KR870003983A

KR870003983A - 카복사미드 유도체의 제조방법 및 조성물

Info

Publication number: KR870003983A
Application number: KR1019860008670A
Authority: KR
Inventors: 페터 로버트 베른스테인; 프레드리크 제프레이 브라운; 빅토르 기울리오 마타싸; 잉 콩 이
Original assignee: 모톤 에드워드 골드버그; 아이씨아이 아메리카스 아이엔씨
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1986-10-16
Publication date: 1987-05-06
Also published as: EP0220066A2; AU6398586A; FI864191A; IL80335A; US4918094A; PT83558A; JP2512724B2; HK18197A; NO170482C; FI864191A0; NZ217962A; GR3004137T3; NO864130L; DK495886A; EP0220066A3; AU595839B2; NO170482B; GB8623429D0; ES2032384T3; DK495886D0

Abstract

내용 없음

Description

카복사미드 유도체의 제조방법 및 조성물

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims

일반식(1)의 화합물 또는 제약학적으로 사용 가능한 당해 염.

식중, 그룹＞ X-Y-Z＜는 (a) ＞ C=CH-N＜ (b) ＞ C=N-N＜ (c) ＞ N-(CH₂)₂-N＜ (d) ＞ CH-CH₂-N＜및 (e) ＞ N-N=C＜으로부터 선택된 것; A는 Z가 질소일 때 직접 결합하고 Z가 탄소일때 산소; R¹은 임의로 하나 이상의 불소 치환체를 가진(2-10C)알킬; 식중(1-6C)알킬 부분이 임의로 불소 또는 (1-4C)알콕시 치환체를 가질 수 있고 페닐 부분이 임의로 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐(1-6C)알킬; 흑종의 사이클 부분이 임의로 하나의 불포화 결합을 가질 수 있고 임의로 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체를 가질 수 있는 (3-8C)사이클로알킬 및(3-8C)사이클로알킬-(1-6C)알킬로부터 선택된 것; Ra는 수소 또는 메틸; Rc는 수소 및 (1-4C)알콕로부터 선택된 것; Rd는 수소, (3-8C)사이클로알킬, (3-8C)사이클로알킬-(1-4C)알킬 또는 임의로 하나 또는 두개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지며, 부가적으로 신아노, 카복시, 1H-테트라졸-5-일, (1-4C)알콕시카보닐, 일반식 CONR²R³의 카바모일, 일반식 NR⁴CONR²R³의 우레이도, 일반식 OCONR²R³의 카바모일옥시, 일반식 NR⁴COOR⁵의 카바메이트, 일반식 NR⁴COR⁵의 아실아미노, 일반식 OCOR⁵의 아실옥시 일반식 S(O)_nR⁵의 (임의로 산화된) 티오그룹으로부터 선택된 치환체 P를 임의로 가지는 (1-10C)알킬로써, (1) R²는 수소, (1-6C)알킬, 및 임의로 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 페닐; R³및 R⁴는 독립적으로 수소 및 (1-6C)알킬로부터 선택된 것; 또는 (2) R²및 R³는 근접한 질소와 함께 피롤, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 N-(1-6C)알킬페라진 환을 형성; R⁴는 수소 또는 (1-6C)알킬; R⁵는(1-4C)알킬 및 임의로 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 페닐; n은 0,1 또는 2; 및 M은 카복시, 일반식 -CO.NH.SO₂R⁶의 아실설폰아미드 잔사 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택된 산성 그룹으로서 R⁶는 (1-6C)알킬, (3-8C)사이클로알킬, (6-12C)아릴, 원자 중 최소한 하나가 탄소이고 최소한 하나가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 것인 5-12원자로 구성된 헤테로아릴 및 (6-12C)아릴 -(1-4C)알킬로써 혹종의 방향족 또는 헤테로 방향족 부분이 할로겐, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 및 트리플루오로 메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있음.
제1항에 있어서, 식중 R¹은 임의로 하나 이상의 치환체를 가진(3-7C)알킬; (1-4C)알킬 부분이 임의로 불소 또는 (1-4C)알콕시 치환체를 가질 수 있고 페닐 부분이 임의로 할로겐,(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 페닐(1-4C)알킬; 혹종의 사이클 부분이 임의로 하나의 불포화 결합을 가질 수 있고 임의로 1 또는 2개의 (1-4C)알킬 치환체를 가질 수 있는 (3-6C) 사이클로알킬 및 (3-6C)사이클로알킬-(1-4C)알킬로부터 선택된 것이고; Ra는 수소이고; Rd는 수소, (3-6C)사이클로알킬, (3-6C)사이클로알킬-(1-2C)알킬 또는 임의로 하나의 이중 또는 삼중 결합을 가지고, 부가적으로 시아노, 카복시 1H-테트라졸-5-일, (1-2C)알콕시카보닐, 일반식 CONR²R³의 카바모일, 일반식 S(O)_nR⁵의 산화된 티오 그룹으로부터 선택된 치환체 P를 임의로 가지는 (1-5C)알킬로써 (1)R²는 수소, (1-4C)알킬, 및 임의로 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로 부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 페닐이고, R³는 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된 것이거나; (2)R²및 R³는 근접한 질소와 함께 피페리딘, 모폴린, 피페라진 또는 N-(1-2C)알킬피페라진 환을 형성하고; R⁵는 (1-4C)알킬 및 임의로 할로겐, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 페닐로부터 선택된 것이고; n은 1 또는 2이고; M은 카복시, 일반식 -CO.NH.So₂R의 아실설폰아미드 잔사 및 1H-테트라졸-5-일로부터 선택된 산성 그룹으로써 R⁶는(1-4C)알킬, (3-6C)사이클로알킬, 페닐 및 원자 중 최소한 하나가 탄소이고 최소한 하나가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 것인 5 또는 6원자로 구성된 헤테로아릴으로써, 혹종의 방향족 또는 헤테로 방향족 부분이 할로겐, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
제2항에 있어서, 식중 R²및 R³는 독립적으로 수소 및 (1-4C)알킬로부터 선택된 것이고; R⁵는 (1-4C)알킬이고; n은 1 또는 2이고; R⁶는 (1-4C)알킬, 페닐, 및 원자 중 최소한 하나가 탄소이고 최소한 하나가 산소, 황 및 질소로부터 선택된 것인 5 또는 6원자로 구성된 헤테로아릴로부터 선택된 것으로, 혹종의 방향족 또는 헤테로 방향족부분이 할로겐, 아미노, (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 화합물.
제1항에 있어서,

(ⅰ)일반식(1a)의 인돌;

(ⅱ) 일반식(1b)의 인다졸;

(ⅲ) 일반식(1c)의 테트라하이드로퀸옥사린;

(ⅳ) 일반식(1d)의 인돌린; 및

(ⅴ) 일반식(1e)의 인다졸로부터 선택된 화합물 또는

제약학적으로 사용 가능한 단해 염.
제4항에 있어서, 식중 M이 카복시, 1H-테트라졸-5-일 또는 R⁶가 제1항에서 전술한 바와 같이 임의로 치환된 페닐인 일반식 -CO.NH.SO₂R⁶의 라디칼인 화합물.
제1항에 있어서, 식중 R¹,R2,Rd 및 M이 제1항에서 전술한 혹종의 의미를 가지는 일반식(2a)의 인돌

유도체 및 일반식(2b)의 인다졸 유도체로 부터 선택된 화합물.
제1항에 있어서, 식중 R¹이 (a) 각각 임의로 하나 이상의 불소 치환체에 의해 치환될 수 있는 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 및 노닐; (b) 각각 임의로 알킬 부분에서 매톡시 및 에톡시에 의해 치환 될 수 있고 각각 임의로 페닐 부분에서 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 것에 의해 치환될 수 있는 벤질, 1-페닐 에틸, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-메틸, 1-페닐에틸, 1-페닐프로필, 1-페닐부틸 및 1-페닐펜틸; (c) 각각의 사이클 부분이 임의로 메틸, 에틸 또는 이소프로필에 의해 치환될 수 있는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로부틸메틸 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로펜틸프로피, 1-사이클로펜틸부틸, 및 1-사이클로헥실부틸, 및 (d) 각각의 사이클 부분이 임의로 메틸, 에틸 또는 이소프로필에 의해 치환 될 수 있는 사이클로펜틸, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐-(1-6C)-알킬, 및 사이클로헥센-일-(1-6C)알킬로부터 선택된 것이고; Rc는 메톡시 또는 에톡시이고; Rd는 각각의 알킬 그룹이 부가적으로 치환체 P를 임의로 가지는, 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3-메틸부틸, 펜틸, 헥실, 비닐 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸알릴, 3-메틸부트-2-에닐, 1, 3-부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 2-프로피닐, 및 3-부티닐이고; 특별한 그룹이 (1-6C)알킬일 때 R², R³, R⁴및 피페라진의 N-치환체는 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 및 펜틸로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고 R⁵는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; R⁶는 각 방향족 또는 헤테로 방향족 부분이 임의로 페닐부분에 대해 R¹에서 전술한 바와같이 치환될 수 있는 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 벤질, 1-나프틸메틸 또는 2-나프틸메틸인 화합물.
식중 그룹 ＞X-Y-Z＜는 다음의 그룹으로부터 선택된 것이고;

(a) ＞C=CH-N＜

(b) ＞C=N-N＜

(c) ＞N-(CH₂)₂-N＜

(d) ＞CH-CH₂-N＜및

(e) ＞N-N=C＜

A 는 Z가 질소일 때 직접 결합하고 Z가 탄소일때 산소이고; R¹은 3-메틸부틸 또는 사이클로펜틸메틸이고; Ra는 수소 또는 메틸이고; Rc는 메톡시이고; Rd는 메틸, 2-카바모일에틸 또는 1-(N,N-디메틸카바모일)에틸이고; M은 카복시 또는 식중 R⁵가 2- 메틸페닐인 일반식 -CO.NH.SO2 R⁶의 아실설폰아미드 잔사인 일반식(1)의 화합물 또는 제약학적으로 사용 가능한 당해염.
제1항에 있어서, 식중 R¹이 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 삼차-부틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, 헥실, 헵틸, 1-에틸펜틸, 노닐, 벤질, 4-클로로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 4-메틸벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 1-메틸-1-페닐에틸 1-페닐프로필, 2-페닐펜틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로펜틸부틸, 1-사이클로헥실프로필, 1-사이클로헥실부틸, 사이클로펜테닐메틸, 또는 1-사이클로헥센-4-일메틸이고; Rc는 수소 또는 메톡시이고; Rd는 부가적으로 치환체 P를 임의로 가지는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1, 3- 부타디에닐 또는 2-프로피닐이고 R², R³및 R⁴는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것으로써 (a) R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 삼차-부틸, 펜틸, 2-메틸페닐 또는 4-클로로페닐이고 R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; (b) R²및 R³는 근접한 질소와 함께 피페리딘, 모플린 또는 N-메틸피페라진 환을 형성하고 R⁴는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R⁵는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 2-메틸페닐 또는 4-클로로페닐이고; R⁶는 메틸, 이소프로필, 부틸, 사이클로펜틸, 페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐, 2-클로로페닐, 2-아미노페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-나프틸, 티엔-2-일 또는 6-사이클로피리드-3-일인 화합물.
제1항에 있어서, 식중 R¹이 사이클로펜틸메틸이고; Rc가 메톡시이고; R⁶가 페닐, 2-아미노페닐,-메틸페닐, 2-메톡시페닐 또는 2-클로로페닐인 화합물.
N-[4-[1-(2-카바모일에틸)-5-(N-사이클로펜틸 메틸카바모임)-인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠 설폰아미드 및 N-[4-[5-(N-사이클로펜틸 메틸카바모일)-1-[1-(N,N-디메틸카바모일)에틸]인돌-3-일메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드로부터 선택된 화합물 또는 제약학적으로 사용가능한 당해 염.
전술한 제1항 내지 제11항의 어느 한항에 있어서, 생체학적으로 사용 가능한 양이온을 형성하는 염기로 제조한 염.
(A)식중 M이 카복실산 그룹인 제1항의 화합물에 대해서는, 식중 Rh가 편의상 후술된 산 보호그룹인 일반식(3)의 적당한 에스테트를 분해시키고;

(B) 일반식 R¹NHRa의 아민을 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(4)의 카복실산 또는

반응적인 당해 유도체로 알킬화시키고;

(C) 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(5)의 화합물을 (1) 일반식 U.Rd의 시약.

(2) 임의로 비닐 그룹에 부가적인 알킬 치환체를 가지는, 일반식 CH₂=CHP의 적당한 편극화된 비닐시약 및 (3) 일반식 CH=CP의 적당한 편극화된 에티닐 시약으로부터 선택된 것과 반응시키고;

(D) 식중＞X-Y-Z＜가 제1항에서 전술한 (a)의 의미인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 일반식 (6)의 인돌을

(1) 적당한 루이스 산의 존재하에, 또는 (2) 루이스 산 없이, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(7)의

알킬화제와 반응시키고;

(E)식중 M이 1H-테트라졸-5-일 라디칼인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 일반식 (8)의 시아노 유도체를 아지드와

반응시키고

(F) 식중 M이 일반식 CO.NH.SO₂.R⁶의 그룹인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 M이 카복시인 일반식(1)의 화합물을 탈수재의 존재하에 일반식 R⁶.SO₂.NH₂의 설폭아미드와 반응시키고

(G) 식중 ＞X-Y-Z＜가 제1항에서 전술한 (b)의 의미인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식 (9)인 아미노 옥심을 먼저 적당한 축합제와 반응시킨 다음 가열하거나; 앞서 화합물을 유도하지

않고, 일반식(9)의 아미노-옥심을 가열하여 탈수시키고;

(H) 식중 ＞X-Y-Z＜가 제1항에서 전술한 (b)의 의미인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 일반식 (11)의 인다졸을

식중 T가 COORh또는 CN이고, U가 일반식(11)의 인다졸의 Hal과 같거나 다른 할로겐인 일반식(7)의 화합물과 교차 결합시켜 식중 ＞X-Y-Z＜가 제1항에 전술한 (b)의 의미인 일반식(3) 또는 (8)의 당해 화합물을 얻은 다음, COORh 그룹 또는 CN그룹을 각각 방법(A) 또는 (E)를 사용하여 M에 대해 전술한 의미중 하나로 전환시키는 것으로 구성된 방법(A) 또 (E)의 변형된 방법을 행하고;

(Ⅰ) 식중 ＞X-Y-Z＜ 가 제1항에서 전술한 (c) 또는 (e)의 의미인 일반식(1)의 화합물에 대해서는

일반식(12)의 이미노 화합물을 적당한 염기의 존재하에, 용매내에서 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(7)의 알킬화제로 알킬화시키고;

(J) 식중 ＞X-Y-Z＜ 가 제1항에서 전술한 (d)의 의미인 일반식 (1)의 화합물에 대해서는, 식중 ＞X-Y-Z＜ 가 제1항에서 전술한 (a)의 의미인 일반식(1)의 인돌을 촉매 수소화시키고;

(K) 식중 Rd가 하나의 이중 결합을 가진 일반식의 화합물의 이중 결합을 환원시켜 식중 Rd가 이중 결합을 가지지 않는 일반식(1)의 당해 화합물을 얻고;

(L) 식중 P가 카복시 그룹인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것이고 Rh가 방법(A)에 기술된 바와 같은 일반식(13)의 에스테르를

방법 (A)에 의해 분해시키고;

(M) 식중 P가 일반식 CONR²R³의 카바모일 그룹인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 일반식 HNR²R³의 아민을 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식 (14)의 당해 산 또는

반응적인 당해 유도체를 알킬화시키고;

(N) 식중 P가 1H-테트라졸-5-일인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(15)의 니트릴을 방법(E)에 의해 아지드와 반응시키고;

(O) 식중 P가 NR⁴CONR²R³, OCONR²R³, NR⁴COOR⁵, NR⁴COR⁵또는 OCOR⁵인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것이고 QH가 NRK⁴H 또는 OH인 일반식 (16)의 화합물을 알킬화제로 알킬화시키고;

(P) 식중 P가 (O)_nR⁵이고 n이 0인 일반식(1)의 화합물에 대해서는, 식중 T가 M에 대해 전술한 의미로부터 선택된 것인 일반식(17)의 화합물을 일반식 R⁵SH의 머켑탄과 반응시키고;

(Q) 식중 P가 S(O)ⁿR⁵이고 n이 0 또는 1인 일반식 (1)의 화합물에 대해서는, 식중 n이 0이거나 n이 1인 일반식 (1)의 당해 화합물을 산화시키고;

(R) 식중 Ra가 메틸인 일반식(1)의 화합물에 대해서는 식중 Ra가 수소이고, 다르게 정의되지 않는다면, L이 임의로 하나 또는 두개의 이중 또는 삼중 결합을 가지는 (1-10C)알킬렌 그룹이고; T는 (1)식중 Rh가 임의로 아세톡시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬티오 치환체를 가지는 (1-6C)알킬 그룹으로부터 선택된 것인 COORhl (2)CN; 및 (3) 제1항에서 M에 대해 전술한 의미로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고; U가 할로겐, 알칸설포닐옥시 또는 아렌설포닐옥시이고; Hal이 할로겐인 일반식(1)의 당해 화합물을 메틸화시키고, 그런 후, 제약학적으로 사용 가능한 염이 필요할때는, 제약학적으로 사용가능한 양이온을 얻기 위해 일반식(1)의 화합물의 산성 형태를 염기와 반응시키는 것으로부터 선택되는 제1항의 화합물을 제조하는 방법.
식중 Rh가 임의로 아세톡시, (1-4C)알콕시 또는 (1-4C)알킬티오 치환체를 가지는 (1-6C)알킬; 페닐; 또는 벤질이고; 그룹 ＞X-Y-Z＜ A, R¹, Ra, Rc 및 Rd가 제1항 내지 제12항에서 전술한 혹종의 의미인 일반식(3)의 화합물.
레우코트리엔을 길항하는 양의 제1항의 화합물 또는 제약학적으로 사용 가능한 당해 염 및 비독성인 제약학적으로 사용가능한 희석제 또는 담체로 구성된 제약학적 조성물.
제1항의 화합물의 효용량을 포유 동물에 투여하는 것으로 구성된 살아 있는 포유 동물에 하나 이상의 형태인 레우코트리엔의 하나 이상의 작용을 길항하는 방법.

※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.