NO170482B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksamid-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstillingen av nye heterocykliske karboksamid-derivater, spesielt nye bénzosyrer (og beslektede tetrazoler og acylsulfonamider) oppnådd fra benzoheterocyklylkarboksamider, som antagoniserer de farmakologiske virkningene av én eller flere av arakidonsyre-metabolittene kjent som leukotriener heretter omtalt som "leukotrienantagonist-egenskaper"). De nye derivatene kan benyttes når det er behov for denne type antagonisme. Forbindelsene kan således ha betydning ved behandling av lidelser hvor leukotriener er medvirkende, for eksempel ved behandling av allergiske lidelser, så som astma, eller inflammatoriske lidelser eller ved endotoksiske eller traumatiske sjokktilstander. Oppfinnelsen tilveiebringer også mellomprodukter for fremstilling av de nye derivatene.

I Europeisk patentsøknad, publikasjonssnummer 0 166 591 A2, er indol-2-alkansyrer og deres bruk som prostaglandin-antagonister og som inhibitorer av syntesen av leukotriener beskrevet. Vi har nå funnet en serie benzoheterocykliske derivater som har en karboksamidisk substituent i benzenoidringen, og som har den uventede egenskap at de antagoniserer én eller flere av arakidonsyre-metabolittene kjent som leukotriener, og dette utgjør basis for foreliggende oppfinnelse.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles en forbindelse med formel I (se formelblad etter eksemplene),

hvor gruppen >X-Y-Z< er valgt fra

(a) >C=CH-N< (b) >C=N-N<

hvor:

R 1 er valgt fra (2-10C)alkyl eventuelt med 1 eller flere fluorsubstituenter; (3-8C)cykloalkyl og (3— 8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl;

Ra er hydrogen eller metyl;

Rc er (1-4C)alkoksy;

Rd er (1-lOC)alkyl eventuelt inneholdende en 2 3 2 3 karbamoylsubstituent med formel CONR R hvor R og R uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl; og

M er en sur gruppe valgt fra karboksy og en acylsulfonamidrest med formel -CO.NH.SO R hvor

R er en fenylgruppe som bærer en (1-4C)alkylgruppe;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Enkelte forbindelser med formel I, for eksempel de hvor R<1>inneholder et asymmetrisk substituert karbonatom, kan forekomme og isoleres, som optisk-aktive og racemiske former. Noen forbindelser kan oppvise polymorfisme. Det er underforstått at foreliggende oppfinnelse også omfatter fremstillingen av en hvilken som helst racemisk, optisk-aktiv, eller polymorf form eller blandinger derav, som har leukotrienantagonist-egenskaper. Fremstillingen av optisk-aktive former (for eksempel ved spaltning av den racemiske form eller ved syntese fra optisk-aktive utgangsmaterialer) og hvorledes leukotrienantagonist-egenskaper bestemmes ved hjelp av de senere beskrevne standardtester, er vel kjent.

I denne beskrivelse står M, R<1>, Rc etc. for generiske radikaler og har ingen annen betydning. Den generiske betegnelse "(1-6C)alkyl" innbefatter både rette og forgrenede alkylradikaler, mens henvisning til individuelle alkylradikaler så som "propyl" kun omfatter den rette kjede ("normal"), idet isomerer med forgrenede kjeder, så som "isopropyl" vil bli spesifikt angitt. En lignende konvensjon gjelder andre generiske grupper, for eksempel "alkylen" og "alkenylen" etc. Halogen er fluor, klor, brom eller jod.

De generiske radikalene inkluderer de hvor:

R<1>er valgt fra (3-7C)alkyl eventuelt inneholdende 1 eller flere fluorsubstituenter; (3-6C)cykloalkyl og (3-6C)cykloalkyl-(1-4C)alkyl;

Ra er hydrogen;

Rd er (1-5C)alkyl eventuelt med en karbamoyl-substituent med formel CONR2R3 hvor:R<2>og R3 uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-4C)alkyl; og

M er en sur gruppe valgt fra karboksy og en acylsulfonamidrest med formel -CO.NH.S02R6 hvor

R<6>er en fenylgruppe med en (1-4C)alkyl-substituent.

Spesielle betydninger for utvalget av de generiske radikaler som ovenfor er beskrevet under M, R<1>, Rc, etc. er som følger: En spesiell betydning for R<1>når den er (2-10C) alkyl er for eksempel, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 3-metylbutyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl eller nonyl; og når den inneholder en eller flere fluorsubstituenter, er for eksempel 2,2,2-trifluoretyl en spesiell betydning.

En spesiell betydning for R<1>når den er (3-8C)cykloalkyl, er for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; når R<1>er (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl er en spesiell betydning eksempelvis cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 1-cyklopentyletyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylpropyl, 1-cykloheksylpropyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylbutyl.

En spesiell betydning for Rc når den er (1-4C)alkoksy er for eksempel metoksy eller etoksy.

En spesiell betydning for Rd når den er (1-lOC)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, 3-metylbutyl, pentyl eller heksyl; hvor alkylgruppen dessuten eventuelt kan ha en karbamoyl-substituent med den ovenfor angitte betydning.

En spesiell betydning for hver av R<2>og R<3>når den spesielle gruppe er (1-6C)alkyl, er for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl eller pentyl.

Spesielle betydninger for radikalene innbefatter således for R<1>: 3-metylbutyl og cyklopentylmetyl; for Ra: hydrogen og metyl; for Rc: metoksy; for Rd: metyl, 2-karbamoyletyl og 1-(N,N-dimetylkarbamoyl)-etyl; og for M: karboksy og en acylsulfonamidrest med formel -CO.NH.S02R<6>, hvor R<6>er 2-metylfenyl.

Mer spesielle betydninger for de ovenfor angitte grupper innbefatter eksempelvis følgende: for R<1>: etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, 3-metylbutyl, 1-etylpropyl, heksyl, heptyl, 1-etylpentyl, nonyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopentyletyl, 1-cyklopentylbutyl, 1-cykloheksylpropyl og 1-cykloheksylbutyl for Rc: metoksy;

for Rd: metyl, etyl, propyl og butyl, hvor gruppen eventuelt kan ha en substituent som beskrevet ovenfor;

forR<2>: hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl og t-butyl; forR<3>: hydrogen, metyl og etyl; og

forR<6>:4-metylfenyl og 2-metylfenyl.

Eksempler på spesifikke grupper som er av spesiell interesse, innbefatter gruppene valgt fra: forR<1>: cyklopentylmetyl;

for Rc: metoksy; og

forR<6>:2-metylfenyl.

Innenfor de ovenfor angitte definisjoner er det innbefattet en rekke undergrupper av forbindelser, for eksempel: (i) indoler med formel Ia;

(Formel vist på sidene etter eksemplene) Ia

(ii) indazoler med formel Ib;

(Formel vist på sidene etter eksemplene) Ib sammen med de farmasøytisk akseptable salter derav.

I de ovennevnte undergrupper er en foretrukket betydning for M karboksy eller et radikal med formel -CO.NH.S02R6 hvorR<6>er fenyl som eventuelt er substituert som ovenfor angitt, for eksempel 2-metylfenyl. En foretrukket betydning forR<1>er for eksempel cyklopentylmetyl.

Foretrukne grupper av forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, omfatter indol-derivatene med formel Ila: (Formel vist på sidene etter eksemplene) Ila og indazol-derivater med formel Ilb: (Formel vist på sidene etter eksemplene) Ilb: hvorR<1>, Ra, Rd og M har en av de ovenfor definerte betydninger; sammen med farmasøytisk akseptable salter derav.

Bestemte forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i de etterfølgende eksempler. Av disse er imidlertid forbindelsene N-[4-[1-(2-karbamoyletyl)-5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]- 2-metylbenzensulfonamid og N-[4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-1-[1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid spesielt foretrukket, og disse kan benyttes enten i form av den frie syre eller som korresponderende farmasøytisk akseptable salter.

Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter er salter dannet med baser som danner et fysiologisk akseptabelt kation, så som alkalimetall (spesielt natrium og kalium), jordalkalimetall (spesielt kalsium og magnesium), aluminium-og ammoniumsalter, samt salter fremstillet med passende organiske baser, så som trietylamin, morfolin, piperidin og trietanolamin. For de forbindelser med formel I som er tilstrekkelig basiske, kan det som eksempler på egnede farmasøytisk akseptable salter nevnes syreaddisjonssalter med en sterk syre, for eksempel saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles etter fremgangsmåter som innbefatter velkjente prosesser for fremstilling av strukturelt analoge heterocykliske forbindelser. Slike fremgangsmåter for fremstilling av en forbindelse med formel I med den ovenfor angitte definisjon, tilveiebringes i henhold til oppfinnelsen og er illustrert gjennom de følgende fremgangsmåter (A) og (B) hvor betydningen av generiske radikaler er som ovenfor angitt; T er definert som en gruppe valgt fra COORh (hvor Rh har de senere angitte betydninger), CN og de betydninger som ovenfor er angitt for M; U er definert som en passende utgående gruppe, for eksempel halogen (spesielt klor, brom eller jod) eller alkan- eller aren-sulfonyloksy (spesielt metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy); og Hal er definert som halogen, spesielt klor, brom eller jod.

(A) For de forbindelser hvor M er en

karboksylsyregruppe, ved dekomponering av en passende ester

med formel III:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) III hvor Rh er en hensiktsmessig fjernet syre-beskyttelsesgruppe, for eksempel (1-6C)alkyl som eventuelt har en acetoksy-, (1-4C)alkoksy- eller (1-4C)alkyltiosubstituent, fenyl eller benzyl. En spesiell betydning for Rh er for eksempel metyl, etyl, propyl, t-butyl, acetoksymetyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, metyltiometyl eller fenyl eller benzyl.

Dekomponeringen kan utføres ved å benytte én av en rekke velkjente organiske-kjemiske fremgangsmåter. Den kan således for eksempel utføres ved konvensjonell hydrolyse under sure eller basiske betingelser som justeres etter behov for å minske eventuell hydrolytisk fjerning av andre funksjonelle grupper i molekylet. Når Rh er metyl, kan esteren også dekomponeres ved nukleofil demetylering, for eksempel med litium-tioetoksyd i et oppløsningsmiddel så som N,N-dimetylpropylenurea. Som et alternativ kan det i enkelte situasjoner, for eksempel når Rh er t-butyl, være mulig å foreta dekomponeringen ad termisk vei, for eksempel ved oppvarming av esteren III til 100-150°C, uten eller, i nærvær av, et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, så som difenyleter. Når Rh er t-butyl, kan dekomponeringen også foretas ved bruk av trimetylsilyltriflat og deretter vann, på konvensjonell måte. I enkelte tilfeller, for eksempel når Rh er benzyl, kan det dessuten være mulig å foreta dekomponeringen reduktivt, for eksempel ved bruk av hydrogen ved atmosfæretrykk i nærvær av en passende katalysator, så som palladium eller platina, eventuelt på kull som bæremiddel.

En foretrukket fremgangsmåte for dekomponering av en ester med formel III, består i å omsette esteren med en base, for eksempel et alkali- eller jordalkali-metallhydroksyd eller

-karbonat (så som litiumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natrium-hydroksyd, kalsiumhydroksyd eller kaliumkarbonat)- i et passende vandig oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel vann, eventuelt sammen med en vann-blandbar alkanol, glykol, keton eller eter (så som metanol, etanol, etylenglykol, 2-metoksyetanol, aceton, metyletylketon, tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan), ved en temperatur på for eksempel 15-100°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur. Ved bruk av en slik metode oppnås den

resulterende karboksylsyre med formel I, hvor M er en karboksygryppe, som saltet av den basen som er benyttet for hydrolysen, og kan isoleres i denne form eller omdannes til den frie syre ved konvensjonell surgjøring, for eksempel med en passende sterk syre så som saltsyre eller svovelsyre.

(B) For en forbindelse med formel I hvor M er en gruppe med formel CO.NH.S02.R , omsetning av en forbindelse med

formel I hvor M er karboksy (forbindelsen omtales heretter som "syre med formel I") med et sulfonamid-derivat med formel R g.S02.NH2 i nærvær av et dehydreringsmiddel eller ved omsetning av et reaktivt derivat av syren med formel I med et sulfonamid, eller et salt derav, med formel R<6>.S02.NH2.

Således kan for eksempel en fri syre med formel I omsettes med et passende dehydreringsmiddel, for eksempel med dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller med et hydroklorid eller hydrobromidsalt derav, eventuelt sammen med en organisk base, for eksempel 4-(dimetyl-amino)pyridin og med et sulfonamid med formel R .S02.NH2 i nærvær av et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel diklormetan, ved en temperatur i området 10-50°C, fortrinnsvis ved eller nær romtemperatur. Et reaktivt derivat av en syre med formel I, for eksempel et syrehalogenid (så som syrekloridet), syreanhydrid eller et blandet anhydrid (for eksempel dannet av N,N-difenyl-karbaminsyre og syren med formel I ved omsetning av natriumsaltet av sistnevnte syre med N,N-difenylkarbamoyl-pyridiniumklorid, kan alternativt omsettes med et alkalimetallsalt (så som litium-, natrium- eller kaliumsaltet) av et passende sulfonamid med formel R .S02.NH2, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur og i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller diklormetan.

Som beskrevet nedenfor kan noen av utgangsmaterialene anvendt ved fremgangsmåtene (A) og (B) i henhold til oppfinnelsen, fremstilles ved fremgangsmåter som ligner på andre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I. Disse fremgangsmåter er (C) - (F) som er beskrevet

nedenfor.

(C) Acylering av et amm med formel R iNHRa med en karboksyisyre (eller et reaktivt derivat derav) med formel IV:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) IV

men hvor T er valgt blant de betydninger som er angitt for M. Når M er en karboksygruppe eller P er en karboksygruppe, er et foretrukket reaktivt derivat av karboksygrupen vist i formel IV, en lavere alkylester av karboksygruppen, for eksempel metylesteren.

Når et syrehalogenid av en syre med formel IV benyttes som acyleringsmiddel, benyttes også en passende base så som trietyl-amin, N-metylmorfolin, pyridin, 2,6-lutidin eller 4-(dimethyl-amino)pyridin, fortrinnsvis sammen med et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel diklormetan, dietyleter, tetrahydrofuran eller1,2-dimetoksyetan.

Som et alternativ kan et passende kondenseringsmiddel, for eksempel et karbodiimid (så som dicykloheksylkarbodiimid eller 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, eller et salt derav) eller l,l'-karbonyldiimidazol, benyttes med en syre med formel IV, fortrinnsvis sammen med et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel N,N-dimetylformamid eller et av de som ovenfor er nevnt i forbindelse med bruk av et syrehalogenid.

Når en lavere alkylester av en syre med formel IV benyttes som acyleringsmiddel, utføres reaksjonen fortrinnsvis uten kondenseringsmiddel og uten fortynningsmiddel i nærvær av et overskudd av aminet R^JHRa.

Generelt utføres acyleringene ved en temperatur i området -2 0 til 60°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.

(D) Omsetning av en forbindelse med formel V:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) V

men hvor T er valgt blant de betydninger som er angitt for M (forbindelse V er således en forbindelse med formel I, hvor Rd er hydrogen), med et reagens med formel U.Rd.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i nærvær av en passende base, for eksempel et alkalimetallhydrid, så som natrium-eller kaliumhydrid i et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N-metylpyrrolidon eller N,N-dimetylformamid. Forbindelsen med formel V kan alternativt benyttes som et på forhånd fremstillet vannfritt alkalimetallsalt, for eksempel ved forutgående omsetning med en passende base, for eksempel natrium- eller kaliummetoksyd, t-butoksyd eller -hydrid, eller butyllitium; hvorunder et bredere utvalg av konvensjonelle oppløsnings- eller fortynningsmidler kan benyttes for omsetningen med alkyleringsmidlet. I begge tilfelle foretas alkyleringen ved en temperatur i området -10 til 40°C, hensiktsmessig ved eller nær romtemperatur.

(E) For en forbindelse med formel I hvor >X-Y-Z< har den tidligere angitte betydning (a), omsetning av et indol med

formel VI:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) VI

med et alkyleringsmiddel med formel VII:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) VII men hvor T er valgt blant de betydninger som ovenfor er angitt for M, eventuelt i nærvær av en passende Lewis-syre. En spesielt egnet Lewis-syre er for eksempel sølvoksyd, sølvkarbonat, sølvfluoroborat, sølvtrifluoracetat, sølvtrifluormetansulfonat, sinkklorid, jern(III)klorid eller tinn(IV)klorid.

Prosessen utføres i alminnelighet helst i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel i aceton; diklormetan; acetonitril; en eter så som 1,2-dimetoksyetan, 1,4-dioksan eller tetrahydrofuran; eller et hydrokarbon så som toluen eller xylen; ved en temperatur i området 1-5-140°C, fortrinnsvis i området 80-110°C.

Uten bruk av en Lewis-syre-katalysator foretas prosessen i alminnelighet helst i et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel i et polart oppløsningsmiddel (så som N,N-dimetylformamid, N,N'-dimetylpropylenurea eller N-metylpyrrolidon) eller i en eter (så som dioksan eller 1,2-dimetoksyetan), eventuelt sammen med et hydrokarbon- fortynningsmiddel, så som toluen eller xylen; og alkyleringen foretas i alminnelighet helst ved en temperatur i området 50-160°C, fortrinnsvis 80-120°C.

(F) For en forbindelse med formel I hvor

>X-Y-Z< har den ovenfor angitte betydning (b) , dehydrering av

et amino-oksim med formel IX:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) IX

men hvor T er valgt blant de betydninger som er angitt for M, ved først å omsette en forbindelse med formel IX med et passende kondensasjonsmiddel, for eksempel et

karboksylsyreanhydrid (så som eddik- eller

propionsyreanhydrid), fortrinnsvis i et passende oppløsnings-eller fortynningsmiddel, for eksempel et klorert hydrokarbon (så som diklormetan eller dikloretan) i nærvær av en organisk base (for eksempel 4-(dimetylamino)pyridin), og påfølgende oppvarming av det resulterende O-acyloksim, fortrinnsvis under redusert trykk og uten nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Oppvarmingen kan imidlertid også utføres i et passende inert oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon (så som toluen eller xylen) ved en temperatur i området 80-250°C, fortrinnsvis 140-200°C.

Dehydreringen av forbindelser med formel IX kan også foretas uten forutgående derivatisering til acyl-derivatene, ved oppvarming, fortrinnsvis uten oppløsnings- eller fortynningsmiddel. Oppvarmingen kan imidlertid også foretas i et passende oppløsnings- eller fortynningsmiddel, for eksempel et av de ovenfor angitte, ved en temperatur i området 150-300°C, fortrinnsvis 150-250°C. Forbindelser med formel IX, men hvor T er valgt fra betydningen angitt for M, kan etter kjente standardmetoder oppnås fra forbindelser med formel X:

(Formel vist på sidene etter eksemplene) X

men hvor T er valgt blant de betydnninger som er angitt for M. Slike forbindelser med formel X oppnås fra korresponderende forbindelser med formel Ia ved oksydativ spaltning av den umettede binding ved å benytte kjente teknikker.

Farmasøytisk akseptable salter kan oppnås ved å benytte velkjente standardmetoder, for eksempel ved å omsette en for bindelse med formel I med en passende base som fører til et fysiologisk akseptabelt kation, eller ved omsetning av en tilstrekkelig basisk forbindelse med formel I med en egnet syre som gir et fysiologisk akseptabelt anion.

Om de nødvendige utgangsmaterialene for de ovenfor angitte fremgangsmåter ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de fremstilles ved hjelp av utvalgte standardteknikker innen den heterocykliske kjemi, det vil si teknikker som er analoge med syntesen av kjente, strukturelt lignende forbindelser og teknikker som er analoge med de ovenfor beskrevne fremgangsmåter. Ved for eksempel å benytte lignende generelle fremgangsmåter som dem beskrevet henholdsvis under (E), og ved å benytte forbindelser med formel VII, men hvor T er COORh,, for omsetning med mellomproduktene VI, kan utgangsestere med formel III, tilsvarende forbindelsene med formel I, fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet under (E). Ved å benytte henholdsvis mellomprodukt V og IX, men hvor T er COORh, for de generelle fremgangsmåter som er beskrevet henholdsvis i (D) og (F), kan utgangsestere med formel III, tilsvarende forbindelser med formel I, fremstilles etter fremgangsmåtene beskrevet under (D) og (F). Estere med formel III hvor >X-Y-Z< står for >C=CH-N<, kan ved oksydativ spaltning av den umettede binding, omdannes etter kjent teknikk til de korresponderende estere med formel X, men hvor T erCOORh, og disse forbindelsene kan deretter omdannes videre til mellom-esterne med formel IX, men hvor T er COORh, etter kjente fremgangsmåter.

Utgangssyren med formel IV, eller et beskyttet derivat derav,, kan.oppnås, fra en heterocyklisk karboksylsyre med formel XVIII, eller et beskyttet derivat derav, ved å benytte en lignende fremgangsmåte som under (D) og påfølgende alkylering med en forbindelse med formel VII ved å benytte en lignende fremgangsmåte som under (E). Alternativt kan en lignende fremgangsmåte som (E) benyttes først og deretter følges av en lignende fremgangsmåte (D).

Et utgangsamid med formel V kan oppnås fra en forbindelse med formel XVIII, eller et beskyttet derivat derav, ved dannelse av et amid på lignende måte som under (C) og påfølgende alkylering med en forbindelse med formel VII ved å benytte en lignende fremgangsmåte som (E). Som et alternativ kan en lignende fremgangsmåte som (E) benyttes først og deretter benyttes en lignende fremgangsmåte som (C).

Et utgangsindol med formel VI kan oppnås fra 5-karboksyindol ved dannelse av et amid etter en lignende fremgangsmåte som (C) etterfulgt av alkylering av indolet ved en lignende fremgangsmåte som (D).

Storparten av utgangsmaterialene med formel III hvor Rh er (1-6C)alkyl omfattes av oppfinnelsen på basis av deres anvendelighet som kjemiske mellomprodukter.

Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I leukotrienantagonist-egenskaper. Det vil si at de antagoniserer virkningene av en eller flere av de arakidonsyre-metabolittene som er kjent som leukotriener, for eksempel C4, DA og/eller E4, som er kjent som kraftige spasmogener (spesielt i lungene) og som middel til å øke den vaskulære permeabilitet og har inngått i patogenesen av astma og inflammasjoner (se J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) samt for endotoksiske sjokk (se J. A. Cook, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1985, 235, 470) og traumatiske sjokk (se C. Denzlinger, et al., Science, 1985, 230, 330). Forbindelser med formel I kan således benyttes ved behandling av lidelser hvor leukotriener er involvert og hvor antagonisme av deres virkninger ønskes. Slike lidelser innbefatter for eksempel- allergiske lungelidelser, så som astma, høysnue og allergisk rhinitt og visse inflammatoriske lidelser, så som bronkitt, ektopisk og atopisk eksem og psoriasis samt vasospastiske kardiovaskulære lidelser og endotoksiske og traumatiske sjokktilstander.

Forbindelsene med formel I er potente

leukotrienantagonister og kan benyttes når det er behov for slike virkninger. Eksempelvis er forbindelsene verdifulle som farmakologiske standardkomponenter for utvikling og standardisering av nye sykdomsmodeller og forsøk for bruk ved

utvikling av nye terapeutiske midler for behandling av lidelser hvor leukotrienene er implisert.

Ved bruk til behandling for en av de ovenfor nevnte syk-dommer, kan en forbindelse med formel I gis som et passende farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel, tilpasset den valgte administrasjonsmåte. Preparatene kan oppnås ved å benytte konvensjonelle fremgangsmåter, hjelpestoffer og bindemidler, og kan gis i en rekke forskjellige doseringsformer. For eksempel kan preparatene være i form av tabletter, kapsler, oppløsninger eller suspensjoner for oral administrasjon; i form av suppositorier for rektal administrasjon; i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner for intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon; i form av aerosoler eller nebulisatoroppløsninger eller suspensjoner for inhalasjonsadministrasjon; og i form av pulvere sammen med farmasøytisk akseptable inerte, faste fortynningsmidler, så som laktose for innblåsningsadministrasjon.

For oral administrasjon er tabletter eller kapsler med opp til 250 mg (typisk 5-100 mg) av forbindelse I, hensiktsmessig. For intravenøs eller intramuskulær injeksjon eller infusjon kan det benyttes en steril oppløsning eller suspensjon med opp til 10 vektprosent (typisk 0,05-5 vektprosent) av forbindelse I.

Doseringen av forbindelse I vil nødvendigvis avhenge av administrasjonsmåte, lidelsens grad og pasientens størrelse og alder. Generelt vil en forbindelse I bli gitt til varmblodige dyr (inklusivt mennesket) i en dose i området 0,05-25 mg/kg (vanligvis 0,5-10 mg/kg).

Leukotrien-antagonistegenskapene til en forbindelse med formel I kan demonstreres ved bruk av standardtester. De kan således demonstreres in vitro ved å benytte den standardteknikk på preparater av trakeastrimler fra marsvin, som er beskrevet av Krell (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1979, 211, 436). Herunder benyttes grupper på 8 trakea-vevsstrimler, idet 4 benyttes som tid/bæremiddel (dimetylsulfoksyd) kontroller og 4 for hver testforbindelse. Alle strimlene utsettes for 8 x 10"<9>M leukotrien EA(LTE4) , hvorpå responsen registreres etter en 50 minutters likevektinnstilling. Denne 8 x 10"<9>M-konsentrasjon av LTEAtilsvarer den konsentrasjon som frembringer en kontraksjon på ca. 70-80% av agonistens effekt i dette vevet. LTE4utvaskes i 40-45 minutter, hvorpå prosessen gjentas to ganger for å sikre at det oppnås reproduserbare utslag med LTE4. Leukotrien d, (LTCJ eller D4(LTDJ i en konsentrasjon på 8 x 10"<9>M kan anvendes på samme måte i stedet for LTE4.

Så snart vevs-reproduserbarheten er etablert, tilsettes testforbindelsene til 4 bad etter den omtalte 40-45 minutters utvasknings-periode. Etter inkubering i 10 minutter med testforbindelse eller bæremiddel, tilsettes 8 x 10"<9>M LTE4, LTD4eller LTC4, hvorpå responsen registreres. Testforbindelsens prosentuelle inhibering, eller bæremiddelkontrollenes prosentuelle forandring, beregnes for hvert vev etter følgende ligning: % inhibering = 100 multiplisert med (mg spenningsøkning av foregående respons minus spenningsøkning i nærvær av testforbindelse) dividert med mg spenningsøkning av foregående respons. Den gjennomsnittlige prosentuelle forandring for bæremiddelkontroller og testforbindelser beregnes og vurderes med henblikk på signifikante forskjeller etter Student's t-test for uparede data. Vev utsatt for testforbindelsene undersøkes om igjen med henblikk på respons overfor LTE4, LTD4eller LTCAetter en 45 minutters utvaskningsperiode. Dersom evnen til respons er som før behandling med testforbindelsen, foretas ytterligere undersøkelser. Dersom evnen til respons ikke gjenopprettes gjennom vaskeprosedyren, kasseres vevet. Cyklooksygenase-inhibitoren, indometacin, i en konsentrasjon på 5 x 10"<6>M benyttes ved alle bestemmelsene.

Generelt oppviste de undersøkte forbindelser herunder statistisk signifikant virkning som LTC4, LTD4og/eller LTE4antagonist ved konsentrasjoner på ca. 10"<5>M eller betydelig lavere.

Virkningsselektiviteten av forbindelsene som leukotrien- antagonister vis a vis ikke-spesifikke glatt-muskulatur-depressiva kan vises ved å utføre den ovenfor angitte in vitro prosedyre ved å benytte det ikke-spesifikke spasmogen, barium-klorid, i en konsentrasjon på 1,5 x 10~<3>M, også i dette tilfelle i nærvær av 5 x 10~<6>M indometacin.

Leukotrien-antagonist-virkningen kan også demonstreres in vivo i forsøksdyr, for eksempel i en aerosol-rutine-test på marsvin, hvor dyrene forutbehandles med testforbindelsen (vanligvis mellom 15 minutter og 1 time) før det utsettes for en aerosol av leukotrien LTDA(ved å starte med 3 ml av en 30 mikrogram/ml oppløsning), hvoretter effekten av testforbindelsen på gjennomsnittstiden for den leukotrien-initierte forandring i pustemønsteret (f.eks. inntreden av åndenød) registreres og sammenlignes med tilsvarende hos ikke-doserte kontroll-marsvin. Generelt, førte forbindelser med formel I til en signifikant økning i tiden for inntreden av leukotrien-initierte pusteforandringer etter peroral eller intravenøs administrasjon eller inhalering av en dose på ca. 100 mg/kg, eller betydelig mindre, uten tegn på uønskede bivirkninger selv ved doseringer flere ganger høyere enn den minimale virksomme dose.

I de etterfølgende illustrerende eksempler er, om intet annet er angitt: (i) alle operasjoner utført ved romtemperatur, dvs. ved 18-25°C; (ii) inndampning av oppløsningsmiddel utført i rotasjonsfordampere under redusert trykk (600-4000 pascal; 4,5-3 0 mm Hg) med en badtemperatur opp til 60°C; (iii) hurtigkromatografi (flash chromatography) utført på Merck Kieselgel (Art 9385) og søylekromatografi på Merck Kieselgel 60 (Art 7734); [fra E. Merck, Darmstadt, Vest Tyskland]; tynnskiktkromatografi (TLC) foretatt på Analtech 0,25 mm silikagel GHLF-plater (Art 21521) fra Analtech, Newark, DE, U.S.A; (iv) reaksjonsforløpet ble i alminnelighet fulgt ved TLC; reaksjonstider er kun angitt som illustrasjon; (v) smeltepunkter er ukorrigerte og (d) angir dekompo nering; de angitte smeltepunkt er som oppnådd for materialene fremstillet i henhold til beskrivelsen; i noen av fremstillingene kan polymorfisme resultere i at det isoleres materialer med ulike smeltepunkter; (vi) alle sluttprodukter var ifølge TLC stort sett rene og oppviste tilfredsstillende kjernemagnetiske resonans-(NMR)spektra og mikroanalytiske data; (vii) utbytter er kun angitt som illustrasjon; (viii) eventuelt forekommende NMR-data er angitt i form av deltaverdier for vesentlige diagnostiske protoner, uttrykt i parts per million (ppm) i forhold til tetrametylsilan (TMS) som intern standard, bestemt ved 80 MHz eller 250 MHz under bruk av CDC13/DMS0-d6eller CD3OD som oppløsningsmiddel; konvensjonelle forkortelser for signalformen er benyttet, eksempelvis: s, singlett; d, dublett; m, multiplett; br, bred; etc.; i tillegg angir "Ar" aromatiske grupper eller signaler;

(ix) reduserte trykk er angitt som absolutte trykk i pascal (Pa); andre er angitt som manometertrykk i bar;

(x) kjemiske symboler har den vanlige betydning; følgende forkortelser er også benyttet; smp. (smeltepunkt), ml (milliliter), g (gram), mg (milligram) og

(xi) noen forbindelser er angitt med bokstaver, for eksempel (A) for senere identifikasjon i eksemplene.

Eksempel 1

Metyl 4- f 1-( 2- karbamoyletyl)- 5-( N- cyklopentylmetvlkarbamovl)-indol- 3- ylmetyll- 3- metoksvbenzoat

Sølv(I)oksyd (0,17 g) ble tilsatt til en oppløsning av 1-(2-karbamoyletyl) -5- (N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-indol (0,70 g) og metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (B) (0,19 g) i 1,4-dioksan (10 ml). Blandingen ble beskyttet mot lys og omrørt ved 80°C under nitrogen i 12 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med 1:1 volum/volum etylacetat:eter (50 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Det gule gummiaktige residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel

(500ml) under eluering med 5:95 volum/volum metanol:kloroform for å gi tittelforbindelsen (0,14 g, 39%) som et hvitt faststoff; smp. 189-191°C (dekomp.); NMR (250 MHz, DMSO-d6) : 1,2-1,8 (bred m, 8H, cyklopentyl), 2,2 (sep, 1H, cyklopentylmetin), 3,2 (t, 2H, CH2NH), 7,2 (m, 2H), 7,3 (bred s, 1H, CONH2) , 7,5 (m, 3H) , 7,7 (d, 1H, H6-indol) , 8,0 (s, 1H, H*-indol) , 8,3 (t, 1H, NHCO). ;Utgangsindolet ble fremstillet som følger: ;(a) En oppløsning av cyklopentylnitril (15 g) i eter (115 ml) ble under nitrogen dråpevis tilsatt til en kokende oppløsning av litiumaluminiumhydrid (9 g) i eter (200 ml). Blandingen ble behandlet med mettet vandig natriumsulfatopp-løsning og filtrert. Filtratet ble tørket (MgSOJ og inndampet for å gi cyklopentylmetylamin (13 g, 84%) som en gul væske; IR (ufortynnet) : 3300, 3340, 1600 cm"<1>. (b) En oppløsning av cyklopentylmetylamin (2,66 g), 5-karboksyindol (4,76 g), 4-(dimetylamino)-pyridin (3,60 g) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (5,67 g) i diklormetan (60 ml) ble omrørt i 12 timer under nitrogenatmosfære. Den ravfarvede oppløsning ble fortynnet med diklormetan (150 ml), vasket suksessivt med 10% vekt/volum vandig natriumkarbonat, 10% volum/volum saltsyre, vann og saltvann, tørket (MgSOJ og inndampet. Den gjenværende ravfarvede olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (700 ml), under eluering med 1:3 volum/volum ;etylacetat:kloroform for å gi 5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol (A) (5,17 g, 80%) som et hvitt krystallinsk faststoff; smp. 110-112°C; NMR (80MHz, CDC13) : 1,0-2,4 (bred m, 9H, cyklopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH2N), 6,2 (bred, 1H, NH) , 6,6 (m, 1H, H3-indol) , 7,3 (t,1H," H2-indol) , 7,4(d, 1H, H7-indol) , 8,5 (bred, 1H, CONH) . ;(c) En oppløsning av 5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol (A) (1,50 g) i N,N-dimetylformamid (DMF) (5 ml) ble tilsatt til en omrørt oppslemming av natriumhydrid (0,16 g) i DMF (15 ml) som ble holdt ved 0°C under nitrogenatmosfære. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur i 15 minutter, behandlet med en oppløsning ;av akrylamid (0,66 g) i DMF (5 ml) og ble deretter omrørt i 12 timer. Blandingen ble helt over i en kald, mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid for å gi en melkeaktig suspensjon som ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket (MgSOJ og inndampet. Den gjenværende klare olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (700 ml), under eluering med 7:93 volum/volum metanol:etylacetat for å gi 1-(2-karbamoyletyl)-5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol (0,70 g, 36%) som et gummi-aktig hvitt skum; NMR (80 MHz, CDC13) : 1,2-2,2 (bred m, 9H, cyklopentyl), 2,7 (t, 2H, CH2CO) , 3,4 (dd, 2H, CH?NH). 4,5 (t, 2H, CH2CH2CO) , 5,4 (bred, 2H, CONH2) , 6,5 (dd, 1H, H3-indol) , 7,2 (d, 1H, H2-indol) , 7,3 (d, 1H, H7-indol) , 7,6 (dd, 1H,H<6->indol), 8,0 (m, 1H, H4-indol) . ;Utgangs-bromesteren (B) ble fremstillet som følger: ;(d) En oppløsning av 3-metoksy-4-metylbenzosyre (6,0 g) i metanol (120 ml) ble behandlet med acetylklorid (6 ml) og omrørt i 36 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet oppløst i metanol (100 ml), hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet. Prosessen ble gjentatt for å gi metyl 3-metoksy-4-metylbenzoat (6,34 g, 98%) som en farveløs olje; NMR (80 MHz, CDC13) : 2,2 (s, 3H, CH3) , 3,9 (2s, 6H 2 x OCH3) , 7,1 (d, 1H) ; 7,5 (m, 2H). (e) En omrørt oppløsning av esteren fremstillet som beskrevet i (d) (121,2 g) i tetraklormetan (1,4 liter) ble oppvarmet under svak tilbakeløpskoking med en 350 watt Wolfram lampe og utsatt for en luftstrøm via et T-rør koblet til en vannstrålepumpe. En oppløsning av brom (107,2 g) i tetraklormetan (500 ml) ble dråpevis tilsatt i løpet av 4 timer. Fordampning av oppløsningsmidlet førte til"et lysegult faststoff som ble utgnidd med 500 ml 1:9 volum/volum eter:heksan. Faststoffet ble frafiltrert for å gi metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (B) (111,7 g 64%) som et blekgult faststoff; smp. 87-90°C; NMR (80 MHz, CDC13) : 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH3) , 4,5 (s, 2H, BrCH2) , 7,4 (m, 3H) . ;Eksempel 2 ;4- f1-( 2- karbamovletyl)- 5-( N- cyklopentvlmetylkarbamoyl) indol- 3-vlmetvll- 3- metoksvbenzosyre ;En oppløsning av metyl 4-[1-(2-karbamoyletyl)-5-(N-cyklo-pentylmetylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (0,13 g) i en blanding av metanol (2 ml), tetrahydrofuran (2 ml) og vann (1 ml) ble behandlet med litiumhydroksyd-monohydrat (0,07 g). Blandingen ble omrørt i 12 timer og deretter konsentrert for å fjerne organiske oppløsningsmidler. Den resulterende vandige oppløsning ble surgjort med 10% ;(volum/volum) saltsyre. Det hvite bunnfall som oppsto ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,10 g, 79%) som et hvitt pulver; smp. 129-131°C. ;Analyse beregnet for: ;C27H31N305.0,5 H20: C, 66,65; H, 6,63; N, 8,64 ;Funnet: C, 66,98; H, 6,64; N, 8,44 ;Eksempel 3 ;Metyl 4- r 5-( N- cvklopentvlmetvlkarbamoy1)- 1- metylindol- 3- yl-metyl]- 3- metoksvbenzoat ;En oppløsning av metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat ;(C) (1,52 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (0,088g) i N,N-dimetylformamid ;(3 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 20 minutter ved 0°C og i 15 minutter ved 25°C. ;Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, behandlet med en kald oppløsning av jodmetan (0,57 g) i N,N-dimetylformamid (2 ml) og deretter anta 25°C. Blandingen ble igjen avkjølt til 0°C og reaksjonen avbrutt med mettet vandig ammoniumklorid og inndampet. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann og saltvann, tørket (MgSOJ og inndampet. Det ravfarvede residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (500 ml) under eluering med 1:9 volum/volum etylacetat:kloroform for å gi tittelforbindelsen (0,86 g, 55%) som et hvitt skum; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 3,4 (dd, 2H, CH2N) , 3,73 ;(S, 3H, NCH3) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,12 (S, 2H, ArCH2) , 6,11 (t, 1H, NH) , 6,8 (s, 1H, H<2->indol), 8,00 (br s, 1H, H<4->indol). ;Utgangsindolet (C) ble fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1 ved å gå ut fra 5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol (A) og metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (B) for å gi metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (C) (1,14 g, 33%) som et lysebrunt skum; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 3,45 (dd, 2H, CH2N) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,17 (s, 2H, ArCH2) , 6,17 (t, 1H, NHCO) , 7,01 (d, 1H,H<2->indol), 7,16 (d, 1H) , 8,04 (br s, 1H, H4-indol) , 8,45 (br s, 1H, NH). ;Eksempel 4 ;Metyl 4- r5-( N- cyklopentylmetvlkarbamovl)- l- ri-( N, N- dimetyl-karbamovl) etyl1indol- 3- ylmetyl]- 3- metoksybenzoat ;Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3, men ved å benytte en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3, men med N,N-dimetyl-2-brompropanamid i stedet for jodmetan ble tittelforbindelsen oppnådd i 29% utbytte som et ravfarvet skum; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 1,62 (d, 3H, CHCH3) , 2,78 (s, 3H, NCH3) , 2,95 (s, 3H, NCH3) , 3,39 (dd, 2H, NCH2) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,11 (s, 2H, ArCH2) , 5,29 (q, 1H, CH3CH) , 7,01 (s, 1H, H2-indol) . ;Eksempel 5 ;Metyl 4- r5-( N- cyklopentvlmetylkarbamovl)- l- metvl- indazol- 3- yl-metyl1- 3- metoksybenzoat ;Metyl 4-[2-(acetoksyimino)-2-[5-(N-cyklopentylmetyl-karbamoyl)-2-(metylamino)fenyl]-etyl]-3-metoksybenzoat (63,5 mg) ble anbrakt i en 25 ml konisk kolbe utstyrt med en magnetrører og kolben holdt under 16,7 Pa ved hjelp av en vakuum-pumpe. Kolben ble nedsenket i et forvarmet (200°C) oljebad i 5 minutter hvorunder det omrørte faststoff smeltet og den resulterende ravfarvede væske kokte. Det avkjølte produktet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel ;(300 ml) under eluering med 1:3 volum/volum ;etylacetat:kloroform for å gi tittelforbindelsen (52,0 mg, 93%) som et hvitt faststoff; NMR (80 MHz, CDC13) : 1,2-2,0 (bred m, 9H, cyklopentyl), 3,4 (dd, 2H, CH2NH) , 3,9-4,0 (3s, 9H, 2 x 0CH3, NCH3) , 4,4 (s, 2H, ArCH2) , 6,0 (bred pukkel "hump", 1H, NH) , 7,1-7,6 (m, 4H) , 7,8 (dd, 1H, H6-indol) , 8,0 (bred s, 1H, H4-i<n>dol). ;Utgangs-oksimacetatet ble oppnådd som følger ved å gå ut fra metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat, som selv var fremstillet som beskrevet i Eksempel 3: (a) Bengal-rosa (0,004 g) ble tilsatt til en oppløsning av metyl 4-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-l-metylindol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (0,383 g) i tørr metanol (50 ml). Den resulterende røde oppløsning ble overført sammen med en magnetrører til et quarts fotolyse-apparat utstyrt med et gass-dispergeringsrør, kjøler, tørkerør og et vannavkjølt nedsenket rør inneholdende en Wolfram halogenlampe (Sylvania-GTE, type DVY, 650 watt). Den omrørte oppløsning ble bestrålt i1time mens tørr oksygengass ble boblet gjennom. Mer Bengal-rosa (0,004 g) ble tilsatt og prosessen fortsatt i ytterligere 50minutter. Oppløsningen ble inndampet og det viskøse røde residuum ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (1800 ml) under eluering med 2:3 volum/volum kloroform etylacetat for å gi metyl 4-[2-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)-2-(formyl)(metyl)aminofenyl]-2-oksoetyl]-3-metoksybenzoat (0,156 g, 43%) som en viskøs orange olje; NMR (250 MHz, CDC13) : 1,2-1,8 [8H, (CH2)4], 2,1 (m, 1H, CHCH2N) , 3,25 (s, 2,1 H, NCH3, isomer A), 3,35 (s, 0,9H, NCH3, isomer B) , 3,42 (dd, 2H, CH2NH) , 3,81 (s, 2,1H, 0CH3, isomer A) , 3,88 (s, 0,9H, 0CH3, isomer B) , 3,91 (s, 3H, C02CH3) , 4,14 (s, 1,4H, ArCH2C0, isomer A), 4,30 (s, 0,6H, ArCH2C0, isomer B) , 6,2 (bred t, 1H, NH) , 7,2-8,3 (7H). (b) En oppløsning av metyl 4-[2-[5-(N-cyklopentylmetyl-karbamoyl ) -2-(formyl)(metyl)aminofenyl]-2-oksoetyl]-3-metoksybenzoat (0,142 g) og hydroksylamin-hydroklorid (0,13 g) i nylig destillert tørr pyridin (10 ml) ble oppvarmet og omrørt under tilbakeløpskjøling i 12 timer under nitrogenatmosfære. Den avkjølte oppløsning ble filtrert og filtratet konsentrert. Den resulterende ravfarvede olje ble oppløst i etylacetat og denne oppløsning ble vasket med vann, tørket (MgSOJ og inndampet. Residuet ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (1200 ml) under eluering med 2:3 volum/volum etylacetat:kloroform for å gi metyl 4-[2-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl) -2-metylaminofenyl] -2-(hydroksyimino)-etyl]-3-metoksybenzoat (0,088 g, 65%) som et rosa faststoff; NMR (250 MHz, CDC13) : 1,2-1,8 [8H, (CH2)4], 2,0 (m, 1H, CHCH2N) , 2,9 (d, 3H, NCH3) , 3,3 (dd, 2H, CH2N) , 3,9 (s, 3H, OCH3) , 4,0 (s, 3H, OCH3) , 4,3 (s, 2H, ArCH2) , 5,8 (bred t, 1H, NHCO), 8,6 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,5-7,8 (4H), 8,0 (bred q, 1H, CH3NH) . ;(c) En oppløsning av metyl 4-[2-[5-(N-cyklopentylmetyl-karbamoyl) -2-metylaminofenyl]-2-(hydroksyimino)etyl]-3-metoksybenzoat (79,9 mg), 4-(dimetylamino)pyridin (22 mg) og eddiksyreanhydrid (0,17 ml) i diklormetan (11 ml) ble omrørt under nitrogenatmosfære i 15 timer. Oppløsningen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 5% vekt/volum ;natriumhydrogensulfat, vann og saltvann og deretter tørket (MgS04) og inndampet for å gi metyl 4-[2-(acetoksyimino-2-[5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl) -2-metylaminofenyl] etyl] -3-metoksybenzoat (74,1 mg, 85%) som et rosa faststoff; NMR (80 MHz, CDC13) : 1,2-1,8 [8H, (CH2)4], 2,1 (s, 3H, CH3CO) , 3,0 (d, 3H, NCH3) , 3,3 (dd, 2H, CH2NH) , 3,9 (2s, 6H, 2 x OCH3) , 4,3 (s, 2H, ArCH2) , 5,8 (bred, 1H, NHCO), 6,7 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 8,5 (bred, 1H, CH3NH). ;Eksempel 6 ;4- r5- ( N- cyklopentylmetvlkarbamoyl)- l- metylindol- 3- ylmetyll- 3-metoksoben z osyre ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2, men ved å gå ut fra esteren beskrevet i Eksempel 3 og vasking av den alkaliske oppløsning med etylacetat før surgjøring, ble tittelforbindelsen oppnådd i 89% utbytte som et elfenbenfarvet faststoff; smp. 237-239°C. ;Analyse beregnet for ;C25H28N20A. 0, 3 CAH802: C, 70,41; H, 6,86; N, 6,27 ;Funnet: C, 70,08; H, 6,82; N, 6,55 ;Eksempel 7 ;4- r 5-( N- cvklopentylmetvlkarbamoyl)- 1-\ 1-( N, N-dimetylkarbamoyl) etyl] indol- 3- vimetyl]- 3- metoksybenzosyre ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra esteren beskrevet i Eksempel 4, ble tittelforbindelsen oppnådd i 59% utbytte som et elfenbenfarvet faststoff; smp. 146-147°C. ;Analyse beregnet for: ;C29H35N305.0,5 H20: C, 67,68; H, 7,05; N, 8,16 ;Funnet: C, 67,67; H, 6,89; N, 7,92 ;Eksempel 8 ;4- r5-( N- cyklopentylmetylkarbamoyl)- l- metvlindazol- 3- ylmetvll-3- metoksvbenzosyre ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra esteren beskrevet i Eksempel 5, ble tittelforbindelsen oppnådd i 90% utbytte som et hvitt faststoff; smp. 240-242°C (dekomp.). ;Analyse beregnet for: ;C2A<H>27N304.0,2 H20: C, 67,81; H, 6,50; N, 9,88 ;Funnet: C, 67,61; H, 6,45; N, 9,73 ;Eksempel 9 ;N- r4- ri- f2- karbamovletvl)- 5- fN-cvklopentylmetylkarbamovl) indol- 3- vlmetyll- 3- metoksybenzoyl]-2- metvlbenzensulfonamid ;En oppløsning av 4-[l-(2-karbamoyletyl)-5-(N-cyklopentyl-metylkarbamoyl) indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzosyre (77 mg), 4-(dimetylamino)pyridin (20 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (37 mg) og o-toluensulfonamid (28mg) i diklormetan (2,0 ml) ble omrørt under nitrogenatmosfære i 48 timer. Blandingen ble fortynnet med diklormetan, vasket med 10% volum/volum saltsyre, vann og saltvann og inndampet. Det resulterende faststoff ble krystallisert fra etylacetat/heksan for å gi tittelforbindelsen (37 mg, 37%) som et hvitt faststoff, smp. 140-145°C (dekomp.). ;Analyse beregnet for: ;C34H38NA06S. 1,0 H20: C, 62,94; H, 6,21; N, 8,64 ;Funnet: C, 63,10; H, 6,14; N, 8,24 ;Eksempel 10 ;N-[ 4-[ 5-( N- cvklopentylmetylkarbamovl)- l- metvlindol- 3- vlmetvl1-3- metoksybenzovl- 2- metylbenzensulfonamid ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 9 men ved å gå ut fra syren beskrevet i Eksempel 6, ble tittelforbindelsen oppnådd som et elfenbenfarvet pulver (51%), smp. 152-154°C. ;Analyse beregnet for: ;C32H35N305S. 0,7 H20: C, 65,55; H, 6,26; N, 7,17 ;Funnet: C, 65,36; H, 6,19; N, 7,53 ;Eksempel 11 ;N- r 4- r 5-( N- cyklopentylmetylkarbamoyl)- 1- f 1-( N, N- dimetylkarba-moyl) etyl] indol]- 3- ylmetvl]- 3- metoksybenzoyl]- 2- metvlbenzensulfonamid ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 9 men ved å gå ut fra syren beskrevet i Eksempel 7, ble tittelforbindelsen oppnådd som et elfenbenfarvet pulver (68%), smp. 144-145°C. ;Analyse beregnet for: ;C36H42N406S. 1,2 H20: C, 63,54; H, 6,20; N, 8,16 ;Funnet: C, 63,31; H, 6,20; N, 8,16 ;Eksempel 12 ;Metyl 4- rl- metvl- 5- fN-( 3- metylbutyl) karbamoyllindol- 3-ylmetyl]- 3- metoksybenzoat ;Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 3 men ved å gå ut fra metyl 4-[5-[N-(3-metylbutyl)-karbamoyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoat (E) ble tittelfor bindelsen oppnådd i 29% utbytte som et hvitt faststoff; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 0,95 [d, 6H, CH(CH3)2], 3,47 (q, 2H, NCH2) , 3, 73 (s, 3H, NCH3) , 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,12 (s, 2H, hrCEz) , 6,01 (br t, 1H, NH) , 6,79 (s, 1H, H2-indol) . ;Utgangsindolet (E) ble fremstillet som følger: ;a) Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 1, del b, men ved å benytte 3-metylbutylamin i stedet for cyklopentylmetylamin ble det oppnådd 5-[N-(3-metylbutyl)karbamoyl]indol (F) i 72% utbytte som et hvitt faststoff; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 0,96 [d, 6H, CH(CH3)2], 3,50 (q, 2H, NCH2) , 6,09 (br t, 1H, CONH) , 6,60 (br s, 1H, H3-indol) , 7,37 (d, 1H, H6-indol) , 8,06 (s, 1H, HA-indol), 8,54 (br s, 1H, NH). b) Sølv(I)oksyd (4,92 g) ble tilsatt til en oppløsning av indol (F) (2,05 g) i toluen (15 ml). Blandingen ble ;beskyttet mot lys, omrørt og oppvarmet under ;tilbakeløpsbehandling i en nitrogenatmosfære i 24 timer. En oppløsning av metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat (B) (2,31 g) ;i toluen (5 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt ved 95°C i4timer. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi en ravfarvet gummi som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (862 ml) under eluering med 1:99 volum/volum metanol:kloroform for å gi (E) ;(0,47 g, 13%) som et hvitt skum; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 0,92 [d, 6H, CH(CH3)2], 3,40 (q, 2H, NCH2) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,09 (S, 2H, ArCH2) , 6,18 (br, t, 1H, CONH), 7,98 (br S, 1H,H<*->indol), 8<<>84 (br s, 1H, NH).

Eksempel 13

4- ri- metvl- 5- rN-( 3- metylbutyl) karbamoyl] indol- 3- ylmetyl]- 3-metoksvbenzos<y>re

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra esteren beskrevet i Eksempel 12, ble tittelforbindelsen oppnådd i 67% utbytte som et hvitt faststoff, smp. 190-191°C.

Analyse beregnet for:

C2A<H>28N204: C, 70,57; H, 6,91; N, 6,86

Funnet: C, 70,63; H, 6,96; N, 6,70

Eksempel 14

Metyl 4- f 5- fN-( cyklopentylmetyl)- N- metylkarbamoyll- 1-mety1indol- 3- ylmety1]- 3- metoksybenz oat

Sølv(I)oksyd (0,30 g) ble tilsatt til en oppløsning av 5-[N-(cyklopentylmetyl)-N-metylkarbamoyl]-1-metylindol (G)

(0,35 g) i dioksan (2 ml). Blandingen ble beskyttet mot lys, omrørt og oppvarmet til kokepunktet under nitrogenatmosfære i 2 timer. En oppløsning av metyl 4-brommetyl-3-metoksybenzoat

(B) (0,33 g) i dioksan (1 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til kokepunktet i ytterligere 18 timer. Blandingen

ble deretter fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet for å gi en ravfarvet gummi som ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (223 ml) under eluering med kloroform for å gi tittelforbindelsen (75,2 mg, 13%) som et hvitt skum; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 3,01 (s, 3H, C0NCH3) , 3,51 (br d, 2H, NCH2) , 3,74 (s, 3H, NCH3) , 3,89 (s, 3H, 0CH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,10 (s, 2H, ArCH2) , 6,81 (s, 1H, H<2->indol).

Utgangsindolet (G) ble fremstillet som følger:

En oppløsning av 5-[N-(cyklopentylmetyl)karbamoyl]indol

(A) (0,76 g) i N,N-dimetylformamid (6 ml) ble tilsatt til en oppslemming av natriumhydrid (0,18 g) i N,N-dimetylformamid

(6 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære i 5 minutter ved 0°C og 60 minutter ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt igjen til 0°C, behandlet med en oppløsning av dimetylsulfat (0,88 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) og deretter omrørt ved 80°C i 18 timer. Reaksjonen ble avbrutt med mettet vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende ravfarvede olje ble renset ved hurtigkromatografi på silikagel (144 ml) under eluering med 1:9 volum/volum etylacetat:kloroform for å gi (G)

(0,35 g, 39%) som en ravfarvet olje; partiell NMR (80 MHz, CDC13) : 3,04 (s, 3H, CONCH3) , 3,42 (br d, 2H, NCH2) , 3,78 (s,

3H, NCH3) , 6,49 (d, 1H, H3-indol) , 7,06 (d, 1H, H2-indol) , 7,26 (m, 2H, Ar), 7,66 (s, 1H, H<4->indol).

Eksempel 15

4- f 5- TN-( cyklopentylmetyl- N- metylkarbamoyl]- l- metylindol- 3-ylmetyl1- 3- metoksybenzosyre

Ved bruk av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i Eksempel 2 men ved å gå ut fra esteren beskrevet i Eksempel14, ble tittelforbindelsen oppnådd i 45% utbytte som et elfenbenfarvet faststoff, smp. 112-114°C.

Analyse beregnet for:

C26H3oN204.3 H20: C, 70,98; H, 7,01; N, 6,37

Funnet: C, 70,77; H, 6,89; N, 6,22

Eksempel 16

Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringformer som kan benyttes for den terapeutiske eller profylaktiske administrasjon av en sur forbindelse med formel I (det vil si at M er en sur gruppe som definert ovenfor) eller av et farmasøytisk akseptabelt salt derav (heretter referert til som "Forbindelse X"):

Det er underforstått at de ovenfor nevnte farmasøytiske sammensetninger kan varieres etter velkjent farmasøytiske teknikk for å tilpasses forskjellige mengder og typer av virkestoff "Forbindelse X". Aerosolet (vi) kan benyttes sammen med en standard aerosoldispenser for avmålte doser.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel I

hvor gruppen >X-Y-Z< er valgt fra (a) >C=CH-N< (b) >C=N-N< hvor: R<1>er valgt fra (2-10C)alkyl eventuelt med 1 eller flere fluorsubstituenter; (3-8C)cykloalkyl og (3-8C)cykloalkyl-(1-6C)alkyl; Ra er hydrogen eller metyl; Rc er (1-4C)alkoksy; Rd er (1-lOC)alkyl eventuelt inneholdende en karbamoyl-substituent med formel CONR2R3 hvorR<2>ogR<3>uavhengig av hverandre er valgt fra hydrogen og (1-6C)alkyl; og M er en sur gruppe valgt fra karboksy og en acylsulfonamidrest med formel -CO.NH.S02R<6>hvor R6 er en fenylgruppe som bærer en (1-4C)alkylgruppe; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert ved(A) for de forbindelser hvor M er en karboksy1syregruppe, dekomponering av en passende ester med formel III:

hvor Rh er en syre-beskyttelsesgruppe som kan fjernes på hensiktsmessig måte; (B) for en forbindelse med formel I hvor M er en gruppe med formel CO.NH.S02.R<6>, omsetning av en forbindelse med formel I hvor M er karboksy, med. et sulfonamid-derivat med formel R<6>.S02.NH2i nærvær av et dehydreringsmiddel, eller omsetning av et reaktivt derivat av syren med formel I med et sulfonamid, eller et salt derav, med formel R<6>.S02.NH2; hvorpå, når det er behov for et farmasøytisk akseptabelt salt, en sur form av forbindelsen I omsettes med en base som gir et fysiologisk akseptabelt kation.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse valgt fra N-[4-[1-(2-karbamoyletyl) -5-(N-cyklopentylmetylkarbamoyl)indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid og N-[4-[5-(N-cyklo-pentylmetylkarbamoyl) -1- [1-(N,N-dimetylkarbamoyl)etyl]indol-3-ylmetyl]-3-metoksybenzoyl]-2-metylbenzensulfonamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.

3. Forbindelse med formel III

hvor Rh er (1-6C) alkyl; og hvor gruppen >X-Y-Z<, R<1>, Ra, Rc og Rd har en av de betydninger som er angitt i krav 1.