HU197724B - Process for production of derivatives of of indolil and indasolil carboxamid and medical compositions containing them - Google Patents
Process for production of derivatives of of indolil and indasolil carboxamid and medical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU197724B HU197724B HU864302A HU430286A HU197724B HU 197724 B HU197724 B HU 197724B HU 864302 A HU864302 A HU 864302A HU 430286 A HU430286 A HU 430286A HU 197724 B HU197724 B HU 197724B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- group
- pharmaceutically acceptable
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új heterociklusos karboxamid-származékok, pontosabban benzo-heterociklusos karboxamidokból levezethető benzoesav-származékok és a megfelelő acil-szulfonamidok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a „leukotriének gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több farmakológiai hatását antagonizálják, ennek megfelelően a gyógyászat minden olyan területén alkalmazhatók, ahol szükség van a leukotriének hatásának antagonizálására. Ezek a vegyületek például allergiás rendellenességek, így asztma, gyulladásos megbetegedések vagy endotoxikus vagy traumás sokk-állapotok kfezelésére alkalmasak. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 166 591 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés prosztaglandin-antagonista és leukotrién-szintézist gátló hatású indol-2-alkánkarbonsav-származékokat ismertet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a benzol gyűrűn karboxamid-szubsztituenst hordozó új benzo-heterociklusos vegyületek jelentősen gátolják a leukotriének farmakológiai hatását.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben az -X-Y-2-csoport)C=CH-N<vagy )C=N -hírcsoportot jelent.
R1 3—7 szénatomos aíkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1—4 szénatomos aíkilcsoportot jelent,
Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent,
Rc 1—4 szénatomos aíkilcsoportot jelent, Rd adott esetben -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos aíkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos aíkilcsoportot képvisel, és
M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R® 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői, például az R1 csoportban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó származékok optikailag aktív izomerek és racemátok formájában képződhetnek és különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek más képviselői sztereoizomerek formájában képződhetnek. Egyes (I) általános képletű vegyületek tautomer módosulatok, illetve polimorf módosulatok formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan izomerjének, izomer-elegyének, tautomer vagy polimorf módosulatának vagy azok elegyeinek előállítására kiterjed, amelyek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi izomerek önmagukban ismert módszerekkel különíthetők el egymástól, és azok leukotrién-antagonista hatását ismert módszerekkel határozhatják meg. Az optikailag aktív izomereket például a racemátok rezolválásával vagy optikailag aktiv kiindulást anyagok felhasználásával állíthatják elő. A sztereoizomereket például az izomer-elegy kromatografáfásával választhatják szét egymástól.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportjait képezik a (Ila) általános képletű indol-származékok és a (Ilb) általános képletű indazol-származékok — a képletekben R1, Ro, Rd és M jelentése a fenti —, valamint azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. A példákban felsorolt vegyületek közül kiemelkedően előnyös az N-[4-(l:(2-karbamoil-etil)-5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil)-indol-3-iI-metil)-3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szulfonamid és az N- [4-(5- (N-ciklopentil-metil-karbamoil)-l-(l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil)-indol-3-il-metil) -3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szulfonamid, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal, így alkálifém- (például nátrium- és kálium-), alkáliföldfém- (például kalcium- és magnézium-), alumínium- és ammónium-bázisokkal képezett sók, továbbá szerves bázisokkal, így trietil-aminnal, morfolinnal, piperidinnel és trietanol-aminnal képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületek — a képletben X-Y-Z, R1, Rfl, Rd és Rc jelentése a fenti és Ra karboxilcsoportra felvihető és hagyományos módszerekkel lehasítható védőcsoportot jelent — Ra védőcsoportját lehasítjuk, majd kívánt esetben az így kapott, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal reagáltatva a megfelelő, M helyén -CONHSO2R® általános képletű csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk.
A (III) általános képletű vegyületekben Ra például adott esetben acetoxicsoporttal szubsztituált, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoportot, vagy fenil- vagy benzilcsoportot (így metil-, etil-, propil-, terc-butil-, acetoxi-metil-, nretoxi-metil-, 2-metoxi-etiI-, 2-metil-tio-etil-, metil-tio-metil-, fenil- vagy benzilcsoportot) jelenthet. A (III) általános képletű észterek egyes képviselői — például az Ra helyén 1—6 szénatomos aíkilcsoportot tartalmazó származékok — önmagukban is rendelkezhetnek leukotrién-antagonista hatással (ezek a vegyü-2197724 letek például az élő szervezetben a megfelelő karbonsavakká alakulnak).
A (III) általános képletű vegyületek Ra védőcsoportját ismert módon hasíthatjuk le. így például a (III) általános képletű vegyületeket savas vagy lúgos hidrolízisnek vethetjük alá; szükség esetén a reakciókörülményeket úgy szabályozzuk, hogy a hidrolízisre érzékeny egyéb csoportok lehasadásának lehetőségét a minimumra szorítsuk vissza. Az Ra helyén álló metilcsoportot nukleofil demetilezéssel (például oldószer, így N,N’-dimetil-prbpilén-karbamid jelenlétében iítium-tio-etoxiddal reagáltatva) is eltávolíthatjuk. Egyes esetekben az Ra helyén álló védőcsoportot — például a te’rc-butil-csoportot — termikusán is lehasíthatjuk; ekkor a (III) általános képletű észtert önmagában vagy megfelelő oldószer vagy hígítószer, például difenil-éter jelenlétében például 100—150°C-ra melegítjük. Az Ra helyén álló terc-butil-csoportot más ismert módszerekkel (például trimetil-szilil-trifláttat végzett kezeléssel és ezután vízzel végzett reakcióval) is eltávolíthatjuk. Más esetekben — például ha Ra benzilcsoportot jelent — a védőcsoportot redukcióval is eltávolíthatjuk, például úgy, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot katalizátor — így hordozóanyagra (rendszerint csontszénre) felvitt palládium vagy platina — jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk. A reakciót rendszerint atmoszferikus nyomáson végezzük.
Egy előnyös módszer szerint a (III) általános képletű vegyületeket vizes oldószerben, például vízben vagy víz és egy vízzel elegyedő alkanol, glikol, keton vagy éter (így metanol, etanol, etilén-glikol, 2-metoxi-etanol, aceton, metil-etil-keton, tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán) elegyében bázissal, például alkálifém- vagy alkáliföidfém-hidroxiddal vagy -karbonáttal (így lítium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal vagy. kálium-karbonáttal) reagáltatjuk. A reakciót például 15—100°C-on rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük. Ebben az esetben az (I) általános képletű, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó vegyületeket a hidrolízishez felhasznált bázissal képezett só formájában kapjuk. Kívánt esetben a kapott só ismert módon, például erős savval (így sósavval vagy kénsavval) kezelve a megfelelő szabad savvá alakítható.
M helyén -CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (a továbbiakban: (I) általános képletű karbonsavakat) vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamido-származékokkal reagáltatjuk — a képletben R6 jelentése a fenti.
Vízelvonószerként például dicikiohexil-karbodiimidet, vagy l-(3-dimetil-amino-pro4 pil)-3-etil-karbodiimidet vagy annak hidrokloridját vagy hidrobromidját használhatjuk. A reakciót adott esetben szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezhetjük. A reakciót megfelelő oldószer vagy hígítószer, például diklór-metán jelenlétében, rendszerint 10—50°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt szolgáltató bázisokkal reagáltatjuk.
Az (I) általános képietű vegyületek előállításához felhasznált (III) általános képletű kiindulási anyagokat a heterociklusos vegyületek kémiájában ismert és a rokonszerkezetü vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel alakíthatjuk ki. A következőkben a (III) általános képletű kiindulási anyagokat előállításának néhány lehetséges módszerét ismertetjük.
Az X-Y-Z csoport helyén -C=CH-N- csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítása során a (IV) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, Rfl és Rd jelentése a fenti — adott esetben Lewis-sav jelenlétében (V) általános képletű vegyületekkel — a képletben Rf és Ra jelentése a fenti és U kilépő csoportot, például halogénatomot vagy alkán- vagy arén-szulfonil-oxi-csoportot jelent — alkilezzük. Lewis-savként különösen előnyösen használhatunk például ezüst-oxidot, ezüst-karbamátot, ezüst-fluor-borátot, ezüst-trifluor-acetátot, ezüst-trifiuor-metán-szulfonátot, cink-kloridot, vas(III)-kloridot vagy ón (IV)-kloridot.
A reakciót célszerűen oldószer vagy hígítószer, például aceton, diklór-metán, acetonitril, éter-típusú oldószer (így 1,2-dimetoxi-etán, 1,4-dioxán vagy tetrahidrofurán) vagy szénhidrogén oldószer (így toluoi vagy xilol) jelenlétében, 15—140°C hőmérsékleten, előnyösen 80— 110°C-on végezzük.
Ha a reakcióban nem használunk Lewis-sav katalizátort, a reakciót célszerűen oldószer vagy hígítószerben, például poláros oldószerben (így Ν,Ν-dimetil-formamidban, N-N-dimetil-propilén-karbamidban vagy N-metil-pirrolidonban) vagy éter-típusú oldószerben (így dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-etánban), adott esetben szénhidrogén hígítószer, például toluoi vagy xilol jelenlétében, 50—160°C-on, különösen előnyösen 80— 120°C-on hajtjuk végre.
Az X-Y-Z csoport helyén C=N-N csoportot tartalmazó (111) általános képletű kiindulási anyagok előállítására a (VI) általános képletű vegyületeket — a képletben R1, Ra, Rr, Rd és Ra jelentése a fenti — vízelvonásnak vetjük alá. Az első műveleti lépésben a (VI) általános képletű vegyületeket kondenzálószerrel, például karbonsavanhidriddel 3 (így ecetsav- vagy propionsav-anhidriddel) reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben vagy hígítószerben, például klórozott szénhidrogénben (így diklór-metánban vagy diklór-etánban), szerves bázis (például 4-(dimetil-amino)-piridin) jelenlétében végezzük. Az így kapott O-acil-oxim-vegyületeket hőkezelésnek vetjük alá. A hőkezelést előnyösen csökkentett nyomáson, oldószer vagy hígítószer távollétében végezzük, adott esetben azonban a hőkezelés során közömbös oldószer vagy hígítószer, például szénhidrogén oldószer (így toluol vagy xilol) jelen lehet. A hőkezelést rendszerint 80—250°C-on, előnyösen 140—200°C-on hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű vegyületekből előzetes acilezés nélkül is lehasíthatunk vizet úgy, hogy a vegyületeket 150—300°C-on, előnyösen 150—250°C-on hőkezeljük. A hőkezelést előnyösen oldószer vagy hígítószer távollétében végezzük, adott esetben azonban oldószer (például az előző bekezdésben felsorolt valamilyen folyadék) jelen lehet.
A (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő (VII) általános képletű vegyületekből — a képletben R1, Ro, Rc, Rrf és Ra jelentése a fenti.
A (III) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű indol-származékok előállítása során 5-karboxi-indolt amidálunk, majd a kapott terméket alkilezzük.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatással rendelkeznek, azaz a „leukotriének gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok (köztük az erős görcskeltő és az érfalak permeabilitását növelő hatású, ennek megfelelően az asztma, gyulladásos állapotok, endotoxikus sokk és traumatikus sokk kialakulásában oki szerepet játszó leukotrién-C4, D4 és/vagy E4) egy vagy több biológiai hatását gátolják. A leukotriének biológiai hatásait többek között a következő közlemények ismertetik: Science 215, 1380—1383 (1982); J. Pharmacol. Exp. Ther. 235, 470 (1985) és Science 230, 330 (1985). Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban minden olyan rendellenesség kezelésére alkalmasak, ahol szükség van a leukotriének hatásának gátolására. Ilyen megbetegedések például a légzőszervi allergiás rendellenességek (így asztma, szénanátha és allergiás nátha), egyes gyulladásos betegségek, így ectopiás és atopiás akcéma és psoriasis, érgörcsökkel járó szív- és érrendszeri megbetegedések, továbbá endotoxikus és traumás sokkos állapotok.
Az (I) általános képletű vegyületek erős leukotrién-antagonista hatást fejtenek ki, és leukotrién-antagonista hatásuk a biológia minden területén hasznosítható. így például ezek a vegyületek gyógyászati felhasználásukon kívül a farmakológiai kísérletekben is sikerrel alkalmazhatók összehasonlító vagy 4 standardizáló anyagokként egyes rendellenességek modellezésére és új gyógyszerek kutatására.
Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit megfelelő gyógyszerészeti hígító-,, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Oltalmi igényünk a gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, inhalálással a szervezetbe juttatható aeroszolok vagy ködpermetek, továbbá közömbös szilárd hígítószerekkel (például laktózzal) készített szippantóporok lehetnek.
Az orálisan adagolható tabletták vagy kapszulák legföljebb 250 mg (rendszerint 5—100 mg) hatóanyagot tartalmazhatnak. Az intravénás vagy intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók hatóanyagtartalma például legföljebb 10 tömeg% (rendszerint 0,05—5 tömeg%) lehet.
Az (I) általános képletű hatóanyagok szükséges napi dózisa több tényezőtől, köztük az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg korától és testsúlyától függően változik. Az (T) általános képletű vegyületeket melegvérueknek (köztük embereknek) rendszerint 0,05— 25 mg/testsúly kg-os, például 0,5—10 mg/ /testsúly kg-os dózisokban adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását a következő, ismert farmakológiai módszerekkel vizsgáltuk:
A vegyületek in vitro körülmények között kifejtett aktivitását tengerimalac-légcsőpreparátumokon vizsgáltuk Krell módszerével (J. Pharmacol. Exp. Ther. 211, 436 (1979)). Az állatok légcsövéből csíkokat vágtunk le. Minden egyes kísérletben 8—8 preparátumot használtunk fel, amelyek közül négy a hatóanyag aktivitásának mérésére, négy pedig hordozóanyaggal (dimetil-szulfoxiddal) kezelt kontrollként szolgált. A preparátumokat 8x10“® mólos leukotrién-E4 (LTE4) oldatba helyeztük (ez az LTE4-koncentráció a maximális érték körülbelül 70—80%-ának megfelelő mértékű összehúzódást idéz elő az adott szervpreparátumon), és 50 perces kezelés után feljegyeztük az egyes preparátumokon észlelt reakciókat. Az LTE4-et 40—45 perces mosással eltávolitottuk, majd a kísérletet még kétszer megismételtük annak érdekében, hogy meggyőződjünk a reakció reprodukálhatóságáról. Ebben a kísérletben 8x10-9 mólos LTC4 vagy LTD4 oldatokat is felhasználhatunk.
-4197724
Miután a reakció reprodukálhatóságáról meggyőződtünk, az LTE4-et 40—45 perces mosással ismét eltávolítottuk, és négy preparátumot hatóanyagot tartalmazó, négy preparátumot pedig csak hordozóanyagot tartalmazó fürdőbe merítettünk. 10 perces inkubálás után a fürdőhöz 8xl0-9 mól LTE4-et, LTD4-et vagy LTC4-et adtunk, és feljegyeztük a preparátumok reakcióit. Mind a hatóanyagot tartalmazó, mind pedig a csak hordozóanyagot tartalmazó fürdőbe merített preparátumok esetén a
Pa-PA %-os gátlás --X 100
Pe egyenlet segítségével kiszámítottuk a hatóanyag, illetve a hordozóanyag által előidézett %-os összehúzódás-gátlást (a képletben P„a hatóanyag (illetve hordozóanyag) beadását megelőzően mért nyomásnövekedést, P* pedig a hatóanyag (illetve hordozóanyag) beadása után mért nyomásnövekedést jelenti mg egységekben). A kapott értékekből a kezelt, illetve a kontroli-csoportra kiszámítottuk az átlagos százalékos gátlás-értékeket, és az így kapott adatok közötti eltérés szignifikanciáját Student-féle t-próbával értékeltük. A hatóanyaggal kezelt szervpreparátumokat ezután 45 percig mostuk, majd ismét LTE4, LTD4 vagy LTC4 hatásának tettük ki. Azokat a szervpreparátumokat, ahol a leukotriénhez adott reakció visszaállt a hatóanyaggal végzett kezelés előtti értékre, további vizsgálatok céljára félretettük, míg ahol a reakció nem állt vissza az eredeti értékre, további vizsgálatokat nem végeztünk. Minden egyes kísérletet 5x10-e mól indometacin (ciklooxigenáz-inhibitor) jelenlétében végeztünk.
Az ismertetett kísérletben a vizsgált (I) általános képletű vegyületek mindegyike 10-5 mólos vagy annál lényegesen kisebb koncentrációban statisztikusan szignifikáns LTC4, LTD4 és/vagy LTE4-antagonista hatást mutatott.
Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatásának szelektivitását (egyéb, nem specifikus sima izom-depresszánsokkal összehasonlítva) úgy vizsgálhatjuk, hogy a fenti kísérletben görcskeltőként 1,5X X10-3 mól bárium-kloridot (aspecifikus görcskeltő anyag) használunk 5X10-6 mól indometacin jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek leukotrién-antagonista hatását in vivő körülmények között tengerimalacokon vizsgáltuk. A tengerimalacoknak beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 15—60 perc elteltével az állatok torkába LTD4-et tartalmazó aeroszolt juttattunk. A kezelést 3 ml 30 pg/ml LTD4-et tartalmazó oldattal kezdtük. Az állatok légzését figyelemmel kísértük, és feljegyeztük azt az időt, amikor a leukotrién ál8 tál kiváltott légzési rendellenesség (például légszomj) beállt. Ugyanezt a kísérletet hatóanyaggal nem kezelt tengerimalacokon is elvégeztük, és a kezelt, valamint a kontroll csoportban a légzési rendellenesség beálltáig eltelt átlagos időtartamot összehasonlítottuk egymással. Ebben a kísérletben a vizsgált (I) általános képletű vegyületek 100 mg/kgos orális vagy intravénás dózisban vagy inhalálással a szervezetbe juttatva jelentősen késleltették a légzési rendellenesség beálltát. Sok esetben a minimális hatásos dózis 100 mg/ /kg-nál lényegesen kisebb érték volt. A kísérletsorozatban a minimális hatásos dózis többszörösének beadásakor nem észleltünk semmiféle nem kívánt mellékhatást.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, — a műveletek szobahőmérsékleten (18— 25°C-on) végeztük;
— az oldószereket forgó bepárlókészüléken, 600—4000 Pa (4,5-30 Hgmm) nyomáson, 60°C-ot meg nem haladó fürdőhőmérsékleten pároltuk le;
— a gyorskromatografáláshoz Merc Kieselgel Art 9385 szilikagélt, az oszlopkromatográfiás műveletekhez Merc Kieselgel 60 Art 7734 szilikagélt (mindkét termék az E. Merck, Darmstadt, NSZK cég gyártmánya), a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastag Analtech GHLF Art 21521 szilikagél lemezeket (az Analtech, Newark, Delaware, USA cég gyártmánya) használtunk;
— a reakciók menetét rendszerint vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokkal követtük, ezért a reakcióidőt csak tájékoztatás céljából közöljük;
— a megadott olvadáspont-értékek korrigálatlan adatok; egyes termékek polimorf módosulatok formájában képződnek, így eltérő olvadáspontú anyagokként különíthetők el;
— valamennyi kapott végtermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján lényegében tiszta volt, és a termékek mikroelemzési adatai és NMR spektrum-adatai megfeleltek a várt szerkezeteknek;
— a közölt hozam-adatok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik az elérhető maximumot;
— az NMR spektrumokat 80 MHz vagy 250 MHz frekvencián, CDC13, DMSO-d6 vagy CD3OD oldószerben vettük fel, és a kémiai eltolódás értékeket δ értékekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva, ppm egységekben adtuk meg.
1. példa
4-[l-(2-KarbamoÍl-etil)-5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol-3-il-metilJ -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása
0,70 g l-(2-karbamoil-etil)-5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol és 0,19 g 45
- (bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metiI-észter („B” vegyület) 10 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához 0,17 g ezüst-oxidot adunk.
A reakcióelegyet 12 órán át nitrogén atmoszférában, fénytől védve 80°C-on keverjük, majd 5 1:1 térfogatarányú, 50 ml térfogatú etil-acetát : éter eleggyel hígítjuk és szűrjük. A szűrletet egymás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sárga, gumi- 10 szerű maradékot 500 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5:95 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,14 g (39%) fehér, szilárd, 189—191°C-on bomlás közben olvadó 15 terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6,
250 MHz): 1,2-1,8 (széles m, 8H, ciklopentil), 2,2 (szeptett, IH, ciklopentil-metin), 3,2 (t, 2H, CH2NH), 7,2 (m, 2H), 7,3 (széles s, 20
IH, CONH2), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, IH, indol-H6), 8,0 (s, 1H, indol-H4), 8,3 (t, 1H, NHCO) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált indol- 25 -származékot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 9 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml éterrel készített oldatába forralás közben, nitrogén atmoszférában 15 g ciklopentil-nitril 115 ml éterrel készített oldatát csepegtet- βθ jük. Az elegyhez telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk, majd szűrjük. A szűrletet magnézium-szulfát fölött szárítjuk) ezután bepároljuk. 13 g (84%) sárga, folyékony ciklopentil-metil-amint kapunk. 35
Infravörös spektrum sávjai (hígíthatatlan): 3300, 3340, 1600 cm-1.
(b) 4,76 g 5-karboxi-indol, 2,66 g ciklopentil-metil-amin, 3,60 g 4-(dimetil-amino) -piridin és 5,67 g 1- (3- (dimetil-amino)-propil)- 40 -3-etil-karbodiimid-hidroklorid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát 12 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az ámbraszínű oldatot 150 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-karbonát oldattal, 10 térfogat%-os ^5 vizes sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot 700 ml g0 szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:3 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk.
5,17 g (80%) fehér, kristályos szilárd 5-(N- (ciklopentil-metil)-karbamoil)-indolt („A « vegyület) kapunk; op.: 110—112°C.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz):
1,0—2,4 (széles m, 9H, ciklopentil), 3,4 (dd,
2H, CH,N), 6,2 (széles, IH, NH), 6,6 (m, IH, indol-Hs), 7,3 (t, IH, indol-H2); 7,4 (d, IH, indol-H7), 8,5 (széles, IH, CONH) ppm.
(c) 0,16 g nátrium-hidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 0°C-on, nitrogén atmoszférában 1,50 g 5-(N-(cíklopentil-metil)-karbamoil)-indol („A vegyület) 5 ml N,N-dimetil- 65
-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 15 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 0,66 g akril-amid 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 12 órán át keverjük. Az elegyet hideg, telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük, és a kapott tejszerű szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az átlátszó, olajos maradékot 700 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 7:93 térfogatarányú metanol : etil-acetát elegyet használunk. 0,70 g (36%) l-(2-karbamoil-etil )-5-( N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indolt kapunk gumiszerű, fehér hab formájában.
NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz):
1,2-2,2 (széles m, 9H, ciklopentil), 2,7 (t, 2H, CH2CO), 3,4 (dd, 2H, CÜ2NH), 4,5 (t, 2H, CÜ2CH2CO), 5,4 (széles, 2H, CONH,), 6,5 (dd, IH, indol-H3), 7,2 (d, IH, indol-H5),
7.3 (d, IH, indol-H7), 7,6 (dd, IH, indol-H6), 8,0 (m, IH, indol-H4) ppm.
A reagensként használt „B vegyületet a. következőképpen állítjuk elő:
(d) 6,0 g 3-metoxi-4-metil-benzoesav 120 ml metanollal készített oldatához 6 ml acetil-kloridot adunk, az elegyet 36 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, és a kapott oldatot bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. 6,34 g (98%) színtelen, olajos 3-metoxi-4-metiI-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, két OCH3), 7,1 (d, IH), 7,5 (m, 2H) ppm.
(e) 121,2 g, a (d) lépés szerint kapott észter 1,4 liter szén-tetrakloriddal készített oldatát 350 Wattos wolfram-izzóval megvilágítva enyhe forrásban tartjuk, és az oldatba keverés közben egy vízsugár-szivattyúhoz csatlakoztatott T-csövön keresztül levegőt vezetünk. Az oldatba 4 óra alatt 107,2 g bróm 500 ml szén-tetrakloriddal készített oldatát csepegtetjük. Az oldószert lepároljuk, és a kapott halványsárga, szilárd maradékot 500 ml 1:9 térfogatarányú éter : hexán elegygyel eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük. 111,7 g (64%) halványsárga, szilárd 4- (bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észtért („B” vegyület) kapunk; op.: 87—90°C.
NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,9 (2s, 6H, két OCH3), 4,5 (s, 2H, BrCH2),
7.4 (m, 3H) ppm.
2. példa
4-[l-(2-Karbamoil-etil)-5-(N-(cíklopentil-metil )-karbamoil )-i ndol-3-i I-metil ] -3-metoxi-benzoesav előállítása
0,13 g 4-[l-(2-karbamoil-etil)-5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol-3-i 1-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 2 ml metanol,
-6197724 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegyéhez 0,07 g lítium-hidroxíd-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, majd a szerves oldószereket lepároljuk. A kapott vizes oldatot 10 térfogat%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 0,10 g (79%) fehér, porszerű terméket kapunk; op.: 129—131°C.
Elemzés a C27H31N3O5.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 66,65%, H: 6,63%, N: 8,64%; talált: C: 66,98%, H:6,64%, N: 8,44%.
3. példa
- [5-( N- (Ciklopentil-metil) -karbamoil) -1 -metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metll-észter előállítása
0,088 g nátrium-hidrid 3 ml N,N-dimetil-formamiddal készített, 0°C-os szuszpenziójához 1,52 g 4- [5- (N- (ciklopentil-metil)-karbamoil) -indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter („C vegyület) 5 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 20 percig 0°C-on, majd 15 percig 25°C-on keverjük. Az elegyet 0°C-ra hűtjük, 0,57 g jód-metán 2 ml Ν,Ν-dimetíl-formamiddal készített hideg oldatát adjuk hozzá, majd az elegyet 25°C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyet ismét 0°C-ra hűtjük, telített vizes amónium-klorid oldattal kezeljük, és bepároljuk. A maradékot etil-aíetátban oldjuk. Az oldatot vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű maradékot 500 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 0,86 g (55%) fehér, habszerű terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz):
3,4 (dd, 2Η, CH2N), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, ArCH2), 6,11 (t, IH, NH), 6,8 (s, IH, indol-H2), 8,00 .(széles s, IH, indol-H4 *) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált „C vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő 5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indolból („A vegyület) és 4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből („B vegyület) kiindulva. 1,14 g (33%) cserszínű, habszerű 4- ]5- (N- (ciklopentil-metil) -karbamoil )-indol-3-il-metil ] -3-metoxi-benzoesa v-metil-észtert („C vegyület) kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 3,45 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 3H, OCH3), 3,95 (s, 3H, OCH3), 4,17 (s, 2H, ArCH2), 6,17 (t, IH, NHCO), 7,01 (d, IH, indol-H2), 7,16 (d, IH), 8,04 (széless, IH, indol-H4), 8,45 (széles s, IH, NH) ppm.
4. példa
4-[5-(N-(Ciklopentil-metiI)-karbamoil)-l-(l-(N,N-dimetil-karbamoil)-etil)-indol-3-il-metil] -3-metoxí-benzoesav-metil-észter előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, de jód-metán helyett N,N-dimetil-2-bróm-propán-amidot használunk. Az ámbraszínű, habszerü terméket 29%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (CDCl3, 80 MHz): 1,62 (d, 3H, CHCHa), 2,78 (s, 3H, NCH3), 2,95 (s. 3H, NCH3), 3,39 (dd, 2H, NCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, ArCH2), 5,29 (q, IH, CH3CJD*. 7,01 (s, IH, indol-H2) ppm.
5. .példa
4-[5-(N-(Ciklopentil-metiI)-karbamoil)-l-metil-indazol-3-iI-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása
Keverővei felszerelt, 25 ml űrtartalmú Erlenmeyer lombikba 63,5 mg 4- [2-(acetoxí-imino)-2-(5-(N-ciklopentil-met il)-karbamoil)-2- (metil-a minő) -fenil-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert mérünk be, és a lombikot vákuum-szivattyú segítségével 16,7 Pa nyomás alá helyezzük. A lombikot 5 percre 200°Cos olajfürdőbe merítjük; ezalatt a kevert szilárd anyag megolvad, és a képződő ámbraszínű folyadék buborékolni kezd. A terméket lehűtjük, majd 300 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1:3 térfogatarányú etil-acetát : kloroform elegyet használunk. 52,0 mg (93%) fehér, szilárd terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz):
1,2-2,0 (széles m, 9H, ciklopentil), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 3,9-4,0 (3s, 9H, két OCH3+ + NCH3), 4,4 (s, 2H, ArCH2), 6,0 (széles púp, IH, NH), 7,1-7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, IH, indol-H6), 8,0 (széles s, IH, indol-H4) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált oxim-acetátot a következőképpen állítjuk elő a 3. példa szerint előállított 4-[5-(N-(ciklopentil- metil)-karbamoil) -l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észterbőI kiindul va:
(a) 0,383 g 4-[5-(N-(ciklopentil-metil) -karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxl·· -benzoesav-metil-észter 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,004 g tetrajód-diklór-fluoreszcelnt adunk. A kapott vörös oldatot gázbevezető csővel, mágneses keverővei, hűtővel, szárítócsővel és vízhűtéses köpennyel körülvett wolfram-halogén lámpával (DVY típusú, 650 Wattos lámpa, Sylvania-GTE gyártmány) felszerelt, kvarcból készült fotolizáló készülékbe töltjük. Az oldatot keverés közben 1 órán át megvilágítjuk, miközben az oldaton vízmentes oxigéngázt vezetünk keresztül. Az elegyhez újabb 0,004 g tetrajód-diklór-fluoreszceint adunk, és a műveletet még 50 percig folytatjuk. A kapott oldatot bepároljuk. A viszkózus, vörös maradékot 1800 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú kloroform : etil-acetát elegyet használunk. 0,156 g (43%) viszkózus, narancsvörös, olajos 4- [2-(5-(N-ciklopentil-metil-karbamoiI)-2-formil-metil-amino-fenil)-2-oxo-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
-713
NMR-spektrum vonalai (CDC13> 250 MHz)·.
1,2-1,8 (8H, (CHJJ.2,1 (m, 1H,CHCH2N), 3,25 (s, 2,1 H, NCH3, „A izomer), 3,35 (s, 0,9H, NCH3, „B izomer), 3,44 (dd, 2H, CH2NH), 3,81 (s, 2,1 H, OCH3, „A izomer), 3,88 (s, 0,9H, OCH3, „B izomer), 3,91 (s, 3H, CO2CH3), 4,14 (s, 1,4H, ArCH2CO, „A izomer), 4,30 (s, 0,6H, ArCH2CO, „B” izomer), 6,2 (széles t, IH, NH), 7,2-8,3 (7H) ppm.
(b) 0,142 g 4-[2-(5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil)-2-formil-metil-amino-fenil)-2-oxo-etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter és 0,13 g hidroxilamin-hidroklorid 10 ml frissen desztillált, vízmentes piridinnel készített oldatát 12 órán át nitrogén atmoszférában keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A kapott ámbraszínű, ofajos maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1200 ml szilikagélen gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2:3 térfogatarányú etil-acetát: kloroform elegyet használunk. 0,088 g (65%) rózsaszín, szilárd 4- [2-(5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil)-2-metil-amino-fenil)-2-(hidroxi-imino) -etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk,
NMR-spektrum vonalai (CDC13,250 MHz):
1,2-1,8 (8H, (CHJ J, 2,0 (m, IH, CÜCH2N), 2,9 (d, 3H, NCH3), 3,3 (dd, 2H, CH2N), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCHJ, 4,3 (s, 2H, ArCHJ, 5,8 (szélest, IH, NHCO),8,6 (d, IH),
7.1 (d, IH), 7,5-7,8 (4H), 8,0 (széles q, IH, CH3NH) ppm.
(c) 79,9 mg 4-[2-(5-(N-ciklopentil-metil-karbamoil)-2-metiI-amino-fenil)-2- (hidroxi-imino) -etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter, 22 mg 4-(dimetil-amino)-piridin és 0,17 ml ecetsavanhidrid 11 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az oldatot diklór-metánnal hígítjuk, 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk.
74.1 mg (85%) rózsaszín, szilárd 4-]2-(acetoxi-imino)-2-(5-(N-ciklopent il-metil-karbamoil) -2-metil-amino-fenil) -etil] -3-metoxi-benzoesav-metil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz):
1,2-1,8 (8H, (CH2)4), 2,1 (s, 3H, CH3CO), 3,0 (d, 3H, NCH3), 3,3 (dd, 2H, CHjNH), 3,9 (2s, 6H, két OCHJ, 4,3 (s, 2H, ArCHJ, 5,8 (széles, IH, NHCO), 6,7 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 3H),7,8 (d, 1H),8,5 (széles, IH, CH3NH) ppm.
6. példa
4- [5-(N-(Ciklopentil-metil)-karbamoil)-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 3. példa szerint kapott észterből indulunk ki, és a lúgos oldatot savanyítás előtt etil-ace8 táttal mossuk. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 89%-os hozammal kapjuk; op.: 237— 239° C
Elemzés a C25H28N2O4.0,3 C4H8O2 képlet alapján:
számított: C: 70,41%, H: 6,86%, N: 6,27%; talált: C: 70,08%, H:6,82%, N:6,55%.
7. példa
4-(5-( N-( Ciklopentil-metil )-karbamoil )-4-(!-(N,N-dimetil-karbamoil )-etil)-Índol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 4. példa szerint kapott észterből indulunk ki. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 59%-os hozammal kapjuk; op.: 146—147°C.
Elemzés a C29H35N3O5.0,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,68%, H:7,05%, N: 8,16%; talált: C: 67,67%, H:6,89%, N: 7,92%.
8. példa
4- [5- (N-( Ciklopentil-metil )-karbamoil )-l -metil-indazol-3-iI-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása:
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de az 5. példa szerint kapott észterből indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 90%-os hozammal kapjuk; op.: 240—242°C (bomlás).
Elemzés a C24H27N3O4.0.2 H2O képlet alapján:
számított: C: 67,81%, H:6,50%, N:9,88%; talált: C: 67,61%, H: 6,45%, N: 9,73%.
9. példa
N- [4-(1-(2-Karbamoil-etil )-5-( N-(cíklopentiI-metil)-karbamoil)-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzol-szulfonamid előállítása mg4- [l-(2-karbamoil-etil)-5-(N-(ciklopentil-metil) -karbamoi 1) -indol-3-i!-metil ] -3-metoxi-benzoesav, 20 mg 4- (dimetil-amino)-piridin, 37 mg 1-(3- (dimetil-amino)-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid és 28 mg o-toluol-szulfonamid 2,0 ml diklór-metánnal készített oldatát 48 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, 10 térfogat%-os sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd bepároljuk. A kapott fehér, szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 37 mg (37%) fehér, szilárd terméket kapunk; op.: 140—145°C (bomlás).
Elemzés a C34H38N4O6S. 1,0 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,94%, H:6,21%, N: 8,64%; talált: C: 63,10%, H: 6,14%, N:8,24%.
10. példa
N- [4-(5-( N-(Ciklopentil-meiil)-karbamoíl)rl-metil-indol-3-il-metil)-3-metoxi-benzoil] -2-metil-benzoil-szulfonamid előállítása
A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a 6. példa szerint kapott karbonsavból indulunk ki. Az elefántcsontszínű, porszerű ter-8197724 méket 51 %-os hozammal kapjuk; op.: 152— 154°C.
Elemzés a C32H35N3O5S.0,7 H2O képlet alapján:
számított: C: 65,55%, H:6,26%, N: 7,17%; talált: C: 65,36%, H: 6,19%, N:7,53%.
11. példa
N- [4-(5-( N-(Ciklopentíl-metíl )-karbamo11 )-l -(1 -( N, N-dimetil-karbamoil) -etil)-indo I -3-il-metil)-3-metoxi-benzoíl[-2-metil-benzol-szulfonamid előállítása
A 9. példában leírtak szerint járunk el, de a 7. példa szerint kapott karbonsavból indulunk ki. Az eleíántcsontszínű, porszerű terméket 68%-os hozammal kapjuk; op.: 144— 145°C.
Elemzés a CjgH42N4O6S.l,2 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,54%, H:6,20%, N: 8,16%; talált: C: 63,31%, H: 6,20%, N:8,16%.
12. példa
4- [ 1-Met i 1-5-( N-(3-metil-butil )-karbamoil)-indol-3-ll-metil ] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása
A 3. példában leírtak szerint járunk el, de 4- [5-(N-(3-metii-butil)-karbamoil)-indol-3-il-metil]-3-metoxi-benzoesav-metil-észterből („E vegyület) indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 29%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 0,95 (d, 6H, CH(CH3)2) 3,47 (q, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, ArCHJ, 6,01 (széles t, IH, NH), 6,79 (s, IH, indol-H2) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált „E vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(a) Az 1. példa (b) pontjában leírtak szerint járunk el, de ciklopentil-metil-amin helyett 3-metil-butil-amint használunk. Fehér, szilárd 5- (N- (3-metil-butil)-karbamoil)-indolt („F vegyület) kapunk 72%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 0,96 (d, 6H, CH(CHJ J, 3,50 (q, 2H, NCH2), 6,09 (széles t, IH, CONH), 6,60 (széles s. IH, indol-H3), 7,37 (d, IH, indol-H6), 8,06 (s, IH, indol-H4), 8,54 (széles s, IH, NH) ppm.
(b) 2,05 g „F vegyület 15 ml toluollal készített oldatához 4,92 g ezüst-oxidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában, fénytől védve 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 2,31 g .4-(bróm-metil)-3-metoxi-benzoesav-metil-észter („B” vegyület) 5 ml toluollal készített oldatát adjuk, és az elegyet további 4 órán át 95°C-on keverjük. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az ámbraszínű, gumiszerű maradékot 862 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:99 térfogatarányú metanol : kloroform elegyet használunk. 0,47 g (13%) fehér, habszerű „E vegyületet kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCl3, 80 MHz): 0,92 (d,6H, CH(CHJJ,3, 40 (q, 2H, NCH2),
3,87 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, ArCHJ, 6,18 (széles t, IH, CONH), 7,98 (széles s, IH, indol-H4), 8,84 (széles s, ÍH, NH) ppm.
13. példa
4- [ l-Metíl-5-( N-(3-metil-butil )-karbamoiI)-indol-3-il-metiI] -3-metoxi-benzoesav előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 12. példa szerint kapott észterből indulunk ki. A fehér, szilárd terméket 67%-os hozammal kapjuk; op.: 190—191°C.
Elemzés a C24H28N2O4 képlet alapján: számított: C: 70,57%, H:6,91%, N:6,68%; talált: C: 70,63%, H: 6,96%, N: 6,70%.
14. példa
4-[5-(N-(Ciklopentil-metil)-N-metil-karbamoil )-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav-metíl-észter előállítása
0,35 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-N-metil-karbamoil)-l-metil-indol („G vegyület) 2 ml dioxánnal készített oldatához.
A fenti karbonsav lítiumsóját úgy állítjuk elő, hogy a 2. példa szerint végrehajtott hidrolíziskor kapott vizes oldatot bepároljuk. A lítiumsót a kündulási metil-észterre vonatkoztatva 72%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai (CDC13, 80 MHz): 0,92 (d, 6H, CH(CÜ3)2). 3,40 (q, 2H, NCHJ, 4,09 (s, 2H, ArCHJ, 6,18 (széles t, 1H.CONH
7,98 (széles s, ÍH, indol-H4), 8,84 (széles s, IH, NH) ppm.
14. példa
4-[5-(N-(CikIopentil-metil)-N-metil-karbamoll)-1 -metí l-i ndo Ι-3-if-met il ] -3-metoxi-benzoesav-metil-észter előállítása
0,35 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-N-metil-karbamoil)-l-metil-indol („G vegyület) 2ml dioxánnal készített oldatához 0,30 g ezűst-oxidot adunk, és az elegyet nitrogén atmoszférában, fénytől védve 2 órán át keverés és vísszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,33 g 4- (bróm-metil) -3-metoxi-benzoesav-metil-észter („B vegyület) 1 ml dioxánnal készített oldatát adjuk, és a forralást további 18 órán át folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az ámbraszínű, gumiszerű maradékot 223 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. 75,2 mg (13%) fehér, habszerű terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 3,01 (s, 3H, CONCHj), 3,51 (széles d, 2H, NCHJ, 3,74 (s, 3H, NCHJ, 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCHJ, 4,10 (s, 2H, ArCHJ. 6,81 (s, IH, indol-H2) ppm.
A kiindulási anyagként felhasznált „G vegyületet a következeképpen állítjuk elő:
-917
0,18 g nátrium-hidrid 6 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített, 0°C-os szuszpenziójához 0,76 g 5-(N-(ciklopentil-metil)-karbamoil)-indol („A vegyület) 6 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 5 percig nitrogén atmoszférában 0°C-on, majd 60 percig 25°C-on keverjük. Az elegyet ismét 0°C-ra hűtjük, 0,88 g dimetil-szulfát 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és 18 órán át 80°C-on keverjük. Az elegyet telített vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az ámbraszínű, olajos maradékot 144 ml szilikagélen végzett gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:9 térfogatarányú etil-acetát: kloroform elegyet használunk. 0,35 g (39%) ámbraszínű, olajos „G vegyületet kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCI3, 80 MHz): 3,04 (s, 3H, CONCHj), 3,42 (széles d, 2H, NCH2), 3,78 (s, 3H, NCH3), 6,49 (d, IH, indol-H*), 7,06 (d, IH, indol-H2), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, IH, indol-H4) ppm.
15. példa
4-(5-( N-(Ciklopentil-metil )-N-metil-karbamoil )-l-metil-indol-3-il-metil] -3-metoxi-benzoesav előállítása
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de a 14. példa szerint kapott észterből indulunk ki. Az elefántcsontszínű, szilárd terméket 45%-os hozammal kapjuk; op.: 112— 114°C.
Elemzés a C26H30N2O4.3 H2O képlet alapján:
számított: C: 70,98%, H:7,01%, N: 6,37%; talált: C: 70,77%, H: 6,89%, N: 6,22%.
16. példa
Gyógyászati készítmények előállítása
A következő, gyógyászati vagy megelőzési célokra használható készítmények hatóanyagokként (I) általános képletű szabad savakat (azaz M helyén a korábbiakban felsorolt savas csoportokat tartalmazó származékokat) vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák:
I) Tabletta:
| Hatóanyag | 100 | mg/tabletta |
| Laktóz | 182,75 | Α» |
| Kroszkarmellóz-nátrium | 12,0 | « |
| Keményítő | 2,25 | tt |
| Magnézium-sztearát | 3,0 | w |
| (ii) Tabletta: Hatóanyag | 20 | mg/tabletta |
| Mikrokristályos cellulóz | 420 | |
| Poli (vinil-pirrolidon) | 14,0 | tt |
| Keményítő | 43,0 | tt |
| Magnézium-sztearát 10 | 3,0 | tt |
(iii) Kapszula:
| Hatóanyag Laktóz Magnézium-sztearát | 10 488,5 1,5 | mg/kapszula tt tt |
| (iv) Injekciós készítmény: Hatóanyag (szabad sav) 1,0 | tömeg/térfo- | |
| fogat% | ||
| Nátrium-foszfát 0,1 mólos nátrium-hidr- | 3,6 | tt |
| oxid oldat | 15,0 | tr |
| Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad | 100,0 | tt |
| (v) Injekciós készítmény (pH=6 értékre | ||
| puff erőit): Hatóanyag (szabad sav) | 0,1 | tömeg/térfo- gat% |
| Nátrium-foszfát | 2,26 | |
| Citromsav | 0,38 | tt |
| Poli (etilén-glikol) 400 | 3,5 | tt |
| Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad | 100,0 | tt |
| (vi) Aeroszolos készítmény: | ||
| Hatóanyag | 0,2 mg/ml | |
| Szorbitán-trioleát | 0,27 | |
| Triklór-fluor-metán | 70,0 | tt |
| Diklór-difluor-metán | 280,0 | tt |
| Diklór-tetrafluor-etán | 1094,0 | rt |
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a felsorolt készítmények összetétele és hatóanyag-tartalma a mindenkori igényeknek megfelelően a szokásos gyógyszertechnológiai gyakorlat szerint változtatható. Az aeroszolos készítményeket adagoló szerkezettel ellátott szórópalackba töltve hozhatjuk forgalomba.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben az X-Y-Z csoport/C=CH-N<vagy)C=N -N(csoportot jelent,R1 3—7 szénatomos alkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,Ra hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, Rc 1—4 szénatomos alkoxiesoportot jelent, Rd adott esetben -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoporttal szubsztituált. 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ésM karboxilcsoportot vágy -CONHSO2R® általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R6 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület — a képletben X-Y-Z,-1019R1, Ra, Rd és Rc jelentése a tárgyi kör szerinti és Ra acilcsoportra felvihető és hagyományos módszerekkel lehasíthatő védőcsoportot jelent — Ra védőcsoportját lehasítjuk, kívánt esetben az így kapott, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vizelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal reagáltatva — a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti — a megfelelő, M helyén -CONHSO2R4 általános képletű csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.10.16.)
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben az X-Y-Z csoport/C=CH-N<vagy)C=N -facsoportot jelent,R1
- 3—7 szénatomos alkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,Ra hidrogénatomot jelent,Rc 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Rd adott esetben -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ésM karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R6 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel —, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület — a képletben X-Y-Z, R‘, Ra, Rd és Rc jelentése a tárgyi kör szerinti és Ra karboxilcsoportra felvihető és hagyományos módszerekkel lehasítható védőcsoportot előnyösen alkilcsoportot jelent — Ra védőcsoportját lehasítjuk, kívánt esetben az így kapott, M helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében ReSO2NH2 általános képletű szulfonamidokkal reagáltatva — a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti — a megfelelő, M helyén -CONHSO2R6 általános képletű csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk, és kívánt esetben az (I) ál197724 talános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 10. 17.)5 3. Eljárás (I) általános képletű vegyültek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására — a képletben az X-Y-Z csoport)C=CH-N<vagy)C=N -N(csoportot jelent, 10 R1 3—7 szénatomos alkilcsoportot vagy (3—7 szénatomos cikloalkil)-1—4 szénatomos alkilcsoportot ielent,Rc hidrogénatomot jelent,Rc 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,15 Rd -CONR2R3 általános képletű karbamoilcsoporttal szubsztituált I—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol R2 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilc.soportot képvisel, és20 M karboxilcsoportot vagy -CONHSO2R6 általános képletű acil-szulfonamido-csoportot jelent, amelyben R6 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot képvisel —,25 azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyület — a képletben X-Y-Z, R1, Ra, Rd és Rc jelentése a tárgyi kör szerinti és Ra acilcsoportra felvihető és hagyományos módszerekkel lehasítható védőcsoportot je30 lent — Ra védőcsoportját lehasítjuk, kívánt esetben az így kapott, M helyen karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket vízelvonószer jelenlétében R6SO2NH2 általános képletű szulfonamidok35 kai reagáltatva — a képletben R6 jelentése a tárgyi kör szerinti — a megfelelő, M helyén -CONHSOjR® általános képletű csoportot tartalmazó származékokká alakítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyü40 leteket gyógyászatilag alkalmazható kationt tartalmazó bázissal reagáltatva gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 04. 15.)
- 4. Eljárás leukotrién-antagonista hatású45 gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hor50 dozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 10. 17.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858525658A GB8525658D0 (en) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Heterocyclic amide derivatives |
| GB868609176A GB8609176D0 (en) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | Carboxamide derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42441A HUT42441A (en) | 1987-07-28 |
| HU197724B true HU197724B (en) | 1989-05-29 |
Family
ID=26289900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864302A HU197724B (en) | 1985-10-17 | 1986-10-16 | Process for production of derivatives of of indolil and indasolil carboxamid and medical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4918094A (hu) |
| EP (1) | EP0220066B1 (hu) |
| JP (1) | JP2512724B2 (hu) |
| KR (1) | KR900004385B1 (hu) |
| AU (1) | AU595839B2 (hu) |
| CA (1) | CA1336192C (hu) |
| DE (1) | DE3684549D1 (hu) |
| DK (1) | DK169964B1 (hu) |
| ES (1) | ES2032384T3 (hu) |
| FI (1) | FI83866C (hu) |
| GB (1) | GB8623429D0 (hu) |
| GR (1) | GR3004137T3 (hu) |
| HK (1) | HK18197A (hu) |
| HU (1) | HU197724B (hu) |
| IE (1) | IE60480B1 (hu) |
| IL (1) | IL80335A (hu) |
| NO (1) | NO170482C (hu) |
| NZ (1) | NZ217962A (hu) |
| PT (1) | PT83558B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0227241B1 (en) * | 1985-10-17 | 1996-09-11 | Zeneca Inc. | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives |
| US5041460A (en) * | 1988-04-14 | 1991-08-20 | Ici Americas Inc. | Heter-aliphatic carboxamides |
| US5286740A (en) * | 1989-12-11 | 1994-02-15 | Imperial Chemical Industries Plc | Carbamoyl derivatives |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| ATE113581T1 (de) * | 1990-05-04 | 1994-11-15 | Ciba Geigy Ag | Substituierte indole. |
| US5095031A (en) * | 1990-08-20 | 1992-03-10 | Abbott Laboratories | Indole derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| EP0511477B1 (en) * | 1991-03-11 | 1996-07-10 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivatives |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| EP0539329A1 (de) * | 1991-10-25 | 1993-04-28 | Ciba-Geigy Ag | Acetylen-Verbindungen, verwendbar als Leukotrien-Antagonisten |
| ES2072125T3 (es) * | 1991-10-25 | 1995-07-01 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de indoles substituidos. |
| ES2050611B1 (es) * | 1992-10-08 | 1994-12-16 | Ici Plc | Una nueva forma fisica de un derivado de carbamoilindol con propiedades antagonistas de leucotrienos. |
| US5288743A (en) * | 1992-11-20 | 1994-02-22 | Abbott Laboratories | Indole carboxylate derivatives which inhibit leukotriene biosynthesis |
| AU6315300A (en) * | 1999-07-26 | 2001-02-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzene derivatives and immunopotentiating compositions or drug-sensitivity restoring agents containing the same |
| US6614627B1 (en) * | 2000-02-14 | 2003-09-02 | Hitachi, Ltd. | Magnetic disk apparatus |
| ES2660892T3 (es) * | 2009-03-23 | 2018-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor |
| JP2020111510A (ja) * | 2017-03-29 | 2020-07-27 | 科研製薬株式会社 | インダゾール誘導体及びそれを含有する医薬 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3271416A (en) * | 1961-10-24 | 1966-09-06 | Merck & Co Inc | Indolyl aliphatic acids |
| FR4035M (hu) * | 1964-11-04 | 1966-03-28 | ||
| FR7631M (hu) * | 1968-08-13 | 1970-01-26 | ||
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| BE738727A (en) * | 1969-09-11 | 1970-02-16 | Anti inflammatory analgesic and antipyretic indolyalkanoic - acids and derivs | |
| DE2854987A1 (de) * | 1978-12-20 | 1980-06-26 | Boehringer Mannheim Gmbh | Diagnostische mittel zum nachweis proteolytischer enzyme und dafuer geeignete chromogene |
| IE54269B1 (en) * | 1981-12-30 | 1989-08-02 | Ici America Inc | Pharmaceutically active phenylcarboxylic acid derivatives |
| CA1241660A (en) * | 1984-06-25 | 1988-09-06 | Yvan Guindon | Indole-2-alkanoic acids |
| GB8524157D0 (en) * | 1984-10-19 | 1985-11-06 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| GB8426474D0 (en) * | 1984-10-19 | 1984-11-28 | Ici America Inc | Heterocyclic amides |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1986
- 1986-09-30 GB GB868623429A patent/GB8623429D0/en active Pending
- 1986-10-16 EP EP86308054A patent/EP0220066B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 PT PT83558A patent/PT83558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 NO NO864130A patent/NO170482C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 DE DE8686308054T patent/DE3684549D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 US US06/919,845 patent/US4918094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 AU AU63985/86A patent/AU595839B2/en not_active Ceased
- 1986-10-16 HU HU864302A patent/HU197724B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 ES ES198686308054T patent/ES2032384T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 NZ NZ217962A patent/NZ217962A/xx unknown
- 1986-10-16 IE IE273886A patent/IE60480B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 JP JP61246448A patent/JP2512724B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 DK DK495886A patent/DK169964B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 KR KR1019860008670A patent/KR900004385B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 FI FI864191A patent/FI83866C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 IL IL80335A patent/IL80335A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-17 CA CA000520794A patent/CA1336192C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-29 US US07/458,868 patent/US5049679A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-29 US US07/458,876 patent/US5049576A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-03-26 GR GR910401149T patent/GR3004137T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK18197A patent/HK18197A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU197724B (en) | Process for production of derivatives of of indolil and indasolil carboxamid and medical compositions containing them | |
| KR900004384B1 (ko) | 복소환식 아미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| RU2091369C1 (ru) | Соединения и фармацевтическая композиция | |
| HU199791B (en) | Process for producing carboxamides comprising indolyl and indazolyl group | |
| US4894386A (en) | Aliphatic carboxamides | |
| EP1740171A1 (en) | Indol-1-yl-acetic acid derivatives | |
| EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| US4837235A (en) | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists | |
| WO1998012183A1 (en) | Imidazoles with serotonin receptor binding activity | |
| HU221184B1 (en) | Process for producing 8-izoxazolyl-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 5-izoxazolyl-3-aminochromans and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2553141B2 (ja) | 新規ヘテロ環式脂肪族カルボキシアミド誘導体及びその製法 | |
| US5504101A (en) | 5-HT-1D receptor ligands | |
| US4898863A (en) | Heterocyclic carboxamides | |
| HU210441B (en) | Process for producing 5-(2-methyl-4,4,4-triflourobutylcarbamoil)-indole derivative and pharmaceutical compositions comprising the some compound | |
| RU2060253C1 (ru) | Простые эфиры тиеноциклопентаноноксимов и способ их получения | |
| US5179112A (en) | Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |