaliumcarbonat (1,9 g) og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 24 timer. Opløsningsmidlet blev derpå afdampet. Resten blev ekstraheret med ethylacetat og uorganisk stof fjernet ved filtrering. Filtratet blev ind-15 dampet. Den resulterende rest blev renset ved lynkromatografi på en 6 x 30 cm silicagelkolonne under anvendelse af 1:1 v/v hexan:ethylacetat som elueringsmiddel til opnåelse af methyl-3-methoxy-4-(6-nitrobenzimidazol-l-ylmethyl)benzoat (K) (1,07 g, 26%); NMR: 3,9((s,3H, OCH3), 4,0(s,3H, OCH3), 5,7(s,2H, 20 NCH~), 7,4(d,lH, Ar), 7,8(d,lH, H4-benzimidazol), 8,l(dd, ^ 5 2 7 IH, H -benzimidazol), 8,6(br s,2H, H ' -benzimidazol).
(b) En opløsning af (K) (0,77 g) i vandfrit ethanol (23 ml) blev behandlet med stannochloriddihydrat (2,6 g). Blandingen blev omrørt i 18 timer ved 80 C og derpå fortyndet med ethylacetat. Denne blanding blev successivt vasket med mættet na-triumbicarbonatopløsning, vand og saltvand, derpå tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af methyl-4-(6-aminobenzimidazol-l-yl-methyl)-3-methoxybenzoat (J) (0,63g, 90%): partiel NMR: 3,4 30 (br s,2H, NH2), 5,2(s,2H, NCH2).
Eksempel 36 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenziniidazol-l-ylmethylj-35 3-methoxybenzoesyre
En omrørt opløsning af methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)- 50 DK 167354 B1 aminobenzimidazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat i 1:1 v/v tetra-hydrofuran:methanol (7 ml) blev behandlet med vand (1,4 ml) og lithiumhydroxidmonohydrat (0,3 g). Omrøringen blev fortsat ved omgivelsernes temperatur i 4 timer. Opløsningsmidlet blev 5 derpå afdampet. Den resulterende rest'blev opløst i vand.
Den opnåede opløsning blev syrnet med 10% v/v saltsyre. Det resulterende bundfald blev opsamlet ved filtrering til opnåelse af titelforbindelsen (0,43 g, 78%). En analytisk prøve blev opnået som et hvidt pulver ved omkrystallisation fra vandig 10 ethanol, smp. 241-242°C.
Analyse beregnet for C22H23N3°5'0,6 H20: 62'87% C' 5,80% H, 10,0 N Fundet: 62,87% C, 5,55% H, 9,63% N.
15
Eksempel 37
Methyl-4-[6-(butoxycarbonyl)aminobenzimidazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 20
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde som den i eksempel 35 beskrevne, men under anvendelse af butylchlor- formiat og (J), opnåedes titelforbindelsen som et fast stof i et udbytte på 34%; partiel NMR: 0,9(t,3H, CH^CH,.), l,4(m,2H, 25 3 £ CH3CH2), 1,6(m,2H, CH2CH20), 4,l(t,2H, CH20).
Eksempel 38
Methyl-3-methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamido)benz imidazol-1-y1-methyljbenzoat
En opløsning af 1,1'-carbonyldiimidazol (0,23 g) og 2-phenyl- butansyre (0,22 g) i dichlormethan (3 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter og derpå behandlet med en opløs-3 5 ning af (J) (0,41 g) i dichlormethan (3 ml). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i yderligere 10 minutter og derpå fortyndet med dichlormethan. Denne blanding blev succes- 51 DK 167354 B1 sivt vasket med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand, derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Den resulterende rest blev renset ved lynkromatografi på en 5 x 25 cm silicagelkolonne under anvendelse af 3:97 v/v methanol:dichlormethan som eluerings-5 middel til opnåelse af titelforbindelsen (0,15 g, 25%): partiel NRMR: 2,0(br m,2H, CH3VH2), 3,4(t,lH, CH2CH), 7,3(s,5H, Ar).
Eksempler 39-40 10
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 36 beskrevne, blev følgende forbindelser med formlen I opnået ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere: 15 Eksempel 39: 4-[6-(butoxycarbonyl)aminobenzimidazol-l-yl- methyl]-3-methoxybenzoesyre i et udbytte på 22% som et hemi-hydrat, smp. 184-185°C, og
Eksempel 40: 3-methoxy-4-[6-(2-phenylbutanamido)benzimida- 20 zol-l-ylmethyl]benzoesyre i et udbytte på 31% som et fast stof med smp. 256-257°C (d).
Eksempel 41 λ f\
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-(2-methoxyethyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 8 beskrevne (se også eksempel 22), opnåedes titel-30
forbindelsen i et udbytte pa 78% som en olie; partiel NMR
(250 MHz, DMSO-dg) : 1,4-1,9 [m,8H, (CH^], 3,19(s,3H, CH20Me), 3,59(t,2H, CH20Me), 3,82(s,3H, OMe), 3,91(s,3H, OMe), 3,96(s,2H,
ArCH2), 4,22(t,2H, CH2N), 5,08(m,lH, OMe), 3,96(s,2H, ArCH2), 4,22(t,2H, CH0N), 5,08(m, IH, -CHO-), 9,20(br s,IH, NH). Forbin-35 —^ delsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(2-methoxyethyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved omsætning af nitroindolderivatet (C) med l-brom-2-methoxyethan i N,N-di- 52 DK 167354 B1 methylformamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
Eksempel 42 5
Methyl-4-[1-(N-ethylcarbamoylmethyl )-5-(cyklopentyloxycarbony1)-aminoindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den 10 i eksempel 8 beskrevne (se også eksempel 22), opnåedes titel forbindelsen i et udbytte på 73% som et hvidt pulver, smp. 192-194°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): l,01(t,J= 7,15Hz, 3H, CH2CH3), 1,5-1,9 [m,8H, (CH^], 3,10(m,2H, NHCH2), 3,83(s, 3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,97(s,2H, ArCH2), 4,67(s,2H, -NCH2), 15 5,10(m,lH, -CHO-), 9,25(br s, IH, ArNH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[l-(N-ethylcarbamoyl-methyl)-5-aminoindol-3-ylmethyl-3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivatet (C) og 2-chlor-N-ethylacetamid i N,N-di-20 methylformamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
Eksempel 43 25
Methyl-4-[l-cyklopentyl-5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol- 3-ylmethyl3-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 8 beskrevne (se også eksempel 22), opnåedes titel-30 forbindelsen i et udbytte på 75% som et skum; partiel NMR (250MHz, DMSO-dg): 1,4-2,15[m,16H, 2x(CH2)4], 3,82(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,96(s,2H, ArCH2), 4,80(m,lH, -NCH), 5,10(m,IH, -CHO-), 9,20(br s,IH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-cyklopentylindol-35 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem indolderivatet (C) og bromcyklopentan i Ν,Ν-dimethylformamid ved 50°C i nær- 53 DK 167354 B1 værelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
Eksempel 44 5
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den 10 i eksempel 8 beskrevne (se også eksempel 22), opnåedes titel forbindelsen i et udbytte på 86% som et skum; partiel NMR (250MHz, DMSO-dg): 0,80(t,J=7,30Hz,3H, CH2CH3), 1,4-1,9[m,10H, (CH2)4 og CH2CH3], 3,83(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,96 (s,2H, ArCH~), 4,02(t,J=7,30Hz,2H, NCH,), 5,05(m,lH, -CHO-), 15 ^ ^ 9,25(br s,lH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-propylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy- benzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs.
ved reaktion mellem nitroindolderivatet (C) og allylbromid i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid efter- 20 fulgt af katalytisk hydrogenering af produktet, hvilket resulterer i reduktion af både nitro- og allylsubstituenter).
Eksempel 45 25
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-(3-methylbutyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den 30 i eksempel 8 beskrevne (se også eksempel 22), opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 71% som et hvidt fast stof; partiel NMR (250 MHZ, DMS0-dg): 0,90(d,J=6,38Hz,6H, 2xCH3), 1,35-2,0 [m,11H, (CH2)4 og NCH2CH2CH3, 3,82(s,3H, OMe), 3,91(s,3H, OMe), 3,96(s,2H, ArCH0), 4,08(t,2H, NCH0), 5,10(m,lH, -CHO-), 35 ^ ^ 9,20(br s,IH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(3-methylbutyl)indol-3-ylmethyl-3- methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 54 DK 167354 B1 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivatet (C) og 4-brom- 2- methyl-but-2-en i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af na-triumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet, hvilket resulterer i reduktionen af både nitro- og 2-methylbut- 5 2-enylsubstituenter).
Eksempel 46
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-hexylindol-3-yl-10 methyl 3-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 6 beskrevne, bortset fra at der blev anvendt natrium-hydrid som base og en blanding af Ν,Ν-dimethylformamid og 15 N,N'-dimethylpropylenurinstof (80:20 v/v) som opløsningsmiddel, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 84% som en olie; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 0,81(t,J=6,70Hz,3H, CH2CH3), 1,21(m,6H), 1,4-2,0(m,10H), 3,83(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,96(s,2H, ArCH2), 4,05(t,J=6,85Hz,2H, NCH2), 5,04(m,IH, -CHO-), 20 9,20 (br s, IH, NH). Forbindelsen blevv:.fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-3-ylmethyl3- 3- methoxybenz oat.
Eksempel 47 25
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-methylindol-3-ylmethyl3~ 3-methoxybenzoat
En blanding af methyl-4-[5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)-30 3-methoxybenzoat (D) (0,57 g),cyklopentyleddikesyre (0,23 g), 4-(dimethylamino)pyridin (0,22 g) og l-(3-dimethylamino- propyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,343 g) blev opløst i dichlormethan (25 ml) under en nitrogenatmosfære og omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev hældt i 1 M 35 saltsyre (25 ml), og det udskilte vandige lag ekstraheret med dichlormethan (3 x 25 ml), og de forenede organiske ekstrakter vasket med vand, saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet.
55 DK 167354 B1
Olieresten blev omkrystalliseret fra ethylacetat til opnåelse af titelforbindelsen (0,555 g, 73%) som et hvidt pulver, smp. 180-181°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-d6): l,17(m,2H), 1,4-1,8 (m,6H), 2,25(m,3H), 3,70(s,3H, NMe), 3,82(s,3H, OMe), 3,92 5 (s,3H, OMe), 3,97(s,2H, ArCH2), 9,62(br s,lH, NH).
Eksempel 48A
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-propylindol-3-ylmethyl]-1° 3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 76% som et skum; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 0,81(t, 15 J=7,30Hz,3H, CH2CH3), l,15(m,2H), 1,4-1,7(m,8H), 2,24(m,3H), 3,82(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,97(s,2H, ArCH2), 4,04 (t,2H, NCH2), 9,61(br s,IH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-propylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat.
20
Eksempler 48B-56
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, blev der opnået følgende syrer med 25 formlen I, hvori V er oxy i eksemplerne 48B-54 og en direkte binding til i eksemplerne 55 og 56:
Rd
^ if^V C°2H
30 i jj ^ ^1 Formel A
R7W.CO.NHxKV/^ y' och3 smp. udbytte 35 Eks. R1 _Rd_(°C) (%) 48B cyklopentyl propyl 157-158 89 49 cyklopentyl allyl 171-172 88 50 cyklopentyl hexyl 152-153 75 56 DK 167354 B1 51 cyklopentyl 2-methyloxy- 158-159 65 ethyl 52 cyklopentyl N-ethylcarba- 228-231 73 moylmethyl 5 53 cyklopentyl 3-methylbutyl 160-161 75 54 cyklopentyl cyklopentyl 189-191 75 55 cyklopentylmethyl methyl 238-241 84 56 cyklopentylmethyl propyl 196-197 82 10 Eksempel 57 N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid 15 En blanding af [5-(cyklopentyloxycarbonyl)-amino-l-methyl- indol-3-ylmethyl[-3-methoxybenzoesyre (6,0 g), benzensulfon-amid (2,34 g), 4-(dimethylamino)pyridin (1,84 g) og l-(3-di-methylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,86 g) blev opløst i dichlormethan (250 ml) under en nitrogenatmos-20 fære, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer.
Blandingen blev hældt i 1 M saltsyre (100 ml), og det udskilte vandige lag blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 100 ml), og de forenede organiske ekstrakter blev vasket med vand og saltvand, tørret (MgSO.) og inddampet. Restolien blev renset 25 ^ ved lynkromatografi på en silicagelkolonne (700 ml), idet der blev elueret med 45:50:5 v/v/v hexan:dichlormethan:ethyl- acetat til opnåelse af et produkt, som blev udfældet fra varm methanol med vand til opnåelse af titelforbindelsen (7,82 g, 98%) som et hvidt pulver; smp. 125-130°C (smp. 220-223°C 30 efter omkrystallisation fra methanol).
Analyse beregnet for C30H31N3°6S: 64'15% c' 5'56% H, 7'48 N Fundet: 64,24% C,‘ 5,66% H, 7,54% N.
35
Eksempler 58-66 57 DK 167354 B1
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, opnåedes følgende sulfonamider med 5 formlen 2, hvori W er oxy i eksemplerne 58-65 og en direkte binding til i eksempel 66: 1d /V V'Nv <X’^v^CO.NH.SOnPh
i. ΓΟ ji T
r-"-CO.NH formel 2 OCH3 smp. udbytte 15 Eks. R1 Rd (°C) (%) 58 cyklopentyl propyl 109-115 84 59 cyklopentyl allyl 116-119 76 60 cyklopentyl hexyl 97-100 58 61 cyklopentyl hydrogen 244-245 30 20 62 cyklopentyl 3-methyl- 125-135 83 butyl 63 cyklopentyl 2-methoxy- 107-117 65 ethyl 64* cyklopentyl N-ethylcar- 132-140 60 25 bamoylmethyl 65 cyklopentyl cyklopentyl 179-181 89 66 . cyklopentylmethyl methyl 132-137 86 30 *Eksempel 64: Analyse beregnet for C33H36N4°7S: 62'64% C' 5'73% H' 8'85% N Fundet: 62,22% C, 5,77% H, 8,78% N.
Eksempel 67 35
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxa-zin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 58 DK 167354 B1
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, men ved at starte med benzoxazinamin (L)(og ved at undgå anvendelsen af overskud af saltsyre under oparbejdningen) opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 5 80% som et hvidt pulver; smp. 152-153<=>C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,10-1,68([m,8H, (CH2)4], 2,14(m,3H, -CHCH2), 3,41(t,2H, NCH2CH2), 3,84(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 4,18 (t,2H, OCH2), 4,41(s,2H, ArCH2), 9,40(br s,IH, NH).
10 Eksempel 68 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre 15 Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 29 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 97% som et gult pulver; smp. 224-225°C.
Eksempel 69 20 N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin- 4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl-benzensulfonamid p e
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 32 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 61% som et hvidt pulver; smp. 190-192°C.
Eksempel 70 30
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbony1)aminobenz o[b]thien-3-y1-methyl 3-3-methoxybenzoat
Ved at starte med amin (H) og ved· anvendelse af en tilsvarende λ e fremgangsmåde, som den i eksempel 8 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 78% som et hvidt pulver, smp.
59 DK 167354 B1 163-164°C, partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,57-1,87[m,8H, (CH2)4]f 3,84(s ,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 4,ll(s,2H, ArCH2), 5,07(m,IH, -CHO-), 9,61(br s,IH, NH).
5
Eksempel 71 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzo[b]thien-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoesyre 10
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 95% som et hvidt pulver, smp. 259-261°C.
15 Eksempel 72 M-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzo[bjthien-3-ylmethylj- 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid 2 0
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 51% som et hvidt pulver, smp. 253-254°C.
Eksempel 73 25
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat
Ved at starte med amin (J) og ved anvendelse af en tilsvarende 30 fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 84% som et lyserødt pulver, partiel NMR (80 MHz, DMS0-dg): l,57[br m,8H, (CH2)4], 2,26(br s,3H, -CHCH2) , 3,83(s,3H, OMe), 3,94(s,3H, OMe), 5,42(s,2H, NCH2), 9,81(s,IH, NH).
35
Eksempel 74 DK 167354 B1 βΟ 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-l-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesyre 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 62% som hvide krystallinske nåle, smp. 280-281°C (d).
Eksempler 75-76
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, opnåedes følgende sulfonamider: 15 Eksempel 75: N-[4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzimida- zol-l-ylmethyl]-l-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid i et udbytte på 7% som et hvidt pulver; smp. 242-243°C, og
Eksempel 76: N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-l- 20 ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid i et udbytte på 51% som et hvidt pulver; 220-22°C (monohydrat).
Eksempel 77
O R
Methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzotriazol-l-yl-methyl3-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af methyl-4-(6-aminobenzotriazol-l-ylmethyl)-3- methoxybenzoat (M) og en lignende fremgangsmåde, som den i 30 eksempel 3 beskrevne (se også eksempel 35) opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 40% som et fast stof, smp.
142-143°C.
Aminoudgangsesteren (M) blev opnået ud fra methyl-3-methoxy-35 4-(6-nitrobenzotriazol-l-ylmethyl)benzoat (N) ved hjælp af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 1 (b) beskrevne.
61 DK 167354 B1
Methyl-3-inethoxy-4- ( 6-nitrobenzotriazol-l-ylmethyl) benzoat blev selv fremstillet af 5-nitrobenzotriazol under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 35 (a) beskrevne i et udbytte på 26% som et hvidt fast stof, smp.
5 165-166,5°C.
Eksempel 78 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzotriazol-l-ylmethyl]-10 3-methoxybenzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 24% som et lyserødt fast stof, smp. 237-239°C (partielt 15 hydrat).
Eksempel 79
Methyl-4-[1-(2-carbethoxyethyl)-5-(cyklopentyloxycarbonyl)-20 aminoindol-3-ylmethyl3-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 1 (se også eksempel 22) beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 85% som et skum. Partiel NMR 25 (250 MHz, DMSO-dg) : l,07(t,3H, -OCH2CH3) , l,7[m,8H, (CH^], 2,76(t,2H, -CH2C02Et), 3,82(s,3H, OCH3), 3,91(s,3H, OCH3), 3,93 ( s, 2H, ArCH2Ar), 3,94(q,2H, -OC^CH^), 4,32(t,2H, -CH2N), 5,10(m,lH, -0CH-). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(2-carbethoxyethyl)indol-3-ylmethyl]-30 3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivatet (C) med ethyl-acrylat i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
35 DK 167354 Bl 62
Eksempel 80
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-ethylindol-3-ylmethyl[- 3-methoxybenzoat 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 90% som et fast stof, smp. 144-146°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): l,18(m,2H, cyklopentylring), l,31(t,3H, -CH2CH3), 10 l,59(m,6H, cyklopentylring), 2,24(m,3H), 3,82(s,3H, OCH^), 3,92(s,3H, OCH3), 3,97(s,2H, ArCH2Ar), 4,09(q,2H, -CH2CH3). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-(5-amino-l-ethylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, bortset fra, at jodethan 15 blev anvendt i stedet for jodmethan).
Eksempler 81-82
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den 20 i eksempel 9 beskrevne, blev der opnået følgende syrer med formlen 1: smp. udbytte
Eks. R1_W Rd_(°C) (%) 81 cyklopentyl 0 2-carboxy- 109-119 84 25 ethyl 82 cyklopentyl- - ethyl 219-220 83 methyl - Direkte binding til R^ 30
Eksempel 83 (&) Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-ethyl-2,3-dihydro- indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 35
Palladium-på-carbon (10% vægt/vaegt, 0,5 g) blev sat til en blanding af methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-1-ethylindol- DK 167354 Bl 63 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,5 g, fremstillet som beskrevet i eksempel 80) og myresyre (99%, 20 ml) under en nitrogenatmosfære. Blandingen blev omrørt kraftigt og opvarmet til 80°C i en time. Den afkølede blanding blev filtreret gennem 5 en pude af diatoméjord og filterkagen'blev vasket med methanol, og filtratet inddampet. Den resulterende olie blev opløst i ethylacetat (30 ml), vasket med vand og saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silacagel (kolonnediameter 4 cm), idet der 10 blev elueret med 2:3 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af titelforbindelsen (0,37 g, 80%) som et skum; NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,04(t,3H, -C^CH-j), l,15(m,2H, cyklopentylring), 1,4-1,8(m,6H, cyklopentylring), 2,2(m,3H), 2,7(dd,lH), 2,85-3,2 (m,5H), 3,45(m,IH), 3,86(s,3H, 0CH3), 3,87(s,3H, OCH3), 6,43 15 (d,IH), 7,20(m,2H), 7,30(d,lH), 7,50(m,2H), 9,47(s,lH, NH).
Eksempel 84 () -4- [5- (2-cyklopentylacetamido) -l-ethyl-2,3-dihydroindol-20 3-ylmethyl3-3-methoxybenzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 29 beskrevne (se også eksempel 9), bortset fra at den i eksempel 83 beskrevne ester blev anvendt, opnåedes 25 titelforbindelsen i et udbytte på 84%, smp. 183-186°C som et partielt hydrat.
Eksempel 85 30 N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin- 4-ylmethyl]-3-methoxyben2oyl3-2-methylbenzensulfonamid
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 32 beskrevne (se også 'eksempel 69), bortset fra 3 5 at der blev anvendt -o-toluensulfonamid, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 45%, smp. 207-208°C (monohydrat).
Eksempel 86 64 DK 167354 B1
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindazol- 3- ylmethyl]-3-methoxybenzoat 5
Methyl-4-[2-(acetoxyimino)-2-[5-(cyklopenty1oxycarbonyl)amino-2-(methylamino)phenyl]ethyl]-3-methoxybenzoat (0) (1,3 g) blev anbragt i en 100 ml rundbundet kolbe forsynet med omrører, og kolben blev holdt under højvakuum ved hjælp af en vakuum-10 pumpe. Kolben blev neddyppet i et forudopvarmet (170°C) oliebad indtil det faste stof smeltede og i yderligere 10 minutter.
Det afkølede produkt blev renset ved lynkromatografi på sil^ica-gel (kolonnediameter 5 cm, forbindelsen overført til kolonnen ved opløsning i et ringe volumen dichlormethan), idet der 15 blev elueret med 2:3 v/v ethylacetatrhexan til opnåelse af titelforbindelsen (1,1 g, 96%) som et skum; NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9[m,8H, (CH2)43, 3,83(s,3H, CH3), 3,92(s,3H, CH3), 3,93(s,3H, CH3), 4,19(s,2H, ArCi^Ar), 5,07(m,lH, -0CH-), 7,14(d,IH), 7,35(d,IH), 7,45-7,49(m,3H), 7,38(br s, IH), 9,46 20 (br s,IH, NH).
Oximacetatesteren (0) blev opnået på følgende måde, idet man starter med methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methyl- indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (P), der selv er fremstillet 25 som i eksempel 8: (a) Bengalsk rose (0,025 g) blev sat til en opløsning af methyl- 4- [5-(cyklopenty1oxycarbony1) amino-1-methylindol-3-ylmethy1]-3- methoxybenzoat (P) (2,0 g) i tørt methanol (200 ml). Den resul-30 terende røde opløsning blev sammen med en magnetomrører indført i et kvarts fotolyseapparat forsynet med gasbobler, tørrerør og et vandkølet neddykningsrør, der huser en kvarts wolfram-halogenlampe (type DVY 650 W). Renset, tør oxygengas blev boblet gennem den omrørte opløsning, medens opløsningen blev bestrålet. Efter 1 1/2 times forløb (overvågning ved hjælp af tyndtlagskromatografi) blev methanolopløsningen fjernet fra apparatet, inddampet og filtreret gennem en silicagel- 35 65 DK 167354 B1 kolonne (kolonnediameter 6 cm), idet der blev elueret med 3:2-100:0 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af methyl-4-[2-[5-(cyklpentyloxycarbony1) amino-2-(formyl)(methyl)aminophenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoat (Q) (2,12 g, 98,5%) som et skum; 5 NMR (250MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9[m,8H,'(CH2)4], 3,04(s,2,25H, N-Me, isomer A), 3,24(s,0,75H, N-Me, isomer B), 3,79, 3,82, 3,86 (singlet, 6H, 2xOMe), 4,12(s,0,5, ArCH^CO, isomer B), 4,17(s,l,5H, ArCIh^CO, isomer A), 5,ll(m,lH, -0CH-), 7,27-8,15(2m 7H), 9,85(br s,0,25H, NH, isomer B), 9,91(br s,0,75H, NH, 1° isomer A).
(b) En opløsning af ketoformanilidet (Q) (1,0 g, fremstillet som beskrevet under (a) ovenfor) og hydroxylaminchlorid (0,84 g) i frisk destilleret pyridin (100 ml) blev opvarmet og omrørt 15 under tilbagesvaling i 18 timer under en nitrogenatmosfære.
Den afkølede opløsning blev koncentreret, resten opløst i ethylacetat (100 ml), vasket med vand (3 x 25 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silicagel (kolonnediameter 4 cm), idet der blev elueret 20 med 1:1 v/v ethylacetat:hexan til opnåelse af methyl-4-[2-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-2-methylaminophenyl] -2- (hydroxy-imino)ethyl]-3-methoxybenzoat (R) (0,57 g, 59%) som en næsten hvidt fast stof; NMR (DMSO-dg): 1,4-1,9[m,8H, (CH^], 2,81 (forvansket dublet,3H, NMe), 3,83(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 25 4,04(s,2H, ArCH2CO), 4,98(m,lH, -CHO-), 6,57(d,lH), 6,93(d,lH), 7,24(br m,2H), 7,46(m,4H), 8,92(br s,IH, NHCO).
(c) Eddikesyreanhydrid (0,27 ml, 0,29 g) blev sat til en opløsning af aminooximet (R) (1,3 g, fremstillet som beskrevet 30 ovenfor under (b) og 4-(dimethylamino)pyridin (0,35 g) i di-chlormethan (120 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter 18 timers forløb blev blandingen inddampet, og den gule rest opløst i ethylacetat (50 ml), vasket med saltsyre (0,05N, 15 ml), vand (15 ml) og saltvand -og derpå tørret MgSO. og
35 O
inddampet. Krystallisation fra ethylacetat/hexan ved -20 C
gav methyl-4-[2-(acetoxyamino)-2-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)- amino-2-methylaminophenyl]ethyl]-3-methoxybenzoat (O) (1,36 66 DK 167354 B1 g, 96%) som et pulver, snip. 124-126°C; NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9[m,8H, (CHj)^], 2,12(s,3H, OCOMe), 2,83(forvansket dublet,3H, NMe), 3,83(s,3H, OMe), 3,88(s,3H, OMe), 4,17(s,2H, ArCH2C=N), 5,00(m,lH, -OCH-), 6,24(d,lH), 7,01(d,lH), 7,3-7,5 5 (m,5H), 9,l(br s,IH, NHCO).
Eksempel 87 4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindazol-3-ylmethyl]-10 3-methoxybenzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes ed methyl-4-[5-(cyklopenty1oxycarbonyl) amino-1-methyli ndaz ol-3-ylmethy1]-15 3-methoxybenzoat, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 95% som et hvidt fast stof, smp. 216-217°C.
Eksempel 88 20 N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindazol-3-yl- methyl]-3-methoxybenzoyljbenzensulfonamid
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at der startes med den 25 o . · i eksempel 87 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 63% som et hvidt pulver, 145°C (hemihydrat). Analyse beregnet for C29H30N4°6S'0'5 H2: 60'93% c' 5'46% H, 9f80% N 30 Fundet: 60,83% C, 5,30% H, 9,79% N.
Eksempel 89
Natrium-N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindol-35 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid
Natriumhydroxidopløsning (IN, 10,69 ml) blev sat til en omrørt opløsning af N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl- 67 DK 167354 B1 indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid (6,0 g) i 1:1 v/v tetrahydrofuran:methanol (100 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter en halv times forløb blev de organiske opløsningsmidler fjernet i vakuum, og den resulterende vandige 5 opløsning frysetørret til opnåelse af' titelforbindelsen (6,1 g, 95%) som et hvidt pulver, smp. 168-175°C (monohydrat).
Analyse beregnet for C30H30N3O6SNa*H2O: 59'89% C' 5,36% H, 6,98% N Fundet: 59,74% C, 5,24% H, 6,90% N.
Eksempel 90
Methyl-4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-3-methoxyindazol·-15 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Cyklopentylchlorformiat (0,17 ml) blev sat til en afkølet (~20°C) opløsning af methyl-4-[6-amino-3-methoxyindazol-l-yl-methyl]-3-methoxybenzoat (S) (0,381 g) og pyridin (0,11 ml)
2 O
i dichlormethan (3,0 ml). Efter opvarmning til omgivelsernes temperatur blev blandingen fortyndet med ethylacetat og vasket med saltsyre (1 N), vand og saltvand og tørret (MgSO^) og inddampet. Resten blev renset ved lynkromatografi på silicagel (56 g), idet der blev elueret med 5:95 v/v ethylacetat:dichlor- 2 c methan til opnåelse af titelforbindelsen (0,365 g, 75%) som en olie med tilfredsstillende NMR-spektraldata.
Aminoesteren (S) blev opnået på følgende måde: 3 0 (a) 6-nitroindazolol (0,206 g) blev sat til en opløsning af natrium (0,026 g) i methanol (1,5 ml), og blandingen opvarmet til 50°C i 10 minutter. En opløsning af methyl-4-brommethyl- 3-methoxybenzoat (B) (0,327 g) i methanol (3,75 ml) og N,N-di- methylformamid (DMF) (1,25 ml) blev tilsat, og blandingen 3 5 blev tilbagesvalet i 18 timer. Den afkølede blanding blev fortyndet med ethylacetat og DMF og vasket med vand og saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Resten blev sønderdelt 68 DK 167354 B1 med 1:1 v/v ethylacetat:ether til opnåelse af methyl-4-[3-hydroxy-6-nitroindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (T) (0,158 g, 38%) som et gult fast stof, smp. 231-235°C.
5 (b) Indazol (T) (1,69 g) blev sat til 'en opløsning af natrium (0,108 g) i methanol (1,0 ml). Efter omrøring i 5 minutter blev jodmethan (0,32 ml) tilsat, og omrøringen fortsat i 18 timer. Blandingen blev fortyndet med ethylacetat, vasket med vand og saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Resten 10 blev renset ved lynkromatografi på silicagel (130 g), idet der blev elueret med 2:98 v/v ethylacetat:dichlormethan til opnåelse af methyl-4-[3-methoxy-6-nitroindazol-l-ylmethyl]- 3- methoxybenzoat (U) (0,481 g, 28%) som et gult fast stof med tilfredsstillende NMR-spektraldata.
15 (c) Palladium-på-carbon (5% vægt/vægt, 0,24 g) blev sat til en opløsning af indazol (U) (0,48 g) i ethylacetat (25 ml). Blandingen blev hydrogeneret ved 1,1 bar i 3 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtra-20 tet inddampet. Resten blev omkrystalliseret fra en varm blanding af ethylacetat og petroleumsether til opnåelse af methyl- 4- (6-amino-3-methoxyindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (S) (0,15 g, 34%) som et lysegult fast stof, smp. 188-193°C.
25 Eksempel 91 4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-3-methoxyindazol-l-ylmethyl3- 3- methoxybenzoesyre 30
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes med methyl- 4- [6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methoxyindazol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 54% som et fast stof, smp. 199-200,5°C.
35 69
Eksempel 92 DK 167354 B1 N-[4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-3-methoxyindazol-1-yl-methylJ-3-methoxybenzoyljbenzensulfonamid 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at der startes med den i eksempel 91 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 93% som et fast stof, smp. 246-247,5°C.
10
Eksempel 93 5-(2-cyklopentylacetamido)-l-methyl-3-[4-(l-H-tetrazol-5-yl)- 2-methoxybenzyljindol 15
Natriumhydroxidopløsning (1M, 1,9 ml) og derpå palladium-på-carbon (i.0% vægt/vægt, 0,05 g) blev sat til en opløsning af nitrotetrazol (V) (0,69 g) i methanol (50 ml), og blandingen derpå hydrogeneret ved et begyndelsestryk på 3,3 bar. Efter 20 2 timers forløb blev katalysatoren filtreret fra, vasket med methanol, og de forenede filtrater inddampet. Resten blev opløst i vand (30 ml), og overskud af mættet vandig dihydrogen-natriumphosphat tilsat, og bundfaldet opsamlet og opløst i tetrahydrofuran (20 ml). Trækul blev tilsat, og opløsningen 25 opvarmet og filtreret gennem diatoméjord, og filterkagen vasket med tetrahydrofuran. De forenede filtrater (som indeholdt rå 5-amino-l-methyl-3-[2-methoxy-4-(l-H-tetrazol-5-yl)benzyl]-indol) blev sat til en opløsning af 4-(dimethylamino)pyridin (0,244 g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbadiimidhydro- 4 Λ chlorid (0,384 g) og cyklopentyleddikesyre (0,256 g) i dichlor-methan (30 ml). Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2 dage, opløsningsmidlerne afdampet, resten fordelt mellem chloroform og vand, chloroformlaget vasket med vand, tørret (MgSO.) og inddampet. Produktet blev renset ved lynkro-35 ** matografi på silicagel (under anvendelse af en kolonnediameter på 3 cm, idet der blev elueret med 70:30:4 v/v/v toluen:ethyl-acetat:eddikesyre, hvilket giver et produkt, som efter omkrys- 70 DK 167354 B1 tallisation fra en blanding af ethanol og vand giver titel-forbindelsen (hydrat) (0,064 g, 7,6%) som et næsten hvidt fast stof, smp. 242-243°C.
5 Nitrotetrazoludgangsforbindelsen (V) blev selv fremstillet på følgende måde: (a) En opløsning af chlorsulfonylisocyanat (5,35 ml) i dichlor-methan (3 ml) blev i løbet af 5 minutter sat til en omrørt 10 suspension af 3-methoxy-4-methylbenzoesyre (9,97 g) i dichlormethan (18 ml) og tilbagesvalet under en nitrogenatmosfære, den resulterende klart røde homogene opløsning blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter, afkølet på isbad og behandlet dråbevis med Ν,Ν-dimethylformamid (9,5 ml) i 15 minutter.
15 Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C blev den orange opløsning hældt på is. De organiske lag blev skilt fra, vasket med vand (5 x 20 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Resten blev renset ved præparativ højtryksvæskekromatografi (SiC^r 10:90 v/v hexan:toluen) til opnåelse af 3-methoxy-4-methylbenzonitril 20 (5,28 g, 60%) som et hvidt fast stof, smp. 51-52,5°C.
(b) N-bromsuccinimid (3,2 g) og benzoylperoxid (0,005 g) blev sat til en opløsning af 3-methoxy-4-methylbenzonitril (2,65 g) i tørt carbontetrachlorid (90 ml). Blandingen blev opvarmet 25 til tilbagesvaling i 15 minutter under anvendelse af en 250 W wolframlampe. Den afkølede reaktionsblanding blev fortyndet med petroleumsether (kogepunkt 60-80°C, 90 ml), uopløseligt materiale fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet.
Den faste rest blev omkrystalliseret fra en blanding af dichlor-30 methan og petroleumsether til opnåelse af 4-brommethyl-3-methoxy-benzonitril (W) (2,64 g, 65%) som et hvidt fast stof, smp. 87-91°C.
(c) En effektivt omrørt blanding af 5-nitroindol (3,24 g), brom (W) (4,57 g) og sølv(I)oxid (4,87 g) i tørt dioxan (90 ml) blev opvarmet til 100°C i 5 timer. Yderligere sølvoxid (2 g) blev tilsat, og opvarmningen fortsat i 1 time. Den af- 35 71 DK 167354 B1 kølede blanding blev inddampet, resten fortyndet med dichlor-methan, filtreret, filterkagen vasket med dichlormethan indtil vaskevæskerne var farveløse, og de forende filtrater inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silicagel, idet 5 der blev elueret med 3:7 v/v ethylacetat:hexan, således at der efter omkrystallisation fra en blanding af ethylacetat og hexan opnåedes produktet 3-(4-cyano-2-methoxybenzyl)-5-nitro-indol (1,87 g, 30%) som et gult pulver, smp. 204-206°C; partiel NMR (80 MHz, DMSO-dg): 3,92(s,3H, OMe), 4,12(s,2H, ArCH2).
10 (d) Natriumhydrid (60% vægt/vægt dispersion i mineralolie, 0,12 g) blev sat til en omrørt opløsning af 3-(4-cyano-2-methoxy-benzyl)-5-nitroindol (0,85 g) i tørt Ν,Ν-dimethylformamid (10 ml) under en nitrogenatmosfære. Efter ca. 1 times forløb 15 tildryppedes jodmethan (0,645 g), og omrøringen fortsattes ved omgivelsernes temperatur i 5 timer. Blandingen blev hældt i en mættet vandig ammoniumchloridopløsning, ekstraheret med ethylacetat (2 x 20 ml), og ekstrakten vasket med vand og saltvand og tørret (MgS04) og inddampet. Resten blev krystal-20 liseret fra acetonitril til opnåelse af 3-(4-cyano-2-methoxy-benzyl)-l-methyl-5-nitroindol (0,72 g, 81%) som et gult fast stof, smp. 200-201°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,82 (s,3H, NMe), 3,92(s,3H, OMe), 4,12(s,2H, ArCH2).
25 (e) En blanding af 3-(4-cyano-2-methoxybenzyl)-1-methyl-5-nitro indol (0,458 g), natriumazid (0,741 g) og triethylaminhydro-chlorid (0,785 g) i tørt N-methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) under hydrogen blev omrørt og opvarmet til 150°C i 1 1/2 time. Blandingen blev afkølet til omgivelsernes temperatur, 1 N saltsyre O Λ (25 ml) tilsat forsigtigt under omrøring, det udfældede faste stof isoleret ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum til opnåelse af 3-[2-methoxy-4-(l-H-tetrazol-5-yl)benzyl ]-l-methyl-5-nitroindol (V) (0,484 g, 94%) som et gult pulver, smp. 249-250°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,82 35 (s,3H, NMe), 3,97(s,3H, OMe), 4,13(s,2H, ArCH2).
Eksempel 94 72 DK 167354 B1
Methyl-4-[5-(N1-cyklopentylureido)-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3- methoxybenzoat 5
En opløsning af trichlormethylchlorformiat (0,66 g) i tørt dioxan (10 ml) blev i løbet af 10 minutter sat til en omrørt opløsning af methyl-4-(5-amino-l-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (D) (1,09 g) i tørt dioxan (15 ml) ved omgivel-10 sernes temperatur. Reaktionsbeholderen blev vedvarende renset med nitrogengas, og den bortledte boblet gennem vandig kaliumhydroxidopløsning til nedbrydning af phosgenoverskud. Dannelsen in situ af isocyanatet af (D) blev fulgt ved hjælp af tyndt-lagskromatografi. Efter 30 minutters forløb blev der tilsat 15 cyklopentylamin (0,574 g), og blandingen blev opvarmet til 70°C i 20 minutter og derpå afkølet og fortyndet med vand (100 ml). Det dannede bundfald blev opsamlet ved filtrering, opløst i 95:5 v/v dichlormethan:methanol (100 ml), og opløsningen vasket med vand og saltvand og tørret (MgSO^) og ind-20 dampet til opnåelse af et fast stof, som blev omkrystalliseret fra acetonitril til opnåelse af titelforbindelsen (0,75 g, 56%) som et hvidt fast stof, smp. 210-212°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,25-1,80(3m,8H, cyklopentylring), 3,68(s,
ArCH2), -CHNH-), 5,93(d,IH, -CH.NH).
25
Eksempel 95 4- 15-(N1-cyklopentylureido)-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxy- benzoesyre 30
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes med den i eksempel 94 beskrevne ester, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 70% som et hvidt‘pulver, smp. 203-206°C.
35 73
Eksempel 96 DK 167354 B1 N-[4-[5-(N1-cyklopentylureido)-1-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl3-2-methylbenzensulfonamid 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at der anvendte ortho-toluensulfonamid og den i eksempel 95 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 98% som et hvidt fast stof, 10 smp. 212-215°C, (monohydrat).
Eksempel 97
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-1-(N,N-dimethylcarba-15 moylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Under anvendelse af tilsvarende fremgangsmåder, som de i eksemplerne 47, 48 (se også eksempel 42 beskrevne), opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 89% som et hvidt pulver, smp.
20 129-132°C; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,15-1,30(m,2H, cyklopentylring), 1,45-1,80(2m,6H, cyklopentylring), 2,25(m,3H CH2C0NH og -CHCH2), 2,83(s,3H, NMe), 3,06(s,3H, OMe), 3,92 (s,3H, OMe), 3,98(s,2H, ArCH2), 5,03(s,2H, NCH2), 9,61(s,lH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-2 5 4-[5-amino-l-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)indol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivat (C) og 2-chlor-_.N,N-dimethylacetamid i Ν,Ν-dime thyl formamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produk-
30 . . X
tet).
Eksempel 98
Methyl-4-E1-(tert-butoxycarbonylmethyl)-5-(2-cyklopentylacet- amido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 35 74 DK 167354 B1
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 4 beskrevne, bortset fra at der blev anvendt cyklo-pentylacetylchlorid, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 47% som et skum; partiel NMR (DMSO-dg): 1,1-1,3(m,2H, cyklo-5 pentylring), l,40[s,9H, CiMe)^], 1,45-1,8(2m,6H, cyklopentyl- ring), 2,25(m,3H, CH2CONH og -CHCH2), 3,83(s,3H, OMe), 3,92 (s,3H, OMe), 3,98(S,2H, ArCH2), 4,90(s,2H, NCH2), 9,63(s,lH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(tert-butoxycarbonylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-10 methoxybenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivat (C) og tert-butylbromacetat i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af natrium-hydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
15 Eksempel 99
Methyl-4-[1-(3-cyanophenylmethyl)-5-(2-cyklopentylacetamido)-indol-3-ylmethyl3-3-methoxybenzoat 20 Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 4 beskrevne, bortset fra at der anvendtes cyklo-pentylacetylchlorid, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 30% som et gult skum; partiel NMR (DMSO-dg): 1,05-1,3(m,2H, cyklopentylring), l,4-l,8(2m,6H, cyklopentylring), 2,24(m,3H, 25 CH2CO og -CHCH2), 3,83(s,3H, OMe), 3,91(s,3H, OMe), 4,0(s,2H,
ArCHLj), 5,40(s,2H, NCH2), 9,63(s,lH, NH). Forbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl-4-[5-amino-l-(3-cyanophenylmethyl ) indol-3-ylmethyl]-3-methylbenzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 1, dvs. ved reaktion mellem 30 nitroindolderivat (C) og 3-cyanobenzylbromid i N,N-dimethyl- formamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering (men under anvendelse af 5% vægt/vægt palladium-på-carbon som katalysator i 4:1 v/v tetrahydrofuran:methanol som opløsningsmiddel og ved at atmosfærisk tryk) af produktet). 35 75 DK 167354 B1
Eksempel 100
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-proparqylindol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoat 5
Under anvendelse af tilsvarende fremgangsmåder, som de i eksemplerne 4 og 23 beskrevne, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 60% som et hvidt fast stof, smp. 160-161°C; partiel NMR {250 MHz, DMSO-dg): 1,1-1,3(m,2H, cyklopentyl-10 ring), l,45-l,8(2m,6H, cyklopentylring), 2,26(m,3H, CE^CO
og -CHCH2), 3,37(t,IH, =C-H)), 3,83(s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,98(s,2H, ArCH2), 4,99(d,2H, NCH2), 9,66(s,lH, NH). Titelforbindelsen blev fremstillet ved at starte med methyl- 4-(5-amino-l-propargylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (selv 15 fremstillet analogt med (F) i eksempel 23, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivatet (C) og propargylbromid i N,N-di-methylformamid i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af stannochloridreduktion af produktet).
20 Eksempler 101-104
Under anvendelse af en til svarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at de i eksemplerne 97-100 beskrevne estere anvendtes, blev der opnået følgende syrer 25 med formlen A, hvori W er en direkte binding til ved hydrolyse af de tilsvarende methylestere: smp. udbytte
Eks._R1_Rd_(¾_(%) 101 cyklopentyl- N,N-dimethyl- 223-2261 54 30 methyl carbamoylmethyl 102 cyklopentyl- carboxymethyl# 256-258 74 methyl 103 cyklopentyl 3-cyanophenyl- 130-1321 89 methyl methyl 35 104 cyklopentyl- propargyl 226-2271 87 methyl
Isoleret som et partielt hydrat ^Hydrolyse af både methyl- og tert.-butyl-estere.
Eksempel 105 76 DK 167354 B1 N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3- methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, men ved anvendelse af orthotoluen-sulfonamid og den i eksempel 9 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 69% som et hvidt fast stof, smelte-10 punkt 138-140°C.
Analyse beregnet for
C31H33N3°6S: 64'68% c' 5'78% 7,30% N
Fundet: 64,49% C, 5,78% H, 7,21% N.
15
Eksempel 106 4- (6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-hy-droxybenzoesyre 20
Lithiumthioethoxid blev fremstillet ved dråbevis tilsætning af n-butyllithium (4 ml af en 1,53 molær opløsning i hexan) til en omrørt opløsning ethylmercaptan (0,5 ml) i tørt N,N'-dimethylpropylenurinstof (DMPU) (9 ml) under en nitrogenatmos-25 fære. En opløsning af methyl-4-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (fremstillet som beskrevet i eksempel 26) (0,35 g) i DMPU (3 ml) blev tilsat, og blandingen blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 15 minutter og derpå opvarmet til og holdt ved 130°C i 3 timer.
30 Den afkølede blanding blev fortyndet med vand, syrnet med eddikesyre, ekstraheret med ethylacetat, og ekstrakterne vasket med vand og tørret (MgSO^) og inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silicagel, idet der blev elueret med 80:20:2 v/v/v toluen:ethylacetat^eddikesyre, hvilket giver 35 et hvidt fast stof, som blev vasket med hexan og tørret til opnåelse af titelforbindelsen (0,114 g, 36%) som et hvidt fast stof, smp. 183-184°C.
Eksempel 107 77 DK 167354 B1
Methyl-3-(6-hexanamido-2, 3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethvl)-benzoat 5
Hexanoylchlorid (0,135 g) blev sat dråbevis til en omrørt opløsning af methyl-3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (X) (0,3 g) og N-methylmorpholin (0,101 g) i dichlormethan (30 ml). Efter en halv times forløb blev bian-10 dingen fortyndet med dichlormethan, vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af en olie, som blev filtreret gennem en kort kolonne af silicagel under anvendelse af 35:65 v/v ethylacetatthexan til opnåelse af titelforbindelsen som en sirup; partiel NMR (80 MHz, CDC13): 0,8-1,9[kompleks m,
15 9H, CH3(CH2)3], 2,2(m,2H, CI^CONH), 3,3(m,2H, N.CH2.0), 3,9(s,2H
N.CH2.CH20), 4,5(S,2H, N.CH2Ar).
Aminoesteren (X) blev opnået på følgende måde: 20 (a) En blanding af 6-nitro-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin (0,45 g), methyl-3-brommethylbenzoat1 (Y) (0,58 g), kaliumcarbonat (0,35 g) og natriumjodid (0,38 g) i tør 2-butanon (25 ml) blev omrørt og opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer. Den afkølede reaktionsblanding blev filtreret, filterkagen vasket 25 med 2-butanon, og de forenede filtrater inddampet. Produktet blev renset ved lynkromatografi på silicagel, idet der blev elueret med 5:95 v/v ethylacetat:toluen til opnåelse af methyl- 3- (6-nitro-2,3-dihydrobenz-l.4-oxazin~4-ylmethyl)benzoat (0,7 v g, 85%) som en gul olie; partiel NMR (80 MHz, CDCl^): 3,5(m,2H, 30 N.CH2.CH20), 3,9(s,3H, OMe), 4,3(m,2H, N.CH2.CH20), 4,6(s,2H, NCH^Ar).
Methyl-3-brommethylbenzoat (Y) blev fremstillet af methyl-3-35 methylbenzoat ved bromering under anvendelse af N-bromsuccin-imid på tilsvarende måde som anvendt til fremstillingen af 4- brommethyl-3-methoxybenzonitril (W) som beskrevet i del (b) af eksempel 93.
78 DK 167354 B1 (b) En blanding af methyl-3-(6-nitro-2,3-dihydrobenz-l,4-oxa-zin-4-ylmethyl)ben2oat (0,65 g) og palladium-på-carbon (10% vægt/vægt, 0,025 g) i ethylacetat (40 ml) blev hydrogeneret ved et begyndelsestryk på 2,9 bar. Katalysatoren blev fjernet 5 ved filtrering gennem diatoméjord, vask af filterkagen med ethylacetat, og filtratet blev inddampet til opnåelse af methyl- 3-(6-amino-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (X) (0,3 g, 51%) som en gummi; partiel NMR (80 mHz, CDCl^): 3,3(m,2H N.CH2CH2.0), 3,9(s,3H, OMe), 4,15(m,2H, N.CH^CH^O), 4,5 10 (s,2H, NCH2Ar).
Eksempel 108 3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz-l,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoe- 15 syre
Lithiumhydroxidmonohydrat (0,2 g) i vand (5 ml) blev sat til en omrørt opløsning af methyl-3-(6-hexanamido-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl)benzoat (ca. 400 mg) i en 1:1 v/v metha-20 nol:tetrahydrofuran (10 ml). Når tyndtlagskromatografi (opløs ningsmiddelsystem 80:20:2 v/v/v toluen:ethylacetat:eddikesyre) viser, at esteren er forsvundet fuldstændigt, fortyndedes blandingen med vand og filtreredes til fjernelse af eventuelle faste stoffer og syrnedes forsigtigt med 1 N saltsyre. Bund-25 faldet blev isoleret ved filtrering og omkrystalliseret fra en blanding af methanol og vand til opnåelse af titelforbindelsen (0,176 g, samlet udbytte 46% fra aminoester (X)) som et næsten hvidt fast stof, smp. 167-171°C (hemihydrat).
30 Eksempel 109 N-[4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-(N,N-dimethylcarbamoyl- methyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl3-2-methylbenzen- sulfonamid 35
Under anvendelse af en tilsvarende, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at der anvendtes ortho-toluensulfonamid 79 DK 167354 B1 og den i eksempel 101 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 79% som et hvidt fast stof, smp. 215-217,5°C (hemihydrat).
5 Analyse beregnet for C35H40N4°6S*°'5H2O: 64'30% C' 6'32% H, 8,57% N Fundet: 64,38% C, 6,28% H, 8,55% N.
Eksempel 110 10 4-[l-acetyl-5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre
En opløsning af 4-(l-acetyl-5-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-15 benzoesyre (Z) (0,31 g), cyklopentyleddikesyre (0,117 g), 4-(dimethylamino)pyridin (0,233 g) og 1-(3-dimethylaminopropy1)- 3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,35 g) i dichlormethan (20 ml) under en nitrogenatmosfære blev omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2 timer. Blandingen blev syrnet med saltsyre 20 (1 N, 30 ml), ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml), og de forenede ekstrakter tørret (MgSO^) og inddampet. Olieresten blev renset ved lynkromatografi på silicagel (100 ml), idet der blev elueret med 50:45:5 v/v/v hexan:dichlormethan:ethyl-acetat til opnåelse af et produkt, som blev omkrystalliseret 25 fra en blanding af tetrahydrofuran og ether og derpå fra en blanding af ethanol og vand til opnåelse af titelforbindelsen (0,055 g, 14%) som et hvidt fast stof, smp. 245-247°C.
Aminosyreudgangsmaterialet (Z) blev selv fremstillet på følgende 3 0 måde ud fra nitroester (C): (a) En opløsning af lithiumhydroxidmonohydrat (1,2 g) i vand (20 ml) blev sat til en suspension af nitroester (C) (2,0 g) i methanol (30 ml). Blandingen blev omrørt ved omgivelsernes λ e temperatur i 18 timer og derpå syrnet med saltsyre (1 N, 50 ml). Det gule bundfald blev isoleret ved filtrering, vasket med vand og tørret til opnåelse af 4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)- 80 DK 167354 B1 3-methoxybenzoesyre, partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,92(s,3H, OMe), 4,12(s,2H, ArCH2), ll,64(br s,lH, NH).
(b) En opløsning af 4-(5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxy- 5 benzoesyre (0,6 g) i Ν,Ν-dimethylformåmid (DMP) (3 ml) blev sat til en omrørt suspension af oliefrit natriumhydrid (0,088 g) i DMF (8 ml) under en nitrogenatmosfaere ved omgivelsernes temperatur. Den røde opløsning blev omrørt i 20 minutter, og eddikesyre (0,187 g) tilsat. Efter 1 times forløb blev 1° blandingen hældt i saltsyre (IN, 30 ml), ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml), og de forenede ekstrakter vasket med vand (2 x 20 ml) og saltvand og derpå tørret (MgSO^) og inddampet. Produktet blev krystalliseret fra en blanding af tetrahydrofuran og ether til opnåelse af 4-(l-acetyl-5-nitro-15 indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre (0,455 g, 67%) som et gult pulver, partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): 2,68(s,3H, NCOCH^), 3,95(s ,3H, OMe), 4,13(s,2H, ArCH^).
(c) Palladium-på-carbon (10% vægt/vægt, 0,1 g) blev sat til 20 en opløsning af 4-(l-acetyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxy benzoesyre (0,35 g) i en blanding af 1:1 v/v methanol:tetrahydrofuran (50 ml), hvilken opløsning var blevet deoxygeneret ved gennemledning af en nitrogengasstrøm, og blandingen blev hydrogeneret ved et begyndelsestryk på 50 psi. Efter 24 timers 25 forløb blev katalysatoren fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtratet inddampet til opnåelse af 4-(1-acetyl-l-aminoindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoesyre (Z) (0,31 g, 91%); partiel NMR (250 HMz, CD3OD): 2,53(s,3H, NC0CH3), 3,94(s,2H, OMe), 4,00(s,2H, ArCH9).
30 *
Eksempel 111
Calcium-N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol- 3-ylmethyl ]-3-methoxybenzoyl ]-2-ihethylbenzensulf onamid 35
Calciumoxid (0,0487 g) og destilleret vand (10 ml) blev trinvis sat til en opløsning af N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino- 81 DK 167354 B1 l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzen-sulfonamid (1,0 g) i tetrahydrofuran (THF) (8 ml). Den uklare opløsning blev opvarmet til 50°C i 20-25 minutter, og den afkølede klare tofasede blanding inddampet (ved ca. 50°C).
5 Resten blev opløst igen i THF (20 ml), opløsningen filtreret gennem en pude af diatoméjord, filterkagen vasket med en ringe mængde THF, og filtratet dråbevis sat til den omrørte ether (175 mm), og den resulterende opløsning dråbevis sat til den omrørte ether (300 ml). Bundfaldet blev opsamlet ved filtrering.
10 Filtratet blev inddampet, opløst igen i THF (3,5 ml) og dråbevis sat til omrørt ether (150 ml). Bundfaldet blev opsamlet, kombineret med det første bundfald og tørret til opnåelse af titel-forbindelsen (0,865 g, 84%) som et hvidt fast stof og et partielt hydrat, smp. 220°C (omtrentlig).
15
Analyse beregnet for
C22H64N6°12S2Ca'0,75H2O: 61'91% C' 5'49% H, 6,99% N
Fundet: 61,83% C, 5,49% H, 6,87% N.
20 Eksempel 112
Methyl-4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 25 En opløsning af 5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol (AA) (1,3 g) og methyl-4-brommethyl-3-methoxyben2oat (B) (1,3 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (25 ml) blev i 24 timer omrørt og opvarmet til 100°C under en nitrogenatmosfære, medens reaktionsbeholderen blev beskyttet mod lys ved hjælp af aluminiumfolie.
30 Den afkølede blanding blev hældt på mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning (300 ml), ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml), og de forenede ekstrakter vasket med saltvand (50 ml), tørret (MgS04) og inddampet. Produktet blev isoleret ved lynkromatografi på silicagel ·(kolonnediameter 3,5 cm) 35 til opnåelse af titelforbindelsen (P) (0,98 g, 45%), der er identisk med den i eksempel 8 opnåede.
82 DK 167354 B1
Cyklopentylurethanudgangsmaterialet (ΔΑ) blev fremstillet af 5-nitroindol ved methylering (under anvendelse af natrium-hydrid i Ν,Ν-dimethylformamid) efterfulgt af katalytisk reduktion af nitroforbindelsen til den tilsvarende aminoforbindelse 5 og acylering af aminoforbindelsen under anvendelse af cyklo- pentylchlorformiat (under anvendelse af tilsvarende fremgangsmåder som de i eksempel 1 (b) og i eksempel 3 beskrevne metoder) .
10 Eksempel 113
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-l-ylmethyl]- 3- methoxybenzoat 15 Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, bortset fra at der startes med amino-esteren (M), opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 58% som et hvidt pulver, smp. 206-208°C.
20 Eksempel 114 4- [6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-l-ylmethyl]-3-methoxy-benzoesyre o g
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 29 beskrevne, bortset fra at der startes med den i eksempel 113 beskrevne ester, opnåedes titelforbindelsen som et hvidt pulver i et udbytte på 98%, smp. 235-238°C som et partielt hydrochloridsalt.
30
Eksempel 115 N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-l-ylmethyl3-3- ,methoxybenzoyljbenzensulfonamid-35
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 32 beskrevne, bortset fra at der startes med den i eksempel 114 beskrevne syre, og idet der omkrystalliseres 83 DK 167354 B1 fra en blanding af methanol og vand, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 95% som et hvidt pulver, smp. 211-213°C som et partielt hydrat.
5 Eksempel 116
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-l-yl-methyl]-3-methoxybenzoat 10 En blanding af methyl-4-[3-benzyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)- indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (BB) (5,0 g) og palladium-på-carbon (5% vægt/vægt, 1,25 g) i ethylacetat (190 ml) blev hydrogeneret ved 1,1 bar i 7 1/2 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, filterkagen blev 15 vasket med ethanol, og filtratet blev delvis inddampet, og resten fik lov til at krystallisere til opnåelse af titel-forbindelsen (2,56 g, 62%) som et fast stof, smp. 242-245°C.
Esteren (BB) blev selv opnået på følgende måde: 20 (a) Methyl-4-(3-hydroxy-6-nitroindazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (T) (35,7 g) blev sat til en blanding natrium (2,3 g) og methanol (200 ml). Blandingen blev omrørt i 18 timer og inddampet. Resten blev opløst i N-dimethylformamid (100
25 O
ml) og afkølet til 100 C, hvorpå der tilsattes benzylbromid (15,5 ml). Efter 18 timer ved omgivelsernes temperatur blev der tilsat ethylacetat og 1 N natriumhydroxidopløsning. Bundfaldet blev isoleret ved filtrering, vasket med ether og kroma- tograferet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi på silica-3 0 gel, idet der blev elueret med dichlormethan til opnåelse af methyl-4-(3-benzyloxy-6-nitroindazol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat (CC) (27 g, 60%) som et fast stof; NMR (250 MHz, DMSO -dg): 3,84(s,3H, OMe), 3,86(s,3H, OMe), 5,38(s,2H, NCH2), 5,65(s,2H, 0CH9), 6,95 (d, IH), 7,3‘6(m,3H), 7,46(m,5H), 7,86 οκ Δ (m,2H), 8,66(s,IH).
84 DK 167354 B1 (b) Zinkpulver (0,065 g) blev sat til en omrørt blanding af methyl-4-(3-benzyloxy-6-nitroindazol-l-ylmethyl)-3-methoxy-benzoat (CC) (0,043 g) og eddikesyre (0,9 ml). Blandingen blev omrørt i 2 timer, fortyndet med ether og filtreret. Filtra-5 tet blev vasket med vand og saltvand 6g derpå tørret (MgSO^) og inddampet til opnåelse af methyl-4-(6-amino-3-benzyloxy-indazol-l-ylmethyl)-3-methoxybenzoat (DD) (0,034 g, 85%) som en brun olie og blev anvendt uden yderligere rensning som beskrevet nedenfor.
10 (c) Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 47 beskrevne, bortset fra at der startes med aminoester (DD), blev der opnået methyl-4-[3-benzyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 15 (BB) i et udbytte på 32% som et fast stof, smp. 139-140°C.
Eksempel 117 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-l-ylmethyl]-20 3-methoxybenzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, men ved at med methyl-4-[6-(2-cyklo- pentylacetamido)-3-hydroxyindazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 25 o blev der opnået et råprodukt som blev renset ved lynkromatografi på silicagel (40 g), idet der blev elueret med 3:7 v/v methanol:dichlormethan.
Det kromatograferede produkt blev suspenderet i en blanding 30 af ethylacetat og tetrahydrofuran og vasket med 1 N saltsyre, vand og saltvand og derpå tørret (MgSO^), inddampet og omkrystalliseret fra en blanding af ethanol, dichlormethan og petroleumsether til opnåelse af titelforbindelsen i et udbytte på 16% som et fast stof med smp. '269-272°C som et partielt 35 hydrat.
85 DK 167354 B1
Eksempel 118
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylcarbamoylmethoxy)-indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 5
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 42 beskrevne, bortset fra at der startes med methyl- 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-l-ylmethyl]- 3- methoxybenzoat (dvs. omsætning af denne forbindelse med 10 2-chlor-N-ethylacetamid i Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid) og lynkromatografi af råproduktet på silica-gel (75 g), idet der blev elueret med 1:1 v/v ethylacetat:di-chlormethan, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 34% som et fast stof, smp. 178-181°C.
15
Eksempel 119 4- [6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylcarbamoylmethoxy)-indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre 20
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at esteren fra eksempel 118 blev anvendt, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 80% som fast stof, smp. 219-221°C.
25
Eksempel 120
Methyl-4-[5-(hexanamido)-l- (methoxycarbonylmethyl)indol-3-yl- methyl 3-3-methoxybenzoat 30
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 4 beskrevne (se også eksempel 98), isoleredes titelforbindelsen i et udbytte på 86% som en olie; partiel NMR
(250 MHz, SMS0-dc): 0,87(t,3H, CH0.CH.J, 1,26-1,30(m,4H), 6 λ 1,50-1,60(m,2H), 2,25(t,2H, CH2C0N), 3,66(s,3H, OMe), 3,83 (s,3H, OMe), 3,92(s,3H, OMe), 3,98(s,2H, ArCH2Ar), 5.04(s,2H, NCH2), 9,66(s,lH, NH). Som udgangsmateriale anvendtes 4—[5— 86 DK 167354 B1 amino-1-(methoxycarbonylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-benzoat (selv fremstillet analogt med (D) i eksempel 4, dvs. ved reaktion mellem nitroindolderivat (C) og methylbromacetat, dog i tetrahydrofuran, i nærværelse af natriumhydrid efterfulgt af katalytisk hydrogenering af produktet).
5
Eksempel 121 4-[l-carboxymethyl-5-(hexanamido)indol-3-ylmethyl3-3-methoxy-10 benzoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes med den i eksempel 120 beskrevne ester, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 59% som et hvidt fast stof, smp. 235-240°C.
1 O
Eksempel.122 N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylcarbamoylmethoxy)-20 indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at der blev anvendt ortho-toluensulfonamid og den i eksempel 119 beskrevne syre, op-25 nåedes titelforbindelsen som et partielt hydrat i et udbytte på 32% og i form af et fast stof med smp. 222-223,5°C.
Analyse beregnet for C34H39N5°7S*°'75H20: 60'47% c* 6*04% H, 10,37% N 3ø Fundet: 60,41% C, 5,83% H, 10,31% N.
Eksempel 123
Methyl-4-[5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy-35 benzoat
Idet der startes med aminoester (A) og under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 4 beskrevne, 87 DK 167354 B1 bortset fra at der anvendtes cyklopentylacetylchlorid (se også eksempel 98), opnåedes titelforbindelsen i et kvantitativt udbytte som et skum; partiel NMR (250 MHz, DMSO-dg): l,2-l,8(3m,8H, cyklopentylring), 2,24(m,3H, CH2CONH og -CHCH2), 5 3,83(s,3H, OMe), 3,93(s,3H, OMe), 3,99(br s,2H, CH2Ar), 9,57 (br s,IH, NHCO), 10,79(br d,lH, -NH-).
Eksempel 124 10 4-[5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxyben- zoesyre
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes med den 15 i eksempel 123 beskrevne ester, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 83% som et hvidt fast stof, smp. 218-219°C.
Eksempel 125 20 N-[4-[5-(2-cyklopentylacetamido)indol-3-ylmethyl]-3-methoxy- benzoylj-2-methylbenzensulfonamid
Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 57 beskrevne, bortset fra at man starter med ortho-25 toluensulfonamid.og den i eksempel 124 beskrevne syre, opnåedes titelforbindelsen i et udbytte på 56% som et hvidt pulver, smp. 248-250°C.
Eksempel 126 30
Methyl-4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-in-dazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat
Palladium-på-carbon (5% vægt/vægt, 0,095 g) blev sat til en 35 opløsning af methyl-4-[2-allyl-6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,462 g) i ethylacetat (20 ml). Blandingen blev hydrogeneret ved 1,1 88 DK 167354 B1 bar i 5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering gennem diatoméjord, og filtratet inddampet, og resten renset ved lynkromatografi på silicagel (40 g), idet der blev elueret med 1:3:7 v/v/v eddikesyre:ethylacetat:dichlormethan. Det 5 kromatograferede produkt blev opløst i acetone og toluen, og opløsningen inddampet til opnåelse af titelforbindelsen i et udbytte på 64% som fast glas, smp. 74,5-77°C.
Udgangsesteren methyl-4-[2-allyl-6-(2-cyklopentylacetamido)-10 3-oxo-2H,3H-indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat blev selv fremstillet på følgende måde:
Ved anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 42 beskrevne, bortset fra at der startes med methyl-4-15 [6-(2-cyklopentylacetamido)-3-hydroxyindazol-l-ylmethyl3-3- methoxybenzoat (dvs. omsætning af denne forbindelse med allyl-bromid i-Ν,Ν-dimethylformamid i nærværelse af natriumhydrid), opnåedes en blanding af methyl-4-[2-allyl-6-(2-cyklopentyl-acetamido)-3-oxo-2H,3H-indazol-l-ylmethyl]-3-methoxybenzoat 20 og methyl-4-[3-allyloxy-6-(2-cyklopentylacetamido)indazol- 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoat. Blandingen af forbindelser blev opvarmet til 200°C og holdt på denne temperatur i 18 timer, og produktet blev isoleret ved lynkromatografi på silicagel (60 g), idet der blev elueret med 1:30:70 v/v/v eddikesyre:ethyl-25 acetat:dichlormethan til opnåelse af methyl-4-[2-allyl-6-(2- cyklopenty1acetamido)-3-oxo-2H,3H-indaz ol-1-ylmethy1]-3-methoxy-benzoat i et udbytte på 81% som en olie med tilfredsstillende NMR-spektra1data.
30 Eksempel 127 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol-1-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre 35 Under anvendelse af en tilsvarende fremgangsmåde, som den i eksempel 9 beskrevne, bortset fra at der startes med methyl- 4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-oxo-2-propyl-2H,3H-indazol-l-yl-methyl]-3-methoxybenzoat, opnåedes titelforbindelsen i et 89 DK 167354 B1 udbytte på 83% som et fast stof med smp. 122,5125°C.
Eksempel 128 I det følgende belyses repræsentative;farmaceutiske doserings-5 former, der kan anvendes til terapeutisk eller profylaktisk indgift af en sur forbindelse med formlen I (dvs. M er en sur gruppe som tidligere defineret) eller af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (i det følgende benævnt som "forbindelse 10 x"): (i) Tablet 1 mg/tablet "Forbindelse X" 100
Lactose 182,75 lg Croscarmelosenatrium 12,0
Stivelse 2,25
Magnesiumstearat 3,0 (ii) Tablet 2 mg/tablet 2o "Forbindelse X" 20
Mikrokrystallinsk cellulose 420
Polyvinylpyrrolidon 14,0
Stivelse 43,0
Magnesiumstearat 3,0 25 (iii) Kapsel mg/kapsel "Forbindelse X" 10
Lactose 488,5
Magnesiumstearat 1,5 30 (iv) Injektion 1 (mg/kapsel) "Forbindelse X" (som fri syre) 1,0% vægt/volumen
Natriumphosphat 3,6% vægt/volumen 0,1 M natriumhydroxidopløsning 15,0% vægt/volumen 35 Vand til injektion ..... indtil 100% 90 DK 167354 B1 (v) Injektion 2 (pufret til pH 6) (1 mg/ml) "Forbindelse X" (som fri syre) 0,1% vægt/volumen
Natriumphosphat 2,26% vægt/volumen
Citronsyre 0,38% vægt/volumen _ Polyethylenglycol 400 3,5% vægt/volumen 5
Vand til injektion ... indtil 100% (vi) Aerosol mg/ml "Forbindelse X" 0,2
Sorbitantrioleat 0,27
Trichlorfluormethan 70,0
Dichlordifluormethan 280,0
Dichlortetrafluorethan 1094,0 15 Det vil må forstås, at de ovennævnte farmaceutiske midler kan varieres i overensstemmelse med velkendte farmaceutiske teknikker for at passe til forskellige mængder og typer af aktiv bestanddel "Forbindelse X". Aerosolen (vi) kan anvendes sammen med en standard aerosoldispenser, som afgiver en afmålt 20 dosis.
Biologiske forsøgs result a i-.p-r
Den biologiske aktivitet hos repræsentative syrer [M=C00H] og 25 sulfonamider [M=C0NHS02R^] med formel I er påvist ved følgende standardprøve, der er beskrevet af Krell (J. Pharmacol. Exper. Ther., 1979, 211, 436). Under anvendelse af denne fremgangsmåde opstilles trachealvævsstrimler i grupper af 8, hvoraf fire anvendes som tids/vehikel-kontrolstrimler og fire anvendes til 30 hver prøveforbindelse. Alle strimlerne udsættes for 8x10“% leukotrien E4 (LTE4) følgende efter den 50 minutter lange ækvilibreringsperiode, og reaktionen registreres. Denne koncentration af LTE4 er den, der giver en sammentrækning svarende ca. 70-80% af agonistens maksimale effekt i dette væv. LTE4 35 udvaskes i 40-45 minutter og proceduren gentages to gange for at sikre, at der opnås reproducerbare reaktioner med LTE4.
91 DK 167354 B1
Efter at vævsprøvens reproducerbarhed er blevet fastslået, tilsættes prøveforbindelser til fire bade efter udvaskningsperioden på 40 til 45 minutter. Efter 10 minutters inkubering med prøveforbindelsen eller vehikel tilsættes 8x10“% LTE4 og reaktionen registreres. Den procentuelle inhibering med prøveforbindelsen eller den procentuelle forandring med vehikelkon-trolprøverne beregnes for hvert væv i overensstemmelse med følgende ligning: % inhibering = 100 gange (mg tensionsfor-øgelse ved forudgående reaktion minus mg tensionsforøgelse i nærværelse af forbindelse) divideret med mg tensionsforøgelse ved forudgående reaktion. Den gennemsnitlige procentuelle ændring for vehikelkontrolprøver og prøveforbindelse beregnes og bedømmes med hensyn til signifikante forskelle ved Stu-„ _ dent's t-test for uparrede data. De vævsprøver, der blev udsat for prøveforbindelser genprøvedes for reaktion med LTE4 efter en 25 minutters vaskeperiode. Hvis vævsprøvens reaktionsevne var den samme som reaktionsevnen før den blev udsat for prøve-forbindelsen, gennemførtes yderligere undersøgelser. Hvis 2Q reaktionsevnen ikke var genetableret ved vaskeproceduren blev vævsprøven kasseret. Cyklooxygenaseinhibitoren, indomethacin, er til stede med 5xlO"6M ved alle bestemmelserne.
I almindelighed udviser forbindelserne med formel ‘1 statistisk 25 signifikant aktivitet som LTE4-antagonister ved den ovenfor beskrevne prøve i en koncentration på ca. 10"5M eller betydeligt mindre.
I det følgende vises resultater opnået ved den ovenfor be-30 skrevne metode for nogle repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen.
35 92 DK 167354 B1 1 S'' X 7
R .W.CO.NH I
C^.Q.A1 M
- _ _ —_ fyi
kr. I R .V |>-X-Y-Z- I Rd | Q.A .M | spaSJne- I Kone. I
I I I I I keskyttelsél I
II I I I I (%) I I
l_J_I I_I_I_I I
I 1 I pen tyl | (a) | Η | A |64 13; 3 |
II I I I I II
I 2 I 1-ethylpentyl | (a) | Η | A |72 |3.3 | I 3 I cyclopentyloxy | (a) | Η | A 173 |0.33 | I 4 I pentyl | (a) | methyl | A 177 |1 |
II II I I I I
I 5 I l-ethylpentyl | (a) |methyl | A 170 |0r33 |
II II I I I I
I 6 I pentyl | (a) | benzyl | A 138 |1 |
II II I I I I
I 7 I pentyl | (a) |allyl | A |43 |1 |
II II I I I I
I 8 I cyclopentyloxy | (a) |methyl | A 175 |0,1 |
il II I I I I
I 9 Ioi -fluorobenzyl | (a) |methyl | A 124 |3,3 |
II II I I I I
110 |o< -methylbenzyl | (a) |methyl | A j 47 |0f33 |
II II I I I I
111 I cyclopentyloxy | (a) | cyclopropyl-1 A 182 10r 1 | I I I I methyl | | | |
l_l_I___I_I_I_I_I
93 DK 167354 B1 nrJ R *V |>-X-T-Z~ I Rd |Q.AZ.H I Spasmebe- ^ Kone. 1 II II IL slettelse I ^ 1 il i I i i (%) 1 i i
II II II II
112 I cyclopentyloxy | (a) |3-methyl- | A | 54 | 0,1 |
I I I Ibut-2-enyl | | II
113 I cyclopentyloxy | (a) |2-methoxy- | A | 48 | 0,033 |
I I I lethyl II II
II II II II
114 I cyclopentyloxy | (a) |N-ethyl- | A | 68 | 0f033 | || ||carbamoyl- | | | | I I I I methyl | | | |
II II II II
115 I cyclopentyloxy | (a) |cyclopentyl | A I 67 | 0f033 |
II II II II
116 I cyclopentyloxy | (a) |propyl | A | 51 | 0,033 |
II II II II
117 I cyclopentyloxy | (a) |3-methyl- | A I 56 | 0f033 | I I I I butyl || ||
II II II II
118 I cyclopentyloxy | (a) |hexyl | A I 24 | 0,1 |
II II II II
119 I cyclopentylmethyl) (a) |methyl | A | 94 | 0,1 |
II II II II
120 I cyclopentylmethylI (a) [propyl | A | 32 | 0,033 |
II il II II
121 I cyclopentyloxy | (a) |allyl | A | 40 | 0,033 |
II II II II
122 I cyclopentyloxy | (a) |2-carboxy- | A | 40 | 0,1 |
I I I lethyl || II
II II II II
123 I cyclopentylmethylI (a) |ethyl | A | 32 | 0 71 |
II II II II
124 I cy dopen ty l-NH- | (a) | methyl | A I 70 | 0,1 |
l_J_I_I_I_I_I I
94 DK 167354 B1 1 H 9 icic
I Nr J R -tf |>-X-T-Z- | Rd I Q*A .M ! Spasmeb^ I Kone. I
II II II skyttelse II
II I I I I (Z) I I
|25 | cyclopentylmethyl| (a) |N,N-di- | A | 100 |1 | I I I I methyl- | | | | || ||carbamoyl- | | | | I I I I methyl | | | |
II II II II
126 I cyclopentylmethylI (a) |carboxy- | A | 84 |1 | II I I methyl | | | |
II II II II
127 I cyclopentylmethylI (a) |3-cyano- | A | 46 |0t01 | II I I benzyl | | | |
II II II II
128 I cyclopentylmethylI (a) |propargyl | A | 55 1011 |
II II II II
129 I cyclopentylmethylI (a) | Η | A | 90 |1 |
II II II II
130 I cyclopentylmethylI (b) |ethyl | A | 89 |3t3 |
II II II II
131 I pentyl | (b) |carboxy- | A | 30 110 | I I I I methyl | | | |
II II II II
132 I cydopentyloxy | (c) |methyl | A | 47 | 0,1 |
II II II II
133 I pentyl | (d) | — | A | 113 |10 |
II II II II
134 I cyclopentyloxy | (d) |--- | A | 66 |1 |
II II II II
135 I cyclopentyloxy | (e) |--- | A | 49 |1 | 136 I butyloxy | (e) |--- | A | 57 13 r 3 | 137 I 1-phenylpropyl | (e) | — | A | 48 |3,3 |
l_I_I_I_I I_I, I
95 DK 167354 B1 i du ~ n ^ |».| R-B M 1 * * ' ' ' 'skyttelse 9^ '
II I I I I <*> I I
I 1_I I_I_I_I_I
138 I cyclopentylmethylI (e) | — | A | 22 | 0,33 |
II II I I I I
139 I pentyl | (f) | — | A | 76 1 10 |
II II I I I I
140 I 1-ethylpentyl | (f) | — | A | 18 I 3,3 |
II II I I I I
141 I cyclopentyloxy | (f) | — | A I 75 | 3,3 |
II II I I i I
142 I cyclopentylmethylI (f) | — | A | 30 | 0f33 |
II II I I I I
143 I pentyl | (f) | — | B | 25 | 10 |
II II I I I I
144 I cyclopentyloxy | (g) |--- | A | 28 | 0,1 |
II II II II
145 I cyclopentylmethylI (g) | — | A | 107 | 1 |
II II I I I I
146 I cyclopentylmethylI (h) |--- | A I 35 | 1 |
II II I I I I
147 I cyclopentyloxy | (i) |--- | A | 50 | 0,033 |
II II I I I I
148 I cyclopentylmethylI (j) |--- | A | 75 | 1 |
II II I I I I
J 49 I cyclopentylmethyl I (k) |--- | A | 67 | 0,033 |
II II I I I I
150 I cyclopentyloxy | (a) | H | C j 53 | ,001 |
II II I I I I
151 I l-ethylpentyl | (a) |methyl | C | 53 | 0,01 |
II II II II
152 I cyclopentyloxy | (a) |methyl | C | 61 | 0,01 |
II II I I I I
153 I cyclopentyloxy | (a) |methyl | D | 30 | 0,00331
l_J_1_I_I_I_I- I
96 DK 167354 B1 1 £ o **
I NrJ R*W |>-X_Y_Z- I Rd | Q.A .M | I
II II I I skyttelse I ^M) I
li II | | (%) | |
l_J_I_I_I I_I I
II II I I I I
154 | cydopentyloxy | (a) |2-methoxy- |C | 91 | 0j 001 |
I I I lethyl II II
II II I I I I
155 I cyclopentyloxy | (a) |N-ethyl- |C | 104 | 0,001 | j| II carbamoyl- | | | |
I I I lethyl II II
II II I I I I
} 56 I cyclopen tyloxy | (a) |cyclopentyl |C | 41 | 0,033 |
II II I I I I
j 57 I cyclopen tyloxy | (a) | propyl |C | 60 | 0,01 |
II II I I I I
j58 I cyclopentyloxy | (a) |3-methyl- |C | 47 J 0,033 |
I I I I butyl II II
II II I I I I
159 I cyclopentyloxy | (a) |hexyl |C | 57 | 0,033 |
II II I I I I
160 I cyclopentylmethylI (a) |methyl |C | 97 | 0,001 |
II II I I I I
161 I cyclopentyloxy | (a) |allyl |C | 58 | 0f01 |
II II I I I I
162 I cyclopenty1-NH- | (a) |methyl |D | 99 | 0,0033 |
II II I I I I
163 I cyclopentylmethyl| (a) |N,N-dimethyl-|D | 75 | 0,001 | II II carbamoyl- | | | | I I I I methyl | | | |
II II I I I I
164 I cyclopentylmethylI (a) | H |D I 78 | 0,001 |
II II I I I I
165 I cyclopentyloxy | (c) |methyl |C | 60 | 0,001 |
II II I I I I
166 I cyclopentyloxy | (d) |--- |C | 47 | 0,033 |
l_J_I_I_I I_I I
97 DK 167354 B1 i ^ 2 "kic
I K ·» |>-χ-τ-ζ- I Rd |Q.A .M IspasnKbe- I Kone. I
II II I Iskyttelse I I
II I I I I '(*> I I
I I_I_I_I I_I I
II II I I I I
167 I cyclopentyloxy | (e) |--- |C | 90 | 0,033 |
II II I I I I
168 I cyclopentylmethyl| (e) | — |C | 50 | 0,01 |
II II I I I I
169 I cyclopentyloxy | (f) |--- |C (63 ( 0,033 | (70 [ cyclopentylmethyl( (f) ( — (C | 120 | 0,01 |
II II I I I I
(71 I cyclopentylmethylJ (f) j --- |D | 62 j 0r001 )
II II I I I I
172 ( cyclopentylmethyl! (g) |--- (C | 114 | 0,01 | li II 1111 173 ] cyclopentyloxy | (i) |--- |C ( 72 | 0,001 |
II II I I I I
(74 I cyclopentylmethylI (k) | --- |D | 91 | 0,001|
I I_I I_I_I_I I
98 DK 167354 B1
Fodnoter: * Betydninger for gruppen >X-Y-Z-:- (a) >C=CH-NRd- (b) >CH-CH2-NRd- (c) >C=N-NRd- 5 (d) >C=CH-S- (e) >N-CH=N- (f) >nch2ch2o- (g) >N-N=N- (h) >N-N-CO- l io ch2ch2ch3 (i) >N-N=C-0CH3
(j) >N-N=C - OH
(k) >N-N=C- OCH2CONHC2H5 ** betydninger for A -r 7-CO.!-· C —/ ')
yJ 4 yJ \J
CUjO
C H^o

Claims (12)

1. Araidiske benzo-heterocykliske forbindelser med den almene formel I R1.W.CO.NH r- [I s 1 aJq.a?m 5 hvori gruppen >X-Y-Z- betyder (a) >CRc-CRaRb-NRd- (b) >C=N-NRd- (c) >C=CRa-S- (d) >N-CRa=N- 10 (e) >N-CRbRe-CRcRf- 0 - (f) >N-N=N- (g) >N-NRg-C0- eller (h) >N-N=C.ORd-, hvori Ra er hydrogen eller (1.4C)alkyl,
15 Rb og Rc hvert er hydrogen eller sammen med den eksisterende carbon til carbonbinding danner en dobbeltbinding, Rd er hydrogen eller (1-10C)alkyl, som eventuelt indeholder en eller to dobbelt- eller tredobbelte bindinger, og som eventuelt yderligere har en substituent valgt blandt (1-4C)alkoxy, 20 cyano, carboxy, lH-tetrazol-5-yl, carbamoyl, N-(1-4C)alkylcar-bamoyl, N,N-di [ (1-4C)-alkyl] carbamoyl og (1-4C) alkoxycarbonyl, eller Rd er (3-8C)cykloalkyl, (3-8C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl, (2-6C)alkanoyl eller phenyl-(1-4C)alkyl, hvis phenyldel eventuelt har en substituent valgt blandt cyano, halogen, (1-4C)- DK 167354 B1 alkyl, (1-4C)alkoxy og trifluormethyl, Re og Rf uafhængigt af hinanden er hydrogen eller (1-4C)alkyl, Rg er (1-4C)alkyl, R1 betyder (a) (2-10C)alkyl, der eventuelt indeholder en eller 5 flere fluorsubstituenter; (b) phenyl-(1-6C)alkyl, hvori (1-6C)alkyldelen eventuelt har en fluor- eller (1-4C)alkoxysub-stituent, og hvori phenyldelen eventuelt kan have en substituent valgt blandt halogen, (1-4C)alkyl, (l-4C)alkoxy og trifluormethyl, eller (c) (3-8C)cykloalkyl eller (3-8C)cykloalkyl(Ι-ΙΟ 6C)alkyl, hvor enhver cyklisk gruppe eventuelt kan indeholde en umættet binding og eventuelt kan have 1 eller 2 (l-4C)al-kylsubstituenter, W er oxy, imino eller en direkte binding til R1, R2 er hydrogen, halogen, (1-4C)alkyl eller (1-4C)alkoxy, 15. er phenylen, der eventuelt har en eller flere substituenter, der afhængigt af hinanden er valgt blandt halogen, hydroxy, (1-4C)alkyl, (1-4C)alkoxy og trifluromethyl, A1 er (1-2C)alkylen eller vinylen, A2 er methylen, vinylen eller en direkte binding til M, og 20. er en sur gruppe valgt blandt carboxy, og en acylsulfonamid-rest med formlen -CO.NH.SOmR2, hvori m er det hele tal 1 eller 2, og R2 betyder (1-6C)alkyl, (3-8C)cykloalkyl, (6-12C)aryl eller (6-12C)aryl-(1-4C)alkyl, hvori enhver arylgruppe kan have 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, (l-4C)al-25 kyl, (1-4C)alkoxy, trifluormethyl, nitro og amino, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. DK 167354 B1
2 Rd < ^ I Riw.CO.NH^^^^X CH2.Q.A7M (c) benzo[b]thiophenderivater med formlen Ile, r2V^ s . Ra R^W.CO.NH CH2.Q.A?M DK 167354 B1 f J \ 1. benzimidazolderivater med formlen Ild, J*VV rJ-W.CO.NH N'Ch2.q.a?m (e) 2,3-dihydrobenz-l,4-oxazinderivater med formlen Ile, irx R^W.CO.NH ji>'/NRe ch2.q.a?m (f) benzotriazolderivater med formlen Ilf, i J03 R7W. CO - NH CH2.Q.A?M og (g) indazolderivater med formlen lig: r2 ORd , ¢6 RtW.CO.NH , ch2.q.a?m i hvilke formler symbolerne har de i krav 1 angivne betydninger. DK 167354 B1
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, l-ethyl-pentyl, nonyl, heptafluorpropyl, benzyl, 4-chlorbenzyl, 4-5 trifluormethylbenzyl, 4-methylbenzyl, 1-phenylethyl, 2-phenyl-ethyl, 1-methyl-l-phenylethyl, 1-phenylpropyl, 1-phenylpentyl, α-fluorbenzyl, α-methoxybenzyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cy-klohexyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklopentyl-ethyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylbu-10 tyl, 5-methyl-2-(1-methylethyl)cyklohexyl eller 1-cyklohexen- 4-yl, n R er hydrogen, fluor, chior, brom, methyl eller methoxy, R er methyl, isopropyl, butyl, cyklopentyl, phenyl, 4-chlor-phenyl, 4-methylphenyl, 2-methylphenyl eller naphthyl,
15 Ra er valgt blandt hydrogen og methyl, Rd er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, allyl, propargyl, 3-methylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, 2-car-bamoylethyl, carboxymethyl, carboxyethyl, N-ethylcarbamoyl-methyl, N,N-dimethylcarbamoylmethyl, 2-carboxyvinyl, 2-(metho-20 xycarbonyl)-vinyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, acetyl, benzyl, 3-cyanobenzyl eller 4-chlorbenzyl, Re og Rf uafhængigt af hinanden er hydrogen, methyl eller ethyl,
25 Rg er methyl, ethyl eller propyl, A1 er methylen eller ethylen, A2 er en direkte binding eller methylen, og Q er m-phenylen eller p-phenylen, som hver eventuelt har en DK 167354 Bl fluor-, chlor-, hydroxy-, methyl-, methoxy- eller trifluorme thyl substituent .
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R1 er butyl, pentyl, 1-ethylpentyl, 1-phenylpropyl, a-fluor-5 benzyl, α-methoxybenzyl, cyklopentyl eller cyklopentylmethyl, R2 er hydrogen, R3 er phenyl eller 2-methylphenyl, Ra er hydrogen, Rd er hydrogen, methyl, ethyl, propyl, hexyl, allyl, propar-10 gyl, 3-methylbutyl, 3-methylbut-2-enyl, carboxymethyl, car-boxyethyl, N-ethylcarbamoylmethyl, N,N-dime thyl carbamoyl - methyl, 2-methoxyethyl, cyklopentyl, cyklopropylmethyl, acetyl, benzyl eller 3-cyanobenzyl, Re og Rf begge er hydrogen,
15 Rg er propyl, η A er methylen, Αώ er en direkte binding, og Q er m-phenylen eller p-phenylen, der hver eventuelt kan være substitueret med en hydroxy- eller methoxygruppe.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R-^.W er cykl open tyl oxy, cyklopentylimino eller cyklopentyl-methyl, A1 er methylen, A2 er en direkte binding til M, Q er p-phenylen, der er substitueret med methoxy i ortho-stilling i forhold til A1, M er carboxy eller en gruppe med formlen -25 CO.NH.SO2R4, hvori R4 er phenyl, der eventuelt er substitueret som defineret for R3 i krav 1. DK 167354 B1
5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at gruppen R^-W-CO-NH- er bundet til benzendelen i formel I på en sådan måde, at den er i metastilling til gruppen X, men ikke er i orthostilling til gruppen Z.
6. Forbindelse ifølge krav i, kendetegnet ved, at den er valgt blandt (a) indolderivater med formlen Ila: 1 li iia R7W.CO.NH ch2.q.a?m (b) indazolderivater med formlen Ilb,
7. Forbindelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den er valgt blandt (a) forbindelser med formlen Ila og Ilb, hvori M er carboxy, og Rd er methyl, propyl, 2 -methoxyethyl, N-ethylcarbamoyl- 5 methyl eller cyklopentyl, (b) forbindelser med formlen Ila og Ilb, hvori M er en gruppe med formlen -C0.NH.S02R4, hvori R4 er phenyl, og Rd er hydrogen, methyl, 2-methoxyethyl eller N-ethylcarbamoylmethyl, (c) forbindelser med formlen Ila og Ilb, hvori M er en gruppe 10 med formlen -C0.NH.S02R4, hvor R4 er 2-methylphenyl, og Rd er methyl eller Ν,Ν-dimethylcarbamoylmethyl, (d) forbindelser med formlen lig, hvori R^-.W- er cyklopen-tyloxy, M er carboxy eller -C0.NH.S02R4, hvori R4 er phenyl, og Rd er methyl, og 15 (e) forbindelser med formlen lig, hvori R3· er cyklopentyl- methyl, W er en direkte binding, M er carboxy eller -C0.NH.S02R4, hvor R4 er 2-methylphenyl, og Rd er N-ethylcar-bamoylmethyl.
8. Forbindelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at 20 forbindelsen er (a) N- [ 4 - [ 5 - (cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-methylindol-3-y1- o methyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, (b) N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-(N-ethylcarbamoyl-methyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, 25 (c) N-[4-[5-(cyklopentyloxycarbonyl) amino-1-methylindazol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, DK 167354 B1 (d) N-[4-[5-(cyklopenty1oxycarbony1) amino-1-methy1indol-3-yl-methyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, (e) N-[4-[5-(2-cyklopenty1acetamido)-1-(N,N-dimethy1carba- moylmethyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzen-5 sulfonamid, (f) N-[4-[6-(cyklopentyloxycarbony1)amino-2,3-dihydrobenz- 1,4-oxazin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, 10 (g) N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxa-zin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, (h) N-[4-[5-(cyklopenty1oxycarbony1)aminobenzo[b]thien-3-y1- ig methyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, (i) N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)benzimidazol-l-ylmethyl]- 3-methoxybenz oyl]benzensulfonamid, 2Q (j) N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-2,3-dihydrobenz-l,4-oxa- zin-4-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, (k) N-[4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)amino-3-methoxyindazol- 1-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, 25 (l) N-[4-[5-(N'-cyklopenty1ureido)-1-methylindo1-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid, (m) N-[4— C6 —{2-cyklopentylacetamido)benzotriazol-l-ylmethyl]- 30 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, (n) n-[4~[5-(cyklopentyloxycarbonyl)aminoindol-3-ylmethy1]- 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, 35 (o) N—[4—[5—(cyklopentyloxycarbonyl)amino-1-(2-methoxyethyl)in- dol-3-ylmethy1]-3-methoxybenzoyljbenzensulfonamid, DK 167354 Bl (p) N-[4-[5-(2-cyklopentylacetamido)-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, (q) N-[4-[6-(2-cyklopentylacetamido)-3-(N-ethylcarbamoylmethoxy)- indazol-l-ylmethyl ] - 3-methoxybenzoyl ] -r2-methylbenzensul fonamid, 5 eller (r) N-[4-[6-(cyklopentyloxycarbonyl)aminobenzimidazol-1-yl-methyl3-3-methoxybenzoyl]benzensulfonamid, eller et farmaceutisk acceptable salt deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 10 den er N- [4- [5- (cyklopentyloxycarbonyl) -amino-l-methylindol-3- ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1-9, hvori grupperne eller substituenteme har de samme 15 betydninger som i krav 1-9 med mindre andet specielt fremgår, kendetegnet ved, at man (A) til fremstilling af de forbindelser, hvori M er en carboxyl syregruppe, dekomponerer en egnet ester med formlen III Rhw.CO.NH—4— Il y ... A’.Q.A^CO^Rh hvori Rh betyder (a) (1-60alkyl, der eventuelt bærer en acet-20 oxy-, (1-4C)alkoxy- eller (1-4C)alkylthiogruppe, (b) phenyl eller (c) benzyl, (B) acylerer med en amin med formlen IV DK 167354 B1 "•4[d a1.q.a2.t men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, (C) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- har værdien >CRc-CRaRb-NRd- eller >C=N-NRd-, omsætter en iminoforbindelse med formlen V I^W.CO.NH —P^ll ? *^ArE a1.q.a2.t 5 hvori >D-E-G- er en gruppe med formlen >CRc-CRbRa-NH- eller >C=N-NH-, men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, med et alkyl er ingsmiddel med formlen Rd.U, hvori U er valgt fra gruppen bestående af chlor, brom, jod, methan-sulfonyloxy og p-toluensulfonyloxy, 10 (D) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >CRc-CRaRb-NRd-, men hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon-til-carbonbinding danner en dobbeltbinding, omsætter en indol med formlen VI Rd R1. W . CO. NH—|J_J VI med et alkyleringsmiddel med formlen U.A-^.Q.A2.M i nærværelse 15 af en egnet Lewissyre, hvori U har den i (C) definerede betyd- DK 167354 B1 ning, og Lewissyren er valgt fra gruppen bestående af sølvoxid, sølvcarbonat, sølvfluorborat, sølvtrifluoracetat, sølv-trifluormethansulfonat, zinkchlorid, ferrichlorid og stanni-chlorid, 5 (E) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori W er oxy eller imino, omsætter af et isocyanat med formlen VIII, tf* o=c=N a’.Q.A’.T men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, med en amin med formlen R1.!^» eller en alkohol med formlen R1.OH, 10 (F) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori M er en gruppe med formlen CO.NH.SOmR3, omsætter en forbindelse med formlen I, hvori M er carboxy, med et sulfonamidderivat med formlen R3.SOm.NH2 1 nærværelse af et dehydratiseringsmid-del, 15 (G) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >CRc-CRaRb-NRd-, men hvori Rb og Rc sammen med den eksisterende carbon-til-carbonbinding danner en dobbeltbinding, omsætter en indol med formlen VI med et alkyleringsmid-del med formlen ϋ.Α^.Ο.Α^Μ, hvor U har den i (C) definerede 20 betydning, (H) til en fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >C=N-NRd-, dehydratiserer af et aminooxim med formlen IX DK 167354 B1 V I IX R.W.CO.NH—4— Η ** l^AyiN^OH· a1.Q.A2.t men hvori T er valgt blandt værdierne, der er defineret for M, (I) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >C=CRa-S-, omsætter en benzothiophen med formlen XV R^W.CO.ilH—r-| \-Ro ^ med et alkyleringsmiddel med formlen ϋ.Α^Ο.Α^Μ, hvori U har 5 de værdier, der er defineret ovenfor i (C), (J) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >CRcCRaRb-NRd-, men hvori Rb og Rc er hydrogen, katalytisk hydrogenerer en indol med formlen I, hvori >X-Y-Z-er >CRc-CRaRb-NRd-, men hvori Rb og Rc sammen med den eksiste- 10 rende carbon-til-carbonbinding danner en dobbeltbinding, (K) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X-Y-Z- er >C=N-NRd-, og A1 er methylen, en modificeret version af fremgangsmåde (A), som omfatter krydskobling af en indazol med formlen XVI tf R1.W.C0.^H--LJ‘ |T* ^ Hat XVI DK 167354 B1 hvori Hal er chlor, brom eller jod, med en forbindelse med formlen Hal.CH2.Q.A2.T, men hvori T er COORh, og hvori Hal er chlor, brom eller jod, til dannelse af den tilsvarende forbindelse af III, hvori >X-Y-Z- er >C=N-NRd-, og A1 er methylen, 5 efterfulgt af omdannelse af COORh-gruppen til en af de værdier, der er defineret ovenfor for M, ved anvendelse af fremgangsmåde (A), og (L) til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvori >X- betegner gruppen >N-, alkylering af en aminoforbindelse 10 med formlen XVII R^W.CO.NiJr-Pjj^y XVII H med et alkyleringsmiddel med formlen U.A1. Q.A1. M# hvori U har den betydning, der er defineret ovenfor i (C), i nærværelse af en egnet base.
11. Farmaceutisk middel, kendetegnet ved, at det 15 omfatter en forbindelse med formlen I eller et salt deraf ifølge krav 1 sammen med et ikke-toksisk, farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
12. Et salt af en forbindelse med formlen I ifølge ethvert af kravene 1-9, kendetegnet ved, at det er valgt 20 blandt alkalimetal-, jordalkalimetal-, aluminium- og ammoniumsalte og blandt salte med organiske baser, som giver fysiologisk acceptable kationer.
DK173486A 1985-04-17 1986-04-16 Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse DK167354B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8509882 1985-04-17
GB858509882A GB8509882D0 (en) 1985-04-17 1985-04-17 Heterocyclic amide derivatives
GB858525658A GB8525658D0 (en) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocyclic amide derivatives
GB8525658 1985-10-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK173486D0 DK173486D0 (da) 1986-04-16
DK173486A DK173486A (da) 1986-10-18
DK167354B1 true DK167354B1 (da) 1993-10-18

Family

ID=26289139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK173486A DK167354B1 (da) 1985-04-17 1986-04-16 Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse

Country Status (26)

Country Link
US (6) US4859692A (da)
EP (1) EP0199543B1 (da)
JP (2) JPH0667904B2 (da)
KR (1) KR900004384B1 (da)
CN (1) CN1017425B (da)
AR (1) AR242569A1 (da)
AU (1) AU596582B2 (da)
BG (1) BG60471B2 (da)
CA (1) CA1340567C (da)
CS (1) CS399791A3 (da)
CY (1) CY1705A (da)
DE (1) DE3682698D1 (da)
DK (1) DK167354B1 (da)
ES (6) ES8802220A1 (da)
FI (1) FI83865C (da)
GB (1) GB8607294D0 (da)
HK (1) HK120994A (da)
HU (1) HU196968B (da)
IE (1) IE59140B1 (da)
IL (1) IL78569A (da)
NO (1) NO171452C (da)
NZ (1) NZ215850A (da)
PH (1) PH26763A (da)
PT (1) PT82389B (da)
SA (1) SA93140396A (da)
ZW (1) ZW8786A1 (da)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179112A (en) * 1985-04-17 1993-01-12 Ici Americas Inc. Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
US4837235A (en) * 1985-10-17 1989-06-06 Ici Americas Inc. Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4965066A (en) * 1989-06-06 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
EP0455596B1 (de) * 1990-05-04 1994-11-02 Novartis AG Substituierte Indole
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
CA2062587A1 (en) * 1991-03-11 1992-09-12 Toshiaki Kumazawa Indole derivatives
DE4123341A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
ATE122656T1 (de) * 1991-10-25 1995-06-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung substituierter indole.
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
GB9207236D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Grosvenor Power Services Ltd Treatment of liquids
US5280039A (en) * 1992-11-04 1994-01-18 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
GB9415997D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
ES2108641B1 (es) * 1995-07-31 1998-08-16 Menarini Lab Sulfonimidas quinolonicas con accion antagonista de los leucotrienos.
NZ331160A (en) * 1996-02-08 2000-07-28 Merck & Co Inc use of loratadine and a leukotriene antagonist to treat asthma
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
EP1047692B1 (en) 1998-01-14 2004-07-21 The Uab Research Foundation Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof and methods of treating bacterial and microbial infections with these inhibitors
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
ID27884A (id) 1998-03-31 2001-05-03 Inst For Pharm Discovery Inc Asam-asam indolealkanoat yang disubstitusikan.
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6194432B1 (en) * 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
AU6315300A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
WO2004063174A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of 1,2-dichloroethane free crystals of zonisamide and the highly pure crystals of zonisamide
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
WO2005051931A2 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2005102342A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for the treatment of sexual disorders ii
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
EP1789048A1 (en) * 2004-09-03 2007-05-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP1817034A1 (en) 2004-10-25 2007-08-15 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
AU2006216170B2 (en) * 2005-02-25 2012-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
JP2008531721A (ja) * 2005-03-03 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 複素環式アミド誘導体のナノ粒子状組成物
US20060211685A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
JP2008540672A (ja) * 2005-05-19 2008-11-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 病状に起因する性的機能不全の治療方法
AU2006270322A1 (en) 2005-07-14 2007-01-25 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
WO2007031838A1 (en) 2005-09-16 2007-03-22 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
WO2007045980A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
CA2626134C (en) * 2005-10-29 2013-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzimidazolone derivatives for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096694A1 (es) * 2006-02-22 2007-08-30 Ramiro Vergara Asociacion de principios activos neuroactivadores
NZ573382A (en) * 2006-05-09 2012-02-24 Boehringer Ingelheim Int Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
EP2043648A1 (en) * 2006-07-14 2009-04-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of flibanserin for the treatment of sexual disorders in females
CN101104601B (zh) * 2006-07-14 2011-01-26 海南盛科生命科学研究院 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
RU2458918C2 (ru) 2006-07-22 2012-08-20 Оксаген Лимитед Соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к crth2
EP2054041A2 (en) * 2006-08-14 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Formulations of flibanserin and method for manufacturing the same
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AR062321A1 (es) * 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
WO2008035315A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
EP1958947A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type 4
EP2124943A1 (en) * 2007-03-14 2009-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b]pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
CN103497185A (zh) * 2007-03-14 2014-01-08 兰贝克赛实验室有限公司 用作磷酸二酯酶抑制剂的吡唑并(3,4-b)吡啶衍生物
US20090191183A1 (en) * 2007-07-30 2009-07-30 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
US20090281156A1 (en) * 2007-12-21 2009-11-12 Schering-Plough Healthcare Products, Inc, Enhancing photostabilization of oxymetazoline
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
EP2250161B1 (en) 2008-01-18 2013-10-16 Atopix Therapeutics Limited Compounds having crth2 antagonist activity
WO2009093029A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
US20100022613A1 (en) * 2008-01-22 2010-01-28 Oxagen Limited Compounds Having CRTH2 Antagonist Activity
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US20110112134A1 (en) * 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
JP2011526281A (ja) * 2008-06-24 2011-10-06 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のシクロアルカン［ｂ］インドールアンタゴニスト
WO2010085820A2 (en) * 2009-01-26 2010-07-29 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
AU2010260177A1 (en) 2009-06-16 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel [3,2-c] heteroaryl steroids as glucocorticoid receptor agonists, compositions and uses thereof
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
BR112014028017A2 (pt) 2012-05-08 2017-06-27 Lycera Corp composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio, método para reduzir a quantidade il-17 em um indivíduo e método para inibir a atividade de ror
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103396353B (zh) * 2013-08-23 2015-05-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9663502B2 (en) * 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
CA2936332A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
WO2015131035A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
EP3256450B1 (en) 2015-02-11 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
WO2017075182A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
JP2018531957A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用
EP3168570A1 (fr) 2015-11-10 2017-05-17 Primetals Technologies France SAS Méthode de mesure de planéité d'un produit métallique et dispositif associé
KR101713303B1 (ko) * 2015-12-24 2017-03-07 강원대학교산학협력단 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법
JP7272655B2 (ja) 2017-01-30 2023-05-12 ウェスタン ニュー イングランド ユニバーシティ チオールイソメラーゼ阻害剤およびその使用
US10752585B2 (en) 2017-12-28 2020-08-25 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof
CN109438414B (zh) * 2018-10-24 2021-03-16 常州大学 一种制备苯并1,3-氧硫杂环己烷-4-酮的方法
CN110183371B (zh) * 2019-04-11 2022-06-14 南京医科大学 一种扎鲁司特中间体的制备工艺
US20220401411A1 (en) 2019-10-08 2022-12-22 Rigshospitalet Zafirlukast derivatives for use as contraceptive agents
AU2022276190A1 (en) 2021-05-19 2024-01-18 Quercis Pharma AG Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2381935A (en) * 1940-11-16 1945-08-14 Eastman Kodak Co Process for producing morpholine compounds
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1050302A (da) * 1964-02-19
FR4035M (da) * 1964-11-04 1966-03-28
DE1769018A1 (de) * 1968-03-21 1971-06-09 Bayer Ag Azofarbstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR7631M (da) * 1968-08-13 1970-01-26
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
BE738727A (en) * 1969-09-11 1970-02-16 Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs
DE2854987A1 (de) * 1978-12-20 1980-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
HU196968B (en) 1989-02-28
JPH0742270B2 (ja) 1995-05-10
ZW8786A1 (en) 1987-11-04
IE861000L (en) 1986-10-17
FI83865B (fi) 1991-05-31
CS399791A3 (en) 1992-09-16
ES554027A0 (es) 1988-04-16
CY1705A (en) 1994-01-14
US5338734A (en) 1994-08-16
ES8802494A1 (es) 1988-07-16
HK120994A (en) 1994-11-11
US5391758A (en) 1995-02-21
ES8802220A1 (es) 1988-04-16
NZ215850A (en) 1990-03-27
EP0199543A2 (en) 1986-10-29
PT82389A (en) 1986-05-01
GB8607294D0 (en) 1986-04-30
IE59140B1 (en) 1994-01-12
AU5616486A (en) 1986-10-23
ES557642A0 (es) 1988-07-16
PT82389B (pt) 1988-08-17
HUT40623A (en) 1987-01-28
US5030643A (en) 1991-07-09
US5583152A (en) 1996-12-10
DK173486D0 (da) 1986-04-16
ES557644A0 (es) 1988-03-16
ES8802023A1 (es) 1988-03-16
FI861601A (fi) 1986-10-18
DE3682698D1 (de) 1992-01-16
KR860008136A (ko) 1986-11-12
CN86103278A (zh) 1986-12-17
JPH06279404A (ja) 1994-10-04
ES8802493A1 (es) 1988-07-16
CA1340567C (en) 1999-06-01
FI83865C (fi) 1991-09-10
EP0199543B1 (en) 1991-12-04
IL78569A (en) 1990-02-09
NO171452B (no) 1992-12-07
US5440035A (en) 1995-08-08
JPH0667904B2 (ja) 1994-08-31
NO861481L (no) 1986-10-20
BG60471B2 (bg) 1995-04-28
DK173486A (da) 1986-10-18
IL78569A0 (en) 1986-08-31
ES557645A0 (es) 1988-02-16
ES557643A0 (es) 1988-07-16
EP0199543A3 (en) 1988-10-26
CN1017425B (zh) 1992-07-15
JPS6293274A (ja) 1987-04-28
KR900004384B1 (ko) 1990-06-23
SA93140396A (ar) 2005-12-03
ES8802220B9 (es) 2012-01-03
AR242569A1 (es) 1993-04-30
ES8801787A1 (es) 1988-02-16
NO171452C (no) 1993-03-17
PH26763A (en) 1992-09-28
US4859692A (en) 1989-08-22
AU596582B2 (en) 1990-05-10
FI861601A0 (fi) 1986-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK167354B1 (da) Amidiske benzo-heterocykliske forbindelser, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel omfattende en saadan forbindelse
DK169541B1 (da) Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant
EP0242167B1 (en) Heterocyclic carboxamides
EP0220066B1 (en) Carboxamide derivatives
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
DD251348A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired