FI83865B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI83865B
FI83865B FI861601A FI861601A FI83865B FI 83865 B FI83865 B FI 83865B FI 861601 A FI861601 A FI 861601A FI 861601 A FI861601 A FI 861601A FI 83865 B FI83865 B FI 83865B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
ylmethyl
formula
methoxybenzoate
alkyl
Prior art date
Application number
FI861601A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI861601A0 (fi
FI861601A (fi
FI83865C (fi
Inventor
Peter Robert Bernstein
Frederick Jeffrey Brown
Victor Giulio Matassa
Ying Kwong Yee
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858509882A external-priority patent/GB8509882D0/en
Priority claimed from GB858525658A external-priority patent/GB8525658D0/en
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of FI861601A0 publication Critical patent/FI861601A0/fi
Publication of FI861601A publication Critical patent/FI861601A/fi
Publication of FI83865B publication Critical patent/FI83865B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83865C publication Critical patent/FI83865C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten heterosyklis- ten amidijohdannaisten valmistamiseksi 1 83865 Tämä keksintö koskee uusien heterosyklisten amidi-5 johdannaisten ja erityisesti bentsoheterosyklyylialkaani- hapoista (ja vastaavista tetratsoleista ja asyylisulfon-amideista) johdettujen uusien amidien valmistusta, jotka antagonoivat yhden tai useamman leukotrieeneinä tunnetun arakidonihappometaboliitin farmakologisia vaikutuksia 10 (jota ilmiötä kutsutaan seuraavassa "leukotrieeniantago- nistiominaisuuksiksi"). Uudet johdannaiset ovat käyttökelpoisia, kun halutaan aikaansaada tällainen antagonismi. Niinpä nämä yhdisteet voivat olla käyttökelpoisia hoidettaessa leukotrieeneihin liittyviä sairauksia, esim. 15 hoidettaessa allergisia ja tulehdussairauksia tai endo-toksisia tai traumaattisia sokkitiloja. Keksintö koskee myös välituotteita näiden uusien johdannaisten valmistamiseksi .
US-patenteissa 3 271 416 ja 3 470 298 on kuvattu 20 5-asetamido-l-bentsyyli-alfa,2-dimetyyli-indoli-3-etikka- happojohdannaisia ja vastaavasti (5-asetamido-l-bentsyy-li-lH-indatsol-3-yyli)oksietikkahappojohdannaisia tulehduksen vastaisina yhdisteinä; on kuvattu 6-amino-l-bent-syyli-indatsolin N-asyylijohdannaisia (ks. E. Hannig, et 25 ai., Pharmazie (1974), 29:685-687) ja rekisteröity 6- (asetyyliamino)-2,3-dihydro-4H-l,4-bentsoksatsiini-4-pro-paanihappometyyliesteri (Chemical Abstracts Registry Number 27802-53-5) Chem. Abs. 74:4635(M).
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet (I) 30 ovat bentsoehappo- tai bentseenisulfonamidijohdannaisia, mikä erottaa ne selvästi US-patenttien 3 271 416 ja 3 470 298 mukaisista yhdisteistä, jotka ovat alifaattisen karboksyylihappojen johdannaisia. Vaikka tunnettujen yhdisteiden heterosyklinen rengas voi olla substituoitu al-35 kanoyyliaminolla, niin se ei voi olla asetyyliamino.
FR-patentissa 4035 on esitetty tiettyjä tulehduk- 2 83865 senvastaisia 6-asyyliaminoindatsoleja, jotka eivät ole substituoidut renkaan missään asemassa. Substituenttien puuttuminen erottaa nämä tunnetut yhdisteet selvästi keksinnön mukaisista yhdisteistä.
5 FR-patentissa 7631 on esitetty tiettyjä tulehduk- senvastaisia indatsolijohdannaisia, joiden indatsoliren-gas voi olla substituoitu 1-, 5- ja 6-asemassa. Substi-tuentin puuttuminen 3-asemassa erottaa nämä tunnetut yhdisteet selvästi keksinnön mukaisista yhdisteistä.
10 Tekniikan tasoa edustavissa julkaisuissa ei ole kuvattu spesifisesti eikä yleisesti keksinnön mukaisia yhdisteitä, joilla on erikoisesti leukotrieenin vastainen vaikutus.
Nyt on löydetty sarja bentsoheterosyklisiä johdan-15 naisia, joiden bentsenoidirenkaassa on amidisubstituentti ja jotka yllättäen pystyvät antagonoimaan yhtä tai useampaa leukotrieeneinä tunnettua arakidonihappometaboliit-tia.
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti 20 käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaa va on (I) 25 li a.q.m.
jossa ryhmä >X-Y-Z- on 30 (a) >CRc-CRaRb-NRd- (b) >C=N-Za- (c) >C=CRa-Zb- (d) >N-CRa=N- (e) >N-CRbRe-CRcRf-Zb- 35 (f) >N-N=N- (g) >N-NRg-C0- tai I: 3 83865 (h) >N-N=C.ORd-, joissa Ra on vety; Rb ja Rc tarkoittavat kumpikin vetyä tai muodostavat hiili-hiilisidoksen kanssa tyydyttämättömän sidoksen; Rd on vety tai C1-C10-alkyyli, joka voi 5 sisältää yhden kaksois- tai kolmoissidoksen, jolloin C3-C10-alkyyli voi olla substituoitu C^-C^-alkoksilla, kar-boksilla, N-C1-C4-alkyylikarbamoyylillä, N,N-di-(C^-C^-al-kyyli)karbamoyylillä tai C1-C4-alkoksikarbonyylillä, tai Rd on C3-C8-sykloalkyyli, Cj-Cg-sykloalkyyli-Cj-^-alkyyli, 10 C2-C6-alkanoyyli tai fenyyli-Cj-C4-alkyyli, jonka fenyyli-osa voi olla substituoitu syanolla, Re ja Rf tarkoittavat vetyä; Rg on Cx-C4-alkyyli; Za on kaavan -N(Rd)- mukainen substituoitu imino, jossa Rd merkitsee samaa kuin edellä, Zb on tio, kun >X-Y-Z- on >C-CRa-Zb-, tai oksi, kun 15 >X-Y-Z- on >N-CRbRe-CRcRf-Zb-; R1. L- on R^W.CO.NH-, jos sa R1 on (a) C2-C10-alkyyli, (b) f enyyli-Cj-Cg-alkyyli, jonka Cx-C6-alkyyli voi olla substituoitu fluorilla tai C1-C4-alkoksilla ja (c) C3-Ce-sykloalkyyli tai C3-C8-syk-loalkyyli-C1-C6-alkyyli, W on oksi, imino tai suora sidos 20 ryhmään R1, Q on fenyleeni, joka voi olla substituoitu hydroksilla tai Cj-C4-alkoksilla, A1 on C3-C2-alkyleeni, ja M on karboksi, lH-tetratsol-5-yyli tai kaavan -C0.NH.S02R3 mukainen asyylisulfonyyliamidijäännös ja R3 on fenyyli, joka voi olla substituoitu Cj-C^-alkyylilla, 25 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi .
On huomattava, että määrätyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet, esim. ne, joissa R1 sisältää asymmetrisesti substituoidun hiiliatomin, voivat esiintyä ja voidaan 30 eristää optisesti aktiivisina ja raseemisina muotoina.
Lisäksi on huomattava, että määrätyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet, esim. ne, joissa Rd sisältää vinyleeniryhmän, voivat esiintyä ja voidaan eristää erillisinä stereoiso-meerisinä muotoina ('E' ja 'Z')· Jotkut yhdisteet voivat 35 esiintyä useammassa kuin yhdessä tautomeerisessä muodossa. Jotkut yhdisteet voivat olla polymorfeja. On selvää, 4 83865 että esillä oleva keksintö käsittää raseemiset, optisesti aktiiviset, tautomeeriset, polymorfiset tai stereoisomee-riset muodot tai niiden seokset, joilla muodoilla on leu-kotrieeniantagonistiominaisuuksia. Tekniikan tasosta on 5 tunnettua valmistaa optisesti aktiivisia muotoja (esim. erottamalla raseemiset muodot toisistaan tai syntetisoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista) ja valmistaa erilliset 'E*- ja 'Z'-stereoisomeerit (esim. erottamalla niiden seokset kromatografisesti) sekä määrittää leuko-10 trieeniantagonistiominaisuudet myöhemmin kuvattujen stan darditestien avulla.
Tässä selityksessä Ra, Rb, Rc jne. ovat radikaalien yleisnimiä, jotka eivät ole yksilöityjä. Niinpä yleistermillä "Cj-Cg-alkyyli" tarkoitetaan sekä suoria 15 että haarautuneita alkyyliradikaaleja, mutta viitattaessa yksilöityihin alkyyliradikaaleihin, esim. "propyyliin", tarkoitetaan vain suoraa ("normaalia") radikaalia. Haarautuneet isomeerit, esim. "isopropyyli", mainitaan yksilöityinä. Sama koskee muitakin yleisnimellään mainit-20 tuja ryhmiä, esim. "alkyleeni" ja "alkenyleeni" jne.
Yllä yleisnimillään kuvatut radikaaliryhmät Ra,
Rb, Rc jne. ovat yksilöidysti:
Kun Rg on C1-C4-alkyyli, se on yksilöidysti esim. metyyli, etyyli tai propyyli.
25 Kun Rd on C^-C^-alkyyli, se on yksilöidysti esim.
metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobu-tyyli, sek-butyyli, 3-metyylibutyyli, pentyyli tai hek-syyli, yhden kaksois- tai kolmoissidoksen sisältävänä al-kyylinä se on esim. vinyyli, allyyli, 1-propenyyli, 2-me-30 tyyliallyyli, 3-metyylibut-2-enyyli, 2-propynyyli tai 3-butynyyli.
Rd:n valinnainen substituentti on yksilöidysti esim. Ci-C^-alkoksina metoksi tai etoksi; N-C1-C4-alkyyli-karbamoyylinä N-metyyli- tai N-etyylikarbamoyyli; N,N-di-35 C1-C4-alkyylikarbamoyylinä N,N-dimetyylikarbamoyyli, C^- C4-alkoksikarbonyylinä metoksikarbonyyli, etoksikarbonyy- li 5 83865 li tai tert-butoksikarbonyyli.
Kun Rd on C3-C8-sykloalkyyli, se on yksilöidysti esim. syklopropyyli, syklopentyyli tai sykloheksyyli; alkyylinä se on yksilöidysti esim. C3-C8-sykloalkyyli-5 C^-C^-syklopropyylimetyyli, syklopentyylimetyyli tai syk-loheksyylimetyyli, C2-C6-alkanoyylinä se on yksilöidysti esim. asetyyli tai propionyyli ja fenyyli-C^-C^-alkyy-linä se on yksilöidysti esim. bentsyyli, 1-fenyylietyyli tai 2-fenyylietyyli.
10 Kun R1 on C2-C10-alkyyli, se on yksilöidysti esim.
etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 1-etyylipropyyli, hek-syyli, heptyyli, 1-etyylipentyyli tai nonyyli, ja kun se sisältää yhden tai useampia fluorisubstituentteja, se on 15 yksilöidysti esim. 2,2,2-trifluorietyyli tai heptafluori-propyyli.
Kun R1 on fenyyli-Cj-C6-alkyyli, se on yksilöidysti esim. bentsyyli, 1-fenyylietyyli, 2-fenyylietyyli, 1-fe-nyylipropyyli, 2-fenyylipropyyli, 3-fenyylipropyyli, 1-20 metyyli-l-fenyylietyyli, 1-fenyylibutyyli ja 1-fenyyli-pentyyli, ja Cj-Cg-alkyyliosan valinnainen C1-C4-alkoksi-substituentti on yksilöidysti esim. metoksi tai etoksi.
Määrätyt ryhmät, jotka yllä määritellysti ovat R*:n tai Rd:n valinnaisia substituentteja tai osia näis-25 tä, ovat yksilöidysti esim. C1-C4-alkoksina ryhmästä metoksi ja etoksi.
Kun R1 on C3-C8-sykloalkyyli, se on yksilöidysti esim. syklopropyyli, suklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; C3-C8-sykloalkyyli-C1-C6-al-30 kyylinä se on yksilöidysti esim. syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 1-syklopen-tyylietyyli, 2-syklopentyylietyyli, 1-syklopentyylipro-pyyli, 1-sykloheksyylipropyyli, 1-syklopentyylibutyyli ja 1-sykloheksyylibutyyli.
35 Q on yksilöidysti m-fenyleeni tai p-fenyleeni, joissa on edullisesti C1-C4-alkoksisubstituentti.
6 83865
Kun A1 on C1-C2-alkyleeni, se on yksilöidysti esim. metyleeni, etyleeni tai etylideeni.
Yllä lueteltujen ryhmien tarkemmin yksilöidyt esimerkit ovat seuraavista ryhmistä: 5 R*: etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 1-etyylipropyyli, heksyyli, heptyyli, 1-etyylipentyyli, nonyyli, heptafluo-ripropyyli, bentsyyli, 4-trifluorimetyylibentsyyli, 1-fe-nyylietyyli, 2-fenyylietyyli, 1-fenyylipropyyli, 1-fenyy-10 lipentyyli, alfa-fluoribentsyyli, alfa-metoksibentsyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklopentyy-limetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-syklopentyylietyyli, 1-syklopentyylibutyyli, 1-sykloheksyylipropyyli, 1-syklo-heksyylibutyyli; 15 R^: fenyyli, 4-metyylifenyyli, 2-metyylifenyyli;
Ra: vety;
Rb ja Rc: vety, Rb ja Rc muodostavat hiilihiilisidoksen kanssa tyydyttämättömän sidoksen;
Rd: vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, 20 heksyyli, allyyli, propargyyli, 3-metyylibutyyli, 3-me-tyylibut-2-enyyli, 2-karbamoyylietyyli, karboksimetyyli, karboksietyyli, N-etyylikarbamoyylimetyyli, N,N-dimetyy-likarbamoyylimetyyli, 2-karboksivinyyli, 2-(metoksikarbo-nyyli)vinyyli, 2-metoksietyyli, 3-metoksipropyyli, syklo-25 pentyyli, syklopropyylimetyyli, asetyyli, bentsyyli ja 3-syanobentsyyli;
Re ja Rf: vety;
Rg: metyyli, etyyli ja propyyli; A*: metyleeni ja etyleeni; 30 Q: m-fenyleeni ja p-fenyleeni (joissa valinnaisesti hyd-roksi- tai metoksisubstituentti) ja W: oksi, imino ja suora sidos.
Erityisen mielenkiintoisten erityisryhmien esimerkit on valittu ryhmistä: 35 R*: butyyli, pentyyli, 1-etyylipentyyli, 1-fenyylipropyy li, alfa-fluoribentsyyli, alfa-metoksibentsyyli, syklo- ^ 83865 pentyyli ja syklopentyylimetyyli; R3: fenyyli ja 2-metyylifenyyli;
Ra: vety;
Rb ja Rc: vety ja Rb ja Rc muodostavat hiili-hiilisidok-5 sen kanssa tyydyttämättömän sidoksen;
Rd: vety, metyyli, etyyli, propyyli, heksyyli, allyyli, propargyyli, 3-metyylibutyyli, 3-metyylibut-2-enyyli, karboksimetyyli, karboksietyyli, N-etyylikarbamoyylime-tyyli, N,N-dimetyylikarbamoyylimetyyli, 2-metoksietyyli, 10 syklopentyyli, syklopropyylimetyyli, asetyyli, bentsyyli ja 3-syanopentyyli;
Re ja Rf: vety;
Rg: propyyli; A1: metyleeni; 15 Q: m-fenyleeni ja p-fenyleeni (joissa valinnaisesti hyd-roksi- tai metoksisubstituentti) ja W: oksi, imino ja suora sidos.
On huomattava, että yllä oleviin määritelmiin sisältyy joukko yhdisteiden alaryhmiä, esim.
20 (I) indolit ja indoliinit, joilla on kaava
Rd N Rd ^K"Rb (Ia»
I RC
A1 .QM
(II) bentsisoksatsolit, bentsisotiatsolit ja imi-datsolit, joilla on kaava (Ib) 30
CO
35
Λ1 .QM
e 83865 (III) bentso[b]furaanit ja bentso[b]tiofeenit, joilla on kaava (Ic) /—\ Zb 1 (- r O' ς R . L--- \ \_Ra «ic
A1. QM
(IV) bentsimidatsolit, joilla on kaava (Id) 10 R1 .L___I \\_Ra (Id) A .QM 15 (V) 1,4-bentsoksatsiinit ja 1,4-bentsotiatsiinit, joilla on kaava (Ie)
Rc 20 R1 T.
I Re (le)
' I
A .QM
25 (VI) bentsotriatsolit, joilla on kaava (If) __.N.
R1 · L--I
If
30 11.QM
(VTI) indatsolonit, joilla on kaava (Ig) 0 35 r1·^ - N-Rq ,
A1 .QM
9
II
9 83865 ja (VIII) indatsolit, joilla on kaava (Ih) ORd
5 r1-l-h i N
K U , (Ih)
N
A1 .QM
jolloin jokaisessa alaryhmässä R1 - R3, Ra - Rg, Za, Zb, 10 A1, Q, W ja M merkitsevät edellä määriteltyä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Yllä kuvattuihin alaryhmiin kuuluu vielä keksinnön mukaisten yhdisteiden alaryhmiä, joihin kuuluvat (iX) kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Rb ja 15 Rc muodostavat hiili-hiilisidoksen kanssa tyydyttämättömän sidoksen; (X) kaavan (Ie) mukaiset yhdisteet, joissa Zb on oksi tai tio ja Rb ja Rc ovat vetyjä; ja joissa alaryhmissä (iX) ja (X) radikaalien muut yleis-20 nimet merkitsevät samaa kuin edellä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Yllä kuvatuissa alaryhmissä A1 on edullisesti me-tyleeni; Q on edullisesti esim. p-fenyleeni (valinnaisesti substituoituna metoksilla, erityisesti nietoksilla 25 orto-asemassa A*:n suhteen); ja M on edullisesti karbok-si, lH-tetrasol-5-yyli tai kaavan-CO.NH.SOzR3 mukainen radikaali, jossa R3 on fenyyli valinnaisesti substituoituna kuten R3 yllä, esim. 2-metyylifenyyli. Yleensä on edullista, että ryhmä R3.L- liittyy kaavan I bentseeni-30 osaan siten, että se on meta-asemassa ryhmän X suhteen, mutta ei ole ortoasemassa ryhmän Z suhteen. R3.L- on edullisesti R1.W.C0.NH-; W on edullisesti oksi, imino tai suora sidos; kun W on oksi tai imino, R1 on edullisesti esim. syklopentyyli ja kun W on suora sidos, R1 on edul-35 lisesti esim. syklopentyylimetyyli.
ίο 8 3 8 65
Keksinnön yhdisteiden edullisiin ryhmiin kuuluvat indoli johdannaiset, joilla on kaava (Ha)
Rd 5 R1 . W. CO. NH~ (Ha) ch2.q.m imidatsolijohdannaiset, joilla on kaava (Hb) 10 Rd jfjQ· R .W.C0.NH ‘ ch2.q.m 15 bentsofb]tiofeenijohdannaiset, joilla on kaava (Ile) 20 R1 . W. CO. N H-—(He) ch2.q.m bentsimidatsolijohdannaiset, joilla on kaava (Ild) 25 fr>- Ra R1.W.CO.NH Uld)
CH-.Q.M
2 30 2,3-dihydrobents-l,4-oksatsiinijohdannaiset, joilla on kaava (Ile) /y°/f I II J ((Ile) 35 R1.W.C0.NH Re
Cii2 .Q.M
II
bentsotriatsolijohdannaiset, joilla on kaava (Ilf) il 83865 5 iCjC /n R1 N\ (Hf)
vch2.Q.M
ja indatsolijohdannaiset, joilla on kaava (Ilg) 10 ORd / Π ^ dig) i Js. / R .W.CO.NH^ I|
15 CH^.Q.M
2 joissa R1, Ra, Rd, Re, Rf, W, Q, ja M merkitsevät samaa kuin yllä, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat. Kaavan (Ha) ja (Hb) mukaisissa johdannaisissa, 20 kun M on karboksi, Rd on erityisen edullisesti metyyli, propyyli, 2-metoksietyyli, N-etyylikarbamoyylimetyyli ja syklopentyyli. Johdannaisissa (Ha) ja (Hb), kun M on kaavan -C0.NH.S02R3 mukainen radikaali, jossa R3 on fenyy-li, Rd on erityisen edullisesti vety, metyyli, 2-metoksi-25 etyyli ja N-etyylikarbamoyylimetyyli. Johdannaisissa (Ha) ja (Hb), kun M on kaavan -CO.NH.SOzR3 mukainen radikaali, jossa R3 on 2-metyylifenyyli, Rd on erityisen edullisesti metyyli ja N,N-dimetyylikarbamoyylimetyyli. Johdannaisissa (Ilg), kun R1.!,- on R:.W.CO.NH-, jossa 30 R3.W- on syklopentyylioksi ja M on karboksi tai -C0.NH.S02R3, jossa R3 on fenyyli, Rd on erityisen edullisesti metyyli. Johdannaisissa (Ilg), kun R1.!, on R^W.CO.NH-, jossa R1 on syklopentyylimetyyli ja W on suora sidos ja M on karboksi tai -C0.NH.S02R3, jossa R3 on 35 2-metyylifenyyli, Rd on erityisen edullisesti N-etyyli- i2 83 865 karbamoyylimetyyli.
Jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvataan keksinnön määrättyjä keksinnön mukaisia yhdisteitä. Näistä yhdisteet N-{4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-l-5 metyylindol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseeni-sulfonamidi, N-{4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-(N-etyylikarbamoyylimetyyli)-indol-3-yylimetyyli]-3-me-toksibentsoyyli bentseenisulfonamidi, N-{4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli )amino-1-metyyli-indatsoi-3-yylimetyy-10 li]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidi, N-{4-[5- (syklopentyylioksikarbonyyli)amino-l-metyyli-indol-3-yy-limetyyli]-3-metoksi-bentsoyyli}-2-metyylibentseenisul-fonamidi, N-{4-[5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-(N,N-dime-tyylikarbamoyylimetyyli)indol-3-yylimetyyli]-3-metoksi-15 bentsoyyli}-2-metyylibentseenisulfonamidi, N-{4-[6-(syk lopentyylioksikarbonyyli )amino-2,3-dihydrobents-l,4-ok-satsin-4-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisul-fonamidi, N-{4-[6-(2-syklopentyyliasetamido-2,3-dihydrobents-l, 4-oksatsin-4-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli}-20 bentseenisulfonamidi. N-{4-[5-(syklopentyylioksikarbonyy li )aminobentso[b]tien-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyy-li}bentseenisulfonamidi, N-{4-[6-(2-syklopentyyliasetamido ) bent simidat sol- 1-yy lime tyyli] -3-metoksibentsoyyli}-bentseenisulfonamidi, N-{4-[6-(2-syklopentyyliasetamido)-25 2,3-dihydrobents-l,4-oksatsin-4-yylimetyyli]-3-metoksi- bentsoyyli}-2-metyylibentseenisulfonamidi, N-{4-[6-(syklopentyylioksikarbonyyli )amino-3-metoksi-indatsol-l-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidi, N-{4-[5-(N'-syklopentyyliureido)-l-metyyli-indol-3-yylimetyy-30 li]-3-metoksibentsoyyli}-2-metyylibentseenisulfonamidi, N-{4-[6-(2-syklopentyyliasetamido)bentsotriatsol-l-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidi, N-{4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminoindol-3-yylimetyy-li]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidi, N-{4-[5-35 (syklopentyylioksikarbonyyli)amino-l-(2-metoksietyyli)-
II
i3 83865 indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyylijbentseenisulfon-amidi, N-{4-[5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-metyyli- in-dol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfon-amidi, N-{4-[6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-(N-etyylikar-5 bamoyylimetoksi)indatsol-l-yylimetyyli]-3-metoksibentso- yyli}-2-metyylibentseenisulfonamidi ja N-{4-[6-(syklopen-tyylioksikarbonyyli)aminobentsimidatsol-l-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidi ovat kuitenkin erityisen edullisia ja niitä voidaan käyttää joko vapaan 10 hapon muodossa tai vastaavien farmaseuttisesti hyväksyt tävien suolojensa muodossa.
Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat suolat emäksien kanssa, jotka muodostavat fysiologisesti hyväksyttävän kationin, esim. al-15 kalimetalli(erityisesti natrium- ja kalium-), maa-alkali- metalli(erityisesti kalsium- ja magnesium-), alumiini- ja ammoniumsuolat, sekä suolat, jotka muodostuvat asianmukaisten orgaanisten emästen kuten trietyyliamiinin, mor-foliinin, piperidiinin ja trietanoliamiinin kanssa. Kaa-20 van (I) mukaisten yhdisteiden kohdalla, jotka ovat riittävän emäksisiä, esimerkkejä sopivista, farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat happoadditiosuolat, esim. sellaiset, jotka muodostuvat vahvan hapon kuten kloorivety-, rikki- tai fosforihapon kanssa.
25 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek sinnön mukaisesti siten, että (A) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on karboksyyli-happoryhmä, de-esteröidään esteri, jonka kaava on 30 Ιχ
AfQ.C02Rh 35 i4 83865 jossa Rh' on C^-Cg-alkyyli, joka voi olla substituoitu asetoksilla, Cj-C^-alkoksilla tai (^-C^-alkyylitiolla, tai se on fenyyli tai bentsyyli, (B) asyloidaan amiini, jonka kaava on (IV)
h2n-^Y Z V
\Λ*/ Iv
AiQ.T.
10 jossa T tarkoittaa samaa kuin M, (C) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa M on C0.NH.S02.R3, saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 15 jossa M on karboksi, reagoimaan kaavan R3.S02.NH2 mukaisen sulfonamidijohdannaisen kanssa dehydratointiaineen läsnäollessa, tai saatetaan sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa M on karboksi, reagoimaan kaavan R3.S02NH2 mukaisen sulfonamidijohdan-20 naisen alkalimetallisuolan kanssa, ja näin saatu yhdiste haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Seuraavassa kuvauksessa edellä mainitut radikaalit merkitsevät samaa kuin yllä, T on ryhmä, joka on valittu 25 ryhmästä COORh' (jossa Rh' merkitsee samaa kuin edellä), CN ja radikaaleista, jotka merkitsevät samaa kuin M yllä; U on sopiva poistuva ryhmä, esim. halogeeni (erityisesti kloori, bromi tai jodi) tai aikaani- tai areenisulfonyy-lioksi (erityisesti metaanisulfonyylioksi tai p-tolueeni-30 sulfonyylioksi); ja Hai on halogeeni, erityisesti kloori, bromi tai jodi.
Menetelmässä (A) Rh' on yksilöidysti esim. metyyli, etyyli, propyyli, tert-butyyli, asetoksimetyyli, me-toksimetyyli, 2-metoksietyyli, metyylitiometyyli tai fe-35 nyyli tai bentsyyli.
Il is 83865
On huomattava, että pilkkominen menetelmässä (A) voidaan suorittaa käyttämällä kaikkia orgaanisen kemian tuntemia menettelyjä. Niinpä pilkkominen voidaan suorittaa esim. hydrolysoimalla tavalliseen tapaan happamissa 5 tai emäksisissä olosuhteissa, jolloin hydrolyysi säädetään tarpeen mukaan siten, että molekyylin muiden funktionaalisten ryhmien hydrolyyttinen poistuminen minimoituu. Kun Rh' on metyyli, esteri voidaan pilkkoa myös siten, että demetyloidaan nukleofiilisesti esim. litium-10 tioetoksidilla N,N'-dimetyylipropyleeniureassa. Määrätyissä olosuhteissa, esim. kun Rh' on tert-butyyli, pilkkominen voidaan suorittaa vaihtoehtoisesti lämmön avulla, esim. kuumentamalla kaavan (III) mukaista esteriä lämpötilassa esim. 100-150 °C sellaisenaan tai sopivassa 15 liuottimessa tai laimentimessa, kuten difenyylieetteris-sä. Lisäksi, kun Rh' on tert-butyyli, pilkkominen voidaan suorittaa tavalliseen tapaan esim. trimetyylisilyyli-ftalaatilla ja sitten vedellä. Edelleen on joissakin tapauksissa mahdollista, esim. kun Rh' on bentsyyli, pilk-20 koa pelkistävästi esim. vedyllä suunnilleen normaalipaineessa sopivan katalyytin kuten palladium-hiilen läsnäollessa, jonka kantajana on sopivasti puuhiili.
Edullisessa menetelmässä kaavan (III) mukaisen esterin pilkkomiseksi annetaan esterin reagoida sopivan 25 emäksen, esim. alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidin tai -karbonaatin (esim. litiumhydroksidin, kaliumhydrok-sidin, natriumhydroksidin, kalsiumhydroksidin tai kalium-karbonaatin) kanssa sopivassa vesipitoisessa liuottimessa tai laimentimessa, kuten vedessä, valinnaisesti ve-30 teen sekoittuvan alkanolin, glykolin, ketonin tai eetterin (esim. metanolin, etanolin, etyleeniglykolin, 2-metoksietanolin, asetonin, metyylietyyliketonin, tetra-hydrofuraanin tai 1,2 dimetoksietaanin) läsnäollessa lämpötilassa esim. 15-100 °C ja sopivasti ympäristölämpöti-35 lassa tai lähellä sitä. Käytettäessä tällaista menettelyä i6 83865 muodostunut kaavan (I) mukainen karboksyylihappo, jossa M on karboksiryhmä, saadaan ensin vastaavana suolana, joka muodostuu hydrolyysissä käytetyn emäksen kanssa, ja sitten suola voidaan eristää sellaisenaan tai muuttaa vapaan 5 hapon muotoon hapottamalla tavalliseen tapaan antamalla esim. reagoida sopivan vahvan hapon kuten kloorivety- tai rikkihapon kanssa.
Kun menetelmässä (B) W on oksi tai suora sidos, sopiva asylointiaine on esim. kaavan F^.Xa.CO.Hal mukaili) nen happohalogenidi, jossa Xa merkitsee samaa kuin W yllä.
Kun W on imino, sopiva asylointiaine on esim. kaavan F^.NCO mukainen isosyanaatti.
Kun asylointiaineena käytetään happohalogenidia, 15 käytetään mukavasti myös sopivaa emästä kuten trietyyli-amiinia, N-metyylimorfoliinia, pyridiiniä, 2,6-lutidiinia tai 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä edullisesti sopivan inertin liuottimen tai laimentimen, kuten dikloorime-taanin, dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai 1,2-di-20 etoksietaanin kanssa. Voidaan käyttää samoja tai vastaavia inerttejä liuottimia tai laimentimia, kun asylointiaineena on isosyanaatti tai isotiosyanaatti.
Kun W on suora sidos, asylointiaineena voi myös olla kaavan R^COjH mukainen karboksyylihappo. Joissakin 25 tapauksissa voidaan myös käyttää sopivaa kondensointiai-netta, kuten karbodi-imidiä (esim. disykloheksyyli-kar-bodi-imidiä tai l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikar-bodi-imidiä tai sen suolaa) tai 1,1'-karbonyylidi-imidat-solia, edullisesti sopivan inertin liuottimen tai laimen-30 timen, esim. yllä happohalogenidin yhteydessä mainittujen kera.
Asylointi suoritetaan yleensä lämpötila-alueella esim. -20...60 °C ja sopivasti ympäristölämpötilassa tai lähellä sitä.
35 Menetelmässä (C) voidaan esim. antaa kaavan (I) li i7 83 865 mukaisen vapaan hapon reagoida sopivan dehydratointiai-neen, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin tai l-(3-dime-tyyli-aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin tai niiden hydrokloridi- tai hydrobromidisuolan kanssa valinnaisesti 5 orgaanisen emäksen, kuten 4-(dimetyyliamino)pyridiinin läsnäollessa sopivassa liuottimessa tai laimentimessa kuten dikloorimetaanissa lämpötila-alueella esim. 10-50°C, edullisesti kuitenkin ympäristölämpötilassa tai lähellä Sitä.
10 Vaihtoehtoisesti voidaan antaa kaavan (I) mukaisen reaktiivisen johdannaisen, kuten happohalogenidin (esim. happokloridin), happoanhydridin tai happoseka-anhydridin (jollainen muodostuu esim. N,N-difenyylikarbamiinihaposta ja kaavan (I) mukaisesta haposta jälkimmäisen hapon nat-15 riumsuolan reagoidessa N,N-difenyylikarbamoyylipyridi- niumkloridin kanssa) reagoida asianmukaisen kaavan R3.S02. NH2 mukaisen sulfonamidin alkalimetallisuolan (esim. litium-, natrium- tai kaliumsuolan) kanssa sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä ja sopivassa 20 liuottimessa tai laimentimessa, kuten tetrahydrofuraanis sa, N,N-dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa.
Farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan saada tekniikan tason tuntemien vakiomenetelmien avulla esim. antamalla kaavan (I) mukaisen yhdisteen reagoida 25 sopivan emäksen kanssa, joka luovuttaa fysiologisesti hyväksyttävän kationin, tai antamalla kaavan (I) mukaisen, riittävän emäksisen yhdisteen reagoida sopivan hapon kanssa, joka luovuttaa fysiologisesti hyväksyttävän anio-nin.
30 Yllä kuvatuissa menetelmissä tarvittavat lähtöai neet voidaan valmistaa menetelmin, jotka valitaan hetero-syklikemian vakiomenetelmistä ja analogisista menetelmistä syntetisoitaessa tunnettuja rakenteellisesti samankaltaisia yhdisteitä sekä yllä kuvattujen menetelmien analo-35 giamenetelmistä. Niinpä voidaan esim. valmistaa eräitä 18 83865 kaavan (III) mukaisista lähtöaine-estereistä alkyloimalla käyttämällä alkylointiaineena yhdistettä U. A1. Q. COORh. Voidaan myös valmistaa eräitä kaavan (III) mukaisista lähtöaine-estereistä yleismenetelmien avulla, jotka vas-5 taavat edellä kuvattua menetelmää (B) käyttämällä vastaavia välituotteita (IV), joissa T asianmukaisesti COORh.
Selventävänä esimerkkinä kaavan (IV) mukaiset amiinit, joissa >X-Y-Z- on ryhmä >C=CRa-NRd-, voidaan 10 saada esim. alkyloimalla asianmukainen nitroindoli, jolla on kaava (XVIII) R2 Rd 15 IXVIII) vastaavalla kaavan U.A^Q.T mukaisella alkylointiaineella 20 sopivan Lewis-hapon, kuten hopeaoksidin läsnäollessa liuottimessa kuten dioksaanissa ja pelkistämällä sitten tavalliseen, jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvattuun tapaan. Samanlaisena selventävänä lisäesimerkkinä kaavan (IV) mukaiset amiinit, joissa T on COORh, CN tai jokin 25 M:n merkitystä ja >X-Y-Zon >C=CRa-Zb-, jossa Zb on S, voidaan saada esim. alkyloimalla asianmukainen nitrobent-sotiofeeni, jolla on kaava (Xix) R2 30 o2N_F)j>_Ra 35 vastaavalla kaavan U.A .Q.T mukaisella alkylointiaineella i9 83865 sopivan Lewis-hapon, kuten stannikloridin läsnäollessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa ja pelkistämällä sitten tavalliseen, jäljempänä olevissa esimerkeissä kuvattuun tapaan. Selventävänä lisäesimerkkinä kaavan (IV) 5 mukaiset amiinit, joissa X- on ryhmä >N-, voidaan saada esim. alkyloimalla asianmukainen nitrobentsimidatsoli, nitrobentsoksatsiini, nitrobentsotriatsoli tai nitroin-datsoli, joilla on kaava (XX) 10 r2 z
0„N—— V
(xx)
H
15 vastaavalla kaavan U.A^Q.T mukaisella alkylointiaineella sopivan emäksen, esim. kaliumkarbonaatin tai natriumme-toksidin läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa tai metanolissa, ja pelkistämällä sitten tavalliseen tapaan 20 tarvittavaksi kaavan (IV) mukaiseksi amiiniksi, kuten jäljempänä olevista esimerkeistä käy ilmi.
Keksintö koskee myös yhdistettä, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita kaavan (I) mukaisia lopputuotteita ja joilla 25 on kaava .(III)
--CO
30 ilQ.C02Rh jossa Rh On C1-C6-alkyyli ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I).
35 Kuten yllä mainittiin, kaavan (I) mukaisilla yh- i 20 83 865 disteillä on leukotrieeniantagonistiominaisuuksia. Niinpä ne antagonoivat yhden tai useamman leukotrieeneinä tunnetun arakidonihappometaboliitin, esim. C4, D4 ja/tai E4 vaikutukset, joiden tiedetään olevan voimakkaita spasmo-5 geenejä (erityisesti keuhkoissa), lisäävän verisuonien permeabiliteettia ja liittyvän astman ja tulehdustautien patogeneesiin (ks. J.L, Marx, Science, 1982, 215, 1380-1385) sekä endotoksiseen sokkiin (ks. J.A. Cook et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) ja traumaatti-10 seen sokkiin (ks. C. Denzlinger et ai., Science, 1985, 230, 330). Siten kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia leukotrieeneihin liittyvien sairauksien hoidossa, jossa leukotrieenien vaikutuksen antagonointi on toivottavaa. Tällaisia sairauksia ovat esim. allergiset 15 keuhkosairaudet, kuten astma, heinäkuume ja allerginen nuha ja määrätyt tulehdussairaudet kuten bronkiitti, ek-tooppinen ja atooppinen ihottuma, psoriasis sekä vaso-spastiset sydän-verisuonisairaudet ja endotoksiset ja traumaattiset sokkitilat.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita leukotrieeniantagonisteja ja niitä voidaan käyttää aina, kun tällainen aktiivisuus on tarpeen. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita esim. farmakologisina standardeina kehitettäessä ja standardoitaessa uusia sairausmal-25 leja ja -määrityksiä uusien lääkeaineiden kehittämiseksi sairauksien hoitamiseksi, joissa leukotrieenit ovat osallisia.
Käytettäessä yhden tai useamman yllä kuvatun sairauden hoidossa kaavan (I) mukaista olevaa yhdistettä an-30 netaan yleensä asianmukaisen farmaseuttisen koostumuksen muodossa, joka sisältää yllä määriteltyä kaavan (I) mukaista yhdistettä ja farmaseuttisesti hyväksyttävää lai-menninta tai kantajaa. Koostumus muotoillaan siten, että se sopii kulloistakin valittua autotietä varten. Koostu-35 mukset voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia menet- li 2i 83865 telyjä ja täyteaineita ja niiden annostusmuoto voi vaihdella. Ne voivat olla esim. tabletteina, kapseleina, liuoksina tai suspensioina suun kautta antoa varten; peräpuikkoina peräsuoleen antoa varten; steriileinä liuok-5 sinä tai suspensioina annettaviksi ruiskeena tai infuu-siona laskimoon tai lihakseen; aerosoleina tai sumuteliuoksina tai -suspensioina hengitettäviksi ja jauheina farmaseuttisesti hyväksyttävien kiintoainelaimentimien kuten laktoosin kanssa sisäänpuhallettaviksi.
10 Suun kautta antoa varten voidaan mukavasti käyttää tablettia tai kapselia, joka sisältää 250 mg:aan saakka (ja tyypillisesti 5-200 mg) kaavan (I) mukaista yhdistettä. Samalla tavoin voidaan mukavasti käyttää laskimoon tai lihakseen ruiskutettavaa tai infusoitavaa steriiliä 15 liuosta tai suspensiota, joka sisältää 10 p/p-%:iin saakka (ja tyypillisesti 0,05-5 p/p-%) kaavan (I) mukaista yhdistettä.
Kaavan (I) mukaista yhdisteen annostusmäärät vaih-televat tekniikan tason tuntemien periaatteiden pohjalta 20 siten, että on otettava huomioon antotie ja hoidettavan potilaan sairauden aste ja hänen painonsa ja ikänsä. Kaavan (I) mukaista yhdistettä annetaan kuitenkin yleensä nisäkkäälle (kuten ihmiselle) siten, että annos on esim. 0,05-25 mg/kg (ja tavallisesti 0,5-10 mg/kg).
25 Kaavan I yhdisteen leukotrieeniantagonistiominai- suudet voidaan osoittaa vakiotestein. Esim. in vitro ne voidaan osoittaa käyttämällä marsun henkitorvessa preparoitua standardiliuskaa, jonka on kuvannut Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436). Tässä menette-30 lyssä käytetään kahdeksasta henkitorvikudosliuskasta muodostuvia ryhmiä, joista neljää käytetään aika/välitysai-nekontrolleina ja neljää jokaista testiyhdistettä kohti. Kaikki liuskat asetetaan 8 x 10'9 M leukotrieeni E4-liuok-seen (LTE4) 50 minuutin tasapainotusajan jälkeen ja nii-35 den vaste rekisteröidään. Tämä LTE4:n konsentraatio 8 x 22 83865 ΙΟ'9 M aiheuttaa supistuman, joka on n. 70-80 % agonistin maksimivaikutuksesta tässä kudoksessa. LTE4 pestään pois 40-45 minuuttia ja menettely toistetaan kahdesti LTE4:n toistettavissa olevan vasteen varmistamiseksi. Tässä me-5 nettelyssä voidaan LTE4 korvata aineilla C4(LTC4) tai D4(LTD4) konsentraationa 8 x 10"9 M.
Kudosvasteen toistettavuuden saavuttamisen jälkeen testiyhdisteet lisätään neljään hauteeseen 40-45 minuutin pesun jälkeen. Kymmenen minuutin inkuboinnin jälkeen tes-10 tiyhdisteen tai välitysaineen kanssa lisätään 8 x 10'9 M LTE4:ää, LTD4:ää tai LTC4:ää ja vaste rekisteröidään. Kullekin kudokselle lasketaan testiyhdisteen aiheuttama prosentuaalinen inhibitio tai prosentuaalinen muutos väli-tysainekontrolleissa seuraavasta yhtälöstä: inhibitiopro-15 sentti = 100 x (alkuvasteen jänteyden kasvu mg - jäntey-den kasvu yhdisteen läsnäollessa mg) : (alkuvasteen jänteyden kasvu mg). Välitysainekontrollien ja testiyhdisteen aiheuttamat keskimääräiset prosentuaaliset muutokset ja merkitsevät erot lasketaan Studentin parittomien ar-20 vojen t-testin avulla. Testiyhdisteiden kanssa kosketuksessa olleiden kudosten kyky reagoida aineeseen LTE4, LTD4 tai LTC4 testattiin uudelleen 25-minuuttisen pesu-jakson jälkeen. Jos kudoksen reagoimiskyky oli sama kuin reagoimiskyky ennen kosketusta testiyhdisteen kanssa, 25 tutkimuksia jatkettiin. Jos reagoimiskyky ei palautunut pesun avulla, kudokset hylättiin. Kaikissa määrityksissä oli mukana 5 x 10'6 M indometasiinia syklo-oksigenaasi-inhibiittorina.
Kaavan I yhdisteillä on yleisesti ottaen statisti-30 sesti merkitsevä aktiivisuus LTC4-, LTD4- ja/tai LTE4-an-tagonisteina yllä kuvatussa testissä n. 10'5 M tai pienemmällä konsentraatiolla.
Leukotrieeniantagonistien vaikutuksen selektiivi-syys verrattuna ei-spesifisiin sileän lihaksen depres-35 santteihin voidaan osoittaa siten, että yllä kuvattu in
II
23 83 865 vitro-menettely suoritetaan käyttämällä 1,5 x 10'3 M ba-riumkloridia ei-spesifisenä spasmogeeninä ja tälläkin kertaa 5 x 10~6 M indometasiinia.
Aktiivisuus leukotrieeniantagonistina voidaan myös 5 osoittaa in vivo laboratorioeläimillä, esim. rutiiniaero-solitestinä marsulla, jossa marsuille annetaan ennalta (yleensä 15 minuutista yhteen tuntiin) testiyhdistettä ennen stimulointia leukotrieeni LTD4-aerosolilla (30 pg/ ml) ja rekisteröidään testiyhdisteen vaikutus hengitys-10 käyttäytymisessä (esim. hengenahdistuksen alkaminen) tapahtuvan, leukotrieenin indusoiman muutoksen keskimääräiseen kestoon. Arvoja verrataan annostelemattomilla kont-rollimarsuilla saatuihin arvoihin. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet aiheuttavat yleensä leukotrieenin indusoimien 15 hengitysmuutosten alkamisajan merkitsevän kasvun, kun joko suun kautta, laskimoruiskeena tai hengittämällä on annettu annos 100 mg/kg tai paljon vähemmän. Moninkertai-sillakaan minimitehoannoksilla ei ole havaittu indikaatioita ei-toivotuista sivuvaikutuksista.
20 Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset edellä kuvatuista Krellin (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979, 211, 436) in vitro-kokeesta.
24 83865
BIOLOGISTEN KOKEIDEN TULOKSET
CCy
R1 . W. CO . NH
1 2 ch2.q.a^m INo. | R^.V |>-X-Y-Z-*| Rd I Q. M** |Suojaus |Pitoi-| . . , . i .kouris- ,suus .
I* Il I tusta t (μΜ) '
Il II I ivastaan | |
I I_|_|_|_1*1 I
| 1 |pentyyli | (a) I H | A 164 13.3 |
II II I III
| 2 I 1-etyyli- | (a) | H | A |72 |3.3 |
I lpentyyli I l | III
| 3 | syklopentyyli- | (a) I H | A 173 10.33 |
I Ioksi II I III
| 4 | pentyyli | (a) | metyyli | A 177 |1 |
II II I III
| 5 | 1-etyyli- | (a) | metyyli | A 170 10.33 |
I lpentyyli II I I I I
| 6 | pentyyli | (a) | bentsyyli| A |38 |1 |
II II I III
I 7 I pentyyli | (a) | allyyli | A |43 |1 |
II II I III
I 8 I syklopentyyli- | (a) | metyyli | A 175 10.1 |
I Ioksi II I III
| 9 |~fluoribentseeni| (a) | metyyli | A |24 13-3 |
II II I I II
110 f-metyylibent- | (a) | metyyli | A 147 10.33 |
I I syyli II I III
III I syklopentyyli- | (a) | syklo- | A |82 10.1 | I I oksi I I ΡΓ°Ρνγη-, , , ,
II || metyyli | III
l_J_I_I_I_I_I_I
II
25 83865
I No. I RX.V |>-X-Y-Z-*| Rd |Q.M** | Suojaus | Pitoi-J
kouris- suus II II II tusta I (uM) '
II II II vas(tfan I I
l_J_I_I_I I_1 I
II II II II
I 121 syklopentyyli-1 (a) |3-metyyli- | A | 54 | 0.1 | I I oksi , .butyyli- ,, , ,
I I I '2-enyyli > > II
II II II II
I 131 syklopentyyli-1 (a) |2-metoksi- I A I 48 I 0.033 | I I oksi I jetyyli | | | | I 141 syklopentyyli-1 (a) |N-etyyli- | A | 68 | 0.033 | I I oksi I jkarbamo- ,, ,,
I I I lyylimetyyli I I I
II II II II
I 15] syklopentyyli-1 (a) |syklo- | A | 67 | 0.033 | • I oksi . pentyyli I 16| syklopentyyli-1 (a) |propyyli | A I 51 | 0.033 | I 171 syklopentyyli-| (a) |3-metyyli-| A | 56 | 0.033 j - . .butyyli I 18j syklopentyyli-) (a) (heksyyli | A | 24 | 0.1 | I 19) syklopentyyli-I (a) |metyyli | A | 94 | 0.1 j j metyyli I 201 syklopentyyli-) (a) |propyyli | A | 32 i 0.033 i
II II II II
I 21) syklopentyyli-) (a) (allyyli | A | 40 i 0.033 i
II II II II
I 22J syklopentyyli-| (a) |2-karbok- | A ] 40 | 0.1 j I I °ksi I .sietyyli I 23| syklopentyyli-| (a) Jetyyli | A | 32 | 0.1 | . . oksi .
I 24J syklopentyyli-| (a) (metyyli | A ) 70 )0.1 |
| WΙΊ * j * I I
II II II II
II II II II
l_J_I_I_I_I_I I
26 83865 I No. I R^V |>-X-Y-Z-*| Rd |Q.M** | Suojaus | Pitoi-| I, , I I, kouris- suus
II II II tusta I (uM) I
II II II v^aan I I
l_J_I.......---J_I 1_I 1 I 25 I syklopentyyli-| (a) | N,N-di- | A | 100 | 1 | , . metyyli . . metyyli- ,, ,, ' ' ' ' karbamo- '1 ' '
i l I lyyi1-.. ι ι ι I
metyyli
II I I II II
I 26 I syklopentyyli-1 (a) | karboksi- | A | 84 | 1 | I j mentyyli | . metyyli , | ,, I 271 syklopentyyli-1 (a) | 3-syano- | A | 46 | 0.01 j I j metyyli bentsyyli I 28 I syklopentyyli-1 (a) | propar- | A | 55 j 0.1 |.
I I metYYli I I gYYl1 II II
I 291 syklopentyyli-1 (a) | H | A | 90 | 1 |
I I raetYYli II II II
I 301 syklopentyyli-1 (b) | etyyli | A | 89 | 3.3 |
I I metYYli II II II
I 311 pentyyli | (b) | karboksi- | A | 30 | 10 | I I I , metyyli ,, ,, I 321 syklopentyyli-1 (c) |.metyyli | A | 47 | 0.1 |
I I oksi II II II
I 331 pentyyli | (d) |--- | A | 113 | 10 |
II II II II
I 341 syklopentyyli-1 (d) |--- | Ά | 66 | 1 |
I I oksl II II II
I 35 J syklopentyyli-j (e) |--- | A | 49 | 1 | I I oksi II II II.
I 3 6 J butyylioksi | (e) |--- I A I 57 | 3.3 |
II II II II
I 3 71 l-fenyyli- | (e) |--- I A | 48 | 3.3 |
I I propyyli II II II
II II II II
II II II II
II II II II
II II II II
l_J_I_I_I_I_I I
II
27 83865
|No.j R*.V |>-X-T-Z-*| Rd |Q.M** | Suojaus | Pitoi-J
, . , . . . kouris- . suus
* I >1 II tusta I (uM) I
II II II va!^aan I I
l_J_I_I_I I_I I
I 381syklopentyyli- | (e) |--- | A [22 | 0.33 | I .metyyli j ι i . ., I 39|pentyyli | (f) |--- | A | 76 [10 [ I 4011-etyyli- | (f) | — | A | 18 |3.3 | I ιpentyyli | ι ι . ,, I 41jsyklopentyyli- [ (f) | --- | A | 75 | 3.3 | I I ^ Il II || I 421syklopentyyli- | (f) |--- | A | 30 | 0.33 |
II II II II
I 431 pentyyli | (f) |--- | B | 25 |1Q | I 441 syklopentyyli- | (g) J--- | A |. 2 8 | 0.1 | . ιoksi .
I 45jsyklopentyyli- | (g) |--- | A | 107 | 1 | ι .metyyli j 46Jsyklopentyyli- | (h) |--- | A | 35 | 1 |
I imetyyli || || II
I 47J syklopentyyli- | (i) |--- | A | 50 j 0.033.
, , oksi
II II II II
I 48) syklopentyyli- | (j) | --- | Ά | 75 ι 1 .
• ι metyyli I 49J syklopentyyli- | (k) |--- | A | 67 | 0.033 |
I imetYYli II II II
I 50j syklopentyyli- | (a) | H | C | 53 | .001 | . . oksi . .
I 51J 1-etyyli- | (a) | metyyli | C | 53 | 0.01 j * pentyyli I 52J syklopentyyli- | (a) | metyyli | C | 61 ι 0.01 .
. . oksi . .
I 531 syklopentyyli- | (a) | metyyli | D | 30 | 0.0033( . . oksi II ,
l_J_I_I_L- I_I I
28 8 3 8 65 I No. I R^.W |>-X-Y-Z-*| Rd |Q.M** | Suojaus | Pitoi-| , I II II kouris- suus II II II tusta I ..1 , I I , I , vastaan j ' , l_l_I_I_I I m 1 1 I 541 syklopentyyli-1 (a) | 2-metoksi-| C | 91 | 0.001 |
I I oksi I I etyyli I I I I
I 551 syklopentyyli-1 (a) | N-etyyli- | C | 104 | 0.001 | . . oksi , . karbamo- ., ,,
II I I yyli- Il II
II II etyyli II II
I 561 syklopentyyli-1 (a) | syklo- | C | 41 | 0.033 j I j oksi I - pentyyli . . ,, j 571 syklopentyyli-1 (a) | propyyli | C | 60 | 0.01 |
I I oksi II II II
I 5 81 syklopentyyli-1 (a) | 3-metyyli-j C | 47 | 0.033 | I I oksi I I butyyli , , ,, I 591 syklopentyyli-| (a) | heksyyli | C | 57 | 0.033 j
I I oksi II II II
I 60J syklopentyyli-| (a) | metyyli | C | 97 | 0.001 |
I I metyyli II II II
I 61I syklopentyyli-| (a) | allyyli | C | 58 | 0.01 |
I I oksl II II II
I 62j syklopentyyli-| (a) | metyyli | D | 99 | 0.003^ I I NH II || || I 63| syklopentyyli-| (a) | Ν,Ν-di- | D | 75 | 0.001j , , metyyli . , metyyli- ,
II II karbamo- Il I I
II II yyli_ II II
11 11 metyyli 11 11
II II II II
I 64| syklopentyyli-j (a) | H I D I I °*001|
I I metyyXi II II II
I 65| syklopentyyli-Ι (c) | metyyli i C i 60 i 0.001,
I I °kS1 II II II
I 66| syklopentyyli-| (d) |--- | C | 47 | 0.033 j I I oksi II II || II II II ||
II II II II
II II II II
l_J_I_I_L I_I I
li 29 83865 I No. I rIv I >—X—Y—Z—* ( Rd |Q.M** (Suojaus |Pitoi- | kouris- suus II II II tusta I / m)
II II II v“^aan I I
II II I I I I
167 ( syklopentyyli-1 (e) |--- |C | 90 | 0.033 |
, , OkSl I I I I I I
(68 I syklopentyyli-1 (e) |--- |C | 50 | 0.01 | , . mentyyli ,, . . ,, (69 I syklopentyyli | (f) |--- |C I 63 ( 0.033 |
, . OkSl I I I I I I
170 ( syklopentyyli-( (f) (--- |C ) 120 | 0.01 |
I I metyyli II II II
171 I syklopentyyli-1 (f) |--- |D I 62 | 0.001 | I I metyyxi II ι | I i 172 I syklopentyyli-1 (g) |--- (C ( 114 | 0.01 |
I I metyyli II II II
173 I syklopentyyli-1 (i) |--- |C | 72 | 0.001 | . I Oksi ι ι ι ι ι ι )74 I syklopentyyli-) (k) |--- |D | 91 | 0·001 [ I I metyyli_,_j__j_ι_|_| 30 83865
Huomautus: * ryhmät >X-Y-Z-:- merkitykset (a) >C=CH-NRd- (b) >CH-CH2-NRd- (c) >C=N-NRd- (d) >C=C-S- (e) >N-CH=N- (f) >nch2ch2o- (g) >N-N=N- (h) >N-N-C0- CH2CH2CH3 (i) >N-N=C-0CH3
(j) >N-N=C—OH
(k) >N-N=C —CH2C0NHC2H5 li 3i 83865 ** ryhmän -Q.M:- merkitykset Λ f/ / \ // ^ A M C02H C -V )—C0.NH.SO2 —( CH30 ch30 ___ co2h ° ° ~h\J^)-co-wh-so2 ^ CH3O ch3 32 83865
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä olosuhteet ovat, jollei muuta ilmoiteta, seuraavat: (I) kaikki operaatiot suoritettiin huoneen- tai 5 ympäristölämpötilassa eli lämpötila-alueella 18-25 °C, (II) liuottimet haihdutettiin kiertohaihduttimessa vakuumissa (600-4000 pascalia eli 4,5-30 mm Hg) haudeläm-pötilassa 60°C:een saakka, (III) preparatiivinen HPLC (flash chromatography) 10 suoritettiin Merck Kieselgel'illä (art. 9385) ja pylväs- kromatografiointi Merck Kieselgel 60:11a (art. 7734) (näiden materiaalien valmistaja on E. Merck, Darmstadt, Saksan liittotasavalta), ohutkerroskromatografiointi (TLC) suoritettiin Analtech 0,25 mm silikageeli-GHLF-le-15 vyillä (art. 21521), valmistaja Analtech, Newark, DE, USA, (IV) reaktion kulkua seurattiin TLC:llä ja reaktioajat ovat vain suuntaa antavia, (V) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja 'd' tar-20 koittaa hajoamista; siten ilmoitetut sulamispisteet on saatu kuvatulla tavalla valmistetuilla aineksilla; aineksia eristettäessä saattaa syntyä polymorfismia eli joidenkin valmisteiden sulamispisteet voivat vaihdella, (VI) kaikki lopputuotteet olivat TLC:n mukaan 25 olennaisen puhtaita ja niiden ydinmagneettisen resonans sin (NMR) spektrit ja mikroanalyyttiset arvot olivat tyydyttäviä, (VII) ilmoitetut saannot ovat vain suuntaa antavia ja kiteisillä lopputuotteilla ne tarkoittavat uudelleen- 30 kiteytetyn kiintoaineen painoa, (VIII) mahdolliset NMR-arvot on ilmoitettu delta-arvoina tärkeimmille karakterisointiprotoneille. Arvot ovat miljoonasosia (ppm) suhteessa sisäisenä standardina toimivaan tetrametyylisilaaniin (TMS) määritettyinä koh 35 dassa 80 MHz tai 250 MHz liuottimena CDC13, DMS0-d6 tai li 33 83865 CD3OD; signaalin muotoa kuvataan tavanomaisilla lyhenteillä, esim. s = singletti, d = dubletti, m = multiplet-ti, br = leveä jne; lisäksi "Ar" tarkoittaa aromaattista signaalia, 5 (IX) vakuumi on ilmoitettu absoluuttipaineena Pas caleina; muut paineet on ilmoitettu ylipaineena baareina, ja (X) kemiallisilla symboleilla on tavanomainen merkitys; on käytetty seuraavia lyhenteitä: t (tilavuus), p 10 (paino), sp. (sulamispiste), 1 (litra), ml (millilitra), g (gramma); joissakin esimerkeissä ja taulukoissa on käytetty merkkejä *, - ja #, jotka viittaavat selittävään alaviitteeseen; joissakin taulukoissa kaava 1 ja kaava 2 tarkoittavat taulukoissa esitettyjä kaavoja.
15 Esimerkki 1
Metyyli-4-(5-heksaaniamidoindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti.
Typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,2 g metyyli-4-(5-aminoindol-3-yylimetyyli)-3-metok-20 sibentsoaattia (A) 5 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0,25 g:11a N-metyylimorfoliinia ja sitten 0,103 g:11a heksanoyylikloridia. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen seos kaadettiin 20 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa. Tämä seos uutettiin 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt or-25 gaaniset uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu keltainen öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 75 ml:11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 6:4 t/t ja saatiin 0,24 g (92 %) otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä, NMR: 0,83 (t, 3H, CH2.CH3), 30 1,36 (m, 4H, CH2.CH2.CH3), 1,57 (kvintetti, 2H, CH2. CH2. CON), 2,24 (t, 2H, CH2.C0N), 3,80 (s, 3H, C00CH3), 3,90 (s, 3H, 0CH3), 3,99 (s, 2H, CH2.Ar), 7,1 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,69 (s, 1H, H4-indoli), 9,59 (s, 1H, CONH), 10,77 (s, 1H, ^-indoli).
35 34 83 865
Aminoesteri (A) saatiin seuraavasti: (a) Lisättiin 7,15 g hopea(I)oksidia typpikehässä olevaan liuokseen, jossa oli 5 g 5-nitroindolia ja 7,99 g metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) 5 30 ml:ssa dioksaania. Seosta sekoitettiin 20 tuntia 60 °C:ssa, dioksaani poistettiin haihduttamalla ja jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Muodostunut suspensio eristettiin suodattamalla piimään läpi. Suodos haihdutettiin tummaksi, viskoosiksi öljyksi, joka puhdis-10 tettiin preparatiivisella HPLC:llä 600 ml:11a silikagee-liä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 3:7 t/t. Saatu viskoosi keltainen öljy kiteytettiin dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 4,6 g (45 %) metyyli-3-me-toksi-4-(5-nitroindol-3-yylimetyyli)bentsoaattia (C) kel-15 täisinä neulasina, sp. 153-155°C. NMR: 3,83 (s, 3H, COOCH3), 3,93 (s, 3H, 0CH3), 4,12 (s, 2H, CH2.Ar, 7,25 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H, ^-indoli), 8,47 (d, 1H, H4-indoli), 11,65 (leveä s, 1H, H^in-doli).
20 (b) Lisättiin 0,25 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 1,5 g yhdistettä (C) 50 ml:ssa tet-rahydrofuraania hydrauskolvissa. Seos hydrattiin paineessa 3,45 bar kaksi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin. Jäljelle 25 jäänyt öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 200 ml:11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:1 t/t ja saatiin 1,12 g (82 %) metyyli-4-(5-aminoindol-3-yylimetyyli)-3-metyylibentsoaattia (A) viskoosina öljynä. NMR: 3,29 (br, 2H, NH2), 3,88 (s, 3H, C0.0CH3), 3,91 30 (s, 3H, 0CH3), 4,03 (s, 2H, CH2.Ar), 6,64 (dd, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,68 (br, 1H, ^-indoli ).
35 li 35 83 8 65
Itse lähtöaine eli bromimetyyliyhdiste (B) saatiin seuraavasti: (c) Liuosta, jossa oli 6,0 g 3-metoksi-4-metyyli-bentsoehappoa 120 ml:ssa metanolia, käsiteltiin 6 ml :11a 5 asetyylikloridia ja sekoitettiin 36 tuntia. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuos haihdutettiin. Tämä menettely toistettiin ja saatiin 6,34 g (98 %) metyyli-3-metoksi-4-metyylibentsoaattia värittömänä öljynä. NMR: 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 2 x 0CH3), 7,1 (d, 1H), 10 7,5 (m, 2H) .
(d) Sekoitettua liuosta, jossa oli 121,2 g kohdan (c) esteriä 1,4 litrassa hiilitetrakloridia, kuumennettiin lievässä palautuslämpötilassa kuumentaen 350 W volf-ramilampulla ja huuhdeltiin ilmalla T-putken avulla, joka 15 oli liitetty vesisuihkupumppuun. Lisättiin tiputtaen neljän tunnin aikana liuos, jossa oli 107,2 g bromia 500 ml:ssa hiilitetrakloridia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin vaaleankeltainen kiintoaine, jota hierrettiin 500 ml:ssa eetteri-heksaania 1:9 t/t. Kiintoaine 20 eristettiin suodattamalla ja saatiin 111,7 g (64 %) me-tyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) vaaleankeltaisena kiintoaineena, sp. 87-90°C. NMR: 3,9 (2s, 6H, 2 x 0CH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2), 7,4 (m, 3H).
Esimerkki 2 25 Metyyli-4-[5-(2-etyyliheksaaniamido)indol-3-yyli- metyyli]-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 2-etyyliheksanoyylikloridista ja yhdisteestä (A) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 76 %. Osittais-NMR: 0,84 30 (m, 6H, 2 x CH3), 1,24 (m, 6H, (CH2)3), 2,24 (m, 1H, CHCON), 10,78 (d, 1H, NH).
Esimerkki 3
Metyyli-4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminoin-dol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoaatti 35 Lisättiin syklopentyyliklooriformiaattia 36 83865 0-5 °C:ssa ja typpikehässä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,15 g aminoesteriä (A) ja 0,27 g N-metyylimorfolii-nia 3 mlrssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0-5 °C:ssa, jäähdytyshaude poistettiin ja sekoi-5 tusta jatkettiin tunti. Sitten seos kaadettiin 15 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 50 ml:11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-10 heksaanilla 3:7 t/t ja saatiin 0,18 g (89 %) otsikkoyh-distettä värittömänä öljynä. NMR: 1,66 (m, 6H), 1,82 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, CO.OCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 3,97 (s, 2H, CH2.Ar), 5,04 (m, 1H, -CHO-), 7,09 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H, 7,57 (br, 1H), 9,18 15 (br, 1H, CONH), 10,57 (s, 1H, ^-indoli.
Esimerkki 4
Metyyli-4-(5-heksaaniamido-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,029 heksanoyylikloridia typpikehässä 20 olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,05 g metyyli-4-(5-amino-l-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibent-soaattia (D) ja 0,05 g N-metyylimorfoliinia 3 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja kaadettiin sitten 15 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa. Tämä seos 25 uutettiin 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 50 ml:11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 4:6 t/t ja saatiin väritön öljy, joka kiteytettiin tolueenin 30 ja heksaanin seoksesta ja saatiin 0,05 g (65 %) otsik-koyhdistettä valkoisena jauheena. NMR: 0,86 (t, 3H, CH2.CH3), 1,28 (m, 4H, CH2. CH2. CH3), 1,57 (kvintetti, 2H, CH2.CH.C0N), 2,25 (t, 2H, CH2.CH2C0N), 3,69 (s, 3H, NCH3), 3,82 (s, 3H, C0.0CH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 2H, 35 CH2.Ar), 7,05 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,28 11 37 83865 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 9,61 (S, 1H).
Aminoesteri (D) valmistettiin seuraavasti: (a) Lisättiin 0,44 g metyyli-3-metoksi-4-(5-nitro-5 indol-3-yylimetyyli ) bentsoaattia (C) sekoitettuun typpi- kehässä olevaan suspensioon, jossa oli 0,031 g öljytöntä natriumhydridiä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Tummanpunaista liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin 0,18 g jodimetaania. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja 10 kaadettiin 30 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa. Saatu seos uutettiin 2 x 50 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 25 ml:11a keittosuolaliuosta ja kuivattiin sitten (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu keltainen öljy puhdistettiin preparatiivisellä HPLC:llä 50 ml:11a sili-15 kageeliä eluoiden heksaani-dikloorimetaani-etyyliasetaa-tilla 50:45:5 t/t/t ja saatiin 0,33 g (72 %) metyyli-3-metoksi-4-(l-metyyli-5-nitroindol-3-yylimetyyli)bentso-aattia (E) keltaisena öljynä, joka kiteytettiin dikloori-metaanin ja heksaanin seoksesta ja saatiin keltainen 20 kiintoaine, sp. 144-146°C. NMR: 3,81 (s, 3H, N.CH3), 3,83 (s, 3H, CO.OCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,11 (s, 2H, CH2.Ar), 7,27 (d, 1H), 7,37 (s, 1H, H2-indoli), 7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 8,01 (dd, 1H, H6-indoli), 8,50 (d, 1H, H4-indoli).
25 (b) Liuos, jossa oli 0,56 g yhdistettä (E) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrattiin 0,1 g:n (10 p/p-%) kanssa palladium-hiiltä samalla tavoin kuin aminoesteri (A) esimerkissä 1 ja saatiin 0,50 g (98 %) metyyli-4-(5-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaat-30 tia (D) vaaleankeltaisena vaahtona. NMR: 3,6 (s, 3H, NCH33), 3,8 (s, 3H, CO.OCHj), 3,9 (leveä s, 5H, 0CH3 ja CH2. Ar), 4,45 (leveä, 2H, NH2), 6,54 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,40 (m, 2H).
35 38 8 3 865
Esimerkki 5
Metyyli-4-[5-(2-etyyliheksaaniamido)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, 5 mutta lähtien 2-etyyliheksanoyylikloridista ja yhdis teestä (C) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 80 %, viskoosina öljynä.
Osittais-NMR: 0,84 (m, 6H, 2 x CH3), 1,24 (m, 6H, (CH2)3), 2,23 (m, 1H, CH.CON), 3,70 (s, 3H, NCH3).
10 Esimerkki 6
Metyyli-4-(l-bentsyyli-5-heksaaniamidoindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,04 g kalium-tert-butoksidia typpi-kehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,15 g 15 metyyli-4-(5-heksaaniamidoindol-3-yylimetyyli)-3-metok- sibentsoaattia 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Muodostunutta tummanvihreää seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin 0,062 g bentsyylibromidia, jolloin väri muuttui vaaleanruskeaksi. Tunnin kuluttua seos kaadettiin 20 20 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa. Tämä seos uutettiin 2 x 25 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Saatu ruskea öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 50 ml:11a silikageeliä eluoi-den etyyliasetaatti-heksaanilla 3:7 t/t ja saatiin 0,04 g 25 (17 %) otsikkoyhdistettä öljynä. NMR: 0,86 (t, 3H, CH2.CH3), 1,27 (m, 4H, CH2. CH2. CH3), 1,57 (m, 2H, CH2. CH2. CON), 2,24 (t, 2H, CH?. CH2. CON), 3,82 (s, 3H, CO.OCH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 3,99 (s, 2H, CH2.Ar), 5,32 (s, 2H, NCH2Ph), 7,21 (m, 10H), 7,44 (m, 2H), 7,75 (d, 30 1H), 9,64 (s, 1H, NH).
li 39 8 3 8 6 5
Esimerkki 7
Metyyli-4-(1-allyyli-5-heksaaniamidoindol-3-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta 5 käyttäen allyylibromidia bentsyylibromidin asemasta, saa tiin otsikkoyhdiste, saanto 36 %, viskoosina öljynä. Osittais-NMR: 0,86 (t, 3H, CH^CH^, 1,27 (m, 4H, CH2.CH2.CH^ , 1,57 (kvintetti, 2H, CH2 .CH2 .CON) , 2,24 (t, 2H, CH .CON), 4,72 (d, 2H, NCH2), 5,07 (dd, 2H, CH.CI^), 5,99 (m, 1H, 10 ch.ch2).
Esimerkki 8
Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-l-yylimetyyliJ^-S-metyylibentsoaatti
Lisättiin 0,11 g syklopentyyliklooriformiaattia typ-15 pikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,25 g metyyli-4-(5-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoaattia (D) ja 0,23 g N-metyylimorfoliinia 3 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja kaadettiin sitten 20 mlraan 1 M kloorivetyhappoa. Tämä hapan seos 20 uutettiin 2 x 30 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet pestiin 20 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin ja saatiin viskoosi öljy. Tämä puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 50 ml :11a silika-geeliä eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 3:7 t/t ja saatiin 25 0,25 g (74 %) otsikkoyhdistettä vaahtona. NMR: 1,62 (m, 8H, (CH2> 4) , 3,68 (s, 3H, NCH3) , 3,83 (s, 3H, CO.OCH3), 3,91 s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 2H, CH^Ar), 5,05 (m, 1H, -CHO-) , 7,11 (m, 2H), 7,26 (d, 1 H) , 7,43 (m, 2H) , 7,59 (leveä, 1H) , 9,18 (leveä, 1H, NH).
30 Esimerkki 9 4-/B-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli- indo-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappoa
Typpikehässä olevaa sekoitettua liuosta, jossa oli 0,25 g metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-35 metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaattia 5 ml:ssa 40 83865 metanolia ja 4 mlrssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin liuoksella, jossa oli 0,12 g litiumhydroksidimonohydraattia 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 20 tuntia ja konsentroitiin sitten tetrahydrofuraanin poistamiseksi. Muodostunut 5 vesiliuos hapotettiin 20 ml :11a 1 M kloorivetyhappoa. Muodostunut valkoinen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä vettä, kiteytettiin uudelleen tolueenin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 0,212 g (88 %) otsikkoyhdis-tettä likaisenvalkoisena jauheena, sp. 157-158°C.
10 Analyysi C24H26N2°5
Laskettu: C 68,23 H 6,20 N 6,63 Saatu: C 68,36 H 6,19 H 6,36
Esimerkit 10-19
Seuraavat kaavaa 1 olevat hapot saatiin esimerkissä 15 9 kuvatun menetelmän avulla hydrolysoimalla vastaavat metyy- liesterit:
Esim. R1_W Rd_Sp. (°C)_Saanto (%) 10 pen tyyli - H 205-210* 77 11 1-etyylipentyyli - H 202-203 87 20 12 syklopentyyli 0 H 184-186 80 13 pentyyli - metyyli 227-228 66 14 1-etyylipentyyli - metyyli 204-208 66 15 syklopentyyli 0 metyyli 157-158 88 16 pentyyli - allyyli 203-204 39 25 17 pentyyli - bentsyyli 210-211 67 18 alfa-fluoribentsyyli - metyyli 188-190 83 19 alfa-metcksibentsyyli - metyyli 124-126* 53 * eristetty osahydraattina (0,25 H =) 1 1 - R :n yhdistävä suora sidos 30 Esimerkeissä 18 ja 19 käytettävät lähtömetyyliesterit valmistettiin asyloimalla tavalliseen tapaan metyyli-4-(5-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti (D) alfa-fluorifenyylietikkahapolla ja vastaavasti alfa-metoksi-fenyylietikkahapolla 1-£3-(dimetyyliamino)-propyyli7-3-etyyli-35 karbodi-imidihydrokloridin ja 4-(dimetyyliamino)-pyridiinin 4i 83865 läsnäollessa dikloorimetaanissa ympäristölämpötilassa. Metyyliesterit saatiin viskooseina öljyinä, joiden NMR-spektrit olivat tyydyttäviä.
Esimerkki 20 5 N- {4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli- indol-3-yylimetyyli7_3-metoksibentsoyyli]-bentseenisulfonamidi Lisättiin 0,132 g N,N-difenyylikarbamoyylipyridi-niumhydrokloridia typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,15 g 4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-10 amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappoa (saatu esimerkissä 9 kuvatulla tavalla) ja natriumhydroksidia (0,35 ml 1 M vesiliuosta) 6 ml:ssa absoluuttista etanolia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia ja annettiin sitten jakaantua 50 mlraan etyyliasetaattia ja 30 ml:aan vettä. Orgaaninen 15 kerros pestiin peräkkäin 20 ml :11a 1 M kloorivetyhappoa ja 20 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivattiin (MgSO^l haihdutettiin ja saatiin 4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoe-N,N-difenyylikarbamiinianhydridi valkoisena vaahtona. Tämä vaahto 20 liuotettiin 3 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia (DMF) ja liuos lisättiin typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,19 g bentseenisulfonamidin natriumsuolaa 6 ml:ssa DMF:ää. Seosta sekoitettiin tunti ja kaadettiin sitten 40 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa. Happoseos uutettiin 2 x 30 ml :11a 25 etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu keltainen öljy puhdistettiin seuraavien peräkkäisten menettelyjen avulla: (a) preparatiivinen HPLC 50 ml :11a silikageeliä, eluointi asetonitriili-dikloorimetaanilla 3:7 t/t.
30 (b) kiteytys dikloorimetaanin ja heksaanin seoksesta, (c) preparatiivinen HPLC 50 ml :11a silikageeliä, eluointi 200 ml:11a dikloorimetaania ja sitten 200 ml :11a dikloorimetaani-etyyliasetaattia 3:1 t/t ja sitten dikloori-metaani-etyyliasetaatilla 1:1 t/t ja 42 83865 (d) kiteytys etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 15,9 mg (8 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 125-130°C.
Analyysi c30H31N3O6s 5 Laskettu: C 64,15 H 5,56 N 7,48 Saatu: C 64,18 H 5,33 N 7,36
Esimerkki 21 N-f3-metoksi-4-/3-(2-etyyliheksaaniamido)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7bentsoyyli}bentseenisulfonamidi 10 Käyttäen esimerkissä 20 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 20 %, kiintoaineena, sp. 169-171°C, lähtien 4-/5-(2-etyyliheksaaniamido)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo.
Esimerkki 22 15 Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-l- syklopropyylimetyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 90 %, viskoosina öljynä, osittais-NMR: 0,32 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,67 (m, 6H), 20 3,82 (s, 3H, OCH^), 3,92 (s, 3H, OCH^). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-(5-amino-1-syklopropyylimetyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatista (joka itse valmistettiin kuten (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida syklopropyylimetyylibromidin kanssa 25 natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote kata-lyyttisesti).
Esimerkki 23
Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1 -(3-metyylibut-2-enyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti 30 Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 70 %, viskoosina öljynä, osittais-NMR: 1,64 (m, 4H), 1,69 (s, 3H, CH3>, 1,78 (s, 3H, CH3), 3,82 (s, 3H, 0CH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,64 (d, 2H, NCH2>. Yhdiste valmistettiin lähtemällä 4-/5-amino-1 -(3-metyylibut-2-enyyli)-35 indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatista (F).
li 43 83865
Aminoindolijohdannainen (F) saatiin seuraavasti:
Suspensiota, jossa oli 0,22 g 4-/Ί-(3-metyylibut-2-enyyli) -5-nitroindol-3-yylimetyyli/-3-inetoksibentsoaattia ja 1,6 g stannoklorididihydraattia 8 ml:ssa absoluuttista 5 etanolia, sekoitettiin palautuslämpötilassa ja typpikehässä 24 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin 30 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattiliuosta. Saatu seos uutettiin 2 x 30 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet pestiin 25 ml :11a kyllästettyä keittosuolaliuosta, kuivattiin, haihdutettiin ja 10 saatiin 0,14 g (69 %) metyyli-4-/5-amino-1-(3-metyylibut-2- enyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaattia (F) öljynä, NMR: 1,68 (s, 3H, =C-CH3), 1,76 (s, 3H, =C-CH3), 3,82 (s, 3H, CO.OCH3), 3,89 (s, 2H, CH2.Ar), 3,91 (s, 3H, OCH3>, 4,57 (d, 2H, CH2N) , 5,27 (t, 1H, CH2CH) , 6,48 (m, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 15 7,04 (d, 1H) , 7,08 (d, 1 H), 7,46 (m, 2H) .
Esimerkit 24-25 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien vastaavasta metyyliesteristä, saatiin seuraavat kaavaa 1 olevat hapot: 20 Esimerkki 24: 4-ZB-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino- 1-syklopropyylimetyyli-indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoe- happo, saanto 72 %, kiintoaineena, sp. 177-179°C, ja
Esimerkki 25: 4-/j5- (syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1 -(3-metyylibut-2-enyyli)indol-3-yylimetyyli/-3-metoksibentsoe-25 happo, saanto 52 %, kiintoaineena, sp. 179-180°C.
Esimerkki 26
Metyyli-4-(6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,084 g heksanoyylikloridia typpikehässä 30 olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,2 g metyyli-4-(6-amino-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (L) 20 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunti ja laimennettiin sitten 40 ml :11a dikloorimetaania. Tämä seos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja 44 83 865 haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy liuotettiin etyyli-asetaatti-heksaaniin 3:7 t/t ja saatu liuos valutettiin lyhyen silikageelikolonnin läpi ja pestiin yhdellä pylväs-tilavuudella samaa liuotinseosta. Haihduttamalla pylväästä 5 saatu eluaatti saatiin 0,212 g (82 %) otsikkoyhdistettä vaahtona, NMR (250 MHz, CDC13> : 0,9 (t, 3H, CH2CH3>, 1,3 (m, 4H, CH3.CH2 .CH2), 1,6 (m, 2H, CH2.CH2.CON), 2,2 (t, 2H, CH2-CON), 3,35 (t, 2H, OCH2.CH_2N), 3,9 (leveä s, 6H, OCH3 + CO.OCH3), 4,2 (t, 2H, OCH2-CH2N), 4,5 (s, 2H, CH^.Ar), 10 6,8 (m, 3H), 6,9 (leveä s, 1H, NH), 7,2 (m, 1H), 7,5 (m, 2H).
Lähtöaminoesterit (L) saatiin vuorostaan seuraavasti: (a) Seosta, jossa oli 0,45 g 6-nitro-2,3-dihydro-bents-1,4-oksatsiinia, 0,65 g metyyli-4-bromimetyyli-4-metoksibentsoaattia (B), 0,35 g vedetöntä kaliumkarbonaattia, 15 0,38 g natriumjodidia ja 25 ml asetonia, kuumennettiin palau- tuslämpötilassa typpikehässä 48 tuntia. Jäähtynyt reaktio-seos eristettiin suodattamalla. Jäännös pestiin asetonilla ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin. Muodostunut kiintoaine liuotettiin dikloorimetaaniin ja jäljelle jäänyt kiintoaine 20 poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä (kolonnin halkaisija 3 cm) eluoiden etyyliasetaatti-tolueenilla 1:10 t/t ja saatiin 0,75 g (84 %) metyyli-3-metoksi-4-(6-nitro-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)-bentsoaattia 25 (G), sp. 130-132°C, NMR (80 MHz, CDCl3): 3,0 (t, 2H, OCH2.CH2), 3,8 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 4,3 (t, 2H, OCH2-CH2N), 4,5 (s, 2H, CH_2 .Ar) , 6,8 (d, 1H), 7,5 (m, 5H).
(b) Lisättiin 0,2 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 0,69 g yhdistettä (G) 50 mlrssa etyyli- 30 asetaattia hydrauskolvissa ja seos hydrattiin vedyn paineessa 3,17 bar. Kun vedynotto oli päättynyt, katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi. Suodatuskakku pestiin etyyliasetaatilla ja suodos ja pesunesteet haihdutettiin ja saatiin 0,625 g (91 %) metyyli-4-(6-amino-2,3-dihydrobents-1,4-35 oksatsin-4-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia vaahtona, li ,, 83865 45 NMR: 3,1 (leveä s, 2H, NH2> , 3,3 (t, 2H, , 3,85 (m, 6H, OCH3 + C02CH3), 4,2 (t, 2H, OCH2CH2N), 4,45 (s, 2H, CH2-Ar), 6,0 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (m, 2H) .
5 Esimerkki 27
Metyyli-4-^δ-(2-etyyliheksaaniamido)-2,3-dihydro-bents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyl iy-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 26 kuvattua menetelmää, mutta lähtien 2-etyyliheksanoyylikloridista, saatiin otsikkoyhdis-10 te, saanto 95 %, viskoosina öljynä, osittais-NMR: 0,89 (m, 6H, 2 x CH ) , 1,97 (m, 1H, CHCON), 3,91 (s, 6H, OCH3 + CO.OCH3), 4,47 (s, 2H, CH^-Ar).
Esimerkki 28
Metyyli-4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-15 2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksi- bentsoaatti
Lisättiin yhtenä annoksena 0,5 g syklopentyylikloori-formiaattia typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 g metyyli-4-(6-amino-2,3-dihydrobents-1,4-20 oksatsin-4-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (L) ja 0,314 g N-metyylimorfoliinia 30 mlrssa dikloorimetäänia. Tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorimetaanilla ja pestiin peräkkäin 1 M kloorivetyhapolla, 5 p/t-%:isella natriumbi-karbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, 25 kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLCtllä silikageelillä (kolonnin halkaisija 4 cm) eluoiden dikloorimetaanilla ja saatiin 0,7 g (52 %) otsikkoyhdistettä öljynä, NMR (80 MHz, CDC13): 1,69 (m, 8H, (CH2)4), 3,39 (t, 2H, OCH2CH2N), 3,90 (s, 3H, 30 OCH3), 3,91 (s, 3H, 0CH3), 4,23 (t, 2H, OCH2CH2N), 4,45 (s, 2H, CH2.Ar), 5,10 (m, 1H, -CHO-), 6,2 (leveä s, 1H, NHCO), 6,59-7,62 (m, 6H).
46 83865
Esimerkki 29 4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2,3-dihydro-bents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo
Lisättiin 0,267 g kiinteätä litiumhydroksidimono-5 hydraattia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,7 g metyyli-4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2,3-dihydrobents- 1.4- oksatsin-4-yylimetyyli/-3-metoksibentsoaattia 15 ml:ssa metanolia ja 2 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin 12 tuntia, laimennettiin sitten vedellä ja hapotettiin pH-arvoon 3,35 10 3 M kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka eristettiin suodat tamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista ja saatiin 0,457 g (67 %) otsikkoyhdistettä kiintoaineena, sp. 221-222°C.
Analyysi C^H^Og 15 Laskettu: C 64,78 H 6,14 N 6,57
Saatu: C 64,77 H 5,97 N 6,57
Esimerkit 30-31 Käyttäen esimerkissä 29 kuvattua menetelmää, mutta lähtien vastaavista metyyliestereistä saatiin: 20 Esimerkki 30: 4-/6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents- 1.4- oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo, saanto 77 %, sp. 207-208°C, ja
Esimerkki 31: 4-/6-(2-etyyliheksaaniamido)-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoe-25 happo, saanto 88 %, kiintoaineena, sp. 190-192°C.
Esimerkki 32 N-{4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2,3-dihydrobents-1 , 4-oksatsin-4-yylimetyyliT'-3-metoksibentsoyyli]-bentseenisulfonamidi 30 Lisättiin 0,037 g bentseenisulfonamidia typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,1 g 4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappoa, 0,046 g 1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydro-35 kloridia ja 0,029 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 5 ml:ssa 47 83865 dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin 21 tuntia ja laimennettiin sitten dikloorimetaanilla. Tämä seos pestiin peräkkäin 2x10 ml :11a 1 M kloorivetyhappoa, 2 x 10 ml :11a 5 p/t-%:ista natriumbikarbonaattiliuosta ja 20 ml :11a kylläs-5 tettyä keittosuolaliuoksella. Sitten seos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä (kolonnin halkaisija 3 cm) eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:1 t/t. Saatu kiintoaine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin 0,071 g 10 (54 %) valkoista jauhetta, sp. 186-187°C.
Analyysi C29H3iN3°7S Laskettu: C 61,58 H 5,52 N 7,43 Saatu: C 61,18 H 5,18 N 7,00
Esimerkki 33 15 Metyyli-4-(5-heksaaniamidobentso/L7tien-3-yylime- tyyli)-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,024 g heksanoyylikloridia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,06 g metyyli-4-(5-aminobentso[h]tien-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (H) ja 0,1 ml N-metyy-20 limorfoliinia 3 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin tunti ja kaadettiin sitten 20 ml:aan vettä. Vesiseos uutettiin 2 x 20 ml:11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Seos kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 0,05 g 25 (75 %) otsikkoyhdistettä värittömänä kiintoaineena, NMR
(250 MHz, DMSO-dg): 0,87 (t, 3H, CH2CH3>, 1,28 (m, 4H, CH2.CH2-CH3), 1,59 (kvintetti, 2H, CH2CH2CON), 2,29 (t, 2H, CH2C0N) , 3,84 (s, 3H, OCH-j), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, CH2~Ar), 7,14 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,49 (m, 3H), 7,86 30 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 9,95 (s, 1H).
Aminoesteri (H) saatiin seuraavasti: (a) Lisättiin 0,41 g stannikloridia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,28 g 5-nitrobentso/lb/tiofeeniä ja 0,61 g metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) 5 ml:ssa 35 dikloorimetaania. Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa « 83865 18 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin 10 ml:aan vettä ja uutettiin 2 x 20 ml :11a dikloorimetaania. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 100 ml:11a silikageeliä 5 eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:9 t/t. Saatu kiintoaine kiteytettiin heksaanista ja saatiin 0,16 g (30 %) metyyli-3-metoksi-4-(5-nitrobentso/b7tien-3-yylimetyyli)-bentsoaattia (I) kiintoaineena, NMR (250 MHz, CDCl^): 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,28 (s, 2H, CH2~Ar), 10 7,15 (d, 1 H) , 7,22 (s, 1H) , 7,56 (m, 2H) , 7,93 (d, 1H) , 8,19 (dd, 1 H) , 8,73 (d, 1H) .
(b) Lisättiin 0,38 g stannoklorididihydraattia typpi-kehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,12 g yhdistettä (I) 5 ml:ssa etanolia. Seosta kuumennettiin palau-15 tuslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähtynyt seos tehtiin emäksiseksi 15 ml:11a kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuos-ta ja uutettiin 2 x 25 ml :11a etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 50 ml:11a silikageeliä eluoiden 20 etyyliasetaatti-heksaanilla 3:7 t/t ja saatiin 0,06 g (54 %) metyyli-4-(5-aminobentso/B7 tien-3-yylimetyyli)-3-metoksi-bentsoaattia (H) öljynä, NMR (80 MHz, DMSO-d^): 3,84 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 2H, CH2~Ar), 5,0 (leveä s, 2H, NH2), 6,80 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,52 (m, 3H).
25 Esimerkki 34 4-(5-heksaaniamidobentso/h7tien-3-yylimetyyli)-3-me tok s iben t soehappo Käyttäen esimerkissä 29 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 70 %, jauheena, sp. 234-235°C 30 (tetrahydrofuraanin, heksaanin ja etyyliasetaatin seoksesta uudelleenkiteytyksen jälkeen).
Analyysi C23H25NS04
Laskettu: C 67,13 H 6,12 N 3,40
Saatu: C 67,05 H 6,20 N 3,17 49 83 865
Esimerkki 35
Metyyli-4-/£-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-bentsimidatsol-1-yyli-metyyli/-3-metoksibentsoaatti
Liuosta, jossa oli 0,63 g metyyli-4-(6-aminobentsi-5 midatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (J) ja 0,36 ml 2,6-lutidiinia 10 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 0,33 g:11a syklopentyyliklooriformiaattia. Kun oli sekoitettu 24 tuntia, liuos laimennettiin dikloorimetaanilla. Seos pestiin peräkkäin 20 p/t-%:isella natriumhydroksidiliuoksella, 10 vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Muodostunut jäännös puhdistettiin preparatii-visella HPLC:llä 6 x 20 cm silikageelipylväässä eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla 1:3 t/t ja saatiin 0,57 g (93 %) otsikkoyhdistettä, NMR: 1,7 (m, 8H, (CH^)^), 3,8 (s, 3H, 15 OCH3), 3,9 (s, 3H, OCH3), 5,2 (m, 1H, CHO), 6,17-7,0 (leveä m, 3H), 7,5-7,8 (leveä m, 4H).
Lähtöaminoesteri (J) saatiin seuraavasti: (a) Liuosta, jossa oli 2,0 g 6-nitrobentsimidatsolia ja 3,5 g metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) 20 61 ml:ssa metyylietyyliketonia, käsiteltiin 1,9 g :11a kalium- karbonaattia ja kuumennettiin sitten palautuslämpötilassa 24 tuntia. Sitten liuotin haihdutettiin. Jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja epäorgaaninen aines poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin. Muodostunut jäännös puhdistet-25 tiin preparatiivisella HPLC:llä 6 x 30 cm silikageelipylväässä eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla 1:1 t/t ja saatiin 1,07 g (26 %) metyyli-3-metoksi-4-(6-nitrobentsimidatsol-1-yylimetyyli) bentsoaattia (K), NMR: 3,9 (s, 3H, OCH-j) , 4,0 (s, 3H, OCH,), 5,7 (s, 2H, NCH^), 7,4 (d, 1H, Ar), 7,8 (d, 1H, 4 5 30 H -bentsimidatsoli), 8,1 (dd, 1H, H -bentsimidatsoli), 8,6 2 7 (leveä s, 2H, H ' -bentsimidatsoli).
(b) Liuosta, jossa oli 0,77 g yhdistettä (K) 23 ml:ssa vedetöntä etanolia, käsiteltiin 2,6 g :11a stannoklo-rididihydraattia. Seosta sekoitettiin 18 tuntia 80°C:ssa ja 35 laimennettiin sitten etyyliasetaatilla. Tämä seos pestiin 50 83865 peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin ja saatiin 0,63 g (90 %) metyyli-4-(6-amino-bentsimidatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (J), 5 osittais-NMR: 3,4 (leveä s, 2H, NH2), 5,2 (s, 2H, NCH2). Esimerkki 36 4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminobentsimidatsol-1 -yyl ime tyyl xj-3-metoksibentsoehappo
Sekoitettua liuosta, jossa oli metyyli-4-/6-(syklo-10 pentyylioksikarbonyyli)aminobentsimidatsol-1-yylimetyylf7-3-metoksibentsoaattia 7 ml:ssa tetrahydrofuraani-metanolia 1:1 t/t, käsiteltiin 1,4 ml :11a vettä ja 0,3 g:lla litium-hydroksidimonohydraattia. Sekoitusta jatkettiin neljä tuntia ympäristölämpötilassa. Sitten liuotin haihdutettiin. Muodos-15 tunut jäännös liuotettiin veteen. Saatu liuos hapotettiin 10 t/t-%:isella kloorivetyhapolla. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla ja saatiin 0,43 g (78 %) otsikkoyhdistettä. Kiteyttämällä uudelleen vedellisestä etanolista saatiin analyyttinen näyte valkoisena jauheena, sp. 241-242°C.
20 Analyysi C22H23N3°5 . o , 6 H20
Laskettu: C 62,87 H 5,80 N 10,0 Saatu: C 62,87 H 5,55 N 9,63
Esimerkki 37
Metyyli-4-Z6-(butoksikarbonyyli)aminobentsimidatsol-25 1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 35 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen butyyliklooriformiaattia ja yhdistettä (J) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 34 %, kiintoaineena, osittais-NMR: 0,9 (t, 3H, CH3CH2), 1,4 (m, 2H, CH3CH2), 1,6 (m, 2H, CH2CH20), 30 4,1 (t, 2H, CH20).
Esimerkki 38
Metyyli-3-metoksi-4-/6-(2-fenyylibutaaniamido)bentsi-midatsol-1-yylimetyy1i/bentsoaatti
Liuosta, jossa oli 0,23 g 1,1'-karbonyylidi-imidatso-35 lia ja 0,22 g 2-fenyylivoihappoa 3 ml:ssa dikloorimetaania, li si 83865 kuumennettiin palautuslämpötilassa 30 minuuttia ja käsiteltiin sitten liuoksella, jossa oli 0,41 g yhdistettä (J) 3 mlrssa dikloorimetaania. Seosta kuumennettiin lisää palautuslämpötilassa 10 minuuttia ja laimennettiin sitten dikloo-5 rimetaanilla. Tämä seos pestiin peräkkäin 10 t/t-%:isella kloorivetyhapolla, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin. Muodostunut jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 5 x 25 cm silika-geelipylväässä eluoiden metanoli-dikloorimetaanilla 3:97 10 t/t ja saatiin 0,15 g (25 %) otsikkoyhdistettä, osittais- NMR: 2,0 (leveä m, 2H, CH3CH2>, 3,4 (t, 1H, CU2CH), 7,3 (s, 5H, Ar).
Esimerkit 39-40 Käyttäen esimerkissä 36 kuvattua menetelmää saatiin 15 seuraavat kaavaa I olevat yhdisteet hydrolysoimalla vastaavat metyyliesterit:
Esimerkki 39: 4-/6-(butoksikarbonyyli)aminobentsimi-datsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoehappo, saanto 22 %, hemihydraattina, sp. 184-185°C ja 20 Esimerkki 40: 3-metoksi-4-/6-(2-fenyylibutaaniamido)- bentsimidatsol-1-yylimetyyli7bentsoehappo, saanto 31 %, kiintoaineena, sp. 256-257°C (h).
Esimerkki 41
Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-25 (2-metoksietyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 78 %, öljynä, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d,): 1,4-1,9 (m, 8H, (CHJ.), o 2 4 3,19 (s, 3H, CH20Me), 3,59 (t, 2H, CH2OMe), 3,82 (s, 3H, 30 OMe) , 3,91 (s, 3H, OMe) , 3,91 (s, 3H, OMe) , 3,96 (s, 2H, ArCH2) , 4,22 (t, 2H, CH2N), 5,08 (m, 1H, -CHO-), 9,20 (leveä s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-/5-amino-1-(2-metoksietyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 35 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (D) reagoida 52 83865 1-bromi-2-metoksietaanin kanssa N,N-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisestä).
Esimerkki 42 5 Metyyli-4-/i-(N-etyylikarbamoyylimetyyli)-5-(syklo- pentyylioksikarbonyyli)aminoindol-3-yylimetyyli/-3-metoksi-bentsoaatti Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 73 %, valkoi-10 sena jauheena, sp. 192-194°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d^): 1,01 (t, J = 7,15 Hz, 3H, CH2CH3), 1,5-1,9 (m, 8H, (CH2)4), 3,10 (m, 2H, NHCH2), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 2H, ArCH2), 4,67 (s, 2H, -NCH2) , 5,10 (m, 1H, -CHO-), 9,25 (leveä s, 1H, ArNH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä 15 metyyli-4-Λΐ-(N-etyylikarbamoyylimetyyli)-5-aminoindol-3- yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitro-indolijohdannaisen (C) reagoida 2-kloori-N-etyyliasetamidin kanssa N,Ν-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa 20 ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisestä).
Esimerkki 43
Metyyli-4-//l -syklopentyyli-5- (syklopentyylioksikarbo-nyyli) aminoindol-3-yylimetyyli17-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää (ks. myös 25 esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 75 %, vaahtona, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,4-2,15 (m, 16H, 2 x (CH2)4), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH2), 4,80 (m, 1H, -NCH) , 5,10 (m, 1H, -CH0-), 9,20 (leveä s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-/$-amino-1-30 syklopentyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida bromi-syki open taan in kanssa N,N-dimetyyliformamidissa 50°C:ssa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote 35 katalyyttisesti).
53 8 3 8 6 5
Esimerkki 44
Metyyli-4-£5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-propyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää (ks. myös 5 esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 86 %, vaahtona, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d^): 0,80 (t, J = 7,30 Hz, 3H,
O
CH2CH3), 1,4-1,9 (m, 10H, (CH2)4) ja CH2CH3), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH2), 4,02 (t, J = 7,30 Hz, 2H, NCH2), 5,05 (m, 1H, -CHO-), 9,25 (leveä s, 10 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-/5-amino- 1-propyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida allyyli-bromidin kanssa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla 15 sitten tuote katalyyttisesti siten, että sekä nitro- että allyylisubstituentit pelkistyvät).
Esimerkki 45
Metyyli-4-£B-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-(3-metyylibutyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti 20 Käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 71 %, valkoisena kiintoaineena, osittais-NMR (250 Mhz, DMSO-dg): 0,90 (d, J = 6,38 Hz, 6H, 2 x CH3), 1,35-2,0 (m, 11H, (CH2) ja NCH2CH2CH), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,91 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 25 2H, ArCH2), 4,08 (t, 2H, NCH2), 5,10 (m, 1H, -CH0-), 9,20 (leveä s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-/5-amino-1-(3-metyylibutyyli)indol-3-yylimetyyli-3-metoksi-bentsoaatistäj (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) 30 reagoida 4-bromi-2-metyylibut-2-eenin kanssa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti siten, että sekä nitro- että 2-metyylibut-2-enyylisubstituen-tit pelkistyvät).
54 83865
Esimerkki 46
Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-heksyy1i-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, mutta 5 käyttäen natriumhydridiä emäksenä ja N,N-dimetyyliformamidin ja N,N'-öimetyylipropyleeniurean seosta (80:20 t/t) liuottimena, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 44 %, öljynä, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,81 (t, J = 6,70 Hz, 3H, CH2CH3), 1,21 (m, 6H), 1,4-2,0 (m, 10H), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 10 (s, 3H, OMe), 3,96 (s, 2H, ArCH^), 4,05 (t, J = 6,85 Hz, 2H, NCH2), 5,04 (m, 1H, -CHO-), 9,20 (leveä s, 1H, NH), lah-* tien metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminoindol-3- yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista.
Esimerkki 47 1 5 Metyyli-4-/.5- (2-syklopentyyliasetamido) -1-metyyli- indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti
Seos, jossa oli 0,57 g metyyli-4-(5-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (D), 0,23 g syklopentyylietikkahappoa, 0,22 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 20 ja 0,343 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi- imidihydrokloridia, liuotettiin typpikehässä 25 ml:aan dikloo-rimetaania ja sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa.
Seos kaadettiin 25 ml:aan 1 M kloorivetyhappoa, eristetty vesikerros uutettiin 3 x 25 ml :11a dikloorimetaania, yhdiste-25 tyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy kiteytettiin etyyliasetaatista ja saatiin 0,555 g (73 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 180-181°C, osit-tais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,17 (m, 2H), 1,4-1,8 (m, 6H), 30 2,25 (m, 3H), 3,70 (s, 3H, NME), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 2H, ArCH2>, 9,62 (leveä s, 1H, NH).
Esimerkki 48A
Metyyli-4-/5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-propyyli-indol-3-yy1imetyy1iJ-3-metok sibentsoaatti 35 Käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 76 %, vaahtona, osittais-NMR (250 MHz, 55 83865 DMSO-dg): 0/81 (t, J = 7,30 Hz, 3H, CH2CH3), 1,15 (m, 2H), 1,4-1,7 (m, 8H), 2,24 (m, 3H), 3,82 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 2H, ArCH2), 4,04 (t, 2H, NCH2>, 9,61 (leveä s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-5 4-/.5-amino-1 -propyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaa- tista.
Esimerkit 48B - 56 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää saatiin seuraavat kaavaa 1 olevat hapot, joissa W on esimerkeissä 10 48B - 54 oksi ja ja esimerkeissä 55 ja 56 :n yhdistävä suora sidos.
15 flilw.CO. n och3
Esim._R1_Rd_Sp. (°C)_Saanto (%) 48B syklopentyyli propyyli 157-158 89 20 49 syklopentyyli allyyli 171-172 88 50 syklopentyyli heksyyli 152-153 75 51 syklopentyyli 2-metoksimetyy1i 158-159 65 52 syklopentyyli N-etyylikarbamoyyli- 228-231 73 metyyli 25 53 syklopentyyli 3-metyylibutyyli 160-161 75 54 syklopentyyli syklopentyyli 189-191 75 55 syklopentyyli- metyyli 238-241 84 metyyli 56 syklopentyyli- propyyli 196-197 82 metyyli 30 Esimerkki 57 N-£4-/.5- (syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli^bentseenisulfonamidi
Seos, jossa oli 6,0 g (syklopentyylioksikarbonyyli)-35 amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappoa, 56 83865
2,34 g bentseenisulfonamidia, 1,84 g 4-(dimetyyliamino)-pyridiiniä ja 2,86 g 1 -(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli-karbodi-imidihydrokloridia, liuotettiin typpikehässä 250 ml:aan dikloorimetaania ja seosta sekoitettiin 18 tuntia 5 huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin 100 ml:aan 1 M
kloorivetyhappoa, eristetty vesikerros uutettiin 2 x 100 ml :11a dikloorimetaania ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin prepa-10 ratiivisella HPLC:llä 700 ml :11a silikageeliä eluoiden heksaani-dikloorimetaani-etyyliasetaatilla 45:50:5 t/t/t ja saatiin tuote, joka saostettiin kuumasta metanolista vedellä ja saatiin 7,82 g (98 %) otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 125-130°C (metanolista uudelleenkiteytyksen 15 jälkeen sp. oli 220-223°C).
Analyysi c30H31N3O6s Laskettu: C 64,15 H 5,56 N 7,48 Saatu: C 64,24 H 5,66 N 7,54
Esimerkit 58-66 20 Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää saatiin seuraavat kaavaa 2 olevat sulfonamidit, joissa W on esimer- keissä 58-65 oksi ja esimerkissä 66 R :n yhdistävä suora sidos: pd 25 x^wC0.NH.S02Ph r’.w.co.nh'^/ Kaava 2 OCHj
II
57 83865 •j
Esim. _R_Fd_Sp. (°C) Saanto (%)_ 58 syklopentyy1i propyyli 109-115 84 59 syklopentyyli allyyli 116-119 76 60 syklopentyyli heksyyli 97-100 58 5 61 syklopentyyli vety 244-245 30 62 syklopentyyli 3-metyylibutyyli 125-135 83 63 syklopentyyli 2-metdksietyyli 107-117 65 64* syklopentyyli N-etyylikarbamoyy- 132-140 60 limetyyli 10 * Esimerkki 64:
Analyysi C_. ,N„0_S
jj jb 4 /
Laskettu: C 62,64 H 5,73 N 8,85 Saatu: C 62,22 H 5,77 N 8,78 65 syklopentyyli syklopentyyli 179-181 89 15 66 syklopentyyli- metyyli 132-137 86 metyyli
Esimerkki 67
Metyy 1 i—4 — / 6 — (2 — syk 1 opentyy 1 ia setamido) - 2,3 -dihydro-bents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli/-3-metoksibentsoaatti 20 Käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää, mutta lähtien bentsoksatsiiniamiinista (L) (ja välttäen kloorivety-hapon ylimäärän käyttöä työstön aikana) saatiin otsikkoyhdis-te, saanto 80 %, valkoisena jauheena, sp. 152-153°C, osittais-NMR (250 MHz, DMS0-d6) : 1,10-1,68 (m, 8H, (CH^), 2,14 25 (m, 3H, -CHCH2) , 3,41 (t, 2H, NCH^CH^ , 3,84 (s, 3H, OMe) , 3,92 (s, 3H, OMe), 4,18 (t, 2H, OCH2), 4,41 (s, 2H, ArCH2), 9,40 (leveä s, 1H, NH).
Esimerkki 68 4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)-2,3-dihydrobents-1,4-30 oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 29 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 97 %, keltaisena jauheena, sp.
224-225°C.
58 83865
Esimerkki 69 N-[4-/£>- ( 2-syklopentyyliasetamido) -2,3-dihydrobents- 1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyliJbentseeni-sulfonamidi 5 Käyttäen esimerkissä 32 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 61 %, keltaisena jauheena, sp.
190-192°C.
Esimerkki 70
Metyyli-4-/3~(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-10 bentso/b7tien-3-yylimetyyl i/-3-metoksibentsoaatti Lähtien amiinista (H) ja käyttäen esimerkissä 8 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 78 %, valkoisena jauheena, sp. 163-164°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,57-1,87 (m, 8H, (CH2)4), 3,84 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, 15 OMe), 4,11 (s, 2H, ArCH2), 5,07 (m, 1H, -CHO-), 9,61 (leveä s, 1H, NH) .
Esimerkki 71 4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminobentso/L·/tien-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo 20 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 95 %, valkoisena jauheena, sp.
2 5 9 - 2 61 °C.
Esimerkki 72 N- ^4-/^-(syklopentyylioksikarbonyyli)aminobentso/K/-25 tien-l-yylimetyylij'-l-metoksibentsoyylijbentseenisulfonamidi Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 51 %, valkoisena jauheena, sp.
253-254°C.
Esimerkki 73 30 Metyyli-4-/5-(2-syklopentyyliasetamido)bentsimidatsol- 1-yylimetyyl£7-3-metoksibentsoaatti Lähtien amiinista (J) ja käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 84 %, vaaleanpunaisena jauheena, osittais-NMR (80 MHz, DMSO-d,.) : 6 35 1,57 (leveä m, 8H, (CH2)4), 2,26 (leveä s, 3H, -CHCH2), 59 83865 3,83 (s, 3H, OMe), 3,94 (s, 3H, OMe), 5,42 (s, 2H, NCH2), 9,81 (s, 1H, NH) .
Esimerkki 74 4-/6-( sykiopentyyliäsetamido)bentsimidatsol-1-yyli-5 metyyli7-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 62 %, valkoisina kideneulasina, sp. 280-281°C (h).
Esimerkit 75-76 10 Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää saatiin seuraavat sulfonamidit:
Esimerkki 75: N-(4-/*6-syklopentyylioksikarbonyyli) -aminobentsimidatsol-1 -yylimetyylij7-3-metoksibentsoyyli}** bentseenisulfonamidi, saanto 7 %, valkoisena jauheena, sp.
15 242-243°C ja
Esimerkki 76: N - ^4-/6- (2-syklopentyyl iasetamido) - bentsimidatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoyyli}bentseenisulf onamidi, saanto 61 %, valkoisena jauheena, sp. 220-222°C (monohydraatti).
20 Esimerkki 77
Metyyli-4-^δ-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-bentsotriatsol-1-yylimetyyl|7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen metyyli-4-(6-aminobentsotriatsol-1-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoaattia (M) ja esimerkissä 3 kuvattua 25 menetelmää (ks. myös esimerkki 35) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 40 %, kiintoaineena, sp. 142-143°C.
Lähtöaminoesteri (M) saatiin metyyli-3-metoksi-4-(6-nitrobentsotriatsol-1-yylimetyyli)bentsoaatista (N) esimerkissä 1(b) kuvatun menetelmän avulla.
30 Metyyli-3-metoksi-4-(6-nitrobentsotriatsol-1-yyli- metyyli)bentsoaatti vuorostaan valmistettiin käyttäen esimerkissä 35(a) kuvattua menetelmää, saanto 26 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 165-166,5°C.
6o 83865
Esimerkki 78 4-/.6- (syklopentyylioksikarbonyyli) aminobentsotriatsol-1-yy1ime ty y 1 i7 - 3-me tok s iben tsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää saatiin 5 otsikkoyhdiste, saanto 24 %, vaaleanpunaisena kiintoaineena, sp. 237-239°C (osahydraatti).
Esimerkki 79
Metyyli-4-/1-(2-karbetoksietyyli)-5-(syklopentyylioksikarbonyyli) -aminoindol-3-yylimetyyli/-3-metoksibentsoe-10 happo Käyttäen esimerkissä 1 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 22) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 85 %, valkoisena vaahtona. Osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,07 (t, 3H, -OCH2CH_3) , 1,7 (m, 8H, (CH2)4), 2,76 (t, 2H, -CH2C02Et) , 15 3,82 (s, 3H, 0CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3>, 3,93 (s, 2H, ArCi^Ar) , 3,94 (q, 2H, -OCH2CH3), 4,32 (t, 2H, -CH^), 5,10 (m, 1H, -OCH-) . Yhdiste valmistettiin lähtemällä 4-/.5-amino-1 - (2-karbetoksietyyli)indol-3-yylimetyyli7_3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 20 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida etyyli- akrylaatin kanssa N,N-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti).
Esimerkki 80
Metyyli-4-/3-(2-syklopentyyliasetamido)-1-etyyli-25 indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää saatiin otsikkoyhdiste, saanto 90 %, kiintoaineena, sp. 144-146°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,18 (m, 2H, syklopentyyli-rengas) , 1,31 (t, 3H, -CH2CH3), 1,59 (m, 6H, syklopentyyli- 30 rengas), 2,24 (m, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 2H, ArCH^Ar) , 4,09 (q, 2H, -CH2CH3). Yhdiste valmistettiin lähtemällä 4-(5-amino-1-etyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4, mutta käyttäen jodietaania jodime-35 taanin asemasta).
Il 6i 83865
Esimerkit 81-82 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää saatiin seuraavat kaavaa 1 olevat hapot:
Esim._rJ_W_Rd_Sp. (°C)_Saanto (%) 5 81 syklopentyy1i 0 2-karboksietyyli 109-119 84 82 syklopentyyli- - etyyli 219-220 83 metyyli - R^:n liittävä suora sidos 1 0 Esimerkki 83 (-)-metyyli-4-£5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-etyyli- 2,3-dihydroindol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,5 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä typpi-kehässä olevaan seokseen, jossa oli 0,5 g metyyli-4-/*5-(2-15 syklopentyyliasetamido)-1-etyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaattia (valmistettu esimerkissä 80 kuvatulla tavalla) ja 20 ml (99 %) muurahaishappoa. Seosta sekoitettiin voimakkaasti ja kuumennettiin tunti 80°C:ssa. Jäähtynyt seos suodatettiin piimaakerroksen läpi, suodatuskakku pestiin 20 metanolilla ja suodos haihdutettiin. Muodostunut öljy liuotettiin 30 mlraan etyyliasetaattia, pestiin vedellä ja keitto-suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLCcllä silikageelillä (kolonnin halkaisija 4 cm) eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 25 2:3 t/t ja saatiin 0,37 g (80 %) vaahtona, NMR (250 MHz, DMSO-dg) : 1,04 (t, 3H, -CHjCH-j) , 1,15 (m, 2H, syklopentyyli-rengas), 1,4-1,8 (m, 6H, syklopentyylirengas), 2,2 (m, 3H), 2,7 (dd, 1 H) , 2,85-3,2 (m, 5H) , 3,45 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H, 0CH3), 3,87 (s, 3H, 0CH3), 6,43 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,30 30 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 9,47 (s, 1H, NH).
Esimerkki 84 (-) -4-/ΐ>- ( 2-syklopentyyliasetamido) -1 -etyyli-2,3-d i hydro indo1-3-yy1 ime ty y 1 i7 - 3-metok s ibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 29 kuvattua menetelmää (ks. myös 35 esimerkki 9), mutta käyttäen esimerkissä 83 kuvattua esteriä, 62 8 3 8 6 5 saatiin otsikkoyhdiste, saanto 84 %, sp. 183-186°C, osahydraattina.
Esimerkki 85 N-{4-/6-(2-syklopentyyliäsetamido)-2,3-dihydro-5 bents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyylij-2- metyylibentseenisulfonamidi Käyttäen esimerkissä 32 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 69), mutta käyttäen o-tolueenisulfonamidia, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 45 %, sp. 207-208°C (monohydraatti).
10 Esimerkki 86
Metyyli-4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indatsol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 1,3 g metyyli-4-^2-(asetoksi-imino)-2-13-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2-(metyyliamino)fenyyli/-15 etyyli|-3-metoksibentsoaattia 100 ml:n pyörökolviin, jossa oli magneettisekoitin, ja kolvi pidettiin korkeavakuumissa vakuumipumpun avulla. Kolvi upotettiin ennalta kuumennettuun (170°C) öljyhauteeseen ja pidettiin hauteessa kiintoaineen sulamiseen saakka ja 10 minuuttia tämän jälkeen. Jäähtynyt 20 tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä silikagee- lillä (kolonnin halkaisija 5 cm, yhdiste lisättiin kolonniin liuotettuna pieneen määrään dikloorimetaania) eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 2:3 t/t ja saatiin 1,1 g (96 %) otsikkoyhdistettä vaahtona, NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9 25 (m, 8H, (CH2)4), 3,83 (s, 3H, CH3), 3,92 (s, 3H, CH3>, 3,93 (s, 3H, CH3), 4,19 (s, 2H, ArCH^Ar), 5,07 (m, 1H, -OCH-), 7,14 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,78 (leveä s, 1 H), 9,46 (leveä s, 1H, NH) .
Oksiimiasetaattiesteri (O) saatiin seuraavasti lähte-30 mällä metyyli-4-^5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1- metyyli-indol-3-yylimetyyli/-3-metoksibentsoaatista (P), joka vuorostaan valmistettiin esimerkissä 8 kuvatulla tavalla.
li 63 83865 (a) Lisättiin 0,025 g Rose Bengal'ia liuokseen, jossa oli 2,0 g metyyli-4-/B-(syklopentyylioksikarbonyyli)-amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3~metoksibentsoaattia (P) 200 mlzssa kuivaa metanolia. Muodostunut punainen liuos 5 lisättiin magneettisekoitussauvan kera fotolyysikvartsilait-teeseen, joka oli varustettu kaasunkuplitusputkella, kuivaus-putkella ja vesijäähdytteisellä, upotettavalla putkella, joka suojasi volframi-halogeenikvartsilamppua (tyyppi DVY, 650 W). Sekoitetun liuoksen läpi kuplitettiin puhdistettua, kuivaa 10 happikaasua samalla säteilyttäen liuosta. Puolentoista tunnin kuluttua (TI,C-seuranta) metanoliliuos poistettiin laitteesta, haihdutettiin ja suodatettiin silikageelipylvään läpi (kolonnin halkaisija 6 cm) eluoiden etyyliasetaatti-heksaa-nilla 3:2...100:0 t/t ja saatiin 2,12 g (98,5 %) metyyli-4-15 £2-/"5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-2-(formyyli)(metyyli)- aminofenyyli/-2-oksoetyyli]-3-metoksibentsoaattia (Q) vaahtona, NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9 (m, 8H, (CH2)4), 3,04 (s, 2,25H, N-Me, isomeeri A), 3,24 (s, 0,75H, N-Me, isomeeri B), 3,79, 3,82, 3,86 (singlettejä, 6H, 2 x OMe), 4,12 20 (s, 0,5H, ArCH^CO, isomeeri B), 4,17 (s, 1,5H, ArCH2CO, isomeeri A), 5,11 (m, 1H, -0CH-), 7,27-8,15 (2m, 7H), 9,85 (leveä s, 0,25H, NH, isomeeri B), 9,91 (leveä s, 0,75H, NH, isomeeri A).
(b) Liuosta, jossa oli 1,0 g ketoformanilidia (Q) 25 valmistettu yllä kohdassa (a) kuvatulla tavalla) ja 0,84 g hydroksyyliamiinihydrokloridia 100 ml:ssa vastatislattua pyridiiniä, kuumennettiin ja sekoitettiin palautuslämpötilassa typpikehässä 18 tuntia. Jäähtynyt liuos konsentroitiin, jäännös liuotettiin 100 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 3 x 25 3 0 ml :11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLCzllä silikageelillä (kolonnin halkaisija 4 cm) eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 1:1 t/t ja saatiin 0,57 g (59 %) metyyli-4-{2-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-2-metyyliaminofenyyli7-2-(hydroksi-imino)-35 etyyli|-3-metoksibentsoaattia (R) likaisenvalkoisena kiinto- 64 83865 aineena, NMR (DMSO-dg): 1,4-1,9 (m, 8h, (CH2)4), 2,81 (vääristynyt dubletti, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 4,04 (s, 2H, ArCH^CO), 4,98 (m, 1H, -CHO-), 6,57 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,24 (leveä m, 2H), 7,46 (m, 4H), 5 8,92 (leveä s, 1H, NHCO).
(c) Lisättiin 0,27 ml (0,29 g) asetanhydridiä typpi-kehässä olev-an liuokseen, jossa oli 1,3 g amino-oksiimia (R) (valmistettu yllä kohdassa (b) kuvatulla tavalla) ja 0,35 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä 20 ml:ssa dikloorimetaa-10 nia. 18 tunnin kuluttua seos haihdutettiin, keltainen jäännös liuotettiin 50 ml:aan etyyliasetaattia, pestiin 15 ml:11a 0,05 N kloorivetyhappoa, 15 ml :11a vettä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Kiteyttämällä etyyliasetaatti-heksaanista -20°C:ssa saatiin 1,36 g (96 %) 15 metyyli-4- 2-(asetoksi-imino)-2-£5-(syklopentyylioksikarbo- nyyli) amino-2-metyyliaminofenyyli/etyyli -3-metyylibentsoaat-tia (0) jauheena, sp. 124-126°C, NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,5-1,9 (m, 8H, (CH2)4), 2,12 (s, 3H, OCOMe), 2,83 (vääristynyt dubletti, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,88 (s, 3H, OMe), 20 4,17 (s, 2H, ArCH2C=N), 5,00 (m, 1H, -OCH-), 6,24 (d, 1H), 7,01 (d, 1 H) , 7,3-7,5 (m, 5H) , 9,1 (leveä s, 1H, NHCO).
Esimerkki 87 4-/15- ( syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1 -metyyli-indatsol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo 25 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta läh tien metyyli-4-/l5- (syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1 -metyyliin dat sol-3-yy lime tyyli?-3-me toksibentsoaat is ta saatiin otsikko-yhdiste, saanto 95 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 216-217°C.
Esimerkki 88 30 N-{4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli- indatsol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyliJbentseenisulfon-amidi Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta lähtien esimerkissä 87 kuvatusta haposta, saatiin otsikkoyhdiste, 35 saanto 63 % valkoisena jauheena, sp. 145°C (hemihydraatti).
65 83865
Analyysi c29H3oN4=gs·0'5 H20 Laskettu: C 60,93 H 5,46 N 9,80 Saatu: C 60,83 H 5,30 N 9,79
Esimerkki 89 5 Natrium-N- 4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1- metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli bentseeni-sulfonamidi
Lisättiin 10,69 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta typpi-kehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,0 g 10 N- ^4-/3-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli}bentseenisulfonamidia 100 ml:ssa tetrahydrofuraani-metanolia 1:1 t/t. Puolen tunnin kuluttua orgaaniset liuottimet poistettiin vakuumissa, muodostunut vesiliuos kylmäkuivattiin ja saatiin 6,1 g (95 %)
15 otsikkoyhdistettä valkoisena jauheena, sp. 168-175°C
(monohydraatti).
Analyysi c30H3()N3O6SNa.H20 Laskettu: C 59,89 H 5,36 N 6,98
Saatu: C 59,74 H 5,24 N 6,80 20 Esimerkki 90
Metyyli-4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-3-metoksi-imidatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,17 ml syklopentyyliklooriformiaattia jäähdytettyyn (-20°C) liuokseen, jossa oli 0,381 g metyyli-4-/6-25 amino-3-metoksi-indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaattia (S) ja 0,11 ml pyridiiniä 3,0 ml:ssa dikloorimetaania. Ympä-ristölämpötilaan lämpenemisen jälkeen seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja pestiin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.
30 Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 56 g :11a silikageeliä eluoiden etyy1iasetaatti-dikloorimetaanilla 5:95 t/t ja saatiin 0,365 g (75 %) otsikkoyhdistettä öljynä, jonka NMR-arvot olivat tyydyttäviä.
Aminoesteri (S) saatiin seuraavasti: 35 (a) Lisättiin 0,206 g 6-nitroindatsololia liuokseen, jossa oli 0,026 g natriumia 1,5 ml:ssa metanolia, ja seosta 66 8 3 8 6 5 kuumennettiin 10 minuuttia 50°C:ssa. Lisättiin liuos, jossa oli 0,327 g metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) 3,75 ml:ssa metanolia ja 1,25 ml:ssa N,N-dimetyylitormamidia (DMF), ja seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 18 tuntia.
5 Jäähtynyt seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja DMF:llä, pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännöstä hierrettiin etyyliasetaatti-eetterissä 1:1 t/t ja saatiin 0,158 g (38 %) metyyl Ϊ-4-/.3-hydroksi-6-nitroindatsoi-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaattia 10 (T) keltaisena kiintoaineena, sp. 231-235°C.
(b) Lisättiin 1,68 g indatsolia (T) liuokseen, jossa oli 0,108 g natriumia 1,0 ml:ssa metanolia. Kun oli sekoitettu viisi minuuttia, lisättiin 0,32 ml jodimetaania ja sekoitusta jatkettiin 18 tuntia. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, 15 pestiin vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin sitten (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivi-sella HPLC:llä 130 g :11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-dikloorimetaanilla 2:98 t/t ja saatiin 0,481 (28 %) metyyli-4-/3-metoksi-6-nitroindatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentso-20 aattia (U) keltaisena kiintoaineena, jonka NMR-spektriarvot olivat tyydyttäviä.
(c) Lisättiin 0,24 g (5 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 0,48 g imidatsolia (U) 25 ml:ssa etyyliasetaattia. Seos hydrattiin paineessa 1,1 bar kolme tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi ja suodos 25 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin kuumasta seoksesta ja saatiin 0,15 g (34 %) metyyli-4-(6-amino-3-metoksi-indatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (S) vaaleankeltaisena kiitonaineena, sp. 188-193°C.
30 Esimerkki 91 4-/J>- (syklopentyylioksikarbonyyli) amino-3-metoksi-indatsol-1-yy1imetyy1i/-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien metyyli-4-^5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-3-metoksi-35 indatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatista saatiin otsik- koyhdiste, saanto 54 %, kiintoaineena, sp. 199-200,5°C.
67 83865
Esimerkki 92 N- 4-/6-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-3-metoksi-indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli bentseenisulfon-amidi 5 Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta lähtien esimerkissä 91 kuvatusta haposta saatiin otsikkoyh-diste, saanto 53 %, kiintoaineena, sp. 246-247,5°C.
Esimerkki 93 5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-metyyli-3-/^-(1-H-10 tetrasol-5-yyli)-2-metoksibentsyy1\Jindoli
Lisättiin 1,9 ml 1 M natriumhydroksidiliuosta ja sitten 0,05 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 0,69 g nitrotetratsolia (V) 50 ml:ssa metanolia, ja seos hydrattiin alkupaineessa 3,3 bar. Kahden tunnin kuluttua 15 katalyytti poistettiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja yhdistetty suodos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä, lisättiin ylimäärä kyllästettyä divetynatriumfosfaatti-vesiliuosta ja sakka eristettiin ja liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin aktiivihiiltä ja liuos kuumen-20 nettiin ja suodatettiin piimään läpi ja suodatuskakku pestiin tetrahydrofuraanilla. Yhdistetty suodos (joka sisälsi epäpuhdasta 5-amino-1-metyyli-3-/2-metoksi-4-(1-H-tetrasol-5-yyli)-bentsyyli7indolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 0,244 g 4-(dimetyyliamino)pyridiiniä, 0,384 g 1 -(3-dimetyyliamino-25 propyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia ja 0,256 g syklopentyylietikkahappoa 30 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta sekoitettiin ympäristölämpötilassa kaksi vuorokautta, liuottimet haihdutettiin ja jäännöksen annettiin jakaantua kloroformiin ja vetaan ja kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin 30 (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä (kolonnin halkaisija 3 cm) eluoiden tolueeni-etyyliasetaatti-etikkahapolla 70:30:4 t/t/t ja saatiin tuote, joka kiteytettiin uudelleen metanolin ja veden seoksesta ja saatiin 0,064 g (7,6 %) otsikkoyhdistettä (hyd-35 raatti) likaisenvalkoisena kiintoaineena, sp. 242-243°C.
ee 83865 Lähtönitrotetratsoli (V) valmistettiin vuorostaan seuraavasti: (a) Liuos, jossa 5,35 ml kloorisulfonyyli-isosyanaat-tia 3 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 45 minuutin aikana 5 palautuslämpötilassa ja typpikehässä olevaan sekoitettuun suspensioon, jossa oli 9,97 g 3-metoksi-4-metyylibentsoehap-poa 18 ml:ssa dikloorimetaania. Muodostunutta kirkkaanpunaista, homogeenia liuosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 45 minuuttia, jäähdytettiin jäähauteessa ja käsiteltiin 15 1C minuutin aikana tiputtaen 9,5 ml :11a N,N-dimetyyliformamidia. Kun oli sekoitettu 30 minuuttia 0°C:ssa, oranssinvärinen liuos kaadettiin jäihin. Orgaaninen kerros eristettiin, pestiin 5 x 20 ml :11a vettä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä 15 (Si02/ heksaani-tolueeni 10:90 t/t) ja 5,28 g (60 %) 3- metoksi-4-metyylibentsonitriiliä, sp. 51-52 c.
(b) Lisättiin 3,2 g N-bromisuksinimidiä ja 0,005 g bentsoyyliperoksidia liuokseen, jossa oli 2,65 g 3-metoksi-
4- metyylibentsonitriiliä 90 ml:ssa kuivaa hiilitetrakloridia. 20 Seosta kuumennettiin palautuslämpötilassa 15 minuuttia 250 W
volframilampun avulla. Jäähtynyt reaktioseos laimennettiin petrolieetterillä (kp. 60-80°C, 90 ml), liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanin ja petroli-25 eetterin seoksesta ja saatiin 2,64 g (65 %) 4-bromimetyyli-3-metoksibentsonitriiliä (W) valkoisena kiintoaineena, sp. 87-91°C.
(c) Tehokkaasti sekoitettua seosta, jossa oli 3,24 g 5- nitroindolia, 4,57 g bromidia (W) ja 4,87 g hopea (I)oksi-30 dia 90 ml:ssa kuivaa dioksaania, kuumennettiin viisi tuntia 100°C:ssa. Lisättiin vielä 2 g hopeaoksidia ja kuumennusta jatkettiin tunti. Jäähtynyt seos haihdutettiin ja jäännös laimennettiin dikloorimetaanilla, suodatettiin, suodatuskakku pestiin dikloorimetaanilla pesunesteen värittömyyteen saakka 35 ja yhdistetty suodos haihdutettiin. Tuote puhdistettiin
II
69 83865 preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä eluoiden etyyli-asetaatti-heksaanilla 3:7 t/t ja saatiin tuote, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta ja saatiin 1,87 g (30 %) 3-(4-syano-2-metoksibentsyyli)-5-nitroindolia 5 keltaisena jauheena, sp. 204-206°C, osittais-NMR (80 MHz, DMSO-dg): 3,92 (s, 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, ArCH2) .
(d) Lisättiin 0,12 g natriumhydridiä (60 p/p-prosent-tinen mineraaliöljydispersio) typpikehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,85 g 3-(4-syano-2-metoksibentsyyli)- 10 5-nitroindolia 10 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia. Noin tuunin kuluttua lisättiin tiputtaen 0,645 g jodimetaania ja sekoitusta jatkettiin viisi tuntia ympäristölämpötilassa.
Seos kaadettiin kyllästettyyn ammoniumkloridivesiliuokseen ja uutettiin 2 x 20 ml:11a etyyliasetaattia ja uute pestiin 15 vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin asetonitriilistä ja saatiin 0,72 g (81 S) 3-(4-syano-2-metoksibentsyyli)-1-metyyli- 5-nitroindolia keltaisena kiintoaineena, sp. 200-201°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,82 (s, 3H, NMe), 3,92 (s, 20 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, ArCH2>.
(e) Typpikehässä olevaa seosta, jossa oli 0,458 g 3-(4-syano-2-metoksibentsyyli-1-metyyli-5-nitroindolia, 0,741 g natriumatsidia ja 0,785 trietyyliamiinihydrokloridia, sekoitettiin ja kuumennettiin 150°C:ssa 1,5 tuntia. Seos jääh- 25 dytettiin ympäristölämpötilaan, lisättiin varovasti 25 ml 1 N kloorivetyhappoa samalla sekoittaen ja saostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa ja saatiin 0,484 g (94 %) 3-£2-metoksi-4-(1-H-tetrasol-5-yyli)bentsyyli7"1-metyyli-5-nitroindolia (V) kel-30 täisenä jauheena, sp. 249-250°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 3,82 (s, 3H, NMe), 3,97 (s, 3H), OMe), 4,13 (s, 2H, ArCH2).
70 83865
Esimerkki 94
Metyyli-4-/5-( N ' -syklopentyyliureido) -1 -metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3~metoksibentsoaatti
Liuos, jossa oli 0,66 g trikloorimetyylikloorifor-5 miaattia 10 mlrssa kuivaa dioksaania, lisättiin 10 minuutin aikana ympäristölämpötilassa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,09 g metyyli-4-(5-amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoaattia (D) 15 ml:ssa kuivaa dioksaania. Reaktioastiaa huuhdeltiin jatkuvasti typpikaasulla ja 10 poistokaasu kupli kaliumhydroksidivesiliuoksen läpi fosgeeni-ylimäärän hajottamiseksi. Yhdisteen (D) isosyanaatin muodostumista in situ seurattiin TLCrllä. Kolmenkymmenen minuutin kuluttua lisättiin 0,574 g syklopentyyliamiinia ja seosta kuumennettiin 20 minuuttia 70°C:ssa ja sitten se jäähdytet-15 tiin ja laimennettiin 100 ml :11a vettä. Muodostunut sakka eristettiin suodattamalla, liuotettiin 100 ml:aan dikloori-metaani-metanolia 95:5 t/t, liuos pestiin vedellä ja keitto-suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin ja saatiin kiintoaine, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä 20 ja saatiin 0,75 g (56 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 210-212°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,25-1,80 (3m, 8H, syklopentyylirengas), 3,68 (s, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,90-4,0 (2s + m, 6H, OMe, ArCH2, -CHNH-), 5,93 (d, 1H, -CH.NH-) .
25 Esimerkki 95 4-/3- (N '-syklopentyyliureido)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien esimerkissä 94 kuvatusta esteristä, saatiin otsikko-30 yhdiste, saanto 70 %, valkoisena jauheena, sp. 203-206°C.
Esimerkki 96 N- {4-/3- (N ' -syklopentyyliureido) -1 -metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyylij-2-metyylibentseenisulfon-amidi 35 Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen o-tolueenisulfonamidia ja esimerkissä 95 kuvattua ii 71 83865 happoa, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 58 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 212-215°C (monohydraatti).
Esimerkki 97
Metyyli-4-£5-(2-syklopentyyliasetamido)-1 -(N,N-5 dimetyylikarbamoyylimetyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksi- bentsoaatti Käyttäen esimerkeissä 47 ja 48 kuvattuja menetelmiä (ks. myös esimerkki 42) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 89 %, valkoisena jauheena, sp. 129-132°C, osittais-NMR: (250 MHz, 10 DMSO-dg): 1,15-1,30 (m, 2H, syklopentyylirengas), 1,45-1,80 (2m, 6H, syklopentyylirengas), 2,25 (m, 3H, CH2CONH ja -CHCH2), 2,83 (s, 3H, NMe), 3,06 (s, 3H, NMe), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,98 (s, 2H, ArCH2), 5,03 (s, 2H, NCH2), 9,61 (s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä 15 metyyli-4-/5-amino-1-(Ν,Ν-dimetyylikarbamoyylimetyyli)indol- 3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida 2-kloori-N,N-dimetyyli-asetamidin kanssa N,N-diemtyyliformamidissa natriumhydridin 20 läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti).
Esimerkki 98
Metyyli-4-ΖΪ-(tert-butoksikarbonyylimetyyli)-5-(2-syklopentyyliasetamido) indol-3-yylimetyyli_7-3-metoksi-bentsoaatti 25 Käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen syklopentyyliasetyylikloridia, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 47 %, vaahtona, osittais-NMR (DMSO-dg): 1,1-1,3 (m, 2H, syklopentyylirengas), 1,40 (s, 9H, c(Me) 1,45-1,8 (2m, 6H, syklopentyylirengas), 2,25 (m, 3H, 30 CH2CONH ja -CHCH2), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,98 (s, 2H, ArCH2), 4,90 (s, 2H, NCH2>, 9,63 (s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-/5-amino-1-(tert-butoksikarbonyylimetyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten 35 yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdan- 72 83865 naisen (C) reagoida tert-butyylibromiasetaatin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti)-Esimerkki 99 5 Metyyli-4-^.1- (3-syanofenyylimetyyli) -5- (2-syklo- pentyyliäsetamido)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen syklopentyyliasetyylikloridia, saatiin otsikko-yhdiste, saanto 30 %, keltaisena vaahtona, osittais-NMR 10 (DMSO-dg): 1,05-1,3 (m, 2H, syklopentyylirengas), 1,4-1,8 (2m, 6H, syklopentyylirengas), 2,24 (m, 3H, CH^CO ja -CHCH2) , 3.83 (s, 3H, OMe), 3,91 (s, 3H, OMe), 4,0 (s, 2H, ArCH2>, 5,40 (s, 2H, NCH2), 9,63 (s, 1H, NH). Yhdiste valmistettiin lähtemällä metyyli-4-£3-amino-1-(3-syanofenyylimetyyli)indol- 15 3-yylimetyyli7-3-metyylibentsoaatista (joka vuorostaan val mistetaan kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitroindolijohdannaisen (C) reagoida 3-syanobentsyylibromidin reagoida Ν,Ν-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti (mutta käyt-20 täen katalyyttinä 5-p/p-prosenttista palladium-hiiltä ja liuottimena tetrahydrofuraani-metanolia 4:1 t/t sekä normaalipainetta) .
Esimerkki 100
Metyyli-4-£5-(2-syklopentyyliasetamido)-1-propargyyli-25 indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkeissä 4 ja 23 kuvattuja menetelmiä saatiin otsikkoyhdiste, saanto 60 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 160-161°C, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,1-1,3 (m, 2H, syklopentyylirengas), 1,45-1,8 (2m, 6H, syklopentyyli-( 30 rengas), 2,26 (m, 3H, CH^CO ja -CHCH2), 3,37 (t, 1H, = C-H), 3.83 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 3,98 (s, 2H, ArCH2) , 4,99 (d, 2H, NCH2), 9,66 (s, 1H, NH). Otsikkoyhdiste valmistettiin metyyli-4-(5-amino-1-propargyyli-indol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten 35 yhdiste (F) esimerkissä 23 eli antamalla nitroindolijohdan- 73 83865 naisen (C) reagoida propargyylibromidin kanssa Ν,Ν-dime-tyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa ja pelkistämällä sitten tuote stannokloridilla).
Esimerkit 101-104 5 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen esimerkeissä 97-100 kuvattuja estereitä, saatiin seuraavat kaavaa 1 olevat hapot, joissa W on R :n liittävä suora sidos, hydrolysoimalla vastaavat metyyliesterit:
Esim._rJ_M_Sp. (°C) Saanto (¾) 10 101 syklopentyylimetyyli N,N-dimetyylikar- 223-226* 54 bamoyyl imetyy 1 i 102 syklopentyy 1 imetyy li karboksimetyyli 256-258 74 103 syklopentyylimetyyli 3-syanofenyyli- 120-132* 89 metyyli 104 syklopentyylime tyyli propargyyli 226-227* 87 15 * eristetty osahydraattina Φ sekä metyyli- että tert-butyyliesterin hydrolyysi Esimerkki 105 N- 4-/5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoyyli -2-metyylibentseeni-20 sulfonamidi Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen o-tolueenisulfonamidia ja esimerkissä 9 kuvattua happoa, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 69 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 138-140°C.
25 Analyysi j1 J3 j o
Laskettu: C 64,68 H 5,78 N 7,30 Saatu: C 64,49 H 5,78 N 7,21
Esimerkki 106 4-(6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-30 yylimetyyli)-3-hydroksibentsoehappo
Valmistettiin litiumtioetoksidi lisäämällä tiputtaen 4 ml n-butyylilitiumin 1,53 moolista heksaaniliuosta typpi-kehässä olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,5 ml etyylimerkaptaania 9 mlrssa kuivaa N,N1-dimetyylipropyleeni-35 ureaa (DMPU). Lisättiin liuos, jossa oli 0,35 g metyyli-4- (6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (valmistettu esimerkissä 26 kuvatulla 74 83865 tavalla) 3 ml:ssa DMPU:ta, seosta sekoitettiin 15 minuuttia ympäristölämpötilassa ja kuumennettiin sitten 130°C:een ja pidettiin tässä lämpötilassa neljä tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä, hapotettiin etikkahapolla, uu-5 tettiin etyyliasetaatilla ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSC>4) ja haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä eluoiden tolueeni-etyyliasetaatti-etikkahapolla 80:20:2 t/t/t ja saatiin valkoinen kiintoaine, joka pestiin heksaanilla ja kuivattiin 10 ja saatiin 0,114 g (36 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 183-184°C.
Esimerkki 107
Metyyli-3-(6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)-bentsoaatti 15 Lisättiin tiputtaen 0,135 g heksanoyylikloridia sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,3 g metyyli-(6-amino- 2.3- dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)bentsoaattia (X) ja 0,101 g N-metyylimorfoliinia 30 ml:ssa dikloorimetaa-nia. Puolen tunnin kuluttua seos laimennettiin dikloorime-20 taanilla, pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin ja saatiin öljy, joka suodatettiin lyhyen silikageelipylvään läpi eluoiden etyyliasetaatti-heksaanilla 35:65 t/t ja saatiin otsikkoyhdiste siirappina, osittais-NMR (80 MHz, CDCI3): 0,8-1,9 (kompleksinen m, 9H, CH3(CH2)3), 2,2 (m, 2H, CH2CONH), 25 3,3 (m, 2H, N.CH2.CH2.0), 3,9 (s, 3H, OMe), 4,2 (m, 2H, N.CH2.CH20), 4,5 (s, 2H, N.CH2Ar).
Aminoesteri (X) saatiin seuraavasti: (a) Seosta, jossa oli 0,45 g 6-nitro-2,3-dihydrobents- 1.4- oksatsiinia, 0,58 g metyyli-3-bromimetyylibentsoaattia* 30 (Y) 0,35 g kaliumkarbonaattia ja 0,38 g natriumjodidia 25 ml:ssa kuivaa 2-butanonia, sekoitettiin ja kuumennettiin pa-lautuslämpötilassa 48 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin, suodatuskakku pestiin 2-butanonilla ja yhdistetty suo-dos haihdutettiin. Tuote puhdistettiin preparatiivisella 35 HPLC:llä silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti-tolueenilla li 75 83865 5:95 t/t ja saatiin 0,7 g (85 %) metyyli-3-(6-nitro-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)bentsoaattia keltaisena öljynä, osittais-NMR (80 MHz, CDCl^); 3,5 (m, 2H, N. CH2.CH20), 3,9 (s, 3H, OMe), 4,3 (m, 2H, N.CH2.CH20), 5 4,6 (s, 2H, NCH2Ar).
(b) Seos, jossa oli 0,65 g metyyli-3-(6-nitro-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)bentsoaattia ja O, 025 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä 40 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrattiin alkupaineessa 2,9 bar. Katalyytti poistettiin 10 suodattamalla piimään läpi, suodatuskakku pestiin etyyliasetaatilla, suodos haihdutettiin ja saatiin 0,3 g (51 %) metyyli-3-(6-amino-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yyli-metyyli)bentsoaattia (X) kumimaisena aineena, osittais-NMR (80 MHz, CDC13) : 3,3 (m, 2H, N.CH CH2.0), 3,9 (s, 3H, OMe), 15 4,15 (m, 2H, N.CH^H^O), 4,5 (s, 2H, NCH^Ar).
* Metyyli-3-bromimetyylibentsoaatti (Y) valmistettiin metyyli-3-metyylibentsoaatista bromaamalla N-suksinimidillä kuten valmistettaessa 4-bromimetyyli-3-metoksibentsonitriili (W) 20 esimerkin 93 osassa (b).
Esimerkki 108 3-(6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)bentsoehappo
Lisättiin 0,2 g litiumhydroksidimonohydraattia 5 25 ml:ssa vettä sekoitettuun liuokseen, jossa oli n. 400 mg metyyli-3-(6-heksaaniamido-2,3-dihydrobents-1,4-oksatsin-4-yylimetyyli)bentsoaattia 10 ml:ssa metanoli-tetrahydrofuraania 1:1 t/t. Kun TLC (liuotinsysteemi tolueeni-etyyliasetaatti-etikkahappo 80:20:2 t/t/t) osoitti esterin hävinneen täysin, 30 seos laimennettiin vedellä, suodatettiin kiintoaineksen poistamiseksi ja hapotettiin huolellisesti 1 N kloorivetyhapolla. Sakka eristettiin suodattamalla, kiteytettiin uudelleen meta-nolin ja veden seoksesta ja saatiin 0,176 g (kokonaissaanto 46 % aminoesteristä (X) laskettuna) otsikkoyhdistettä likai-35 senvalkoisena kiintoaineena, sp. 167-171°C (hemihydraatti).
7e 83865
Esimerkki 109 N-{4-/5 (2-syklopentyyliasetamido)-1 -(N,N-dimetyyli-karbamoyylimetyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyylij-2-metyylibentseenisulfonamidi 5 Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen o-tolueenisulfonamidia ja esimerkissä 101 kuvattua happoa, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 79 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 215-217,5°C (hemihydraatti).
Analyysi 0,5 1^0 10 Laskettu: C 64,30 H 6,32 N 8,57 Saatu: C 64,38 H 6,28 N 8,55
Esimerkki 110 4-Z~1 -asetyyli-5- ( 2-syklopentyyliasetamido) indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo 15 Typpikehässä olevaa liuosta, jossa oli 0,31 g 4 - (1-asetyyli-5-aminoindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoe-happoa, 0,117 g syklopentyylietikkahappoa, 0,233 g 4-(dime-tyyliamino)pyridiiniä ja 0,35 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania, 20 sekoitettiin kaksi tuntia ympäristölämpötilassa. Seos hapotettiin 30 ml:11a 1 N kloorivetyhappoa, uutettiin 3 x 50 ml:11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin preparatiivisellä HPLC:llä 100 ml:11a silikageeliä eluoiden 25 heksaani-dikloorimetaani-etyyliasetaatilla 50:45:5 t/t/t ja saatiin tuote, joka kiteytettiin uudelleen tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksesta ja sitten etanolin ja veden seoksesta ja saatiin 0,055 g (14 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena, sp. 245-247°C.
30 Lähtöaminohappo (Z) vuorostaan valmistettiin nitro- esteristä (C) seuraavasti: (a) Liuos, jossa oli 1,2 g litiumhydroksidimonohyd-raattia 20 ml:ssa vettä, lisättiin suspensioon, jossa oli 2,0 g nitroesteriä (C) 30 ml:ssa metanolia. Seosta sekoitet-35 tiin 18 tuntia ympäristölämpötilassa ja hapotettiin sitten 77 83865 50 ml :11a 1 N kloorivetyhappoa. Keltainen sakka eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ja saatiin 4-(nitroindo-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 3,92 (s, 3H, OMe), 4,12 (s, 2H, 5 ArCH ), 11,64 (leveä s, 1H, NH).
(b) Liuos, jossa oli 0,6 g 4-(5-nitroindol-3-yyli-metyyli)-3-metoksibentsoehappo 3 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia (DMF), lisättiin typpikehässä ja ympäristölämpötilassa olevaan sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,088 g öljytöntä natrium-10 hydridiä 8 ml:ssa DMF:ää. Punaista liuosta sekoitettiin 20 minuuttia ja lisättiin 0,187 g asetanhydridiä. Tunnin kuluttua seos kaadettiin 30 ml:aan 1 N kloorivetyhappoa, uutettiin 3 x 50 ml :11a etyyliasetaattia, yhdistetyt uutteet pestiin 2 x 20 ml :11a vettä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin 15 (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuote kiteytettiin tetrahydrofuraanin ja eetterin seoksesta ja saatiin 0,455 g (67 %) 4 —(1 — asetyyli-5-nitroindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa keltaisena jauheena, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-d^): 2,68 (s, 3H, NCOCH3), 3,95 (s, 3H, OMe), 4,13 (s, 2H, ArCH3).
20 (c) Lisättiin 0,1 g (10 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 0,35 g 4-(1-asetyyli-5-nitroindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa 50 ml:ssa metanolin ja tetrahydrofuraanin seosta 1:1 t/t, josta liuoksesta happi oli poistettu johtamalla typpivirta sen läpi, ja seos hydrattiin 25 alkupaineessa 3,5 bar. Vuorokauden kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, suodos haihdutettiin ja saatiin 0,31 g (91 %) 4-(1-asetyyli-5-aminoindol-3-yylimetyyli)-3-metoksibentsoehappoa (Z), osittais-NMR (250 MHz, CD3OD): 2,53 (s, 3H, NC0CH3), 3,94 (s, 3H, OMe), 4,00 (s, 2H, ArCH2>.
30 Esimerkki 111
Kaisium-N-^4-/3“(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli^-2-metyyli-bentseenisulfonamidi
Lisättiin peräkkäin 0,0487 g kalsiumoksidia ja 10 ml 35 tislattua vettä liuokseen, jossa oli 1,0 g N-^4-3“ (syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli/-3- 78 83865 metoksibentsoyyli}-2-metyylibentseenisulfonamidia 8 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF). Sameaa liuosta kuumennettiin 20-25 minuuttia 50°C:ssa ja jäähtynyt, kirkas, kaksifaasinen seos haihdutettiin (n. 50°C:ssa). Jäännös liuotettiin uudelleen 5 20 ml:aan THF:ää ja liuos suodatettiin piimaakerroksen läpi, suodatuskakku pestiin pienellä määrällä THF:ää, suodos lisättiin tiputtaen 175 ml:aan sekoitettua eetteriä ja muodostunut liuos lisättiin tiputtaen 300 ml:aan sekoitettua eetteriä.
Sakka eristettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, liuo-10 tettiin uudelleen 3,5 ml:aan THF:ää ja lisättiin tiputtaen 150 ml:aan sekoitettua eetteriä. Sakka eristettiin, yhdistettiin ensimmäiseen sakkaan ja kuivattiin ja saatiin 0,865 g (84 %) otsikkoyhdistettä valkoisena kiintoaineena osahyd-raatin muodossa, sp. n. 220°C.
15 Analyysi cg2H64N6°1 2S2Ca * ® ' 75 H2°
Laskettu: C 61,91 H 5,49 N 6,99
Saatu: C 61,83 H 5,49 N 6,87
Esimerkki 112
Metyyli-4-/|5- ( syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1 -20 metyyli-indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatti
Liuosta, jossa oli 1,3 g 5-(syklopentyylioksikarbonyyli) amino-1 -metyyli-indolia (AA) ja 1,3 g metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaattia (B) 25 ml:ssa N,N-dimetyy-liformamidia, sekoitettiin ja kuumennettiin 100°C:ssa typpi-25 kehässä 24 tuntia samalla suojaten reaktioastiaa valolta alumiinifoliolla. Jäähtynyt seos kaadettiin 300 ml:aan kyllästettyä natriumbikarbonaattivesiliuosta, uutettiin 3 x 100 ml :11a etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestiin 50 ml:11a keittosuolaliuosta, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Tuote 30 eristettiin preparatiivisella HPLC:llä silikageelillä (kolon nin halkaisija 3,5 cm) ja saatiin 0,98 g (45 %) otsikkoyhdistettä (P), joka oli identtinen esimerkissä 8 saadun yhdisteen kanssa.
Lähtöyhdiste syklopentyyliuretaani (AA) valmistettiin 35 5-nitroindolista metyloimalla (natriumhydridillä N,N- 79 83865 dimetyyliformamidissa), pelkistämällä sitten nitroyhdiste katalyyttisesti vastaavaksi aminoyhdisteeksi ja asyloimalla aminoyhdiste syklopentyyliklooriformiaatilla (käyttäen esimerkin 1 osassa (b) ja esimerkissä 3 kuvattuja menetelmiä).
5 Esimerkki 113
Metyyli-4-Ζδ-(2syklopentyyliasetamido)bentsotriatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää, mutta lähtien aminoesteristä (M) saatiin otsikkoyhdiste, saanto 10 58 %, valkoisena jauheena, sp. 206-208°C.
Esimerkki 114 4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)bentsotriatsol-1-yylimetyyli7”3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 29 kuvattua menetelmää, mutta 15 lähtien esimerkissä 113 kuvatusta esteristä, saatiin otsikko-yhdiste, saanto 98 %, valkoisena jauheena, sp. 235-238°C osittaisena hydrokloridisuolana.
Esimerkki 115 N-{_4-££- ( 2-syklopentyyliasetamido) bentsotriatsol-1-20 yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli^ bentseenisulfonamidi Käyttäen esimerkissä 32 kuvattua menetelmää, mutta lähtien esimerkissä 114 kuvatusta haposta ja kiteyttämällä uudelleen metanolin ja veden seoksesta saatiin otsikkoyhdiste, saanto 95 %, valkoisena jauheena, sp. 211-213°C, osittaisena 25 hydraattina.
Esimerkki 116
Metyyli-4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-hydroksi-indatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatti
Seos, jossa oli 5,0 g metyyli-4-/3-bentsyylioksi-6-30 (2-syklopentyyliasetamido)indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksi- bentsoaattia (BB) ja 1,25 g (5 p/p-%) palladium-hiiltä 190 mlrssa etyyliasetaattia, hydrattiin paineessa 1,1 bar 7,5 tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, suodatuskakku pestiin etanolilla, suodos haihdutettiin osaksi, 35 jäännöksen annettiin kiteytyä ja saatiin 2,56 g (saanto 62 %) otsikkoyhdistettä kiintoaineena, sp. 242-245°C.
80 83865
Esteri (BB) puolestaan saatiin seuraavasti: (a) Lisättiin 35,7 g metyyli-4-(3-hydroksi-6-nitro-indatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (T) seokseen, jossa oli 2,3 g natriumia ja 200 ml metanolia. Seosta sekoi- 5 tettiin 18 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia, jäähdytettiin 0°C:een ja lisättiin 15,5 ml bentsyylibromidia. Kun oli seisotettu 18 tuntia ympäristölämpötilassa, lisättiin etyyliasetaattia ja 1 N natriumhydroksidiliuosta. Sakka eristettiin suodatta-10 maila, pestiin eetterillä ja kromatografioitiin preparatii-visella HPLC:llä silikageelillä eluoiden dikloorimetaanilla ja saatiin 27 g (60 S) metyyli-4-(3-bentsyylioksi-6-nitroin-datsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (CC) kiintoaineena, NMR (250 MHz, DMSO-d,.): 3,84 (s, 3H, OMe) , 3,86 (s, 3H, b 15 OMe), 5,38 (s, 2H, NCH2), 5,65 (s, 2H, 0CH2), 6,95 (d, 1H), 7,36 (m, 3H) , 7,46 (m, 5H) , 7,86 (m, 2H) , 8,66 (s, 1H) .
(b) Lisättiin 0,065 g sinkkipölyä sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,043 g metyyli-4-(3-bentsyylioksi-6-nitro-indatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (CC) ja 0,9 ml 20 etikkahappoa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, laimennettiin vedellä ja suodatettiin. Suodos pestiin vedellä ja keitto-suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin ja saatiin 0,034 g (85 %) metyyli-4-(6-amino-3-bentsyylioksi-indatsol-1-yylimetyyli)-3-metoksibentsoaattia (DD) ruskeana 25 öljynä, joka käytettiin lisäpuhdistamatta alla kuvatulla tavalla.
(c) Käyttäen esimerkissä 47 kuvattua menetelmää, mutta lähtien aminoesteristä (DD), saatiin metyyli-4 -Z3-bentsyylioksi-6-(2-syklopentyyliasetamido)indatsol-1-yyli- 30 metyyli7“3-metoksibentsoaattia (BB), saanto 32 %, kiintoaineena, sp. 139-140°C.
Esimerkki 117 4-£5-(2-syklopentyyliasetamido)-3-hydroksi-indatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoehappo 35 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien metyyli-4-^6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-hydroksi- 31 83865 indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista, saatiin epäpuhdas tuote, joka puhdistettiin HPLC:llä 40 g:11a silikageeliä eluoiden metanoli-dikloorimetaanilla 3:7 t/t. Kromatografioitu tuote suspendoitiin etyyliasetaatin ja 5 tetrahydrofuraanin seokseen, pestiin 1 N kloorivetyhapolla, vedellä ja keittosuolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin, kiteytettiin uudelleen metanolin, dikloorimetaanin ja petrolieetterin seoksesta ja saatiin otsikkoyhdiste, saanto 16 %, sp. 269-272°C, osahydraattina.
10 Esimerkki 118
Metyyli-4-^δ-(2-syklopentyyliasetamido)-3-(N-etyyli-karbamoyylimetoksi)indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 42 kuvattua menetelmää, mutta lähtien metyyli-4-/j6- (2-syklopentyyliasetamido) -3-hydroksi-15 indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (eli antamalla tämän yhdisteen reagoida 2-kloori-N-etyyliasetamidin kanssa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa natriumhydridin läsnäollessa) ja HPLC-kromatografioimalla epäpuhdas tuote 75 g:11a silikageeliä eluoiden etyyliasetaatti-dikloorimetaanilla 1:1 t/t 20 saatiin otsikkoyhdiste, saanto 34 %, kiintoaineena, sp.
178-181°C.
Esimerkki 119 4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-(N-etyylikarbamoyyli-metoksi)indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo 25 Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen esimerkin 118 esteriä, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 80 %, kiintoaineena, sp. 219-221°C.
Esimerkki 120
Metyyli-4-/.5- (heksaaniamido) -1- (metoksikarbonyyli- 30 metyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti Käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää (ks. myös esimerkki 98) eristettiin otsikkoyhdiste, saanto 86 %, öljynä, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dc): 0,87 (t, 3H, CH0.CH0), o 2 —3 1,26-1,30 (m, 4H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,25 (t, 2H, CI^CON), 35 3,66 (s, 3H, OMe) , 3,83 (s, 3II, OMe) , 3,92 (s, 3H, OMe) , 82 83865 3,98 (s, 2H, ArCH2), 5,04 (s, 2H, NCH2>, 9,66 (s, 1H, NH), lähtien 4-/5-amino-1-(metoksikarbonyylimetyyli)indol-3-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatista (joka vuorostaan valmistettiin kuten yhdiste (D) esimerkissä 4 eli antamalla nitro-5 indolijohdannaisen (C) reagoida metyylibromiasetaatin kanssa, mutta tässä tapauksessa tetrahydrofuraanissa, natriumhydridin läsnäollessa ja hydraamalla sitten tuote katalyyttisesti). Esimerkki 121 4-/1-karboksimetyyli-5-(heksaaniamido)indol-3-yyli-10 metyyli73-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien esimerkissä 120 kuvatusta esteristä, saatiin otsikko-yhdiste, saanto 59 %, valkoisena kiintoaineena, sp. 235-240°C. Esimerkki 122 15 N-^4-^3- (2-syklopentyyliasetamido) -3- (N-etyylikarba- moyyl imet oksi) indatsol-1 -yylimetyyli_7-3-metoksibentsoyyli^ -2-metyylibentseenisulfonamidi Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen o-tolueenisulfonamidia ja esimerkissä 119 kuvattua 20 happoa, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 32 %, kiintoaineena osahydraattina, sp. 222-223,5°C.
Analyysi C34H3gN507S.0,75 H20 Laskettu: C 60,47 H 6,04 N 10,37 Saatu: C 60,41 H 5,83 N 10,31 25 Esimerkki 123
Metyyli-4-^5-(2-syklopentyyliasetamido)indol-3-yyli-metyyli7-3-metoksibentsoaatti Lähtien aminoesteristä (A) ja käyttäen esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, mutta käyttäen syklopentyyliasetyyli-30 kloridia (ks. myös esimerkki 98), saatiin otsikkoyhdiste kvantitatiivisesti vaahtona, osittais-NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,2-1,8 (3m, 8H, syklopentyylirengas), 2,24 (m, 3H, CH2CONH ja -CHCH2), 3,83 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,99 (leveä s, 2H, CH2Ar), 9,57 (leveä s, 1H, NHCO), 10,79 35 (leveä d, 1H, -NH-).
h 83 83865
Esimerkki 124 4-/3-(2-syklopentyyliasetamido)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta 5 lähtien esimerkissä 123 kuvatusta esteristä, saatiin otsikko-yhdiste, saanto 83 %, valkoisena kiintoaineena, sp.
218-219°C.
Esimerkki 125 N-^4-/.5-(2-syklopentyyliasetamido) indol-3-yyli-10 metyyli7-3-metoksibentsoyyli^-2-metyylibentseenisulfonamidi Käyttäen esimerkissä 57 kuvattua menetelmää, mutta lähtien o-tolueenisulfonamidista ja esimerkissä 124 kuvatusta haposta, saatiin otsikkoyhdiste, saanto 56 %, valkoisena jauheena, sp. 248-250°C.
15 Esimerkki 126
Metyyli-4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-okso-2-propyyli-2H,3H-indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatti
Lisättiin 0,095 g (5 p/p-%) palladium-hiiltä liuokseen, jossa oli 0,462 g metyyli-4-/2-allyyli-6-(2-syklopen-20 tyyliasetamido)-3-okso-2H,3H-indatsol-1-yylimetyyli7~3- metoksibentsoaattia 20 ml:ssa etyyliasetaattia. Seos hydrat-tiin paineessa 1,1 bar viisi tuntia. Katalyytti poistettiin suodattamalla piimään läpi, suodos haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin HPLC-kromatografroimalla 40 g:11a silikageeliä 25 eluoiden etikkahappo-etyyliasetaatti-dikloorimetaanilla 1:3:7 t/t/t. Kromatografioitu tuote liuotettiin asetoniin ja tolueeniin, liuos haihdutettiin ja saatiin otsikkoyhdiste, saanto 84 %, lasimaisena kiintoaineena, sp. 74,5-77°C.
Lähtöaine-esteri metyyli-4-^2-allyyli-6-(2-syklopen-30 tyyliasetamido)-3-okso-2H,3H-indatsol-1-yylimetyyli/-3- metoksibentsoaatti vuorostaan valmistettiin seuraavasti. Käyttäen esimerkissä 42 kuvattua menetelmää, mutta lähtien metyyli-4-/6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-hydroksi-indatsol-1-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatista (eli antamalla tämän 35 yhdisteen reagoida allyylibromidin kanssa N,N-dimetyyli- 84 83865 formamidissa natriumhydridin läsnäollessa) saatiin metyyli-4-D. -allyyli-6-(2-syklopentyyliasetamido)-3-okso-2H,3H, indat-sol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatin ja metyyli-4-/3-allyylioksi-6-(2-syklopentyyliasetamido)indatsol-1-yyli-5 metyyli7~3-metoksibentsoaatin seos. Yhdisteiden muodostamaa seosta kuumennettiin tasan 200°C:ssa 18 tuntia, tuote eristettiin HPLC-kromatografroimalla 60 g :11a silikageeliä eluoiden etikkahappo-etyyliasetaatti-dikloorimetaanilla 1:30:70 t/t/t ja saatiin metyyli-4-/3>-allyyli-6-(2-syklo-10 pentyyliasetamido)-3-okso-2H,3H-indatsol-1-yylimetyyli/-3- metoksibentsoaatti, saanto 81 %, öljynä, jonka NMR-spektri-arvot olivat tyydyttäviä.
Esimerkki 127 4-/.6- (2-syklopentyyliasetamido) -3-okso-2-propyyli-1 5 2H, 3H-indatsol-1 -yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo Käyttäen esimerkissä 9 kuvattua menetelmää, mutta lähtien metyyli-4-/l>- ( 2-syklopentyyliasetamido) -3-okso-2-propyyli-2H,3H-indatsol-1-yylimetyyli7~3-metoksibentsoaatista saatiin otsikkoyhdiste, saanto 83 %, kiintoaineena, sp.
20 122,5-125°C.

Claims (4)

85 83865
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on (I) 5 *-€Χ> I, a^q.m. 10 jossa ryhmä >X-Y-Z- on (a) >CRc-CRaRb-NRd- (b) >C=N-Za- 15 (c) >C=CRa-Zb- (d) >N-CRa=N- (e) >N-CRbRe-CRcRf-Zb- (f) >N-N=N- (g) >N-NRg-C0- tai 20 (h) >N-N=C.ORd-, joissa Ra on vety; Rb ja Rc tarkoittavat kumpikin vetyä tai muodostavat hiili-hiilisidoksen kanssa tyydyttämättömän sidoksen; Rd on vety tai C^-C^-alkyyli, joka voi sisältää yhden kaksois- tai kolmoissidoksen, jolloin Cj-25 C10-alkyyli voi olla substituoitu Cj-C^-alkoksilla, kar- boksilla, N-C1-C4-alkyylikarbamoyylillä, N,N-di-(C1-C4-al-kyyli)karbamoyylillä tai Cj-C^-alkoksikarbonyylillä, tai Rd on C3-C8-sykloalkyyli, Cj-Cg-sykloalkyyli-C^-C^-alkyyli, C2-C6-alkanoyyli tai fenyyli-Ci-C^-alkyyli, jonka fenyyli-30 osa voi olla substituoitu syanolla, Re ja Rf tarkoittavat vetyä; Rg on C1-C4-alkyyli; Za on kaavan -N(Rd)- mukainen substituoitu imino, jossa Rd merkitsee samaa kuin edellä, Zb on tio, kun >X-Y-Z- on >C-CRa-Zb-, tai oksi, kun >X-Y-Z- on >N-CRbRe-CRcRf-Zb-; R1.L- on R^W.CO.NH-, jos-35 sa R1 on (a) C2-C10-alkyyli, (b) fenyyli-C1-C6-alkyyli, 86 83865 jonka Cj-Cg-alkyyli voi olla substituoitu fluorilla tai C1-C4-alkoksilla ja (c) C3-C8-sykloalkyyli tai C3-C8-syk-loalkyyli-C^-Cj-alkyyli, W on oksi, imino tai suora sidos ryhmään R1, Q on fenyleeni, joka voi olla substituoitu 5 hydroksilla tai C1-C4-alkoksilla, A1 on C^Cj-alkyleeni, ja M on karboksi, lH-tetratsol-5-yyli tai kaavan -CO.NH.S02R3 mukainen asyylisulfonyyliamidijäännös ja R3 on fenyyli, joka voi olla substituoitu C1-C4-alkyylilla, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valio mistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on karboksyyli-happoryhmä, de-esteröidään esteri, jonka kaava on ” ’"'CO' i, A .Q. OO^Rj, 20 jossa Rh' on C1-C6-alkyyli, joka voi olla substituoitu asetoksilla, C1-C4-alkoksilla tai C1-C4-alkyylitiolla, tai se on fenyyli tai bentsyyli, (B) asyloidaan amiini, jonka kaava on (IV) 25 ^ OQ i, AtQ.T. 30 jossa T tarkoittaa samaa kuin M, (C) kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa M on CO.NH.S02.R3, saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa M on karboksi, reagoimaan kaavan R3.S02.NH2 mukaisen 35 sulfonamidijohdannaisen kanssa dehydratointiaineen läsnä- II 87 83865 ollessa, tai saatetaan sellaisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen reaktiivinen johdannainen, jossa M on karboksi, reagoimaan kaavan R3.S02NH2 mukaisen sulfonamidijohdannaisen alkalimetallisuolan kanssa, ja näin saatu yhdiste 5 haluttaessa muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{4-[5-(syklo-pentyy 1 ioksikarbonyy 1 i) amino-1 -metyy 1 i - indol - 3 -yy 1 ime tyy - 10 li]-3-metoksibentsoyyli}-2-metyylibentseenisulfonamidi.
3. Yhdiste, joka on käyttökelpoinen välituotteena valmistettaessa terapeuttisesti arvokkaita kaavan (I) mukaisia lopputuotteita, tunnettu siitä, että sen kaava on (III) l! AfQ.COoR, 20 jossa Rh on C^Cg-alkyyli ja muut substituentit tarkoittavat samaa kuin vaatimuksessa 1. 88 83865
FI861601A 1985-04-17 1986-04-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. FI83865C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858509882A GB8509882D0 (en) 1985-04-17 1985-04-17 Heterocyclic amide derivatives
GB8509882 1985-04-17
GB8525658 1985-10-17
GB858525658A GB8525658D0 (en) 1985-10-17 1985-10-17 Heterocyclic amide derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI861601A0 FI861601A0 (fi) 1986-04-16
FI861601A FI861601A (fi) 1986-10-18
FI83865B true FI83865B (fi) 1991-05-31
FI83865C FI83865C (fi) 1991-09-10

Family

ID=26289139

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI861601A FI83865C (fi) 1985-04-17 1986-04-16 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat.

Country Status (26)

Country Link
US (6) US4859692A (fi)
EP (1) EP0199543B1 (fi)
JP (2) JPH0667904B2 (fi)
KR (1) KR900004384B1 (fi)
CN (1) CN1017425B (fi)
AR (1) AR242569A1 (fi)
AU (1) AU596582B2 (fi)
BG (1) BG60471B2 (fi)
CA (1) CA1340567C (fi)
CS (1) CS399791A3 (fi)
CY (1) CY1705A (fi)
DE (1) DE3682698D1 (fi)
DK (1) DK167354B1 (fi)
ES (6) ES8802220B9 (fi)
FI (1) FI83865C (fi)
GB (1) GB8607294D0 (fi)
HK (1) HK120994A (fi)
HU (1) HU196968B (fi)
IE (1) IE59140B1 (fi)
IL (1) IL78569A (fi)
NO (1) NO171452C (fi)
NZ (1) NZ215850A (fi)
PH (1) PH26763A (fi)
PT (1) PT82389B (fi)
SA (1) SA93140396A (fi)
ZW (1) ZW8786A1 (fi)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5179112A (en) * 1985-04-17 1993-01-12 Ici Americas Inc. Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
GB8623429D0 (en) * 1985-10-17 1986-11-05 Ici America Inc Carboximide derivatives
US4837235A (en) * 1985-10-17 1989-06-06 Ici Americas Inc. Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
ZA892643B (en) * 1988-04-14 1989-12-27 Ici America Inc Carbocyclic compounds
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US4965066A (en) * 1989-06-06 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Intranasal administration of 3,3-disubstituted indolines
ATE113581T1 (de) * 1990-05-04 1994-11-15 Ciba Geigy Ag Substituierte indole.
GB9026427D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Ici Plc Chemical process
IL100091A (en) * 1990-12-12 1998-08-16 Zeneca Ltd Pharmaceutical preparations containing the physical form of [4] 5) Cyclopentyloxycarbyl (amino 1 methyl indole 3 methyl methyl [3 methoxybenzoyl [2 methylbenzole)
GB9027018D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5239083A (en) * 1991-03-11 1993-08-24 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Indole derivatives which inhibit steroid 5α reductase
DE4123341A1 (de) * 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone
US5334597A (en) * 1991-10-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole carbamates as leukotriene antagonists
ES2072125T3 (es) * 1991-10-25 1995-07-01 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de indoles substituidos.
EP0539329A1 (de) * 1991-10-25 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten
US5272169A (en) * 1992-03-27 1993-12-21 The Dupont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
US5217983A (en) * 1992-03-27 1993-06-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-benzyl) acetaldehyde bicyclic heterocycles useful as topical antiinflammatories
GB9207236D0 (en) * 1992-04-02 1992-05-13 Grosvenor Power Services Ltd Treatment of liquids
US5280039A (en) * 1992-11-04 1994-01-18 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates and methods of treating inflammatory diseases using the same
US5439929A (en) * 1994-03-01 1995-08-08 Pfizer Inc. Bicyclic carbamates, pharmaceutical compositions and use
GB9415997D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
ES2108641B1 (es) * 1995-07-31 1998-08-16 Menarini Lab Sulfonimidas quinolonicas con accion antagonista de los leucotrienos.
EP1014972A4 (en) * 1996-02-08 2004-12-08 Merck & Co Inc TREATMENT METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
DE19610882A1 (de) * 1996-03-20 1997-09-25 Dresden Arzneimittel Neue 1,3,5-trisubstituierte Indazol-Derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
GB9723985D0 (en) * 1997-11-14 1998-01-14 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9726735D0 (en) * 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
CA2317439A1 (en) 1998-01-14 1999-07-22 Wayne J. Brouillette Methods of synthesizing and screening inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme, compounds thereof, and methods of treating bacterial and microbial infections with inhibitors of bacterial nad synthetase enzyme
US6673827B1 (en) 1999-06-29 2004-01-06 The Uab Research Foundation Methods of treating fungal infections with inhibitors of NAD synthetase enzyme
US6861448B2 (en) * 1998-01-14 2005-03-01 Virtual Drug Development, Inc. NAD synthetase inhibitors and uses thereof
US6916841B2 (en) * 1998-02-25 2005-07-12 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6828344B1 (en) 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US6500853B1 (en) 1998-02-28 2002-12-31 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
MXPA02003122A (es) 1998-03-31 2004-04-21 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos indolalcanoicos substituidos.
DE19821002A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Dresden Arzneimittel Neue 1,5- und 3-O-substituierte 1H-Indazole mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender, immunmodulierender und neuroprotektiver Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
US6194432B1 (en) * 1998-10-13 2001-02-27 Fred D. Sheftell Prevention and treatment of migraine, cluster and other recurrent headaches using leukotriene antagonist drugs
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
AU6315300A (en) * 1999-07-26 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same
IT1320162B1 (it) 2000-02-09 2003-11-18 Rotta Research Lab Derivati della tirosina ad attivita' anti leucotrienica, procedimentoper la loro preparazione e loro uso farmaceutico.
IL140096A0 (en) * 2000-12-05 2002-02-10 Internat Specialty Products Is Process for preparation of zafirlukast
US7183410B2 (en) * 2001-08-02 2007-02-27 Bidachem S.P.A. Stable polymorph of flibanserin
US20030060475A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method of using flibanserin for neuroprotection
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) * 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
AU2003249010A1 (en) * 2003-01-13 2004-08-10 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of 1,2-dichloroethane free crystals of zonisamide and the highly pure crystals of zonisamide
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
GB0324763D0 (en) * 2003-10-23 2003-11-26 Oxagen Ltd Use of compounds in therapy
US20050113410A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-26 Mark Tawa Pharmaceutical salts of zafirlukast
EP1694655A2 (en) * 2003-11-26 2006-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
KR20070014184A (ko) * 2004-04-22 2007-01-31 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 성기능 장애 치료용 신규 약제학적 조성물 ⅱ
US20050239798A1 (en) * 2004-04-22 2005-10-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for the treatment of premenstrual and other female sexual disorders
US20060025420A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Boehringer Ingelheimn International GmbH Pharmaceutical compositions for the treatment of female sexual disorders
JP2008511569A (ja) * 2004-09-03 2008-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 注意欠如活動過多障害の治療方法
CA2585122A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Schering Corporation M1 and/or m3 receptor antagonists in combination with other actives for treating respiratory disorders
CA2599348C (en) * 2005-02-25 2013-07-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Indole compound and use thereof
EP1855651A4 (en) * 2005-03-03 2011-06-15 Elan Pharma Int Ltd NANOPARTICULAR COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMIDE DERIVATIVES
WO2006096439A2 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of schizophrenia and related diseases
WO2006096435A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of depression
JP2008531714A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 不安障害の治療用及び／又は予防用の医薬組成物
WO2006119884A2 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of drug abuse with flibanserin
EP1888070A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of sexual dysfunctions due to medical conditions
EP1888071A1 (en) * 2005-05-19 2008-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Method for the treatment of drug-induced sexual dysfunction
CN101263121A (zh) 2005-07-14 2008-09-10 塔克达圣地亚哥公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US8227476B2 (en) 2005-08-03 2012-07-24 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Use of flibanserin in the treatment of obesity
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
US7915286B2 (en) 2005-09-16 2011-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrazolo [3,4-b] pyridines as phosphodiesterase inhibitors
EP1948167A1 (en) * 2005-10-19 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Compositions of phosphodiesterase type iv inhibitors
US20070123540A1 (en) * 2005-10-29 2007-05-31 Angelo Ceci Sexual desire enhancing medicaments comprising benzimidazolone derivatives
JP2009513604A (ja) * 2005-10-29 2009-04-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 月経前障害及び他の女性の性的障害治療用のベンゾイミダゾロン誘導体
US20070105869A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-10 Stephane Pollentier Use of flibanserin for the treatment of pre-menopausal sexual desire disorders
WO2007096694A1 (es) * 2006-02-22 2007-08-30 Ramiro Vergara Asociacion de principios activos neuroactivadores
WO2007128802A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of flibanserin for the treatment of post-menopausal sexual desire disorders
WO2008000760A1 (en) 2006-06-30 2008-01-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
US20090318469A1 (en) * 2006-07-14 2009-12-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of Flibanserin for the Treatment of Sexual Disorders in Females
CN101104601B (zh) * 2006-07-14 2011-01-26 海南盛科生命科学研究院 一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
JP5270542B2 (ja) 2006-07-22 2013-08-21 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
KR20090042967A (ko) * 2006-08-14 2009-05-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
CL2007002214A1 (es) * 2006-08-14 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica en la forma de comprimido, donde al menos la longitud del comprimido en el estado anterior de la aplicacion es al menos 7/12 del diametro pilorico del paciente y despues de ingerirlo en estado alimentado, la longitud del comp
AR062321A1 (es) * 2006-08-25 2008-10-29 Boehringer Ingelheim Int Sistema de liberacion controlada y metodo para fabricarlo
WO2008035316A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Phosphodiesterase inhibitors
CA2664247A1 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Ranbaxy Laboratories Limited Inhibitors of phosphodiesterase type-iv
US20080207659A1 (en) * 2007-02-15 2008-08-28 Asit Kumar Chakraborti Inhibitors of phosphodiesterase type 4
US20110130403A1 (en) * 2007-03-14 2011-06-02 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MX2009009793A (es) * 2007-03-14 2009-10-16 Ranbaxy Lab Ltd Derivados de pirazolo (3,4-b) piridina como inhibidores de fosfodiesterasa.
CA2695008A1 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
PE20091188A1 (es) 2007-09-12 2009-08-31 Boehringer Ingelheim Int Compuesto 1-[2-(4-(3-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il)etil]-2,3-dihidro-1h-benzimidazol-2-ona (flibanserina), sus sales de adicion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US20090149662A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing zafirlukast
US20090281156A1 (en) * 2007-12-21 2009-11-12 Schering-Plough Healthcare Products, Inc, Enhancing photostabilization of oxymetazoline
ES2442717T3 (es) 2008-01-18 2014-02-13 Atopix Therapeutics Limited Compuestos que tienen actividad antagonista de CRTH2
US7750027B2 (en) * 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP2011509990A (ja) * 2008-01-22 2011-03-31 オキサジェン リミテッド Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト活性を有する化合物
WO2009093029A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Oxagen Limited Compounds having crth2 antagonist activity
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US20110112134A1 (en) * 2008-05-16 2011-05-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors
WO2010008864A2 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors
US20120004233A1 (en) * 2009-01-26 2012-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc Tricyclic compounds as antagonists of prostaglandin d2 receptors
MX2011013679A (es) 2009-06-16 2012-01-20 Schering Corp Esteroides de heteroarilo [3.2-c] novedosos como agonistas de receptor de glucocorticoide composiciones y uso de los mismos.
EP2651930B1 (en) * 2010-12-16 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Biarylamide inhibitors of leukotriene production
JP6242868B2 (ja) 2012-05-08 2017-12-06 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用のためおよび疾患の処置のためのテトラヒドロ［１，８］ナフチリジンスルホンアミドおよび関連化合物
RU2014149136A (ru) 2012-05-08 2016-07-10 Мерк Шарп И Доум Корп. ТЕТРАГИДРОНАФТИРИДИНОВЫЕ И РОДСТВЕННЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ RORγ АКТИВНОСТИ И ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ
WO2014012954A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma
CN103396353B (zh) * 2013-08-23 2015-05-20 海南通用三洋药业有限公司 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法
GB201322273D0 (en) 2013-12-17 2014-01-29 Atopix Therapeutics Ltd Process
WO2015095788A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
CA2936332A1 (en) 2014-01-22 2015-07-30 Takeda Gmbh Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier)
EP3110429A4 (en) 2014-02-27 2018-02-21 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
JP6728061B2 (ja) 2014-05-05 2020-07-22 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγアゴニストとして用いるテトラヒドロキノリンスルホンアミド及び関連化合物ならびに疾患の治療
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
US10611740B2 (en) 2015-06-11 2020-04-07 Lycera Corporation Aryl dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
AU2016344115A1 (en) 2015-10-27 2018-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA3002846A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3168570A1 (fr) 2015-11-10 2017-05-17 Primetals Technologies France SAS Méthode de mesure de planéité d'un produit métallique et dispositif associé
KR101713303B1 (ko) * 2015-12-24 2017-03-07 강원대학교산학협력단 2ｈ-인다졸 유도체의 제조방법
WO2018140858A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Western New England University Thiol isomerases inhibitors and use thereof
WO2019130334A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the preparation of zafirlukast and analogs thereof
CN109438414B (zh) * 2018-10-24 2021-03-16 常州大学 一种制备苯并1,3-氧硫杂环己烷-4-酮的方法
CN110183371B (zh) * 2019-04-11 2022-06-14 南京医科大学 一种扎鲁司特中间体的制备工艺
EP4041224A1 (en) 2019-10-08 2022-08-17 Rigshospitalet Zafirlukast derivatives for use as contraceptive agents
WO2022243942A1 (en) 2021-05-19 2022-11-24 Quercis Pharma AG Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2023214391A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Quercis Pharma AG Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2381935A (en) * 1940-11-16 1945-08-14 Eastman Kodak Co Process for producing morpholine compounds
US3271416A (en) * 1961-10-24 1966-09-06 Merck & Co Inc Indolyl aliphatic acids
GB1050302A (fi) * 1964-02-19
FR4035M (fi) * 1964-11-04 1966-03-28
DE1769018A1 (de) * 1968-03-21 1971-06-09 Bayer Ag Azofarbstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR7631M (fi) * 1968-08-13 1970-01-26
US3470298A (en) * 1969-01-29 1969-09-30 Acraf Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids
BE738727A (en) * 1969-09-11 1970-02-16 Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs
DE2854987A1 (de) * 1978-12-20 1980-06-26 Boehringer Mannheim Gmbh Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene
IE54269B1 (en) * 1981-12-30 1989-08-02 Ici America Inc Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives
CA1241660A (en) * 1984-06-25 1988-09-06 Yvan Guindon Indole-2-alkanoic acids

Also Published As

Publication number Publication date
ES8801787A1 (es) 1988-02-16
JPH06279404A (ja) 1994-10-04
HUT40623A (en) 1987-01-28
DE3682698D1 (de) 1992-01-16
HU196968B (en) 1989-02-28
ES8802493A1 (es) 1988-07-16
NZ215850A (en) 1990-03-27
ES8802023A1 (es) 1988-03-16
IE861000L (en) 1986-10-17
IL78569A (en) 1990-02-09
CN86103278A (zh) 1986-12-17
PH26763A (en) 1992-09-28
HK120994A (en) 1994-11-11
US5583152A (en) 1996-12-10
JPH0742270B2 (ja) 1995-05-10
FI861601A0 (fi) 1986-04-16
ES554027A0 (es) 1988-04-16
IL78569A0 (en) 1986-08-31
NO171452B (no) 1992-12-07
US4859692A (en) 1989-08-22
EP0199543B1 (en) 1991-12-04
US5391758A (en) 1995-02-21
FI861601A (fi) 1986-10-18
ES557644A0 (es) 1988-03-16
DK173486A (da) 1986-10-18
US5440035A (en) 1995-08-08
CY1705A (en) 1994-01-14
PT82389B (pt) 1988-08-17
DK173486D0 (da) 1986-04-16
GB8607294D0 (en) 1986-04-30
ES557642A0 (es) 1988-07-16
KR900004384B1 (ko) 1990-06-23
US5338734A (en) 1994-08-16
FI83865C (fi) 1991-09-10
ZW8786A1 (en) 1987-11-04
AU5616486A (en) 1986-10-23
CN1017425B (zh) 1992-07-15
CS399791A3 (en) 1992-09-16
EP0199543A3 (en) 1988-10-26
IE59140B1 (en) 1994-01-12
EP0199543A2 (en) 1986-10-29
JPS6293274A (ja) 1987-04-28
BG60471B2 (bg) 1995-04-28
AR242569A1 (es) 1993-04-30
US5030643A (en) 1991-07-09
ES557643A0 (es) 1988-07-16
SA93140396A (ar) 2005-12-03
NO171452C (no) 1993-03-17
ES8802220A1 (es) 1988-04-16
ES8802220B9 (es) 2012-01-03
ES8802494A1 (es) 1988-07-16
AU596582B2 (en) 1990-05-10
JPH0667904B2 (ja) 1994-08-31
DK167354B1 (da) 1993-10-18
KR860008136A (ko) 1986-11-12
PT82389A (en) 1986-05-01
CA1340567C (en) 1999-06-01
ES557645A0 (es) 1988-02-16
NO861481L (no) 1986-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83865B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat.
DK169541B1 (da) Amidisk indol- eller indazolderivat, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt farmaceutisk middel indeholdende et sådant
EP0242167B1 (en) Heterocyclic carboxamides
FI83866C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider.
GB1562812A (en) 1-sulphonyl-2-(amino or acylamino)-benzimidazoles
EP0227241B1 (en) Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives
FR2574793A1 (fr) Composes derives d'indole, compositions pharmaceutiques les contenant et procede pour leur preparation
US4898863A (en) Heterocyclic carboxamides
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
DD251348A5 (de) Verfahren zur herstellung von heterozyklischen amidderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
TC Name/ company changed in patent

Owner name: ZENECA INC.

ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L75

Extension date: 20110103

FG Patent granted

Owner name: ZENECA INC.

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP

Free format text: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP

MA Patent expired