DK169964B1 - Amidiske indol- eller indazolderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske midler indeholdende dem - Google Patents

Description

DK 169964 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte amidiske indol- eller indazolderivater og farmaceutisk acceptable salte deraf, som antagoniserer de farmakologiske virkninger af en eller flere af arachidonsyremetaboliterne, der er kendt som 5 leukotriener (herefter omtalt som "leukotrien-antagonist-egenskaber"). De hidtil ukendte derivater er nyttige, når sådan antagonisme ønskes. Disse forbindelser kan således være af værdi til behandling af de sygdomme, som leukotriener er impliceret i, f.eks. til behandling af allergiske sygdomme 10 såsom astma eller inflammatoriske sygdomme eller endotoksiske eller traumatiske choktilstande. Opfindelsen angiver også farmaceutiske midler indeholdende de hidtil ukendte derivater til brug ved sådanne behandlinger og fremgangsmåder til fremstilling af de hidtil ukendte derivater.

15 I europæisk patentansøgning, publikations-nr. 0 166 591 A2, er beskrevet indol-2-alkansyrer og deres anvendelse som prostaglan-din-antagonister og som inhibitorer af syntesen af leukotriener. Ifølge den foreliggende opfindelse er der nu opdaget en række benzoheterocykliske derivater, som har en carboxamidsubstituent 20 i den benzenoide ring, og som uventet har den egenskab at anta-gonisere en eller flere af de arachidonsyremetaboliter, der er kendt som leukotriener, og dette er grundlaget for opfindelsen.

Den foreliggende opfindelse angår således et amidisk inddeller indazolderivat med den almene formel I

25 fa K

R1-N-C0-CH2*^f y-M

hvori X betyder CH eller N, R1 er valgt blandt (2-10C)alkyl, eventuelt indeholdende en eller flere fluorsubstituenter, (3-8C)cykloalkyl og (3-8C)cy-kloalkyl-(1-6C)alkyl, 2 DK 169964 B1

Ra er hydrogen eller methyl,

Rc er (1-4C)alkoxy,

Rd er (1-10C)alkyl, der eventuelt indeholder en carbamoyl-substituent med formlen CONR2R3, hvor R2 og R3 uafhængigt af * 5 hinanden er valgt blandt hydrogen og (1-6C)alkyl, og M er en sur gruppe valgt blandt carboxy og en acylsul-fonamidrest med formlen -C0NHS02R6, hvori R6 er en phenylgrup-pe, som er substitueret med en (1-4C)alkylgruppe, 10 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

Det vil forstås, at visse af forbindelserne med formlen I, f.eks. de forbindelser, hvori R1 indeholder et asymmetrisk substitueret carbonatom, kan eksistere i og isoleres i optisk aktive og racemiske former. Det vil desuden forstås, at visse 15 forbindelser med formlen I kan eksistere i og isoleres i adskilte stereoisomere former ("E" og "Z") omkring denne gruppe.

Nogle forbindelser kan eksistere i mere end én tautomer form.

Nogle forbindelser kan udvise polymorfisme. Det skal forstås, at den foreliggende opfindelse omfatter enhver racemisk, op-20 tisk aktiv, tautomer, polymorf eller stereoisomer form eller blandinger deraf, hvilken form har leukotrien-antagonist-egenskaber, idet det er velkendt, hvorledes man fremstiller optisk aktive former (f.eks. ved opspaltning af den racemiske form eller ved syntese ud fra optisk aktive udgangsmaterialer) 25 og individuelle "E"- og "Z"-stereoisomerer (f.eks. ved kromatografisk adskillelse af en blanding deraf), og hvorledes man bestemmer leukotrien-antagonistegenskaber ved de standardprøver, som er beskrevet i det følgende.

den foreliggende beskrivelse står M, R1, Rc etc. for gene- 30 riske radikaler og har ingen anden betydning. Det skal forstås, at det generiske udtryk "(1-6C)alkyl" indbefatter både lige-kædede og forgrenede alkylradikaler, men henvisninger til indi- 4 viduelle alkylradikaler såsom "propyl" omfatter kun det lige-kædede ("normale") radikal, idet forgrenede isomerer såsom 35 "isopropyl" omtales specielt. En lignende konvention gælder for 3 DK 169964 B1 de andre generiske grupper, f.eks. "alkylen" og "alkenylen" etc. Halogen er fluor, chlor, brom eller jod.

Indbefattet i værdierne for de generiske radikaler er de, hvori 5 R1 er valgt fra gruppen bestående af (3-7C)alkyl, der eventuelt indeholder en eller flere fluorsubstituenter, (3-6C)cykloalkyl og (3-6C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl,

Ra er hydrogen,

Rd er (1-5C)alkyl, der eventuelt indeholder carbamoyl med 10 formlen CONR2R3, hvori R2 og R3 uafhængigt af hinanden er valgt fra en gruppe bestående af hydrogen og (1-4C)alkyl, og M er en sur gruppe valgt fra en gruppe bestående af carboxy og 15 en acylsulfonamidrest med formlen -C0NHS02R6, hvori R6 er phenyl, som er substitueret med en (1-4C)alkylgruppe.

Særlige værdier for de intervaller af generiske radikaler, der er beskrevet ovenfor under M, R1, Rc etc., er som følger: 20 En særlig værdi for R^, når den er (2-10C)alkyl, er f.eks. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, t-butyl, pentyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl eller nonyl, og når den indeholder en eller flere fluorsubstituenter, er en særlig værdi f.eks. 2,2,2-trifluorethyl.

25 En særlig værdi for R^, når den er (3-8C)cykloalkyl, er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cyklo-heptyl. Når er (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl, er en særlig værdi f.eks. cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl-methyl, 1-cyklopentylethyl, 2-cyklopentylethyl, 1-cyklopentyl-30 propyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexyl-butyl· 4 DK 169964 B1

En særlig værdi for Rc er f.eks. methoxy eller ethoxy.

En særlig værdi for Rd, når den er (1-10C)alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekundær * butyl, 3-methylbutyl, pentyl eller hexyl.

5 En særlig værdi for hver af R2 og R3, når den særlige gruppe er (1-6C)alkyl, er f.eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tertiær butyl eller pentyl.

Særlig værdier for substituenterne, der findes på R6, indbefatter methyl og ethyl.

10 Særlige værdier for radikalerne indbefatter saledes for R : 3-methylbutyl og cyklopentylmethyl, for Ra: hydrogen og methyl, for Rc: methoxy, for Rd: methyl, 2-carbamoylethyl og 1-(N,N- dimethylcarbamoyl)ethyl, og for M: carboxy og en acylsulfonamid- rest med formlen -C0NHS02R6, hvori R6 er 2-methylphenyl.

15 Mere specielle værdier for grupperne, der er anført ovenfor, indbefatter eksempelvis dem, der er valgt blandt grupperne bestående af: for R1: ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sekun dær butyl, tertiær butyl, pentyl, 3-methylbutyl, 20 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl, no- nyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, 2-cyklopen-tylethyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cyklohexylpropyl, 1-cyklohexylbutyl, 25 for Rc: methoxy, for Rd: methyl, ethyl, propyl, butyl, s for R2: hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tertiær butyl, „ for R3: hydrogen, methyl og ethyl, 30 for R6: 4-methylphenyl og 2-methylphenyl.

5 DK 169964 B1

Eksempler på særlige grupper, der har særlig interesse, indbefatter dem, der er valgt fra grupperne bestående af: for R1: cyklopentylmethyl, for Rc: methoxy, og 5 for R6: 2-methylphenyl.

Det vil forstås, at inden for de ovenstående definitioner er indbefattet en række undergrupper af forbindelser, f.eks.

(i) indoler med formlen la (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), 10 (ii) indazoler med formlen Ib (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), sammen med de farmaceutisk acceptable salte deraf.

I de ovennævnte undergrupper er en foretrukken værdi for M carboxy eller et radikal med formlen -C0NHS02R6, hvori R6 er 15 f.eks. 2-methylphenyl. En foretrukken værdi for R1 er f.eks. cyklopentylmethyl.

Foretrukne grupper af forbindelser ifølge opfindelsen omfatter indolderivaterne med formlen Ila (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), 20 og indazolderivaterne med formlen Ilb (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), hvori R·*·, Ra, Rd og M har enhver af de ovenfor definerede be-25 tydninger, sammen med de farmaceutisk acceptable salte deraf.

6 DK 169964 B1 Særlige forbindelser ifølge opfindelsen er beskrevet i eksemplerne. Blandt disse foretrækkes imidlertid især forbindelserne N-[4-[1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid og 5 N-[4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimethyl-carbamoyl) ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methyl-benzensulfonamid, der kan anvendes enten i den frie syreform eller som tilsvarende farmaceutisk acceptable salte.

Eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte er dannet med 10 baser, som danner en fysiologisk acceptabel kation, såsom alkalimetal (især natrium og kalium), jordalkalimetal (især calcium og magnium), aluminium- og ammoniumsalte samt salte fremstillet med passende organiske baser, såsom triethylamin, morpholin, piperidin og triethanolamin. For de forbindelser med formlen I, 15 som er tilstrækkeligt basiske, indbefatter eksempler på egnede farmaceutisk acceptable salte syreadditionssalte, såsom de der er fremstillet med en stærk syre, f.eks. saltsyre, svovlsyre eller phosphorsyre.

Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved fremgangsmå-20 der, der indbefatter processer, som er velkendt inden for kemien til fremstilling af strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 8's kendetegnende del anførte og illustreres af de følgende fremgangsmåder, hvori betydningerne af 25 generiske radikaler er som ovenfor defineret. L er defineret som en (1-10C) alkylengruppe. T er defineret som en gruppe valgt fra gruppen bestående af COORh (hvori Rh har de nedenfor definerede værdier), CN og de værdier, der er defineret ovenfor for M. U er defineret som en egnet bortgående gruppe, 30 f.eks. halogen (især chlor, brom eller jod) eller alkan- eller * arensulfonyloxy (især methansulfonyloxy eller p-toluensul-fonyloxy). Hal er defineret som halogen, især chlor, brom k eller jod.

7 DK 169964 B1

(A) For de forbindelser, hvori M er en carboxylsyregruppe, dekomponering af en egnet ester med formlen III

(formlen angivet på siderne efter eksemplerne), hvori Rh er en bekvemt fjernet syrebeskyttende gruppe, f.eks.

5 (1-6C)alkyl, der eventuelt bærer en acetoxy-, (1-4C)alkoxy- eller (1-4C)alkylthiosubstituent, eller phenyl eller benzyl.

En særlig værdi for Rh er f.eks. methyl, ethyl, propyl, tertiær butyl, acetoxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, methylthio-methyl eller phenyl eller benzyl. j 10 Visse af udgangsesterne med formlen III kan være aktive i sig selv som leukotrien-antagonister (såsom f.eks. ved in vivo omdannelse til den tilsvarende carboxylsyre), f.eks. de forbindelser, hvori Rh er (1-6C)alkyl.

Det vil forstås, at dekomponeringen kan udføres under anvendelse 15 af enhver af flere forskellige fremgangsmåder, der er velkendt inden for den organiske kemi. Den kan f.eks. udføres ved sædvanlig hydrolyse under sure eller basiske betingelser, indstillet efter behov til at formindske en eventuel hydrolytisk fjernelse af andre funktionelle grupper i molekylet. Når Rh er 20 methyl, kan esteren også dekomponeres ved nukleofil demethylering med f.eks. lithiumthioethoxid i et opløsningsmiddel såsom N,N'-dimethylpropylenuriiistof. Alternativt kan det være muligt under visse omstændigheder, f.eks. når Rh er tertiær butyl, at udføre dekomponeringen termisk, f.eks. ved opvarmning af esteren 25 med formlen III til en temperatur på f.eks. 100 - 150°C, alene eller i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel såsom diphenylether. Når Rh er tertiær butyl, kan dekomponeringen des-j DK 169964 B1 8 uden udføres f.eks. ved anvendelse af trimethylsilyltriflat og derpå vand på sædvanlig måde. Yderligere, under visse omstændigheder, f.eks. Rh = benzyl, kan det være muligt at udføre dekomponeringen reduktivt, f.eks. ved anvendelse af hydro-5 gen ved ca. atmosfæretryk i nærværelse af en egnet katalysator, f.eks. palladium eller platin, hensigtsmæssigt på trækul som bærer.

En foretrukken fremgangsmåde til dekomponering af en ester med 10 formlen III omfatter reaktion af esteren med en egnet base, f.eks. et alkalimetal- eller jordalkalimetalhydroxid eller carbonat (såsom lithiumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydroxid, calciumhydroxid eller kaliumcarbonat), i et egnet vandigt opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. vand, eventuelt sam-15 men med en med vand blandbar alkanol, glycol, keton eller ether (såsom methanol, ethanol, ethylenglycol, 2-methoxyethanol, acetone, methylethylketon, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxyethan), ved en temperatur på f.eks. 15 - 100°C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur. Når der anvendes en sådan 20 fremgangsmåde, fås den fremkomne carboxylsyre med formlen I, hvori M er en carboxygruppe, først som det tilsvarende salt af basen anvendt til hydrolysen og kan isoleres som sådan eller omdannes til den frie syreform ved en sædvanlig syrningsmetode, f.eks. ved reaktion med en egnet stærk syre såsom saltsyre eller 25 svovlsyre.

(B) Acylering af en amin med formlen R^NHRa med en carboxylsyre (eller et reaktionsdygtigt derivat deraf) med formlen IV

30 (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), men hvori T er valgt blandt de værdier, der er defineret for M. Når M er en carboxygruppe, er et foretrukket reaktionsdygtigt derivat af carboxygruppen vist i formlen IV en lavere alkylester af carboxygruppen, f.eks. methyl-3 5 esteren.

9 DK 169964 B1 Når et syrehalogenidderivat af en syre med formlen IV anvendes som acyleringsmiddel, anvendes hensigtsmæssigt også en egnet base såsom triethylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 2,6-lutidin eller 4-(dimethylamino)pyridin, fortrinsvis sammen med et egnet 5 indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks.

dichlormethan, diethylether, tetrahydrofuran eller 1,2-dimethoxy-ethan.

Alternativt kan et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. et carbodi-10 imid (såsom dicyklohexylcarbodiimid eller 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylcarbodiimid eller et salt deraf) eller l,l'-carbonyldi-imidazol anvendes sammen med en syre med formlen IV, fortrinsvis sammen med et egnet indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid eller et af de ovenfor 15 til anvendelse sammen med et syrehalogenid nævnte.

Når en lavere alkylester af en syre med formlen IV anvendes som acyleringsmiddel, udføres reaktionen fortrinsvis i fravær af ethvert kondenseringsmiddel eller fortyndingsmiddel i nærværelse 20 af et overskud af aminen R^NHRa.

I almindelighed udføres acyleringerne ved en temperatur i intervallet f.eks. fra -20 til 60°C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.

25

(C) Reaktion af en forbindelse med formlen V

(formlen angivet på siderne efter eksemplerne), 30 men hvori T er valgt blandt de værdier, der er defineret for M (hvilken forbindelse med formlen V således er en forbindelse med formlen I, hvori Rd er hydrogen), med et reagens med formlen URd.

35 DK 169964 B1 10

Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af en egnet base, f.eks. et alkalimetalhydrid såsom natrium- eller kaliumhydrid, * i et egnet indifferent opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethan, N-methylpyrrolidon 5 eller Ν,Ν-dimethylformamid. Alternativt kan forbindelsen med formlen V anvendes i form af dens forud dannede vandfrie alkalimetalsalt, f.eks. ved forudgående reaktion med en egnet base såsom natrium- eller kaliummethoxid, t-butoxid eller hydrid eller butyllithium, i hvilket tilfælde der kan anvendes et bredere spektrum af sædvanlige opløsningsmidler eller fortyndingsmidler til reaktionen med alkyleringsmidlet. I begge tilfælde udføres alkyleringen i almindelighed ved en temperatur i intervallet f.eks. fra -10 til 40°C og hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur.

15

(D) For en forbindelse med formlen la, reaktion af en indol med formlen VI

20 (formlen angivet på siderne efter eksemplerne)

med et alkyleringsmiddel med formlen VII

(formlen angivet på siderne efter eksemplerne), 25 men hvori T er valgt blandt de værdier, der er defineret for M, eventuelt i nærværelse af en egnet Lewis-syre. En særligt egnet Lewis-syre er f.eks. sølvoxid, sølvcarbonat, sølvfluorborat, sølvtrifluoracetat, sølvtrifluormethansulfonat, zinkchlorid, 30 ferrichlorid eller stannichlorid.

*

Processen udføres i almindelighed bedst i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i acetone, dichlormethan, acetonitril, et eth'eropløsningsmiddel såsom 1,2-dimethoxyethan, 3 5 1,4-dioxan eller tetrahydrofuran , eller et hydrocarbonopløsnings-middel såsom toluen eller xylen og ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 15 til 140°C, mere foretrukket i intervallet 80 - 110°C.

DK 169964 B1 11

Alternativt, i fravær af en Lewissyre-katalysator, udføres processen i almindelighed bedst i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. i et polært opløsningsmiddel (såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N'-dimethylpropylenurinstof eller N-5 methylpyrrolidon) eller i et etheropløsningsmiddel (såsom dioxan eller 1,2-dimethoxyethan), eventuelt sammen med et hydrocarbon-fortyndingsmiddel såsom toluen eller xylen, og alkyleringen udføres i almindelighed bedst ved en temperatur i intervallet f.eks fra 50 til 160°C, fortrinsvis i intervallet 80 - 120°C.

10 (E) For en forbindelse med formlen I, hvori M er en gruppe med g formlen CONHSC^R , reaktion af en forbindelse med formlen I, hvori M er carboxy (hvilken forbindelse i det følgende omtales som "syre med formlen I"), med et sulfonamidderivat med formlen g 25 R SC^NE^ i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel eller ved

reaktion af et reaktionsdygtigt derivat af syren med formlen I

g med et sulfonamid eller et salt deraf med formlen R SC^NI^.

En fri syre med formlen I kan f.eks. bringes til at reagere med 2o et egnet dehydratiseringsmiddel, f.eks. med dicyklohexylcarbodi-imid eller 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, eller med et hydrochlorid- eller hydrobromidsalt deraf, eventuelt sammen med en organisk base, f.eks. 4-(dimethylamino)pyridin, og med g et sulfonamid med formlen R SC^NE^ i nærværelse af et egnet op-25 løsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. dichlormethan, ved en temperatur i intervallet f.eks. fra 10 til 50°C, men fortrinsvis ved eller nær omgivelsernes temperatur.

Alternativt kan et reaktionsdygtigt derivat af en syre med form-30 len I, f.eks. et syrehalogenid (såsom syrechloridet), syre- anhydrid eller et blandet syreanhydrid (såsom det, der dannes af Ν,Ν-diphenylcarbaminsyre og syren med formlen I ved reaktion af natriumsaltet af sidstnævnte med N,N-diphenylcarbamoylpyridinium-chlorid), bringes til at reagere med et alkalimetalsalt (såsom 35 lithium-, natrium- eller kaliumsaltet) af det ønskede sulfonamid DK 169964 B1 12 £ med formlen R S02NH2, hensigtsmæssigt ved eller nær omgivelsernes temperatur og i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, Ν,Ν-dimethylformamid eller dichlor-methan.

5 (F) For en forbindelse med formlen Ib, dehydratisering af

en aminooxim med formlen IX

(formlen angivet på siderne efter eksemplerne), 10 men hvori T er valgt blandt de for M definerede værdier, ved først at bringe en forbindelse med formlen IX til at reagere med et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. et carboxylsyreanhydrid (såsom eddikesyre- eller propionsyreanhydrid), fortrinsvis i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, f.eks. et chlore-15 ret hydrocarbonopløsningsmiddel (såsom dichlormethan eller dichlorethan), i nærværelse af en organisk base (f.eks. 4-(di-methylamino)pyridin), efterfulgt af opvarmning af den fremkomne 0-acyloxim, fortrinsvis under reduceret tryk i fravær af opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, men hvilken opvarmning også 20 kan udføres i et egnet indifferent opløsningsmiddel eller for tyndingsmiddel, f.eks. et hydrocarbonopløsningsmiddel (såsom toluen eller xylen) og ved en temperatur i intervallet fra 80 til 250°C, fortrinsvis i intervallet 140 - 200°C.

25 Dehydratiseringen af forbindelser med formlen IX kan også udføres uden forudgående derivatisering til acyIderivaterne ved opvarmning, fortrinsvis i fravær af opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, men hvilken opvarmning også kan udføres i et egnet opløsningsmiddel eller fortyndingsmiddel, såsom de ovennævnte, til 30 en temperatur i intervallet fra 150 til 300°C, men fortrinsvis i intervallet 150 - 250°C. Forbindelser med formlen IX, men hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, kan fås ved standardmetoder, der er velkendt, ud fra forbindelser med formlen X 35 (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), DK 169964 B1 13 men hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, hvilke forbindelser med formlen X er fremkommet af tilsvarende forbindelser med formlen la ved oxidativ spaltning af den umættede binding under anvendelse af velkendt teknik.

5

(G) For en forbindelse med formlen Ib, en modificeret version af fremgangsmåde (A) , der er beskrevet ovenfor, omfattende krydskobling af en indazol med formlen XI

^ (formlen angivet på siderne efter eksemplerne) med en forbindelse med formlen VII, men hvori T er COORh eller CN, og hvori U er et halogen, der kan være det samme som Hal i indazolen med formlen XI eller forskelligt herfra, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen III eller 15 VIII, hvori X er N, efterfulgt af omdannelse af COORh-gruppen eller CN-gruppen til en af værdierne, der er defineret ovenfor for M, ved anvendelse af fremgangsmåde (A).

20 Krydskoblingsprocessen kan udføres f.eks. ved anvendelse af en støkiometrisk mængde aktiveret zinkstøv og en katalytisk mængde af en overgangsmetalkatalysator, såsom f.eks. dichlor[1,1'-bis-(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) eller dichlor-bis-(triphenylphosphin)nikkel(II), til at koble f.eks. 3-brom-5-(N- cyklopentylmethylcarbamoyl)-1-(carbamoylmethyl)indazol med f.eks.

2 5 methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat til dannelse af methyl-4-(5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1-(carbamoylmethyl)indazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, efterfulgt af dekomponering af esteren til dannelse af 4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1- (carbamoylmethyl)indazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre.

3 0 (H) For en forbindelse med formlen I, hvori Rd er (1-10C)alkyl substitueret med en carbamoylgruppe med formlen CONR2R3, acyle-ring af en amin med formlen HNR2R3 med en tilsvarende syre

35 (eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, herunder egnede estere) med formlen XIV

DK 169964 B1 14 (formlen angivet på siderne efter eksemplerne), men hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M. Reaktionen kan udføres på lignende måde som de ovenfor i del (B) 5 beskrevne. For en forbindelse med formlen I, hvori M er en carboxygruppe, foretrækkes det at anvende en ester med formlen XIII, hvori Rh er en (1-6C)alkylgruppe (f.eks. methyl), og T er en carboxygruppe.

10 (I) For en forbindelse med formlen I, hvori Ra er methyl, methylering af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori Ra er hydrogen.

I almindelighed udføres processen ved anvendelse af en passende 15 base, f.eks. natriumhydrid, og et passende methyleringsmiddel, f.eks. dimethylsulfat eller jodmethan, ved en temperatur i intervallet f.eks. 0 - 100°C og i et egnet indifferent fortyndingsmiddel eller opløsningsmiddel, f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid.

2q Det kan være ønskeligt eventuelt at anvende en beskyttende gruppe under alle eller en del af de ovenfor beskrevne processer (A) - (I). Den beskyttende gruppe kan så fjernes, når slutproduktet skal dannes.

25 ^er kræves en forbindelse med formlen I, hvori M er en carboxylsyre, foretrækkes det i almindelighed at udføre en af metoderne (B), (C), (D), (F), (G) og (I), der er nævnt ovenfor, under anvendelse af en passende carboxylsyreester og frigøre den ønskede syre som et sidste trin under anvendelse 30 af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde (A).

Farmaceutisk acceptable salte kan fås ved anvendelse af standardmetoder af velkendt art, f.eks. ved at bringe en forbindelse med formlen I til at reagere med en egnet base, der giver en fysiologisk acceptabel kation, eller ved at bringe en tilstræk-3 5 keligt basisk forbindelse med formlen I til at reagere med en egnet syre, der giver en fysiologisk acceptabel anion.

DK 169964 B1 15

Hvis de nødvendige udgangsmaterialer til ovenstående fremgangsmåder ikke er i handelen, kan de fremstilles ved fremgangsmåder, der vælges fra standardteknik inden for heterocyklisk kemi, teknik, der er analog med syntese af kendte, strukturelt lig— 5 nende forbindelser, og teknik, som er analog med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder. Ved f.eks. at anvende almene fremgangs måder, der ligner dem, der er beskrevet i (D) og (G) , og ved at anvende forbindelser med formlen VII, hvori T er COORh, til reaktion med mellemprodukter, henholdsvis VI og XI, kan der 10 fås udgangsestere med formlen III analoge med forbindelserne med formlen I, fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i (D) og (G). På lignende måde, ved at anvende forbindelser med formlen VII, men hvori T er CN, til reaktion med mellemprodukter, henholdsvis VI og XI, kan der fås udgangsnitriler med 15 formlen VIII analoge med forbindelserne med formlen I, fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i (D) og (G). Ved at anvende mellemprodukter med de respektive formler IV, V, IX og XIV, men hvori R er COORh, til de almene fremgangsmåder, der er beskrevet henholdsvis i (B), (C) , (F) og (H) , kan der også 20 fås udgangsestere med formlen III svarende til forbindelserne med formlen I, fremstillet ved fremgangsmåderne beskrevet i (B) , (C) , (F) og (H) . Ved på lignende måde at anvende mel lemprodukter med de respektive formler IV, V, IX, XIII og XIV, men hvori T er CN, kan der fås udgangsnitriler med formlen VIII svarende til forbindelserne med formlen I, fremstillet 25 ved fremgangsmåderne beskrevet i (B), (C), (F) og (H). Ved at anvende velkendt teknik kan estere med formlen III, hvori X er CH, omdannes ved oxidativ spaltning af den umættede binding til tilsvarende estere med formlen X, men hvori T er COORh, hvilke forbindelser yderligere kan omdannes til estere med 30 formlen IX, men hvori T er COORh, ved velkendte standardmetoder. Ligeledes kan nitriler med formlen VIII, hvori X er CH, omdannes til tilsvarende nitriler med formlen X, men hvori T er CN, og yderligere til mellemprodukter IX, men hvori T er CN.

35 DK 169964 B1 16

En udgangssyre med formlen IV eller et beskyttet derivat deraf kan fås af en heterocyklisk carboxylsyre med formlen XVIII eller et beskyttet derivat deraf ved at anvende en lignende fremgangsmåde som (C), efterfulgt af alkylering med en forbin-5 delse med formlen VII under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som (D). Alternativt kan en lignende fremgangsmåde som (D) anvendes først, efterfulgt af en lignende fremgangsmåde som (C) . For en forbindelse, hvori X er N, kan en syre med formlen XVIII eller et beskyttet derivat deraf (i) 10 omdannes til en halogensyre med formlen XIX eller et beskyttet derivat deraf (ii), substitueres på nitrogen ved en lignende fremgangsmåde som (C) og (iii) krydskobles med en forbindelse med formlen VII under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som (G) til dannelse af en udgangssyre med formlen IV eller et 15 beskyttet derivat deraf.

Et udgangsamid med formlen V kan fås af en forbindelse med formlen XVIII eller et beskyttet derivat deraf ved dannelse af et amid ved en lignende fremgangsmåde som (B), efterfulgt af alkyle- 20 ring med en forbindelse med formlen VII under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som (D), Alternativt kan en lignende fremgangsmåde som (D) anvendes først, efterfulgt af en lignende fremgangsmåde som (B).

En udgangsindol med formlen VI kan fås af 5-carboxyindol ved dannelse af et amid på lignende måde som (B), efterfulgt af alkylering af indolen på lignende måde som (C).

Nitrilerne med formlen VIII kan fås af de tilsvarende forbindelser 3 0 med formlen I, hvori M er carboxy, ved behandling med f.eks.

chlorsulfonylisocyanat og Ν,Ν-dimethylformamid. Alternativt kan cyanoforbindelserne med formlen VIII fås ved sædvanlig dehydrati- sering af det primære amid af den tilsvarende carboxylsyre med formlen I, hvori M er carboxy.

35

Indazoler med formlen XI kan fås af mellemprodukter med formlen XIX ved amiddannelse ved en lignende metode som (B), efterfulgt af substitution i 1-stillingen under anvendelse af en lignende +- orJ ri arv**' (C]} DK 169964 B1 17

Mellemprodukterne med formlen XIII og XIV kan fås af mellemprodukter med formlen V under anvendelse af lignende metoder som (C). Desuden kan mellemprodukter med formlen XIV fås af mellemprodukter med formlen XIII på lignende måde som (A) .

5

Størstedelen af udgangsmaterialerne med formlerne III, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XIII og XIV er hidtil ukendte.

Som tidligere anført, har forbindelserne med formlen I leukotrien- 10 antagonistegenskaber. De antagoniserer således virkningerne af en eller flere af de arachidonsyre-metaboliter, der er kendt som leukotriener, f.eks. C^, D^ og/eller E^, der vides at være kraftige spasmogener (især i lungen) til forøgelse af vaskulær permeabilitet og har været impliceret i patogenesen af astma lo og inflammation (se J.L.Marx, Science 1982, 215, 1380-1383) og af endotoksisk chok (se J.A.Cook m.fl., J.Pharmacol.Exp.Ther.

1985, 235, 470) og traumatisk chok (se J.Denzlinger m.fl.,

Science 1985, 230, 330). Forbindelserne med formlen I kan så-ledes være nyttige til behandling af sygdomme, hvori leukotriener er impliceret, og hvori antagonisme af deres virkning er ønsket. Sådanne sygdomme indbefatter f.eks. allergiske, pulmonære sygdomme såsom astma, høfeber og allergisk rhinitis og visse inflammatoriske sygdomme såsom bronkitis, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis samt vasospastisk, kardiovaskulær sygdom og endotoksiske og traumatiske choktilstande.

Forbindelserne med formlen I er kraftige leukotrien-antagonister og er nyttige, når en sådan virkning er ønsket. For eksempel har forbindelserne med formlen I værdi som farmakologiske stan-30 darder til udvikling og standardisering af nye sygdomsmodeller og prøver til anvendelse ved udvikling af nye terapeutiske midler til behandling af sygdommene, hvori leukotrienerne er impliceret .

35 DK 169964 B1 18

Anvendt til behandling af en eller flere af ovennævnte sygdomme kan en forbindelse med formlen I generelt administreres som et passende farmaceutisk middel ifølge opfindelsen, der er ejendommeligt ved, at det omfatter en leukotrien-antagonise-5 rende mængde af en forbindelse ifølge krav 1 og et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.

Sådanne midler udgør en anden side af den foreliggende opfindelse. De kan fås ved at anvende sædvanlige fremgangsmåder og anvende hjælpestoffer og bindemidler og kan administreres i forskellige iO doseringsformer. For eksempel kan midlerne være i form af tabletter, kapsler, opløsninger eller suspensioner til oral administration, i form af suppositorier til rektal administration, i form af sterile opløsninger eller suspensioner til administration ved intravenøs eller intramuskulær injektion eller infu-15 sion, i form af aerosoler eller tågedannende opløsninger eller suspensioner til administration ved inhalation og i form af pulvere sammen med farmaceutisk acceptable, indifferente faste fortyndingsmidler såsom lactose til administration ved insufflation.

20

Til oral administration kan bekvemt anvendes en tablet eller kapsel indeholdende op til 250 mg (og typisk 5 - 100 mg) af en forbindelse med formlen I. Til intravenøs eller intramuskulær injektion eller infusion kan på lignende måde bekvemt anvendes en steril opløsning eller suspension indeholdende op til 10% 25 w/w (og typisk 0,05 - 5% w/w) af en forbindelse med formlen I.

Dosen af forbindelsen med formlen I, der skal administreres, vil nødvendigvis variere efter velkendte principper under hensyntagen til administrationsvejen, alvoren af tilstanden og størrelsen og alderen af patienten, som behandles. I almindelighed vil en forbindelse med formlen I dog blive administreret til et varmblodet dyr(såsom et menneske) således, at der modtages en dosis i intervallet fra f.eks. 0,05 til 25 mg/kg (og i reglen fra 0,5 til 10 mg/kg).

DK 169964 B1 19

Leukotrien-antagonistegenskaberne af en forbindelse med formlen I kan påvises ved anvendelse af standardprøver. De kan således f.eks. påvises in vitro ved anvendelse af det standardpræparat af marsvine-trakealstrimmel, der er beskrevet af Krell (J.Pharmacol. Exp.Ther. 1979, 211, 436). Under anvendelse af denne me- 5 tode opstilles strimler af trakealvæv i grupper på 8, hvor 4 anvendes som tid/bærer (dimethylsulfoxid)-kontroller og 4 for

hver prøveforbindelse. Alle strimlerne udsættes for 8x10 M

leukotrien E. (LTE.) efter den 50 minutters ligevægtsperiode, 44 4 -9 og reaktionen registreres. Denne 8x10 M koncentration af LTE.

10 4 er den, som frembringer en kontraktion lig med ca. 70 - 80% af den maksimale virkning af agonisten i dette væv. LTE^ vaskes ud i 40 - 45 minutter, og fremgangsmåden gentages to gange for at sikre, at der fås reproducerbare reaktioner med 5 LTE4· Leukotrien C4 (LTC4) eller D4 (LTD4) i en koncentration på 8x10_9M kan anvendes i stedet for LTE4 ved samme metode.

Når vævsreproducerbarhed er blevet etableret, tilsættes forsøgsforbindelser til 4 bade efter den 40 - 45 minutters udvaskningsperiode. Efter 10 minutters inkubation med forsøgsforbindelsen 20 _q eller bæreren tilsættes 8x10 M LTE4, LTD4 eller LTC4, og reaktionen registreres. Den procentiske hæmning med forsøgsforbindelsen eller den procentiske ændring i bærerkontrollerne beregnes for hvert væv efter følgende ligning: % hæmning = 100 „ _ multipliceret med (mg spændingsstigning af foregående reaktion minus mg spændingsstigning i nærværelse af forbindelse) divideret med mg spændingsstigning af foregående reaktion. Den gennemsnitlige procentiske ændring for bærerkontroller og forsøgsforbindelse beregnes og bedømmes for signifikante forskelle ved Student's t-prøve for uparrede data. Væv udsat for forsøgsforbindelser prø- o 0 ves igen for reaktionsdygtighed på LTE4, LTD4 eller LTC4 efter en 45 minutters udvaskningsperiode. Hvis vævsreaktionsdygtighed er lig med reaktionsdygtighed forud for eksponering for forsøgsforbindelsen, udføres yderligere undersøgelser. Hvis re-aktionsdygtigheden ikke genoprettes ved vaskningen, kasseres vævet. Cyklooxygenase-inhibitoren, indomethacin, er til stede i en koncentration på 5x10 M ved alle bestemmelserne.

DK 169964 B1 20

De afprøvede forbindelser med formlen I viste i almindelighed statistisk signifikant aktivitet som LTC^-,LTD^-og/eller LTE4~ antagonister ved ovenstående prøve i en koncentration på ca.

10 ~*M eller meget mindre.

5 Selektiviteten af virkningen af disse forbindelser som leukotrien- -antagonister, til forskel fra midler, der uspecifikt nedsætter funktionerne af glatmuskel, kan vises ved at udføre ovenstående in vitro metode under anvendelse af det uspecifikke spasmogen, _3 bariumchlorid, i en koncentration på 1,5x10 M, igen i nærvæ-10 relse af indomethacin i en koncentration på 5x10 ^M.

Aktivitet som leukotrien-antagonist kan også påvises in vivo i laboratoriedyr, f.eks. ved en rutine-aerosolprøve med marsvin, hvor marsvinene forud doseres med forsøgsforbindelsen (i almindelighed mellem 15 minutter og en time) ,før en aerosol-udfordring med leukotrien LTD4 (begyndende med 3 ml af en 30 mikrogram/ml opløsning), og virkningen af forsøgsforbindelsen på gennemsnitstiden af den af leukotrien igangsatte ændring i åndedrætsmønster (såsom begyndelse af dyspnoea) registreres og sammenlignes med den i udoserede kontrol-marsvin. Afprøvede forbindelser med 20 formlen I frembragte i almindelighed en signifikant stigning i tiden før begyndelse af leukotrien-igangsatte åndedrætsændringer efter enten oral eller intravenøs administration eller ved inhalation i en dosis på ca. 100 mg/kg eller meget mindre, uden noget tegn på uheldige bivirkninger ved flere gange den minimale 25 effektive dosis.

Opfindelsen illustreres af følgende eksempler, af hvilke eksemplerne 1, 3, 4, 5, 12 og 14 angår fremstilling af mel lemprodukter, og hvori, med mindre andet er anført: (i) Alle operationer blev udført ved stuetemperatur eller 30 omgivelsernes temperatur, dvs. en temperatur i inter vallet 18-25°C.

DK 169964 B1 21 (ii) inddampning af opløsningsmiddel blev udført under anvendelse af roterende fordamper under reduceret tryk (600 - 4000 pascal, 4,5-30 mm Hg) med en badtemperatur op til 60°C.

5 (iii) Lynkromatografi blev udført på Merck Kieselqel (art.9385) og søjlekromatografi på Merck Kieselgel 60 (art.7734) [disse materialer blev fremskaffet fra E.Merck, Darmstadt, Vesttyskland]. Tyndtlagskromatografi (TLC) blev udført på Analtech 0,25 mm silicagel GHLF-plader (art.21521), 10 der kan fås fra Analtech, Newark, DE, USA.

(iv) I almindelighed blev forløbet af reaktionerne fulgt ved TLC, og reaktionstider er kun angivet til illustration.

15 (v) Smeltepunkter er ukorrigerede, og (d) angiver dekomponering.

De anførte smeltepunkter er dem, der fås for materialerne fremstillet som beskrevet. Polymorfisme kan resultere i isolering af materialer med forskellige smeltepunkter i nogle fremstillinger.

20

(iv) Alle slutprodukter var i det væsentlige rene ifølge TLC

og havde tilfredstillende kernemagnetiske resonansspektre (NMR) og mikroanalytiske data.

25 (vii) Udbytter er kun anført til illustration.

(viii)Når NMR-data er anført, er det i form af deltaværdier for vigtigste diagnostiske protoner, anført i dele pr. million (ppm), i forhold til tetramethylsilan (TMS) som indre 30 standard, bestemt ved 80 MHz eller 250 MHz under anvendel se af CDCI3, DMSO-dg eller CD3OD som opløsningsmiddel. Sædvanlige forkortelser for signalform er anvendt, f.eks. s: singlet, d: dublet, m: multiplet, br: bred etc.

Desuden betyder "Ar" en aromatisk gruppe eller signal.

35 DK 169964 B1 22 (ix) Reducerede tryk er anført som absolutte tryk i pascal (Pa). Andre tryk er anført som målte tryk i bar.

« (x) Kemiske symboler har deres sædvanlige betydninger. Følgen-5 de forkortelser er også blevet anvendt: v: rumfang, w: vægt, smp.: smeltepunkt, 1: liter, ml: milliliter, g: gram, mg: milligram.

(xi) Nogle forbindelser er betegnet med bogstaver, f.eks. (A), med henblik på senere henvisning i eksemplerne.

EKSEMPEL 1.

15

Methyl-4-[1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Sølv(I)oxid (0,17 g) blev sat til en opløsning af 1-(2-carbamoyl-ethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol (0,70 g) og methyl- 2 0 4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,19 g) i 1,4-dioxan (10 ml). Blandingen blev beskyttet mod lys og omrørt ved 80°C under en atmosfære af nitrogen i 12 timer. Blandingen blev så fortyndet med 1:1 v/v ethylacetat:ether (50 ml) og filtreret. Filtratet blev vasket i rækkefølge med vand og saltvand, tørret (MgSO,) 2 5 ’ og inddampet. Den tilbageblevne gule gummi blev renset ved lynkromatografi på silicagel (500 ml) og eluering med 5:95 v/v methanol:chloroform til dannelse af titelforbindelsen (0,14 g, 39%) som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 189 - 191°C (d).

30 NMR (250 MHz, DMSO-dg): 1,2-1,8 (br m, 8H, cyklopentyl), 2,2 (sep., IH, cyklopentyl-methin), 3,2 (t, 2H, CH2NH), 7,2 (m, 2H), 7,3 (br s, IH, CONH2), 7,5 (m, 3H), 7,7 (d, IH, H6-indol), 8,0 (s, IH, H4-indol), 8,3 (t, IH, NHCO).

35 DK 169964 B1 23

Udgangsindolen blev fremstillet som følger: (a) En opløsning af cyklopentylnitril (15 g) i ether (115 ml) blev sat dråbevis under nitrogen til en under tilbagesvaling 5 værende opslæmning af lithiumaluminiumhydrid (9 g) i ether (200 ml) . Blandingen blev behandlet med en mættet vandig opløsning af natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev tørret (MgSO^) og inddampet til dannelse af cyklopentylmethylamin (13 g, 84%) som en gul væske.

10 IR (tør): 3300, 3340, 1600 cm"1.

(b) En opløsning af cyklopentylmethylamin (2,66 g), 5-carboxy- indol (4,76 g), 4-(dimethylamino)-pyridin (3,60 g) og l-(3-15 dimethylaminopropy1)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (5,67 g) i dichlormethan (60 ml) blev omrørt i 12 timer under en atmosfære af nitrogen. Den ravfarvede opløsning blev fortyndet med dichlormethan (150 ml), vasket i rækkefølge med 10% (w/v) vandig natriumcarbonat, 10% (v/v) saltsyre, vand og saltvand, tørret 20 (MgSO^) og inddampet. Den tilbageblevne ravfarvede olie blev renset ved lynkromatografi på silicagel (700 ml) og elueret med 1:3 v/v ethylacetat.‘Chloroform til dannelse af 5-(N-cyklo-péntylmethylcarbamoyl)indol (A) (5,17 g, 80%) som et hvidt krystallinsk fast stof. Smeltepunkt 110 - 112°C.

25 NMR (80 MHz, CDC13): 1,0-2,4 (br m, 9H, cyklopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH2N), 6,2 (br, IH, NH), 6,6 (m, IH, H3-indol), 7,3 (t, IH, H2-indol), 7,4 (d, IH, H7-indol), 8,5 (br, IH, CONH).

30 (c) En opløsning af 5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol (A) (1,50 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) (5 ml) blev sat til en omrørt opslæmning af natriumhydrid (0,16 g) i DMF (15 ml), der blev holdt ved 0°C under en atmosfære af nitrogen. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur i 15 minutter, behandlet med 3 5 DK 169964 B1 24 en opløsning af acrylamid (0,66 g) i DMF (5 ml) og blev omrørt i 12 timer. Blandingen blev hældt i en kold, mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid til dannelse af en mælkeagtig suspension, der blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske 5 fase blev vasket i rækkefølge med vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne klare olie blev renset ved lynkromatografi på silicagel (700 ml) og eluering med 7:93 v/v methanol:ethylacetat til dannelse af l-(2-carbamoylethyl)- 5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol (0,70 g, 36%) som et 10 gummiagtigt hvidt skum.

NMR (80 MHz, CDC13): 1,2-2,2 (br m, 9H, cyklopentyl), 2,7 (t, 2H, CH^CO), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 4,5 (t, 2H, CH2CH2C0), 5,4 (br, 2H, CONH2), 6,5 (dd, IH, H3-indol), 7,2 (d, IH, H2-indol), 7,3 (d, IH, H7-^5 indol), 7,6 (dd, IH, H^-indol), 8,0 (m, IH, H^-indol) .

Udgangs-bromesteren (B) blev fremstillet som følger: (d) En opløsning af 3-methoxy-4-methylbenzoesyre (6,0 g) i 20 methanol (120 ml) blev behandlet med acetylchlorid (6 ml) og omrørt i 36 timer. Opløsningen blev inddampet. Remanensen blev opløst i methanol (100 ml) og opløsningen inddampet. Denne procedure blev gentaget til dannelse af methyl-3-methoxy-4-methylbenzoat (6,34 g, 98%) som en farveløs olie.

25 NMR (80 MHz, CDC13): 2,2 (s, 3H, CH3), 3,9 (2s, 6H, 2xOCH3), 7,1 (d, IH), 7,5 (m, 2H).

(e) En omrørt opløsning af esteren, fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet i (d), (121,2 g) i carbontetrachlorid (1,4 1) blev 3 0 opvarmet under mild tilbagesvaling med en 350 watt wolfram-lampe og underkastet en skylning med luft ved hjælp af et T-rør, der var forbundet med en vandluftpumpe. En opløsning af brom (107,2 g) i carbontetrachlorid (500 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 4 timer. ’Afdampning af opløsningsmidlet gav et lyse-35 gult fast stof, som blev tritureret med 500 ml 1:9 v/v ether: DK 169964 B1 25 hexan. Det faste stof blev opsamlet ved filtrering til dannelse af methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (111,7 g, 64%) som et bleggult fast stof. Smeltepunkt 87 - 90°C.

NMR (80 MHz, CDC13): 5 3,9 (2s, 6H, 2xOCH3), 4,5 (s, 2H, br,CH2), 7,4 (m, 3H).

EKSEMPEL 2.

10 4- [1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre.

En opløsning af methyl-4-[1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl) indol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoat (0,13 g) i 15 en kombination af methanol (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) og vand (1 ml) blev behandlet med lithiumhydroxid-monohydrat (0,07 g). Blandingen blev omrørt i 12 timer og derefter koncentreret for at fjerne de organiske opløsningsmidler. Den fremkomne vandige opløsning blev syrnet med 10% (v/v) saltsyre. Det 20 hvide bundfald, som dannedes, blev opsamlet ved filtrering, vasket med vand og tørret i vakuum til dannelse af titelforbindelsen (0,10 g, 79%) som et hvidt pulver. Smeltepunkt 129 - 131°C.

Analyse beregnet for C27H31N3°5'°'5 H20: C 66'65' H 6'63/ N 8,64.

25 Fundet: C 66,98, H 6,64, N 8,44.

EKSEMPEL 3.

30 Methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindol-3-yl- methyl]-3-methoxybenzoat.

En opløsning af methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol- 3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (C) (1,52 g) i Ν,Ν-dimethylformamid 3 5 (5 ml) blev sat til en opslæmning af natriumhydrid (0,088 g) i N,N*dimethylformamid (3 ml) ved 0°C. Blandingen blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 20 minutter ved 0°C og i 15 minutter ved DK 169964 B1 26 25°C. Reaktionsblandingen blev afkølet til 0°C, behandlet med en kold opløsning af jodmethan (0,57 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (2 ml) og fik så lov at opvarme til 25°C. Blandingen blev afkølet igen til 0°C, reaktionen standset med mættet vandig 5 ammoniumchlorid og opløsningen inddampet. Remanensen blev op løst i ethylacetat, vasket med vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den ravfarvede rest blev renset ved lynkromatografi på silicagel (500 ml) og elueret med 1:9 v/v ethylacetat: chloroform til dannelse af titelforbindelsen (0,86 g, 55%) 0 som et hvidt skum.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 3,4 (dd, 2H, CH2N), 3,73 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,12 (s, 2H, Ar CH2), 6,11 (t, IH, NH), 6,8 (s, IH, H2-indol), 8,00 (br s, IH, H4-indol).

15

Udgangs-indolen (C) blev fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 1, idet man gik ud fra 5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-indol (A) og methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) til dannelse af methy1-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol-3-yl-20 methyl]-3-methoxybenzoat (C) (1,14 g, 33%) som et brunligt skum.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 3,45 (dd, 2H, CH2N), 3,93 (s, 3H, 0CH3), 3,95 (s, 3H, 0CH3), 4,17 (s, 2H, Ar CH2), 6,17 (t, IH, NHCO), 7,01 (d, IH, H2-indol), 7,16 (d, IH), 8,04 (br s, IH, H4-indol), 8,45 (br s, IH, NH).

25 EKSEMPEL 4.

Methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimethyl-3 0 carbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Under anvendelse af en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 3, men ved at anvende N,N-dimethyl-2-brom-propanamid i stedet for jodmethan fremkom titelforbindelsen i 35 DK 169964 B1 27 et udbytte på 29% som et ravfarvet skum.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 1,62 (d, 3H, CHCH3), 2,78 (s, 3H, NCH-j), 2,95 (s, 3H, NCH3), 3,39 (dd, 2H, NCH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,11 (s, 2H, Ar CH2), 5,29 (q, IH, CH3CH), 7,01 (s, IH, h2-indol).

EKSEMPEL 5.

10

Methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindazol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Methyl-4-[2-(acetoxyimino)-2-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)- 2-(methylamino)phenyl]ethyl]-3-methoxybenzoat (63,5 mg) blev 15 anbragt i en 25 ml konisk kolbe, forsynet med omrøringsstang, og kolben blev holdt på 16,7 Pa ved hjælp af en vakuumpumpe. Kolben blev neddykket i et forvarmet (200°C) oliebad i 5 minutter, hvorunder det omrørte faste stof smeltede, og den fremkomne ravfarvede væske boblede. Det afkølede produkt blev ren-

O Q

set ved lynkromatografi på silicagel (300 ml) og eluering med 1:3 v/v ethylacetat:chloroform til dannelse af titelforbindelsen (52,0 mg, 93%) som et hvidt fast stof.

NMR (80 MHz, CDCl3): 25 1,2-2,0 (br m, 9H, cyklopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH2NH), 3,9-4,0 (3s, 9H, 2xOCH3, NCH3), 4,4 (s, 2H, Ar CH2), 6,0 (br pukkel, ΙΗ,ΝΗ), 7,1-7,6 (m, 4H), 7,8 (dd, IH, H6-indol), 8,0 (br s, IH, H4-indol).

30

Udgangs-oximacetatet blev fremstillet som følger, gående ud fra methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat, der selv blev fremstillet som beskrevet i eksempel 3.

35 DK 169964 B1 28 (a) Rose Bengal (0,004 g) blev sat til en opløsning af methyl-4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (0,383 g) i tør methanol (50 ml). Den fremkomne 5 røde opløsning blev sammen med en magnetisk omrøringsstang indført i et kvarts-fotolyseapparat, udstyret med et gasdispersionsrør, kondensator, tørrerrør og et vandkølet neddykningsrør indeholdende en wolfram-halogen lampe (Sylvania-GTE, type DVY, 650 watt). Den omrørte opløsning blev bestrålet i en time, me-^ dens tør oxygen blev boblet igennem. Yderligere Rose Bengal (0,004 g) blev tilsat, og processen blev fortsat i yderligere 50 minutter. Opløsningen blev inddampet, og den viskose røde rest blev renset ved lynkromatografi på silicagel (1800 ml) og eluering med 2:3 v/v chloroform:ethylacetat til dannelse af methyl- 4-[2-[5- (N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-2-(formyl)(methyl)amino-phenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoat (0,156 g, 43¾) som en viskos orange olie.

NMR (250 MHz, CDCl-j) : 1,2-1,8 (8H, (CH2)4), 2,1 (m, IH, CHCH2N), 3,25 (s, 2,IH, NCH3, 20 isomer A), 3,35 (s, 0,9H, NCH3, isomer B), 3,42 (dd, 2H, CH2NH), 3,81 (s, 2,IH, OCH3, isomer A), 3,88 (s, 0,9H, OCH3, isomer B), 3,91 (s, 3H, C02CH3), 4,14 (s, 1,4H, Ar CH2CO, isomer A), 4,30 (s, 0,6H, Ar CH^CO, isomer B), 6,2 (br t, IH, NH), 7,2-8,3 (7H) .

25 (b) En opløsning af methyl-4-[2-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)- 2-(formyl)(methyl)aminophenyl]-2-oxoethyl]-3-methoxybenzoat (0,142 g) og hydroxylamin-hydrochlorid (0,13 g) i frisk destilleret, tør pyridin (10 ml) blev opvarmet og omrørt under tilbage- øø svaling i 12 timer under en atmosfære af nitrogen. Den afkølede opløsning blev filtreret, og filtratet blev koncentreret. Den fremkomne ravfarvede olie blev opløst i ethylacetat, og denne opløsning blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet. Rema- » nensen blev renset ved lynkromatografi på silicagel (1200 ml) og 35 eluering med 2:3 v/v ethylacetat:chloroform til dannelse af methyl- DK 169964 B1 29 4-[2-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-2-methylaminophenyl]-2-(hydroxyimino)ethyl]-3-methoxybenzoat (0,088 g, 65%) som et lyserødt fast stof.

NMR (250 MHz, CDC13): 5 1,2-1,8 (8H, (CH2)4), 2,0 (m, IH, CHCH2N) , 2,9 (d, 3H, NCH-j) , 3.3 (dd, 2H, CH2N), 3,9 (s, 3H, OCH3), 4,0 (s, 3H, OCH3), 4,3 (s, 2H, Ar CH2), 5,8 (br t, IH, NHCO), 8,6 (d, IH), 7,1 (d, IH), 7,5-7,8 (4H), 8,0 (br g, IH, CH3NH).

(c) En opløsning af methyl-4-[2-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-10 2-methylaminophenyl]-2-(hydroxyimino)ethyl]-3-methoxybenzoat (79,9 mg), 4-(dimethylamino)pyridin (22 mg) og eddikesyreanhydrid (0,17 ml) i dichlormethan (11 ml) blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 15 timer. Opløsningen blev fortyndet med dichlormethan, vasket med 5% w/v natriumhydrogensulfat, vand og salt-15 vand og derpå tørret (MgS04) og inddampet til dannelse af methyl- 4-[2-(acetoxyimino)-2-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-2-methylaminophenyl] ethyl] -3-methoxybenzoat (74,1 mg, 85%) som et lyserødt fast stof.

NMR (80 MHZ, CDC13): 20 1,2-1,8 (8H, (CH2)4), 2,1 (s, 3H, CH3CO), 3,0 (d, 3H, NCH3), 3.3 (dd, 2H, CH2NH), 3,9 (2s, 6H, 2xOCH3), 4,3 (s, 2H, Ar CH2), 5.8 (br, IH, NHCO), 6,7 (d, IH), 7,0 (d, IH), 7,4-7,6 (m, 3H), 7.8 (d, IH), 8,5 (br, IH, CH3NH).

EKSEMPEL 6.

25 4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl]-3- methoxybenzoesyre.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 2, med undtagelse af at man gik ud fra esteren beskrevet i eksempel 3, og den alkaliske opløsning blev vasket med DK 169964 B1 30 ethylacetat før syrning, fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 89% som et elfenbensfarvet fast stof. Smeltepunkt 237 - 239°C.

Analyse beregnet for C25H28N2°4'0'3 C4H8°2: C 70'41' H 6'86' N 6'27· 5 Fundet: C 70,08, H 6,82, N 6,55.

EKSEMPEL 7.

4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimethylcarbamoyl)-ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 10 i eksempel 2, med undtagelse af at man gik ud fra esteren beskrevet i eksempel 4, fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 59% som et elfenbensfarvet fast stof. Smeltepunkt 146 - 147°C.

Analyse beregnet for C29H35N3°5'°'5 H20: C 67'68' H 7'05' N 8Λ6· 15 Fundet: C 67,67, H 6,89, N 7,92.

EKSEMPEL 8.

4- [5- (N-cyklopentylmethylcarbamoyl) -l-methylindazol-3-ylmethyl] - 3-methoxybenzoesyre.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 20 i eksempel 2, med undtagelse af at man gik ud fra esteren beskrevet i eksempel 5, fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 90% som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 240 - 242°C (d).

Analyse beregnet for C24H27N3°4'0f2 H20: C 67'81' H 6'50' N 9'88· 25 Fundet: C 67,61, H 6,45, N 9,73.

DK 169964 B1 31 EKSEMPEL 9.

N-[4-[l-(2-carbamoylethyl) -5- (N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid.

En opløsning af 4-[1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethyl-carbamoyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoesyre (77 mg), 4-(di-5 methylamino)pyridin (20 mg), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (37 mg) og ortho-toluensulfonamid (28 mg) i dichlormethan (2,0 ml) blev omrørt under en nitrogenatmosfære i 48 timer. Blandingen blev fortyndet med dichlormethan, vasket med 10% v/v saltsyre, vand og saltvand og inddampet. Det frem-10 komne hvide faste stof blev krystalliseret af ethylacetat/hexan til dannelse af titelforbindelsen (37 mg, 37%) som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 140 - 145°C (d).

Analyse beregnet for C34H38N4°6S,1,° H20: C 62'94' H 6/21, N 8,64.

15 Fundet: C 63,10, H 6,14, N 8,24.

EKSEMPEL 10.

N-[4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-l-methylindol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamid.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 20 i eksempel 9, med undtagelse af at man gik ud fra syren beskrevet i eksempel 6, fremkom titelforbindelsen som et elfenbensfarvet pulver (51%). Smeltepunkt 152 - 154°C.

Analyse beregnet for C32H35N3°5S/0'7 H20: C 65'55' H 6'26' N 7'17* 25 Fundet: C 65,36, H 6,19, N 7,53.

DK 169964 B1 32 EKSEMPEL 11.

N— [4— [5— (N-cyklopentylmethylcarbamoyl)-1- [1- (N,N-dimethyl-carbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methyl-benzensulfonamid.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 5 i eksempel 9, med undtagelse af at man gik ud fra syren beskrevet i eksempel 7, fremkom titelforbindelsen som et elfenbensfarvet pulver (68%). Smeltepunkt 144 - 145°C.

Analyse beregnet for C36H42N4°6S,;L'2 H2°* C 63'54' H 6,20, N 8,16.

10 Fundet: C 63,31, H 6,20, N 8,16.

EKSEMPEL 12.

Methyl-4-[l-methyl-5-[N-(3-methylbutyl)carbamoyl]indol-3-ylmethyl]- 3-methoxybenzoat.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet 15 i eksempel 3, men gå ud fra methyl-4-[5-[N-(3-methylbutyl)- carbamoyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat (E) fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 29% som et hvidt fast stof.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 0,95 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,47 (q, 2H, NCH2), 3,73 (s, 3H, NCH3), 20 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, 0CH3), 4,12 (s, 2H, Ar CH2), 6,01 (br t, IH, NH), 6,79 (s, IH, H2-indol).

<v

Udgangs-indolen (E) blev fremstillet som følger: a) Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 1, del b), men anvende 3-methylbutylamin i DK 169964 B1 33 stedet for cyklopentylmethylamin fremkom 5-[N-(3-methylbutyl)-carbamoyl]indol (F) i et udbytte på 72% som et hvidt fast stof.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 0,96 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,50 (g, 2H, NCH2), 6,09 (br t, IH, CONH), 5 6,60 (br s, IH, H3-indol), 7,37 (d, IH, H6-indol), 8,06 (s, IH, H4-indol), 8,54 (br s, IH, NH).

b) Sølv(I)oxid (4,92 g) blev sat til en opløsning af indol (F) (2,05 g) i toluen (15 ml). Blandingen blev beskyttet mod lys, omrørt og opvarmet til tilbagesvaling under en atmosfære af 10 nitrogen i 24 timer. En opløsning af methyl-4-brommethyl-3- methoxybenzoat (B) (2,31 g) i toluen (5 ml) blev tilsat, og om røring blev fortsat ved 95°C i 4 timer. Blandingen blev så fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev inddampet til dannelse af en ravfarvet gummi, som blev renset ved lyn-15 kromatografi på silicagel (862 ml) og eluering med 1:99 v/v methanol:chloroform til dannelse af (E) (0,47 g, 13%) som et hvidt skum.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 20 0,92 (d, 6H, CH(CH3)2), 3,40 (q, 2H, NCH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 4,09 (s, 2H, Ar CH2), 6,18 (br t, IH, CONH), 7,98 (br s, IH, H4-indol), 8,84 (br s, IH, NH).

EKSEMPEL 13.

4-[l-methyl-5-[N-(3-methylbutyl)carbamoyl]indol-3-ylmethyl]-3-25 methoxybenzoesyre.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 2, med undtagelse af at man gik ud fra esteren beskrevet i eksempel 12, fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 67% som et hvidt fast stof. Smeltepunkt 190 - 191°C.

DK 169964 B1 34

Analyse beregnet for C24H28N2°4! C 70'57' h 6'91' N 6'86*

Fundet: C 70,63, H 6,96, N 6,70.

EKSEMPEL 14.

5 Methyl-4-[5-[N-(cyklopentylmethyl)-N-methylcarbamoyl]-1-methyl-indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoat.

Sølv(I)oxid (0,30 g) blev sat til en opløsning af 5-[N-(cyklopentylmethyl) -N-methylcarbamoyl]-1-methylindol (G) (0,35 g) i dioxan (2 ml). Blandingen blev beskyttet mod lys, omrørt og 10 opvarmet til tilbagesvaling under en atmosfære af nitrogen i 2 timer. En opløsning af methyl-4-brommethyl-3-methoxybenzoat (B) (0,33 g) i dioxan (1 ml) blev tilsat, og blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i yderligere 18 timer. Blandingen blev så fortyndet med ethylacetat og filtreret. Filtratet blev ind-15 dampet til dannelse af en ravfarvet gummi, som blev renset ved lynkromatografi på silicagel (223 ml) og eluering med chloroform til dannelse af titelforbindelsen (75,2 mg, 13%) som et hvidt skum.

Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 20 3,01 (s, 3H, CONCH3), 3,51 (br d, 2H, NCH2), 3,74 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH-j), 4,10 (s, 2H, Ar CH2) , 6,81 (s, IH, H^-indol).

Udgangs-indolen (G) blev fremstillet som følger:

En opløsning af 5-[N-(cyklopentylmethyl)carbamoyl]indol (A) a 25 (0,76 g) i Ν,Ν-dimethylformamid (6 ml) blev sat til en opslæmning af natriumhydrid (0,18 g) i N,N-dimethylformamid (6 ml) ved 0°C Blandingen blev omrørt under en nitrogen-atmosfære i 5 minutter ved 0°C og i 60 minutter ved 25°C. Reaktionsblandingen blev igen DK 169964 B1 35 afkølet til 0°C, behandlet med en opløsning af dimethylsulfat (0,88 g) i N,N-dimethylformamid (5 ml) og derefter omrørt ved 80°C i 18 timer. Reaktionen blev standset med mættet vandig ammoniumchlorid, og blandingen blev ekstraheret med ethylacetat.

5 Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret (MgSO^) og inddampet. Den fremkomne ravfarvede olie blev renset ved lynkromatografi på silicagel (144 ml) og eluering med 1:9 v/v ethylacetat:chloroform til dannelse af (G) (0,35 g, 39%) som en ravfarvet olie.

10 Delvis NMR (80 MHz, CDC13): 3,04 (s, 3H, CONCH3), 3,42 (br d, 2H, NCH2) , 3,78 (s, 3H, NCH-j) , 6,49 (d, IH, H^-indol), 7,06 (d, IH, H^-indol), 7,26 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, IH, H4-indol).

EKSEMPEL 15.

15 4- [5-[N-cyklopentylmethyl-N-methylcarbamoyl]-l-methylindol-3-yl- methyl]-3-methoxybenzoesyre.

Ved at anvende en lignende fremgangsmåde som den, der er beskrevet i eksempel 2, med undtagelse af at man gik ud fra esteren beskrevet i eksempel 14, fremkom titelforbindelsen i et udbytte på 45% 20 som et elfenbensfarvet fast stof. Smeltepunkt 112 -114°C.

Analyse beregnet for C26H30N2°4'3 H20: C 70'98' h 7'01' N 6/37.

Fundet: C 70,77, H 6,89, N 6,22.

EKSEMPEL 16.

25 Det følgende illustrerer repræsentative farmaceutiske doserings former, der kan anvendes til terapeutisk eller profylaktisk ad- DK 169964 B1 36 ministration af en sur forbindelse med formlen I (d.v.s. M er en sur gruppe som defineret i det foregående) eller af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf (i det følgende omtalt som "forbindelse X"): (i) Tablet 1 mg/tablet 5 "Forbindelse X" 100

Lactose 182,75

Croscarmellose-natrium 12,0

Stivelse 2,25

Magniumstearat 3,0 10 (ii) Tablet 2 mg/tablet "Forbindelse X" 20

Mikrokrystallinsk cellulose 420

Polyvinylpyrrolidon 14,0

Stivelse 43,0 15 Magniumstearat 3,0 (iii) Kapsel mg/kapsel "Forbindelse X" 10

Lactose 488,5

Magniumstearat 1,5 20 (iv) Injektion 1 (10 mg/ml) "Forbindelse X" (fri syreform) 1,0% w/v *

Natriumphosphat 3,6% w/v 0,1 M natriumhydroxidopløsning 15,0% w/v

Vand til injektion indtil 100% DK 169964 B1 37 (v) Injektion 2 (pufret til pH 6) (1 mg/ml) "Forbindelse X" (fri syreform) 0,1 % w/v

Natriumphosphat 2,26% w/v

Citronsyre 0,38% w/v 5 Polyethylenglycol 400 3,5 % w/v

Vand til injektion indtil 100 % (vi) Aerosol mg/ml "Forbindelse X" 0,2

Sorbitantrioleat 0,27 10 Trichlorfluormethan 70,0

Dichlordifluormethan 280,0

Dichlortetrafluorethan 1094,0

Det vil forstås, at ovenstående farmaceutiske midler kan varieres ved velkendt farmaceutisk teknik for at passe til forskel-15 lige mængder og typer af aktiv bestanddel, "forbindelse X".

Aerosolen (vi) kan anvendes i en standard-aerosoldispenser, der giver en afmålt dosis.

Eksempel 17 Nærværende eksempel belyser den biologiske virkning hos repræsentative syrer (M=COOH) og sulfonamider (M=C0NHS02R6) med formlen I. Forsøgene blev udført under anvendelse af den af Krell (J. Pharmacol. Exper. Ther., 1979, 211, 436) beskrevne standardtest. Ved metoden, som er beskrevet i det foregående, udsættes alle strimlerne for 8xlO“9M leukotrien E4 (LTE4).

Forbindelserne med formlen I udviser generelt statistisk signifikant virkning som LTE4-antagonister ved det ovennævnte forsøg i en koncentration på ca. 10_5M eller meget mindre.

De følgende resultater blev opnået ved ovennævnte metode med forbindelser med formlen: DK 169964 B1 38

Rd R® N JCjLa

Nr. R*-.- | Ra 1 X | Rd | M |Spasme- | Kone. |

Il III I ieeiSf" I (li) I

II II I I I (%) I I

l_J_I_I_I_I_I I I

I i I Ay^ I η I ch |h2ncoch2ch2 | co2h | 50 | i#o |

I I I I I I II

I 2 I I Η I CH I CH I C09H I 33 | 1,0 |

II III II II

I 3 I I H CH |(CH3)2NCOCH(CH3)| C02H I 68 |10,0 I

II I I - I II II

I 4 I Μ I Η ! N | CH, i C09H I 37 | 3,3 |

II III 1 I II

I 5 I « I H I ch . |H2NC0CH2CH2 ICONHSO^I 40 I 0,001|

II III’ II II

I 6 I « I Η I CH I CH3 I i 36 I 0,01 I

II III II II

I 7 I “ I H j CH -| (CH3)2NCOCH(CH3) I " I 49 | 0,01 |

II III II II

I 8 I I H ! CH ! CH3 I C02H I 35 | 3,3 |

II III II II

I 9 I φ-\ I CH3 I.CH _ CH3 I C02H I 63 |10,0 |

l_J_I_I_I_I_I I I

DK 169964 B1 39

Kemiske formler, der forekommer i beskrivelsen:

Rd 10

Rd

Ra .

, 1C la R o * 15

Rd

Ra n Ljwn *= lb 20

„c M

25 I

n ϋ °°η, ,,a 30

Rd i

Ra ^χΝ R1 ^ 35 DK 169964 B1 40

Rd

Ra ^ i 1 in 5 ° —[\ COORh

Fd 10 x iv 15

H

A

2° O

Rd

25 tfXjOO VI

O

3 o 35

VIII

DK 169964 B1 41 -f * 5 O 111

Rd • XX, 15

Rd

Ra 1 I y

Rc A

Ri Π T χ O '—Τύ

20 L II

Rd R,a fY”'n xi

25 ^»y£MN

o Hal L-COORh 3 0 v, Rc

i N L 11 J£ i XIII

κί/γνγ ^

T

35 DK 169964 B1 42

L-COOH

ψ Rc XIV

χ N X

R

s ^\T

f 10 H0vOiX XVI"

H

15 H

ΗΟγθ5Ν XIX

O Ha* 20 25 30 ίι 35

Claims (9)

1. L II >X 1 hvori T er valgt blandt værdierne defineret· for M, og L er en (1-10C)alkylengruppe, DK 169964 B1 (I) for en forbindelse med formlen I, hvori Ra er methyl, methylering af en tilsvarende forbindelse med formlen I, hvori 5 Ra er hydrogen, hvorefter der, når der ønskes et farmaceutisk acceptabelt salt, udføres reaktion af en syreform af forbindelsen med formlen I med en base, som giver en fysiologisk acceptabel kation.

1. Amidisk indol- eller indazolderivat med den almene formel I hvori X betyder CH eller N, R1 er valgt blandt (2-10C)alkyl, eventuelt indeholdende en 10 eller flere fluorsubstituenter, (3-8C)cykloalkyl og (3-8C)cykloalkyl- (1-6C)alkyl, Ra er hydrogen eller methyl, Rc er (1-4C)alkoxy, Rd er (1-10C)alkyl, der eventuelt indeholder en carbamoyl-15 substituent med formlen CONR2R3, hvor R2 og R3 uafhængigt af hinanden er valgt blandt hydrogen og (1-6C)alkyl, og M er en sur gruppe valgt blandt carboxy og en acylsul-fonamidrest med formlen -conhso2R6, hvori R6 er en phenylgruppe, som er substitueret med en (1-4C)alkyl-20 gruppe, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er valgt blandt (3-7C)alkyl, eventuelt indeholdende en eller flere fluorsubstituenter, (3-6C)cykloalkyl og (3-6C)cykloal- 25 kyl-(1-4C)alkyl, DK 169964 B1 Ra er hydrogen, Rd er (1-5C) alkyl, der eventuelt kan bære en carbamoyl-substituent med formlen CONR2R3, hvori R2 er valgt blandt hydrogen og (1-4C)alkyl, og R3 er valgt 5 blandt hydrogen og (1-4C)alkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Rc er methoxy.

4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er valgt blandt 10 (a) ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, t- butyl, pentyl, 3-methylbutyl, 1-ethylpropyl, hexyl, heptyl, 1-ethylpentyl og nonyl, der hver eventuelt kan være substitueret med en eller flere fluorsubstituenter, og (b) cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cy-15 kloheptyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexyl-methyl, 1-cyklopentylethyl, 2-cyklopentylethyl, 1-cyklopen-tylpropyl, 1-cyklopentylbutyl og 1-cyklohexylbutyl, Rc er methoxy eller ethoxy, Rd er valgt blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, 20 isobutyl, sek.-butyl, 3-methylbutyl, pentyl, hexyl, hvor enhver af disse alkylgrupper eventuelt yderligere kan bære car-bamoylsubstituenten C0NR2R3, hvori R2 og R3 uafhængigt er valgt fra en gruppe bestående af methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl og pentyl.

5. Forbindelse ifølge krav 1, kendeteget ved, at R1 X er 3-methylbutyl eller cyklopentylmethyl, Rc er methoxy, Rd er methyl, 2-carbamoylethyl eller 1- (Ν,Ν-dimethylcarbamoyl) ethyl, og M er carboxy eller en acylsulfonamidrest med formlen -CONHSC^R^, hvori R^ er 2-methylphenyl, DK 169964 B1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

6. Forbindelse valgt blandt N-[4-[1-(2-carbamoylethyl)-5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)indol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]- 2-methylbenzensulfonamid og N-[4-[5-(N-cyklopentylmethylcarbamoyl)- 5 1-[1-(Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)ethyl]indol-3-ylmethyl]-3-methoxy benzoyl] -2-methylbenzensulfonamid eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

7. Salt ifølge krav 1-6, kendetegnet ved, at det er et salt fremstillet med en base, som danner en fysiolo- 10 gisk acceptabel kation.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved (A) for de forbindelser, hvori M er en carboxyl syregruppe, dekomponering af en egnet ester med formlen III Rd Ra ^ I 1 f^TN'x in WA C00Rh 15 hvori Rh er en let fjernelig syrebeskyttende gruppe, (B) acylering af en amin med formlen R1NHRa med en carboxylsyre med formlen IV Fd hovJCQv 'v DK 169964 B1 hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, eller et reaktionsdygtigt derivat deraf, (C) reaktion af en forbindelse med formlen V H N Ra \

0 Ov hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, med et 5 reagens med fomlen URd, hvor U betyder halogen, alkansul-fonyloxy eller arensulfonyloxy, (D) for de forbindelser, hvor X betyder CH, reaktion af en indol med formlen VI Rd VI 0 med et alkyleringsmiddel med formlen VII DK 169964 B1 hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, og U har ovennævnte betydning, (1) i nærværelse af en egnet Lewis-syre eller (2) uden en Lewis-syre, (E) for en forbindelse med formlen I, hvori M er en gruppe med 5 formlen CONHSC^R®, reaktion af en forbindelse med formlen I, hvori M er carboxy, med et sulfonamid med formlen R6SC>2NH2 i nærværelse af et dehydratiseringsmiddel eller reaktion af et reaktionsdygtigt derivat af syren med formlen I med et sulfonamid, eller et salt deraf, med formlen R^SC^NH^, 10 (F) for forbindelser, hvor X betyder N, dehydratisering af en aminooxim med formlen IX Rd Ra r^V^H IX ° Xi hvori T er valgt blandt værdierne defineret for M, ved først at bringe en forbindelse med formlen IX til at reagere med et egnet kondenseringsmiddel, efterfulgt af opvarmning, eller, 15 uden forudgående derivatisering, ved opvarmning af en aminooxim med formlen IX, (G) for de forbindelser, hvor X betyder N, udførelse af en modificeret version af processen (A), omfattende krydskobling af en indazol med formlen XI DK 169964 B1 Rd Λοψ . » o Hal med en forbindelse med formlen VII, men hvori T er COORh eller CN, og hvori U er et halogen, som kan være det samme som Hal i indazolen med formlen XI eller forskellig herfra, til dannelse af en tilsvarende forbindelse med formlen III eller VIII . r * ft\n VIII 5 hvori X er N, efterfulgt af omdannelse af COORh-gruppen eller CN-gruppen til en af værdierne defineret ovenfor for M ved anvendelse af processen (A), (H) for en forbindelse med formlen I, hvori Rd er (1-10C)alkyl, som er substitueret med en carbamoylgruppe med formlen 10 CONR2R3, acylering af en amin med formlen HNR2R3 med en tilsvarende syre eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med formlen XIV L-COOH * ψ ,Rc XIV

9. Farmaceutisk middel omfattende en leukotrien-antagonise- rende mængde af en forbindelse ifølge krav l og et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærerstof.