FI83866C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83866C FI83866C FI864191A FI864191A FI83866C FI 83866 C FI83866 C FI 83866C FI 864191 A FI864191 A FI 864191A FI 864191 A FI864191 A FI 864191A FI 83866 C FI83866 C FI 83866C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- acid
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Description
1 83866
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten heterosyklisten amidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien heterosyk-5 listen karboksamidijohdannaisten ja erityisesti uusien bentsoehappojen ja niille läheisten asyylisulfonamidien valmistamiseksi, jotka on johdettu bentsoheterosyklyyli-karboksamideista ja jotka vaikuttavat leukotrieeneinä tunnettujen arakidonihappometaboliittien yhden tai useam-10 man farmakologisen vaikutuksen vastaisesti (tästä lähtien käytetään nimitystä "leukotrieeniantagonistiset ominaisuudet"). Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia aina, kun tällaista antagonismia tarvitaan. Yhdisteillä voi siten olla käyttöä käsiteltäessä tauteja, joiden syntyyn 15 leukotrieenit ovat vaikuttaneet, esimerkiksi allergisten tautien, kuten astman käsittelyssä tai tulehdustautien tai andotoksisen tai traumaattisen shokin käsittelyssä. Keksinnön kohteena ovat näiden uusien yhdisteiden valmistuksessa käytetyt välituotteet.
20 EP-hakemusjulkaisussa 166 591 on kuvattu indoli- 2-alkaanihappoja ja niiden käyttöä prostaglandiiniantago-nisteina ja leukotrieenisynteesin ehkäisijöinä. Nyt on keksitty bentsoheterosyklisiä johdannaisia, joiden bent-senoidirenkaassa on karboksamidi-substituentti, joilla 25 johdannaisilla on yllättäen antagonistista vaikutusta yhtä tai useampaa leukotrieeneinä tunnettua arakidonihappo-metaboliittia vastaan ja esillä oleva keksintö perustuu tähän.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat 30 yhdisteet ovat heterosyklisiä amideja, joilla on kaava
Rd r ΓϊΛ
35 R/V^X/ RC
0 2 83866 jossa ryhmä >X-Y-Z< on (a) >C=CH-N< tai (b) >C=N-N< R1 on (2-10C)alkyyli, (3-8C)sykloalkyyli tai (3-8C)syklo-5 alkyyli(1-6C)alkyyli;
Ra on vety tai metyyli;
Rc on (l-4C)alkoksi;
Rd on (l-10C)alkyyli, joka voi olla substituoitu karbamo-yylisubstituentilla CONR2R3, jossa R2 ja R3 ovat toisis-10 taan riippumatta vety tai (l-6C)alkyyli, ja M on hapan ryhmä, joka on karboksi tai kaavan -C0.NH.S02R6 mukainen asyylisulfonamidiryhmä, jossa R6 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituotu (1-4C)alkyylillä; farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
15 On huomattava, että tietyt kaavan I mukaiset yh disteet, esimerkiksi sellaiset, joissa R1 sisältää asymmetrisesti substituoidun hiiliatomin, voivat olla optisesti aktiivisina ja raseemisina muotoina ja voidaan eristää sellaisina. Lisäksi on huomattava, että tietyt 20 kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla erillisinä ste- reoisomeerisina muotoina (E- ja Z-muoto) ja voidaan eristää sellaisina. Jotkut yhdisteet voivat esiintyä useampana kuin yhtenä tautomeerisenä muotona. Joillakin yhdisteillä esiintyy polymorfisuutta. On ymmärrettävä, että 25 esillä oleva keksintö käsittää kaikkien sellaisten rasee-misten, optisesti aktiivisten, tautomeeristen, polymor-fisten ja stereoisomeeristen muotojen ja niiden seosten valmistuksen, joilla on leukotrieeni-antagonistisia ominaisuuksia, jolloin alalla on hyvin tunnettua, miten val-30 mistetaan optisesti aktiivisia muotoja (esimerkiksi ra-seemisen muodon resoluution avulla tai syntetisoimalla optisesti aktiivisista lähtöaineista) ja erillisiä E- ja Z-stereoisomeerejä (esimerkiksi erottamalla kromatografisesta niiden seos) ja miten leukotrieeniantagonistiset 35 ominaisuudet määritetään jäljempänä kuvatuilla standar-dikokeilla.
3 8 3 8 6 6 Tässä tekstissä alkyyli tarkoittaa sekä suora-että haaraketjuisia alkyyliryhmiä, mutta viitattaessa yksittäisiin alkyyliryhmiin, kuten propyyliin, tarkoitetaan ainoastaan suoraketjuista (normaalia) ryhmää ja haaraket-5 juisista isomeereistä, kuten isopropyylistä, käytetään eri nimitystä.
Erityisiä edellä kuvattujen radikaalien M, R1, Rc jne. merkityksiä ovat seuraavat:
Kun R1 on (2-10C)alkyyli, se on esimerkiksi etyy-10 li, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-bu-tyyli, tert-butyyli, pentyyli, 3-metyylibutyyli, 1-etyy-lipropyyli, heksyyli, heptyyli, 1-etyylipentyyli tai no-nyyli.
Kun R1 on (3-8C)sykloalkyyli, se on esimerkiksi 15 syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli tai sykloheptyyli; ja kun R1 on (3-8C)sykloalkyyli(1-6C)-alkyyli, se on varsinkin esimerkiksi syklobutyylimetyyli, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 1-syklopen-tyylietyyli, 2-syklopentyylietyyli, 1-syklopentyylipro-20 pyyli, 1-sykloheksyylipropyyli, 1-syklopentyybutyyli, 1-sykloheksyylibutyyli.
(1-4C)alkoksiryhmä Rc on edullisesti metoksi tai etoksi.
(1-10C)alkyyliryhmä Rd on esimerkiksi metyyli, 25 etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek- butyyli, 3-metyylibutyyli, pentyyli tai heksyyli.
Siten erityisiä merkityksiä Rx:lle ovat 3-metyylibutyyli ja syklopentyylimetyyli, Rc:lle metoksi, Rd:lle metyyli, 2-karbamoyylietyyli ja l-(N,N-dimetyylikarbamo-30 yyli)etyyli ja M:lie karboksi ja kaavan -CO.NH.S02R6 mukainen asyylisulfonamidiryhmä, jossa R6 on 2-metyylife-nyyli.
Erityisen edullisesti edellä luetellut ryhmät ovat esimerkiksi seuraavia: 35 Rx: etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, pentyyli, 3-metyylibutyyli, 4 83866 l-etyylipropyyli, heksyyli, heptyyli, 1-etyylipentyyli, nonyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli, syklobutyylimetyy-li, syklopentyylimetyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-syklo-pentyylietyyli, 1-syklopentyylibutyyli, 1-sykloheksyyli-5 propyyli, 1-sykloheksyylibutyyli tai syklopentenyylime-tyyli;
Rc: metoksi;
Rd: metyyli, etyyli, propyyli tai butyyli, jotka ryhmät mahdollisesti ovat substituoidut ryhmällä CONR2R3; 10 R2: vety, metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli tai tert-butyyli; R3 (kumpikin erikseen valittuna): vety, metyyli tai etyyli; R6: fenyyli, 4-metyylifenyyli tai 2-metyylifenyyli.
15 Esimerkkejä erityisen mielenkiintoisista merkityk sistä ovat seuraavat: R1: syklopentyylimetyyli;
Rc: metoksi; ja R6: fenyyli ja 2-metyylifenyyli.
20 On huomattava, että edellä oleviin määriteltiin sisältyvät seuraavat kaavan I mukaisten yhdisteiden alaryhmät ; (i) indolit, joiden kaava on Ia 25 R,d
Ra r£Tvv.N
Rl Rjc Ia 30 (ii) indatsolit, joiden kaava on Ib
RC
Ra o, " * ° lii Ib 35 l! 5 83866
Keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat indoli johdannaiset, joiden kaava on Ha
Rd
Ra n 5 i i ιΓ” \ ^ N jLl/ OCH3 ja indatsolijohdannaiset, joiden kaava on Hb 10
Ra
Ra
• I lT VN
ri,nyV^ ^CH> 15 joissa kaavoissa R^n, Ra:n ja M:n merkitykset ovat mitkä tahansa edellä määritellyistä; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Keksinnön mukaisia erityisiä yhdisteitä on kuvattu 20 jäljempänä esitetyissä esimerkeissä. Niissä mainituista ovat kuitenkin erityisen edullisia yhdisteitä N-[4-[l-(2-karbamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibent-seenisulfonamidi ja N-[4-[5-(N-syklopentyylimetyylikar-25 bamoyyli)-l-[l-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)etyyli]indol-3- yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisul-fonamidi, joita voidaan käyttää joko vapaan hapon muodossa tai vastaavina farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina.
30 Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti hyväksyttä vistä suoloista ovat fysiologisesti hyväksyttävän kationin sisältävän emäksen kanssa muodostetut suolat, joista esimerkkejä ovat alkalimetallisuolat (varsinkin natrium ja kalium), maa-alkalimetallisuolat (varsinkin kalsium ja 35 magnesium), aluminium- ja ammoniumsuolat sekä myös sopi- 6 83866 vien orgaanisten emästen suolat, kuten trietyyliamiini-, morfoliini-, piperidiini- ja trietanoliamiinisuolat. Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat riittävän emäksisiä, voivat muodostaa happoadditiosuoloja esimer-5 kiksi vahvan hapon, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai fosforihapon kanssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti menetelmillä, jotka ovat tunnettuja rakenteellisesti analogisten heterosyklisten yhdisteiden valio mistuksesta, jolloin
(A) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on kar-boksyylihapporyhmä, hajotetaan sopiva esteri, jonka kaava on III
Rd 15 Ra 1 Γ n γ
Rc 111 0 I-- 20 COORh jossa Rh on sopivasti poistettavissa oleva hapon suoja-ryhmä ; (B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
25 jossa M on kaavan C0.NH.S02R6 mukainen ryhmä, kaavan I
mukainen yhdiste, jossa M on karboksi, saatetaan reagoimaan kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidijohdannaisen kanssa dehydratointiaineen läsnäollessa tai kaavan I mukaisen hapon reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoi-30 maan kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidin tai sen suolan kanssa; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kaavan I mukainen happomuodossa oleva yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, jonka kationi on fysio-3b logisesti hyväksyttävä.
7 83866
Sopivasti poistettava hapon suojaryhmä Rh on esimerkiksi (1-6C)alkyyli, jossa on mahdollisesti asetok-si-, (1-4C)alkoksi- tai (1-4C)alkyylitiosubstituentti, tai fenyyli tai bentsyyli. Edullisesti Rh on metyyli, 5 etyyli, propyyli, tert-butyyli, asetoksimetyyli, metok-simetyyli, 2-metoksietyyli, metyylitiometyyli, fenyyli tai bentsyyli.
Kaavan II mukaisen esterin hajotus voidaan suorittaa käyttäen mitä tahansa orgaanisessa kemiassa hyvin 10 tunnettua menetelmävaihtoehtoa. Hajotus voidaan siten suorittaa esimerkiksi tavanomaisella hydrolyysillä happa-missa tai emäksisissä olosuhteissa, jolloin tarpeen mukaan olosuhteet säädetään sellaisiksi, että molekyylin muiden funktionaalisten ryhmien hydrolyyttinen poistumi-15 nen on mahdollisimman vähäistä. Rh:n ollessa metyyli tämä esteri voidaan hajottaa myös nukleofiilisesti demetyloi-malla esimerkiksi litiumtioetoksidilla liuottimessa, kuten N,N'-dimetyylipropyleeniureassa. Joissakin tapauksissa, esimerkiksi Rh:n ollessa tert-butyyli, hajotus voi 20 tapahtua myös lämmön avulla esimerkiksi kuumentamalla kaavan III mukaista esteriä 100-150 °C:ssa joko sellaisenaan tai sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, kuten difenyylieetterissä. Lisäksi Rh:n ollessa tert-butyyli hajotus voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen trimetyy-25 lisilyylitriflaattia ja sitten vettä tavanomaisella mene telmällä. Edelleen tietyissä olosuhteissa, esimerkiksi Rh:n ollessa bentsyyli, hajotus on mahdollista suorittaa pelkistämällä esimerkiksi vedyllä noin normaalipaineessa sopivan katalysaattorin läsnä ollessa, esimerkiksi hiili-30 kantajalla olevan palladium- tai platinakatalysaattorin läsnäollessa.
Edullisessa menetelmässä kaavan III mukaisen esterin hajottamiseksi esteri saatetaan reagoimaan sopivan emäksen, esimerkiksi alkali- tai maa-alkalimetallihydrok-35 sidin tai -karbonaatin (esim. litiumhydroksidi, kalium- β 83866 hydroksidi, natriumhydroksidi, kalsiumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti) kanssa sopivassa vesipitoisessa liuotti-messa, esimerkiksi vedessä mahdollisesti yhdessä veden kanssa sekoittuvan alkanolin, glykolin, ketonin tai eet-5 terin (esim. metanoli, etanoli, etyleeniglykoli, 2-metok-sietanoli, asetoni, metyylietyyliketoni, tetrahydrofuraani tai 1,2-dimetoksietaani) kanssa lämpötilassa esimerkiksi 15-100 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä. Tätä menetelmää käytettäessä kaavan I mukai-10 nen karboksyylihappo, jossa M on karboksiryhmä, saadaan aluksi hydrolyysiin käytetyn emäksen suolana, joka voidaan eristää sellaisena tai muuttaa vapaaksi hapoksi tavanomaisin menetelmin hapon avulla, esimerkiksi reaktiossa vahvan hapon, kuten kloorivetyhapon tai rikkihapon 15 kanssa.
Menetelmän (B) mukaisesti kaavan mukainen happo voidaan esimerkiksi saattaa reagoimaan sopivan dehydra-tointiaineen, esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin 20 kanssa tai näiden hydrokloridi- tai hydrobromidisuolojen kanssa, mahdollisesti yhdessä orgaanisen emäksen, esimerkiksi 4-(dimetyyliamino)pyridiinin kanssa ja yhdessä kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidin kanssa sopivan liuottimen tai laimentimen, esimerkiksi dikloorimetaanin läs-25 näollessa, esimerkiksi lämpötila-alueella 10-50 °C, edullisesti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen hapon reaktiivinen johdannainen, esimerkiksi happohalogenidi (kuten happokloridi), happoanhydridi tai seka-anhydridi (kuten 30 N,N-difenyylikarbamiinihapon ja kaavan I mukaisen hapon välinen seka-anhydridi, joka on muodostettu viimeksi mainitun hapon natriumsuolan ja Ν,Ν-difenyylikarbamoyylipy-ridiniumkloridin välisessä reaktiossa), voidaan saattaa reagoimaan sopivan kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidin 35 alkalimetallisuolan (kuten litium-, natrium- tai kalium- li 9 83866 suolan) kanssa sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, Ν,Ν-dimetyyliformamidissa tai dikloorimetaanissa.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa alalla tunnetuin standardimenetelmin, esimerkiksi saattamalla kaavan I mukainen yhdiste reagoimaan sopivan emäksen kanssa, jonka kationi on fysiologisesti hyväksyttävä tai saattamalla 10 kaavan I mukainen riittävän emäksinen yhdiste reagoimaan sopivan hapon kanssa, jonka anioni on fysiologisesti hyväksyttävä.
Kaavan III mukaisten esterien valmistus voi tapahtua asyloimalla kaavan R^HRa mukainen amiini karboksyy-15 lihapolla (tai sen reaktiivisella johdannaisella), jonka kaava on IV
Rd rr >
20 ΗΟν^Λχ' IV
^'^''COORh
Edullinen kaavan IV karboksiryhmän reaktiivinen johdannainen on tämän karboksiryhmän alempi alkyyliesteri, esi-25 merkiksi metyyliesteri.
Kun asylointlaineena käytetään kaavan IV mukaisen hapon happohalogenidijohdannaista, niin mukana käytetään edullisesti sopivaa emästä, kuten trietyyliamiinia, N-me-tyylimorfoliinia, pyridiiniä, 2,6-lutidiinia tai 4-(dime-30 tyyliamino)pyridiiniä, edullisesti sopivan inertin liuottimen tai laimentimen kanssa, esimerkiksi dikloorimetaa-nin, dietyylieetterin, tetrahydrofuraanin tai 1,2-dime-toksietaanin kanssa.
Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukaisen hapon kanssa 35 voidaan käyttää sopivaa kondensointiainetta, esimerkiksi ίο 8 3 8 6 6 karbodi-imidiä (kuten disykloheksyylikarbodi-imidiä tai l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä tai näiden suoloja) tai 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia, edullisesti yhdessä sopivan inertin liuottimen tai laimenti-5 men kanssa, esimerkiksi N,N-dimetyyliformamidin tai jonkin edellä happohalogenidin yhteydessä mainitun kanssa.
Kun asylointiaineena käytetään kaavan IV mukaisen hapon alempaa alkyyliesteriä, niin reaktio suoritetaan 10 edullisesti ilman kondensointiainetta tai liuotinta käyttäen ylimäärin amiinia R1NHRa.
Asylointi suoritetaan yleensä lämpötila-alueella esimerkiksi -20 - +60 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
15 Kaavan III mukaisten esterien valmistus voi tapah
tua myös saattamalla yhdiste, jonka kaava on V
» .JyCxK
° Ά COORh reagoimaan kaavan U.Rd mukaisen reagenssin kanssa, jossa 25 U on poistuva ryhmä, kuten halogeeni.
Reaktio suoritetaan edullisesti sopivan emäksen läsnä ollessa, esimerkiksi alkalimetallihydridin, kuten natrium- tai kaliumhydridin läsnä ollessa, sopivassa inertissä liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi 30 tetrahydrofuraanissa, 1,2-dimetoksietaanissa, N-metyyli-pyrrolidonissa tai N,N-dimetyyliformamidissa. Vaihtoehtoisesti kaavan V mukaista yhdistettä voidaan käyttää etukäteen muodostetun vedettömän alkalisuolan muodossa, esimerkiksi saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoi-35 maan sopivan emäksen, kuten natrium- tai kaliummetoksi- li 83866 din, -tert-butoksidin tai -hydridin kanssa tai butyylili-tiumin kanssa, jossa tapauksessa reaktioon alkylointiai-neen kanssa voidaan käyttää laajempaa valikoimaa tavanomaisia liuottimia tai laimentimia. Kummassakin tapauk-5 sessa alkylointi suoritetaan edullisesti lämpötila- alueella -10 - +40 °C, sopivasti huoneen lämpötilassa tai lähellä sitä.
Sellainen kaavan III mukainen yhdiste, jossa >X-Y-Z< on edellä kohdassa (a) määritelty, voidaan valio mistaa saattamalla indoli, jonka kaava on VI
Rd 15 0
reagoimaan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on VII
COORh ja reaktio suoritetaan mahdollisesti sopivan Lewis-hapon 25 läsnä ollessa. Erityisen sopiva Lewis-happo on esimerkiksi hopeaoksidi, hopeakarbonaatti, hopeafluoroboraatti, hopeatrifluoriasetaatti, hopeatrifluorimetaanisulfonaat-ti, sinkkikloridi, ferrikloridi tai stannikloridi.
Valmistus tapahtuu yleensä parhaiten sopivassa 30 liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi asetonissa, dikloorimetaanissa, asetonitriilissä, eetteriliuottimes-sa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa, 1,4-dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, hiilivetyliuottimessa, kuten tolu-eenissa tai ksyleenissä lämpötila-alueella esimerkiksi 35 15-140 °C, edullisesti 80-110 °C.
i2 83866
Vaihtoehtoisesti valmistus tapahtuu ilman Lewis-happokatalysaattoria yleensä parhaiten sopivassa liuotti-messa tai laimentimessa, esimerkiksi polaarisessa liuot-timessa (kuten N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyylipro-5 pyleeniurea tai N-metyylipyrrolidoni) tai eetteriliuot- timessa (kuten dioksaani tai 1,2-dimetoksietaani), mahdollisesti yhdessä hiilivetylaimentimen, kuten tolueenin tai ksyleenin kanssa ja alkylointi suoritetaan yleensä sopivimmin lämpötilaalueella 50-160 °C, edullisesti 80-10 120 °C.
Kaavan III mukainen esteri, jossa >X-Y-Z< on edellä kohdassa (b) määritelty, voidaan valmistaa dehydratoi-malla amino-oksiimi, jonka kaava on IX
15 R,d • XX' COORh 20 saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste ensin reagoimaan sopivan kondensointiaineen kanssa, esimerkiksi karboksyy-lihappoanhydridin kanssa (kuten etikkahappo- tai propio-nihappoanhydridi), edullisesti sopivassa liuottimessa tai 25 laimentimessa, esimerkiksi klooratussa hiilivedyssä (kuten dikloorimetaani tai dikloorietaani), orgaanisen emäksen läsnäollessa (esimerkiksi 4-(dimetyyliamino)pyridii-ni) ja sen jälkeen kuumentamalla muodostunutta 0-asyyli-oksiimia edullisesti alennetussa paineessa ilman liuotin-30 ta tai laimenninta; tai kuumennus voidaan suorittaa myös sopivassa liuottimessa tai laimentimessa, esimerkiksi hiilivetyliuottimessa (kuten tolueeni tai ksyleeni), lämpötila-alueella 80-250 °C, edullisesti 140-200 °C.
Kaavan IX mukainen yhdiste voidaan dehydratoida 35 myös ilman etukäteen suoritettua asyylijohdannaisen muo- i3 8 3 8 66
dostamista kuumentamalla, edullisesti ilman liuotinta tai laimenninta, mutta myös sopivassa liuottimessa tai lai-mentimessa, kuten edellä mainituissa, lämpötila-alueella 150-300 °C, edullisesti 150-250 "C. Kaavan IX mukaisia 5 yhdisteitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin standardi-menetelmin yhdisteistä, joiden kaava on X
Rd
Ra ^VN'CH0 1 11 _ x m N ^ >^>^0 Rc 10 o COORh joita kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 vastaavista kaavan Ia mukaisista yhdisteistä alalla tunnetulla tavalla hapettavasti pilkkomalla tyydyttymätön sidos.
Milloin edellä olevissa menetelmissä tarvittavia lähtöaineita ei ole kaupallisina tuotteina, ne voidaan 20 valmistaa heterosyklisten yhdisteiden valmistuksessa käytetyillä standardimenetelmillä, jotka ovat analogisia rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden synteesien kanssa tai edellä kuvattujen menetelmien kanssa analogisilla menetelmillä.
25 Kaavan IV mukainen lähtöainehappo tai sen suojattu
johdannainen voidaan valmistaa kaavan XVIII
H
30
o H
mukaisesta heterosyklisestä karboksyylihaposta noudattaen samankaltaista menetelmää kuin valmistettaessa kaavan III 35 mukainen yhdiste kaavan V mukaisesta yhdisteestä sekä sen i4 83866 jälkeen alkyloimalla kaavan VII mukaisella yhdisteellä samoin kuin edellä kuvattu kaavan VI mukaisen yhdisteen alkyloinnin osalta. Vaihtoehtoisesti voidaan ensin suorittaa viime mainittu alkylointi ja sitten ryhmän Rd 5 liittäminen.
Kaavan V mukainen lähtöaineamidi voidaan valmistaa kaavan XVIII mukaisesta yhdisteestä tai sen suojatusta johdannaisesta muodostamalla amidi samoin kuin edellä on kuvattu yhdisteen IV amidoinnin osalta ja sen jälkeen al-10 kyloimalla kaavan VII mukaisella yhdistellä siten kuin edellä on esitetty. Vaihtoehtoisesti nämä menetelmät voidaan suorittaa päinvastaisessa järjestyksessä.
Kaavan VI mukainen lähtöaineindoli voidaan valmistaa 5-karboksi-indolista muodostamalla amidi samoin kuin 15 kaavan IV mukaisesta yhdisteestä ja sitten alkyloimalla indoli samoin kuin kaavan V mukainen yhdiste.
Kaavan III mukaiset välituotteet ovat uusia yhdisteitä ja ne kuuluvat myös keksinnön piiriin.
Kuten aikaisemmin esitettiin, kaavan I mukaisilla 20 yhdisteillä on leukotrieeniantagonistisia ominaisuuksia.
Siten ne ehkäisevät yhden tai useamman leukotrieeneinä tunnetun arakidonimetaboliitin vaikutusta, esimerkiksi C4, D4 ja/tai E4 leukotrieenien vaikutusta, jotka leuko-trieenit ovat voimakkaasti vaikuttavia spasmogeenejä 25 (erityisesti keuhkoissa), lisäävät suonten permeabili- teettia ja vaikuttavat astma-tulehdustautien syntyyn (ks. J.L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) sekä en-dotoksisen shokin (ks. J.A. Cook et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 235, 470) ja traumaattisen shokin syn-30 tyyn. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat siten olla käyttökelpoisia käsiteltäessä sairauksia, jotka johtuvat leukotrieeneistä ja joissa niiden vaikutusta halutaan vastustaa. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi allergiset keuhkosairaudet, kuten astma, heinänuha ja aller-35 ginen nuha ja tietyt tulehdustaudit, kuten keuhkoputken- is 83866 tulehdus, ektooppinen ja atooppinen ihottuma ja psoriasis sekä vasospastinen sydän-verisuonitauti ja traumaattiset shokkitilat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita leu-5 kotrieeniantagonisteja, joita voidaan käyttää aina, kun tällaista aktiivisuutta kaivataan. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat esimerkiksi arvokkaita farmakologisina standardeina uusien tautimallien ja kokeiden kehittämis- ja standardointityössä, joita tautimalleja ja kokeita käyte-10 tään uusien sellaisten terapeuttisten aineiden kehittämiseen, joita käytetään leukotrieeneistä johtuvien sairauksien käsittelyyn.
Kun kaavan I mukaista yhdistettä käytetään yhden tai useamman edellä mainitun taudin käsittelemiseen, sitä 15 annetaan sopivana farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen kanssa, joka koostumus on sellaisessa muodossa, joka soveltuu valittuun lääkkeen annostustapaan.
20 Tällaiset koostumukset ovat myös tämän keksinnön kohteena. Niitä voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin käyttäen täyteaineita ja sideaineita ja niitä voidaan annostaa erilaisina annosmuotoina. Koostumukset voivat oraaliseen lääkeantoon olla esimerkiksi tablettien, kapselien, 25 liuosten tai suspensioiden muodossa, rektaaliseen lääke-antoon suppositoreina, suonensisäiseen tai lihaksensisäiseen injektioon tai infuusioon steriilien liuosten tai suspensioiden muodossa, inhalaatioannostukseen aerosoleina tai sumuteliuoksina ja sisäänpuhallukseen jauheen muo-30 dossa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttäviä kiinteitä inerttejä laimen nusaineita, kuten laktoosia.
Oraaliseen lääkeantoon voidaan sopivasti käyttää tabletteja tai kapseleita, jotka sisältävät aina 250 mg:aan asti (tyypillisesti 5-100 mg) kaavan I mukaista 35 yhdistettä. Samoin suonensisäiseen tai lihaksensisäiseen i6 83 866 injektioon tai infuusioon voidaan sopivasti käyttää steriiliä liuosta tai suspensiota, joka sisältää korkeintaan 10 w/w-% (tyypillisesti 0,05 - 5 w/w-%) kaavan I mukaista yhdistettä.
5 Kaavan I mukaisen yhdisteen annos vaihtelee alalla tunnettuja periaatteita noudattaen, jolloin otetaan huomioon annostustapa, taudin vakavuus ja käsiteltävän potilaan koko ja ikä. Kaavan I mukaista yhdistettä annetaan lämminveriselle eläimelle (esimerkiksi ihmiselle) siten, 10 että tämä saa esimerkiksi 0,05 - 25 mg/kg (tavallisesti 0,5 - 10 mg/kg).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden leukotrieeni-anta-gonistiset ominaisuudet voidaan osoittaa standardikokein. Ne voidaan osoittaa in vitro esimerkiksi käyttäen Krellin 15 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436) kuvaamaa stan dardisoitua marsun henkitorvisuikalevalmistetta. Tässä menetelmässä henkitorvikudoksen suikaleita käytetään kahdeksan ryhmää, joista neljää käytetään aika/laimennin (dimetyylisulfoksidi)-kontrolleina ja neljää jokaista 20 koeyhdistettä varten. Kaikki suikaleet altistetaan 50 minuutin tasapainotusajan jälkeen 8 x 10'9 M leukotrieeni E4:lle (LTE4) ja vaste merkitään muistiin. Tämä LTE4-kon-sentraatio 8 x 10'9 M on sellainen, joka vaikuttaa ago-nistina noin tämän kudoksen 70-80-%:isen supistuksen 25 maksimisupistuksesta, LTE4 pestään pois 40-45 minuutin aikana ja menettely toistetaan kahdesti, jotta vakuututtaisiin LTE4:llä saatujen koetulosten toisiinnettavuudes-ta. Sama menetelmä voidaan toistaa käyttäen LTE4:n sijasta leukotrieeni C4:ää (LTC4) tai D4:ää ( LTD4) kon-30 sentraationa 8 x 10'9 M.
Kun kudoksella saadut tulokset on todettu toisiin-nettaviksi, koeyhdisteitä lisätään 40-45 minuutin pesu-ajan jälkeen neljään pesuveteen. 10 minuutin käsittelyn jälkeen koeyhdisteellä tai sen laimennusaineella lisä-35 tään 8 x 10'9 M LTE4:ää, LTD4:ää tai LTC4:ää ja tulokset i7 83866 merkitään muistiin. Koeyhdisteen aikaansaama ehkäisy prosentteina tai laimennusainekontrollin aiheuttama muutos prosentteina lasketaan kullekin kudokselle seuraavan yhtälön mukaan: ehkäisy-% = 100 x (edellisen vasteen jän-5 nityksen lisäys mg:oina - jännityksen lisäys mg:oina koeyhdisteen läsnäollessa) jaettuna edellisen vasteen jännityksen lisäyksellä mgroina. Laimennusainekontrollin ja koeyhdisteen %-muutosten keskiarvot lasketaan ja tulosten merkitsevät erot arvioidaan käyttäen Student'in pa-10 rittomien lukujen t-koetta. Koeyhdisteille altistetuilla kudoksilla suoritetaan uusintakokeet 45 minuutin pesuajän jälkeen LTE4:ää, LTD4:ää tai LTC4:ää käyttäen. Jos tällöin kudoksen vaste on sama kuin edellisessä kokeessa ennen koeyhdisteelle altistusta, niin lisäkokeita suoritetaan. 15 Jos vaste ei ole palautunut pesukäsittelyn jälkeen, kudosnäytteet hylätään. Kaikissa määrityksissä käytetään mukana syklo-oksigenaasiinhibiittoria, indometasiinia 5 x 10'6 M.
Kaavan I mukaiset yhdisteet osoittautuivat yleensä 20 tilastollisesti merkitsevän aktiivisiksi LTC4:n, LTD4:n ja/tai LTE4:n antagonisteiksi edellä olevassa kokeessa konsentraationa noin 10‘5 M tai paljon alhaisempana kon-sentraationa.
is 83866
Yllä kuvatulla menetelmällä saatiin seuraavat tulokset käytettäessä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, joilla on kaava
Rd
Ra
1 Y
/N \ X
i / och^ R II3 CHj A.
| No -1 R1.- | Ra |>X-Y-Z< | Rd | M iKouris- Ipitöi-I
il III I .tuksen jsuus i
Il ill i lestymxnen1 1 il II I I | (%) |(uM) |
I i | I H | >c=chn< |h2ncoch2ch2 I co2h I 50 I 1,0 I
I I '—/ III I I I I
| 2 I „ I H | >C=CHN< | CH3 | C02H | 33 | 1,0 |
II III II II
| 3 | " | H |>C=CHN< I(CH3)2NC0CH(CH3)I C02H | 68 110,0 I
Il III II II
| 4 I " I H |>C=N-N< I CH3 | C02H | 37 | 3,3 |
I l II I I \ I I I
| 5 I I H |>C=CH-N< |H2NC0CH2CH2 |conhso^Q| *o I 0,001| | 6 I " I H |>C=CH-N< | CH3 | " I 36 I 0,01 |
11,1 I I I II
| 1 I | H |>C=CH-N< |(CH.)„NC0CH(CH„) I " | 49 | 0,01 |
, ι ι ~ ι i I I I II
| 8 | | | H |>C=CH-N< | CH, | C0„H | 35 | 3,3 |
. Il II I I I II
| 9 I r^y\| CH3 |>C=CH-N< l CH3 I C02H l 63 11 o, o I
i i Lv i i_i _i_l_l_I
i9 83 866
Näiden yhdisteiden selektiivinen vaikutus leuko-trieeni-antagonisteina, jotka eivät vaikuta epäspesifi-sesti sileiden lihasten jännitystä alentavina aineina, voidaan osoittaa in vitro käyttäen epäspesifistä spasmo-5 geeniä bariumkloridia konsentraationa 1,5 x 10‘3 M
jälleen indometasiinin läsnäollessa konsentraationa 5 x 10‘6 M.
Leukotrieeni-antagonistinen vaikutus voidaan osoittaa myös in vivo laboratoriokoe-eläimillä esimerkik-10 si marsuilla suoritetulla tavanomaisella aerosolikokeel-la, jossa marsuille annetaan etukäteen koeyhdistettä (yleensä 15-60 minuuttia ennen leukotrieeniannosta) ennen LTD4-aerosolisuihketta (aluksi 3 ml liuosta, jossa 30 pg/ml) ja mitataan koeyhdisteen vaikutus keskimääräiseen 15 aikaan, joka kuluu leukotrieenin aiheuttaman hengitysmal-lin muutoksen (esimerkiksi hengenahdistuksen alkaminen) alkamiseen ja sitä verrataan aikaan, joka on saatu ilman lääkeannostusta olevilla kontrollimarsuilla. Yleensä kokeillut kaavan I mukaiset yhdisteet saivat aikaan merkit-20 sevän ajanpidennyksen leukotrieenin aiheuttaman hengityk sen muutoksen alkamiseen sekä oraalisesti että suonensisäisesti annostettuina tai inhalaationa annoksena noin 100 mg/kg tai huomattavasti alempana annoksena ilman, että useampikertainen minimi-tehokas-annos aiheutti min-25 käänlaisia merkkejä ei-toivotuista sivuvaikutuksista.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä rakenteeltaan jossakin määrin muistuttavia yhdisteitä on kuvattu EP-hake-musjulkaisussa 166591, US-patenteissa 3 271 416 ja 3 470 298 ja FR-M-patenteissa 4035 ja 7631.
30 EP-hakemusjulkaisussa 166591 kuvataan tiettyjä in- doli-2-alkaanihappoja prostaglandiiniantagonisteina. Niiden sanotaan olevan myös leukotrieenisynteesin inhibiit-toreita. Julkaisussa ei kuitenkaan mainita, että nämä yhdisteet olisivat leukotrieeniantogonisteja. EP-hakemus-35 julkaisu 166591 julkaistiin 2. tammikuuta 1986 eli esil- 2o 83866 lä olevan hakemuksen ensimmäisen etuoikeuspäivän (17.10.1985) jälkeen. Siltä osalta kuin keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet ovat indo-lijohdannaisia, on huomattava, että yhdisteet ovat subs-5 tituoituja 3-asemassa ja substituoimattomia 2-asemassa.
Ne eroavat siten rakenteeltaan olennaisesti EP-hakemus-julkaisussa 166591 esitetyistä yhdisteistä, jotka ovat substituoituja 2-asemassa.
US-patenteissa 3 271 416 ja 3 470 298 ja FR-M-pa-10 tenteissä 4035 ja 7631 ei missään kuvata kaavan I mukaisia yhdisteitä eikä niissä esitetä, että tällaisilla yhdisteillä voi olla kiinnostavaa farmakologista aktiivisuutta, erityisesti leukotrieeniantagonisteina.
US-patentissa 3 271 416 on esitetty tiettyjä a-(l-15 bentsyyli-3-indolyyli)substituoituja alempia alifaattisia happoja, jotka ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina. US-patentissa 3 470 298 on esitetty tiettyjä in-datsol-3-yyli)oksialkaanihappoja tulehduksenvastaisina aineina. Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut 20 kaavan I mukaiset yhdisteet ovat bentsoehappo- tai bent-seenisulfonamidijohdannaisia. Tämä erottaa nämä uudet yhdisteet selvästi US-patenttien 3 271 416 ja 3 470 298 mukaisista yhdisteistä, jotka ovat alifaattisten karbok-syylihappojen johdannaisia.
25 FR-patentissa 4035 on esitetty tiettyjä tulehduk- senvastaisia 6-asyyliaminoindatsoleja, jotka eivät ole substituoituja renkaan missään muussa asemassa. Substi-tuenttien puuttuminen erottaa nämä tunnetut yhdisteet selvästi keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista yh-30 disteistä. FR-patentissa 7631 on esitetty tiettyjä tuleh-duksenvastaisia indatsolijohdannaisia, joiden indatsoli-rengas voi olla substituoitu 1-, 5- ja 6-asemassa. Subs-tituentin puuttuminen 3-asemassa erottaa ne selvästi keksinnön mukaisesti valmistetuista uusista yhdisteistä.
35 Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimer- 21 83866 keillä, jotka eivät rajoita sitä. Jollei muuta ilmoiteta, niin esimerkeissä (i) kaikki toimenpiteet suoritettiin huoneen tai ympäristön lämpötilassa, so. lämpötila-alueella 18-25 °C; 5 (ii ) liuotin haihdutettiin kiertohaihduttimessa alennetussa paineessa (600 - 4 000 Pa, 4,5 - 30 mmHg) haudelämpötilassa korkeintaan 60 °C; (iii ) flash-kromatografia suoritettiin käyttäen Merck Kieselgeliä (Art 9385) ja kolonnikromatografia 10 käyttäen Merck Kieselgel 60 (Art 7734) (näitä aineita toimitti E. Merck, Darmstadt, Saksan Liittotasavalta); ohutkerroskromatografia suoritettiin Analtech 0,25 mm si-likageeli GHLF levyillä (Art 21521), joita toimitti Analtech, Newark, DE, USA; 15 (iv) reaktion kulkua seurattiin yleensä ohutker- roskromatografiällä ja reaktioajat ilmoitetaan vain esimerkkinä; (v) sulamispisteet ovat korjaamattomia ja (haj.) tarkoittaa hajoamista; ilmoitetut sulamispisteet ovat ku- 20 vatulla tavalla valmistettujen materiaalien sulamispisteitä; polymorfismi saattaa aiheuttaa joissakin valmistuksissa erilaisia sulamispisteitä omaavien materiaalien eristämisen; (vi) kaikki lopputuotteet olivat ohutkerroskroma-25 tografisesti olennaisen puhtaita ja niiden ydinmagneet- tiset resonanssispektrit NMR) ja mikroanalyysitulokset olivat tyydyttäviä; (vii) saannot on ilmoitettu ainoastaan esimerkkeinä; 30 (viii) milloin NMR-lukuja ilmoitetaan, ne on il moitettu delta-arvoina suurimmille diagnostisille protoneille miljoonasosina (ppm) suhteessa sisäisenä standardina käytettyyn tetrametyylisilaaniin (TMS) määritettyinä 80 MHz tai 250 MHz taajuuksilla käyttäen liuottimena 35 CDC13, DMS0-d6 tai CD30D; signaalien muodoista käytetään 22 83 866 tavanomaisia lyhenteitä, esimerkiksi: s = singletti, d = dubletti, m = multipletti jne; lisäksi "Ar" tarkoittaa aromaattista ryhmää tai signaalia; (ix) alennetut paineet on ilmoitettu absoluutti- 5 sinä paineina Pascaleina (Pa); muut paineet on ilmoitettu mittaripaineina bareina; (x) kemiallisilla symboleilla on tavalliset merkitykset; myös seuraavia lyhenteitä on käytetty: v (tilavuus), w (paino), sp. (sulamispiste); ja 10 (xi) joillekin yhdisteille on annettu kirjainmerk ki, esimerkiksi (A)', johon viitataan myöhemmissä esimerkeissä .
Esimerkki 1
Metyyli-4-[1—(2-karbamoyylietyyli) -5-(N-syklopen-15 tyylimetyylikarbamoyyli)indoli-3-yylimetyyli]-3-metoksi- bentsoaatti
Hopea(I)oksidia (0,17 g) lisättiin 1-(2-karbamoyylietyyli )-5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)indolin (0,70 g) ja metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatin 20 (B) (0,19 g) liuokseen 1,4-dioksaanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin valolta suojattuna 80 °C:ssa typpikehässä 12 tuntia. Sitten seos laimennettiin 1:1 v/v etyyliasetaatti: eetteriseoksella (50 ml) ja suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin 25 (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu keltainen ku mi puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (500 ml) käyttäen eluenttina 5:95 v/v metanoli:klorofor-miseosta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,14 g, 39 %) valkeana kiinteänä aineena, sp. 189-191 °C (haj.); NMR 30 (250 MHz, DMSO-d6): 1,2 - 1,8 (leveä m, 8H, syklopen- tyyli), 2,2 (sep. 1H, syklopentyylimetiini), 3,2 (t, 2H, CH2NH), 7,2 (m, 2H), 7,3 (leveä s, 1H, C0NH2), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, 1H, H6-indoli), 8,0 (s, H4-indoli), 8,3 (t, 1H, NHCO).
35 Lähtöaineindoli valmistettiin seuraavasti: 23 83 866 (a) Syklopentyylinitriilin (15 g) liuos eetterissä (115 ml) lisättiin tipoittain typpikehässä palautusjääh-dyttäen kuumennettuun litiumaluminiumhydridin (9 g) lietteeseen eetterissä (200 ml). Seosta käsiteltiin natrium- 5 sulfaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, sitten seos suodatettiin. Suodos kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin syklopentyylimetyyliamiinia (13 g, 84 %) keltaisena nesteenä; IR (pelkkä): 3300, 3340, 1600 cm'1.
(b) Syklopentyylimetyyliamiinin (2,66 g), 5-kar-10 boksi-indolin (4,76 g), 4-(dimetyyliaminopyridiinin (3,60 g) ja 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidihydrokloridin (5,67 g) liuosta dikloorimetaanissa (60 ml) sekoitettiin 12 tuntia typpikehässä. Meripihkan-värinen liuos laimennettiin dikloorimetaanilla (150 ml), 15 pestiin peräkkäin 10-%:isella (w/v) Na2C03-vesiliuoksel-la, 10-%:isella (v/v) kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu meripihkanvärinen öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (700 ml) käyttäen eluoin-20 tiin 1:3 v/v etyyliasetaatti:kloroformiseosta, jolloin saatiin 5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)indoli (A) (5,17 g, 80 %) valkeina kiinteinä kiteinä, sp. 110-112 °C; NMR (80 MHz, CDC13): 1,0 - 2,4 (leveä m, 9H, syk-lopentyyli), 3,4 (dd, 2H, CH2N), 6,2 (leveä, 1H, NH), 6,6 25 (m, 1H, H3-indoli), 7,3 (t, 1H, H2-indoli), 7,4 (d, 1H, H7-indoli), 8,5 (leveä, 1H, CONH).
(c) 5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)indolin (A) (1,50 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (DMF) (5 ml) lisättiin sekoittaen typpikehässä natriumhydridin (0,16 30 g) lietteeseen DMFissä (15 ml) pitäen lämpötila O °C:ssa. Seos lämmitettiin huoneen lämpötilaan 15 minuutiksi, sitä käsiteltiin akryyliamidin (0,66 g) liuoksella DMF:ssä (5 ml) ja seosta sekoitettiin 12 tuntia. Seos kaadettiin ammoniumkloridin kylmään, kyllästettyyn vesiliuokseen ja 35 muodostunut maitomainen suspensio uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin peräkkäin vedellä ja 24 83866 suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin.
Saatu kirkas öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (700 ml) käyttäen eluenttina 7:9 v/v meta-noli:etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin l-(2-karba-5 moyylietyyli)-5(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)indoli (0,70 g, 36 %) kumimaisena valkeana vaahtona; NMR (80 MHz, CDC13): 1,2 2,2 (leveä m, 9H, syklopentyyli), 2,7 (t, 2H, CH2C0), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 4,5 (t, 2H, CH2CH2CO), 5,4 (leveä, 2H, C0NH2), 6,5 (dd, 1H, H3-indo-10 li), 7,2 (d, 1H, H2-indoli), 7,3 (d, 1H, H7-indoli), 7,6 (dd, 1H, H6-indoli), 8,0 (m, 1H, H4-indoli).
Lähtöaineena käytetty bromiesteri (B) valmistettiin seuraavasti: (d) 3-metoksi-4-metyylibentsoehapon (6,0 g) liuos-15 ta metanolissa (120 ml) käsiteltiin asetyylikloridilla (6 ml), sitten sekoitettiin 36 tuntia. Liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (100 ml) ja liuos haihdutettiin. Tämä toistettiin, jolloin saatiin metyyli-3-me-toksi-4-metyylibentsoaatti (6,34 g, 98 %) värittömänä öl-20 jynä; NMR (80 Hz, CDC13): 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 2 x 0CH3), 7,1 (d, 1H), 7,5 (m, 2H).
(e) Kohdassa (d) kuvatulla menetelmällä valmistetun esterin (121,2 g) liuosta hiilitetrakloridissa (1,4 1) sekoitettiin ja keitettiin hiljalleen palautus-25 jäähdyttäen kuumentaen 350 W volframilampulla samalla huuhtoen liuosta T-putken välityksellä liitetyn vesipumpun puhaltamalla ilmavirralla. Liuokseen lisättiin tipoittaan bromin (107,2 g) liuos hiilitetrakloridissa (500 ml) neljän tunnin kuluessa. Liuotin haihdutettiin, 30 jolloin saatiin vaaleankeltainen kiinteä aine, jota hierrettiin 500 ml:ssa 1:9 v/v eetteri:heksaaniseosta. Kiinteä aine koottiin suodattamalla, jolloin saatiin metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatti (B) (111,7 g, 64 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 87-90 °C; NMR 35 (80 MHz, CDClj): 3,9 (2s, 6H, 2 x 0CH3), 4,5 (s, 2H,
BrCH2), 7,4 (m, 3H ).
25 8 3 8 6 6
Esimerkki 2 4-/Ί-(2-karbamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyylimetyy-1ikarbamoyy1i)indo1-3-yy1imetyy1i/-3-metok sibentsoe-happo 5 4-/Ί-(2-karbamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyylimetyy- 1ikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatin (0,13 g) liuosta metanolin (2 ml), tetrahydrofuraanin (2 ml) ja veden (1 ml) seoksessa käsiteltiin litiumhydrok-sidi-raonohydraatilla (0,07 g). Seosta sekoitettiin 12 tun-10 tia, sitten seos konsentroitiin haihduttamalla orgaaniset liuottimet. Saatu vesiliuos tehtiin happameksi 10-%:isella (v/v) kloorivetyhapolla. Muodostunut valkea sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,10 g, 79 %) valkeana jauheena, 15 sp. 129-131°C.
Analyysi kaavalle C27H31N3°5·®^ 1^0:
Laskettu: C 66,65 H 6,63 N 8,64 Saatu: C 66,98 H 6,64 N 8,44
Esimerkki 3 20 Metyyli-4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1 - metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-inetoksibentsoaatti Metyyli-4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-indol-3-yylimetyyli_7-3-metoksibentsoaatin (C) (1,52 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin 0°C:ssa 25 natriumhydridin (0,088 g) lietteeseen N,Ν-dimetyyliform-amidissa. Seosta sekoitettiin typpikehässä 20 minuuttia 0°C:ssa ja 15 minuuttia 25°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin 0°:seen, sitä käsiteltiin jodimetaanin (0,57 g) kylmällä liuoksella N,N~dimetyyliformamidissa (2 ml), sitten 30 seoksen annettiin lämmetä 25°C:seen. Seos jäähdytettiin jälleen 0°C:seen, siihen lisättiin kyllästettyä ammonium-kloridin vesiliuosta ja seos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Meripih-35 kanvärinen jäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä si-likageelillä (500 ml) käyttäen eluenttina 1:9 v/v 26 83866 etyyliasetaatti:kloroformiseosta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,86 g, 55 %) valkeana vaahtona; osittainen NMR (80 MHz, CDC13): 3,4 (dd, 2H, CH2N), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,12 (s, 2H, 5 ArCH~), 6,11 (t, 1H, NH), 6,8 (s, 1H, H2-indoli), 8,00 Δ 4 (leveä s, 1H, H -indoli).
Lähtöaineindoli (C) valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttäen lähtöaineina 5-(N-syklopentyylimetyyli-karbamoyyli)indolia (A) ja metyyli-4-bromimetyyli-3-metok-10 sibentsoaattia (B) , jolloin saatiin me tyyli-4-/"5- (N-syklo-pentyylimetyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksi-bentsoaatti (C) (1,14 g, 33 %) ruskeana vaahtona; osittai nen NMR (80 MHz, CDC13): 3,45 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 4,17 (s, 2H, ArCH2>, 6,17 (t, 15 1H, NHCO) , 7,01 (d, 1H, H2-indoli) , 7,16 (d, 1H) , 8,04 (leveä s, 1H, H^-indoli), 8,45 (leveä s, 1H, NH).
Esimerkki 4
Metyyli-4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1 -/1 - (N ,N-dimetyylikarbamoyyli) etyyli_7indol-3-yyli-20 metyyli7-3-metoksibentsoaatti
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 3, mutta käyttäen jodimetaanin sijasta N,N-dimetyyli-2-bromi-propanamidia, saatiin otsikon yhdiste 29 %:n saannolla me-ripihkanvärisenä vaahtona; osittainen NMR (80 MHz, CDCl3): 25 1,62 (d, 3H, CHCH3), 2,78 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s, 3H, NCH3), 3,93 (dd, 2H, NCHj), 3,89 (s, 3H, 0CH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,11 (s, 2H, ArCH2), 5,29 (q, 1H, CH3CH), 7,01 (s, 1H, H2-indoli).
Esimerkki 5 30 Metyyli-4-/5- (N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli) -1 - metyyli-indatsol-3-yyliraetyyli7-3-metoksibentso-aatti
Metyyli-4-/"2- (asetoksi-imino) -2-/5- (N-syklopentyyli-metyy1ikarbamoyy1i)-2-(metyyliamino)fenyyli7etyyli7-3-35 metoksibentsoaattia (63,5 mg) pantiin sekoitussauvalla varustettuun kartiomaiseen pulloon ja pulloon imettiin 11 83866 vakuumipumpulla 16,7 Pa vakuumi. Pullo upotettiin kuumennettuun (200°C) öljyhauteessa viideksi minuutiksi, jona aikana kiinteä aine sekoitettaessa suli ja muodostunut me-ripihkanvärinen neste kupli. Jäähtynyt tuote puhdistettiin 5 flash-kromatografiällä silikageelillä (300 ml) käyttäen eluenttina 1:3 v/v etyyliasetaatti:kloroformiseosta, jolloin saatiin otsikon yhdiste (52,0 g, 93 %) valkeana kiinteänä aineena; NMR (80 MHz, CDCl^): 1,2 - 2,0 (leveä m, 9H, syklopentyyli), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 3,9 - 4,0 (3s, 9H, 2 x 10 =CH3, NCH^)f 4,4 (s, 2H, ArCH2), 6,0 (leveä kumpu, 1H, NH), 7,1 - 7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, 1H, H6-indoli), 8,0 (le- 4 veä s, 1H, H -indoli).
Lähtöaineena käytetty oksiimiasetaatti valmistettiin seuraavasti käyttäen lähtöaineena esimerkin 3 mukai-15 sesti valmistettua 4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyy-li)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli/-3-metoksibentsoaattia: (a) Rose Bengalia (0,004 g) lisättiin metyyli-4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoaatin (0,383 g) liuokseen ve-20 dettömässä metanolissa (50 ml). Saatu punainen liuos lisättiin yhdessä magneettisekoitussauvan kanssa kvartsifoto-lyysilaitteeseen, joka oli varustettu kaasudispersioput-kella, jäähdyttimellä, kuivausputkella ja vedellä jäähdytetyllä upotettavalla suojakotelossa olevalla volframi-25 halogeenilampulla (Sylvania-GTE, tyyppi DVY, 650 W). Liuosta sekoitettiin ja säteilytettiin johtaen samalla siihen happea. Lisättiin uusi erä Rose Bengalia (0,004 g) ja käsittelyä jatkettiin vielä 50 minuuttia. Liuos haihdutettiin ja viskoosinen punainen jäännös puhdistettiin flash-30 kromatografiällä silikageelillä (1 800 ml) käyttäen eluenttina 2:3 v/v kloroformi:etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin 4-/2-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-2-(for-myyli)(metyyli)aminofenyyli7-2-oksoetyyli7-3-metoksibent-soaattia (0,156 g, 43 %) viskoosisena oranssinvärisenä öl-35 jynä; NMR (250 MHz, CDC13) : 1,2 - 1,8 /8H, (CH^^, 2,1 (m, 1H, CHCH2N), 3,25 (s, 2,1 H, NCH3, isomeeri A), 28 83866 3,35 (s, 0,9H, NCH3, isomeeri B), 3,42 (dd, 2H, CH2NH), 3,81 (s, 2,1H, OCH^, isomeeri A), 3,88 (s, 0,9H, =CH3, isomeeri B), 3,91 (s, 3H, C02CH3), 4,14 (s, 1,4H, ArCH2CO, isomeeri A), 4,30 (s, 0,6H, ArCH2CO, isomeeri B), 6,2 (le-5 veä t, 1H, NH) , 7,2 - 8,3 (7H).
(b) Metyyli-4-/'2-/5- (N-syklopentyylimetyylikarba-moyyli)-2-(formyyli)(metyyli)aminofenyyli/-2-oksoetyyli7-3-metoksibentsoaatin (0,142 g) ja hydroksyyliamiini-hydroklo-ridin (0,13 g) liuosta vastatislatussa vedettömässä pyri-10 diinissä (10 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 12 tuntia typpikehässä. Jäähtynyt liuos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Saatu meripihkanvärinen öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin 15 flash-kromatografiällä silikageelillä (1 200 ml) käyttäen eluenttina 2:3 v/v etyyliasetaattirkloroformiseosta, jolloin saatiin metyyli-4-/2-/5-(N-syklopentyylimetyylikarba-moyyli)-2-metyyliaminofenyyli7-2-(hydroksi-imino)etyyli/- 3-metoksibentsoaatti (0,088 g, 65 %) vaaleanpunaisena kiin-20 teänä aineena: NMR (250 MHz, CDC13): 1,2 - 1,8 /8H, (CH2)4J, 2,0 (m, 1H, CHCH2N) , 2,9 (d, 3H, NCH-j) , 3,3 (dd, 2H, CH2N) , 3,9 (s, 3H, OCH3) , 4,0 (s, 3H, OCH-j) , 4,3 (s, 2H, ArCH2), 5,8 (leveä t, 1H, NHCO), 8,6 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,5 - 7,8 (4H), 8,0 (leveä q, 1H, CH3NH).
25 (c) Metyyli-4-/2-/5-(N-syklopentyylimetyylikarba- moyyli)-2-metyyliaminofenyyli/-2-(hydroksi-imino)etyyli7~ 3-metoksibentsoaatin 79,9 mg), 4-(dimetyyliamino)pyridii-nin (22 mg) ja etikkahappoanhydridin (0,17 ml) liuosta di-kloorimetaanissa (11 ml) sekoitettiin typpikehässä 15 tun-30 tia. Liuos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin 5-%:isella (w/v) natriumvetysulfaattiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin metyyli-4-/^2- (asetoksi-imino)-2-[S-(N-syklo-pentyylimetyylikarbamoyyli)-2-metyyliaminofenyyli/etyyli/-35 3-metoksibentsoaatti (74,1 mg, 85 %) vaaleanpunaisena kiinteänä aineena; NMR (80 MHz, CDC13): 1,2 - 1,8 /8H, 29 83866 (CH2)47, 2,1 (s, 3H, CH3CO), 3,0 (d, 3H, NCH-j) , 3,3 (dd, 2H, CH2NH), 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH3>, 4,3 (s, 2H, ArCH2), 5,8 (leveä, 1H, NHCO), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4 -7,6 (m, 3H) , 7,8 (d, 1H) , 8,5 (leveä, 1H, CII3NH) .
5 Esimerkki 6 4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1-metyyli-indol-3-yy1 ime ty y 1 i.J - 3 -me tok s iben t soehappo Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2, käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 3 kuvattua βει 0 teriä ja pesemällä alkalinen liuos etyyliasetaatilla ennen happameksi tekemistä, saatiin otsikon yhdiste 89 %:n saannolla norsunluunvärisenä kiinteänä aineena, sp. 237-239°C.
Analyysi kaavalle C25H28N2°4 . 0,3 C4Hq02:
Laskettu: C 70,41 H 6,86 N 6,27 15 Saatu: C 70,08 H 6,82 N 6,55
Esimerkki 7 4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1-/1 -(N,N-d ime tyy 1 ikar bamoyy 1i)etyy1i7 indol-3-yy1 ime tyy 1 i_7 - 3 -metoksibentsoehappo 20 Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2, käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 4 kuvattua esteriä, saatiin otsikon yhdiste 59 %:n saannolla norsunluunvärisenä kiinteänä aineena, sp. 146-147°C.
Analyysi kaavalle C29H35N3°5*0'5 H20: 25 Laskettu; C 67,68 H 7,05 N 8,16
Saatu: C 67,67 H 6,89 N 7,92
Esimerkki 8 4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1-metyyli-indatsol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo 30 Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2 käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 5 kuvattua esteriä, saatiin otsikon yhdiste 90 %:n saannolla valkeana kiinteänä aineena, sp. 240-242°C (haj.).
Analyysi kaavalle C24H2^N304.0,2 H20: 35 Laskettu: C 67,81 H 6,50 N 9,88
Saatu: C 67,61 H 6,45 N 9,73 30 83866
Esimerkki 9 Ν-/4-/Ί- (2-karbamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyyli-metyylikarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksi-bentsoyyli7~2-metyylibentseenisulfonamidi 5 4-/1 -(2-karbamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyylimetyy- likarbamoyyli)indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehapon (77 mg), 4-(dimetyyliamino)pyridiinin (20 mg), 1-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridin (37 mg) ja o-tolueenisulfonamidin (28 mg) liuosta dikloori-10 metaanissa (2,0 ml) sekoitettiin typpikehässä 48 tuntia.
Seos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin 10-%:isella (v/v) kloorivetyhapolla, vedellä ja suolaliuoksella ja haihdutettiin. Saatua valkea kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatti:heksaaniseoksesta, jolloin saatiin valkea 15 kiinteä otsikon yhdiste (37 mg, 37 %), sp. 140-145°C (haj.). Analyysi kaavalle C^^H^gN^OgS.1,0 Laskettu: C 62,94 H 6,21 N 8,64
Saatu: C 63,10 H 6,14 N 8,24
Esimerkki 10 20 N-/4-/5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-1-metyy- li-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoyyli-3-me-tyylibentseenisulfonamidi
Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 9, käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 6 kuvattua hap-25 poa, saatiin otsikon yhdiste norsunluunvärisenä jauheena (51 %), sp. 152-154°C.
Analyysi kaavalle C32H35N3°5S·0'7 H20:
Laskettu: C 65,55 H 6,26 N 7,17
Saatu: C 65,36 H 6,19 N 7,35 30 Esimerkki 11 N-/4-/5- (N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli) -1 - (N,N-dimetyylikarbamoyyli)etyyli/ indol-3-yylimetyy-li/-3-metoksibentsoyyli7-2-metyylibentseenisulfon-amidi 35 Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 9, käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 7 kuvattua 3i 83866 happoa, saatiin otsikon yhdiste norsunluunvärisenä jauheena (68 %), sp. 144-145°C.
Analyysi kaavalle C3gH42N4°6 . 1 , 2 H20:
Laskettu: C 63,54 H 6,20 N 8,16 5 Saatu: C 63,61 H 6,20 N 8,16
Esimerkki 12
Metyyli-4-/*1 -metyyli-5-/N-(3-metyylibutyyli)karba-moyyli/indol-3-yylimetyyli7-3-nietoksibentsoaatti Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 3, 10 käyttäen kuitenkin lähtöaineena metyyli-4-/5-/N-(3-metyyli-butyyli)karbamoyyli/indol-3-yylimetyyli/-3-metoksibentso-aattia (E), saatiin otsikon yhdiste 29 %:n saannolla valkeana kiinteänä aineena; osittainen NMR (80 MHz, CDCl^): 0,95 /a, 6H, CHiC^)^, 3,47 (q, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, 15 NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH-j) , 4,12 (s, 2H, ArCH2)/ 6,01 (leveä t, 1H, NH), 6,79 (s, 1H, H^-indoli). Lähtöaineindoli (E) valmistettiin seuraavasti: a) Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1, kohdassa b, käytttäen kuitenkin 3-metyylibutyyliamiinia 20 syklopentyylimetyyliamiinin sijasta, saatiin 5-/N-(3-metyy-libutyyli)karbamoyyli/indoli (F) 72 %:n saannolla valkeana kiinteänä aineena; osittainen NMR (80 MHz, CDC13): 0,96 /d, 6H, CH(CH3)27, 3,50 (q, 2H, NCH2>, 6,09 (leveä t, 1 H, CONH), 6,60 (leveä s, 1H, H3-indoli) , 7,37 (d, 1H, 25 H^-indoli), 8,06 (s, 1H, H^-indoli), 8,54 (leveä s, 1H, NH) .
b) Hopea(I) oksidia (4,92 g) lisättiin indolin (F) (2,05 g) liuokseen tolueenissa (15 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen valolta suojat- 30 tuna typpikehässä 24 tuntia. Siihen lisättiin metyyli-4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatin (B) (2,31 g) liuos to lueenissa (5 ml) ja sekoittamista jatkettiin 95°C:ssa neljä tuntia. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin meri-35 pihkanvärinen kumi, joka puhdistettiin flash-kromatogra- fialla silikageelillä (862 ml) käyttäen eluenttina 1:99 v/v 32 83866 metanoli:kloroformiseosta, jolloin saatiin (E) (0,47 g, 13 %) valkeana vaahtona; osittainen NMR (80 MHz, CDCl^): 0,92 [d, 6H, CHiCH-j)^, 3,40 (q, 2H, NCH2) . 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, ArCH2), 6,18 (leveä t, 1H, CONH), 5 7,98 (leveä s, 1H, H^-indoli), 8,84 (leveä s, 1H, NH).
Esimerkki 13 4-/Ί-metyyli-4-/N-(3-metyylibutyyli)karbamoyyli7-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoehappo Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2, 10 käyttäen kuitenkin lähtöaine-esterinä esimerkissä 12 kuvattua yhdistettä, saatiin otsikon yhdiste 67 %:n saannolla valkeana kiinteänä aineena, sp. 190-191°C.
Analyysi kaavalle ^4^28^^4 :
Laskettu: C 70,57 H 6,91 N 6,86 15 Saatu: C 70,63 H 6,96 N 6,70
Esimerkki 14
Metyyli-4-/5-/N-(syklopentyylimetyyli)-N-metyylikar-bamoyyli_7-1 -metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksi-bentsoaatti 20 Hopea(I)oksidia (0,30 g) lisättiin 5-/N-(syklopen tyylimetyyli) -N-metyylikarbamoyyli7-1-metyyli-indolin (G) (0,35 g) liuokseen dioksaanissa (2 ml). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen valolta suojattuna typpikehässä kaksi tuntia. Sitten lisättiin metyyli-25 4-bromimetyyli-3-metoksibentsoaatin (B) (0,33 g) liuos dioksaanissa (1 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 18 tuntia. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin meripihkanvärinen kumi, joka puhdistettiin 30 flash-kromatografiällä silikageelillä (223 ml) käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (75,2 mg, 13 %) valkeana vaahtona; osittainen NMR (80 MHz, CDC13): 3,01 (s, 3H, C0NCH3), 3,51 (leveä d, 2H, NCH2), 3,74 (s, 3II, NCII3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 35 4,10 (s, 2H, ArCH2), 6,81 (s, 1H, H2-indoli).
\ 33 83866 Lähtöaine-indoli (G) valmistettiin seuraavasti: 5-/fa-syklopentyylimetyyli) karbamoyylij^indolin (A) (0,76 g) liuos N,N-dimetyyliformamidissa (6 ml) lisättiin 0°C:ssa natriumhydridin (0,18 g) lietteeseen N,N-dimetyy-5 liformamidissa (6 ml). Seosta sekoitettiin typpikehässä viisi minuuttia 0°C:ssa ja 60 minuuttia 25°C:ssa. Reak-tioseos jäähdytettiin jälleen 0°C:seen, sitä käsiteltiin dimetyylisulfaatin (0,88 g) liuoksella N,N-dimetyyliform-amidissa (5 ml) ja seosta sekoitettiin sitten 80°C:ssa 10 18 tuntia. Seos kaadettiin ammoniumkloridin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Saatu meripihkanvärinen öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelillä (144 ml) 15 käyttäen eluenttina 1:9 v/v etyyliasetaatti:kloroformiseos-ta, jolloin saatiin (G) (0,35 g, 39 %) meripihkanvärisenä öljynä; osittainen NMR (80 MHz, CDC13): 3,04 (s, 3H, CONCH3), 3,42 (leveä d, 2H, NCH2), 3,78 (s, 3H, NCH3), 6,49 (d, 1H, H3-indoli), 7,06 (d, 1H, H2-indoli), 7,26 20 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, 1H, H4-indoli).
Esimerkki 15 4-/5-/N-syklopentyylimetyyli-N-metyylikarbamoyyli7-1-metyyli-indol-3-yylimetyyli7-3-metoksibentsoe-happo 25 Samankaltaisella menetelmällä kuin esimerkissä 2, käyttäen kuitenkin lähtöaineena esimerkissä 14 kuvattua esteriä, saatiin otsikon yhdiste 45 %:n saannolla norsun-luunvärisenä kiinteänä aineena, sp. 112-114°C.
Analyysi kaavalle C26H30N2°4*3 H20: 30 Laskettu: C 70,98 H 7,01 N 6,37
Saatu: C 70,77 H 6,89 N 6,22
Claims (3)
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisten hetero-syklisten amidien valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 Rd Ra Z. i Γ II Y 1 Rl/ X RC 0 1-
10 I jossa ryhmä >X-Y-Z< on (a) >C=CH-N< tai (b) >C=N-N<
15 R1 on (2-10C)alkyyli, (3-8C)sykloalkyyli tai (3-8C)syklo-alkyyli(1-6C)alkyyli; Ra on vety tai metyyli; Rc on (1-4C)alkoksi; Rd on (l-10C)alkyyli, joka voi olla substituoitu karbamo-20 yylisubstituentilla CONR2R3, jossa R2 ja R3 ovat toisistaan riippumatta vety tai (1-6C)alkyyli, ja M on hapan ryhmä, joka on karboksi tai kaavan -C0.NH.S02R6 mukainen asyylisulfonamidiryhmä, jossa R6 on fenyyliryhmä, joka voi olla substituotu (l-4C)alkyylillä; 25 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (A) yhdisteiden valmistamiseksi, joissa M on kar-boksyylihapporyhmä, hajotetaan sopiva esteri, jonka kaava on III
30 Rd j
0 I_
35 I COORh I! 35 83866 jossa Rh on sopivasti poistettavissa oleva hapon suoja-ryhmä ; (B) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa M on kaavan C0.NH.S02R6 mukainen ryhmä, kaavan I 5 mukainen yhdiste, jossa M on karboksi, saatetaan reagoimaan kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidijohdannaisen kanssa dehydratointiaineen läsnä ollessa tai kaavan I mukaisen hapon reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan R6.S02.NH2 mukaisen sulfonamidin tai sen 10 suolan kanssa; ja kun halutaan valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, kaavan I mukainen happomuodossa oleva yhdiste saatetaan reagoimaan emäksen kanssa, jonka kationi on fysiologisesti hyväksyttävä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[4-[l-(2-kar-bamoyylietyyli)-5-(N-syklopentyylimetyylikarbamoyyli)-indol-3-yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibent-seenisulfonamidi tai N-[4-[5-(N-syklopentyylimetyylikar-20 bamoyyli)-1-[1-(N,N-dimetyylikarbamoyyli)etyyli]indol-3- yylimetyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisul-foamidi tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Yhdiste,jonka kaava on III, jossa Rh on (1-6C)-alkyyli ja jossa ryhmä >X-Y-Z<, R1, Ra, Rc ja Rd ovat pa-25 tenttivaatimuksessa 1 määritellyt. 36 8 3 8 6 6
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8525658 | 1985-10-17 | ||
| GB858525658A GB8525658D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocyclic amide derivatives |
| GB868609176A GB8609176D0 (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Carboxamide derivatives |
| GB8609176 | 1986-04-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864191A0 FI864191A0 (fi) | 1986-10-16 |
| FI864191A FI864191A (fi) | 1987-04-18 |
| FI83866B FI83866B (fi) | 1991-05-31 |
| FI83866C true FI83866C (fi) | 1991-09-10 |
Family
ID=26289900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864191A FI83866C (fi) | 1985-10-17 | 1986-10-16 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4918094A (fi) |
| EP (1) | EP0220066B1 (fi) |
| JP (1) | JP2512724B2 (fi) |
| KR (1) | KR900004385B1 (fi) |
| AU (1) | AU595839B2 (fi) |
| CA (1) | CA1336192C (fi) |
| DE (1) | DE3684549D1 (fi) |
| DK (1) | DK169964B1 (fi) |
| ES (1) | ES2032384T3 (fi) |
| FI (1) | FI83866C (fi) |
| GB (1) | GB8623429D0 (fi) |
| GR (1) | GR3004137T3 (fi) |
| HK (1) | HK18197A (fi) |
| HU (1) | HU197724B (fi) |
| IE (1) | IE60480B1 (fi) |
| IL (1) | IL80335A (fi) |
| NO (1) | NO170482C (fi) |
| NZ (1) | NZ217962A (fi) |
| PT (1) | PT83558B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3650567T2 (de) * | 1985-10-17 | 1997-02-20 | Zeneca Inc | Medizinische Indol- und Indazol-Ketosulfonderivate |
| US5041460A (en) * | 1988-04-14 | 1991-08-20 | Ici Americas Inc. | Heter-aliphatic carboxamides |
| US5286740A (en) * | 1989-12-11 | 1994-02-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Carbamoyl derivatives |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| DK0455596T3 (da) * | 1990-05-04 | 1994-11-28 | Ciba Geigy Ag | Substituerede indoler |
| US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| EP0511477B1 (en) * | 1991-03-11 | 1996-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivatives |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| ES2072125T3 (es) * | 1991-10-25 | 1995-07-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de indoles substituidos. |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| ES2050611B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-12-16 | Ici Plc | Una nueva forma fisica de un derivado de carbamoilindol con propiedades antagonistas de leucotrienos. |
| US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| WO2001007031A1 (fr) * | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Derives de benzene, compositions immunostimulantes ou agents de retablissement de la pharmacosensibilite les contenant |
| US6614627B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-09-02 | Hitachi, Ltd. | Magnetic disk apparatus |
| WO2010111060A1 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain |
| JP2020111510A (ja) * | 2017-03-29 | 2020-07-27 | 科研製薬株式会社 | インダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| FR4035M (fi) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
| FR7631M (fi) * | 1968-08-13 | 1970-01-26 | ||
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| BE738727A (en) * | 1969-09-11 | 1970-02-16 | Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs | |
| DE2854987A1 (de) * | 1978-12-20 | 1980-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene |
| US4499299A (en) * | 1981-12-30 | 1985-02-12 | Ici Americas Inc. | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
| GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| GB8426474D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1986
- 1986-09-30 GB GB868623429A patent/GB8623429D0/en active Pending
- 1986-10-16 ES ES198686308054T patent/ES2032384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 NZ NZ217962A patent/NZ217962A/xx unknown
- 1986-10-16 IL IL80335A patent/IL80335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 DK DK495886A patent/DK169964B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 JP JP61246448A patent/JP2512724B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 AU AU63985/86A patent/AU595839B2/en not_active Ceased
- 1986-10-16 NO NO864130A patent/NO170482C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 IE IE273886A patent/IE60480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 DE DE8686308054T patent/DE3684549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 FI FI864191A patent/FI83866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 EP EP86308054A patent/EP0220066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 US US06/919,845 patent/US4918094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 PT PT83558A patent/PT83558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 KR KR1019860008670A patent/KR900004385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 HU HU864302A patent/HU197724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 CA CA000520794A patent/CA1336192C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-29 US US07/458,868 patent/US5049679A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 US US07/458,876 patent/US5049576A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 GR GR910401149T patent/GR3004137T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18197A patent/HK18197A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83866C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva heterocykliska amider. | |
| FI83865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara heterocykliska amidderivat. | |
| US4894386A (en) | Aliphatic carboxamides | |
| JPH0768211B2 (ja) | 新規複素環式カルボキサミド誘導体 | |
| US4837235A (en) | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists | |
| EP0290145B1 (en) | Aliphatic carboxamides | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| US5179112A (en) | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ZENECA INC. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ZENECA INC. |