RU2091369C1 - Соединения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Соединения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2091369C1
RU2091369C1 SU915010251A SU5010251A RU2091369C1 RU 2091369 C1 RU2091369 C1 RU 2091369C1 SU 915010251 A SU915010251 A SU 915010251A SU 5010251 A SU5010251 A SU 5010251A RU 2091369 C1 RU2091369 C1 RU 2091369C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cyano
hydroxy
acrylamide
hydroxyquinolin
tetrahydronaft
Prior art date
Application number
SU915010251A
Other languages
English (en)
Inventor
Буццетти Франко
Лонго Антонио
Коломбо Маристелла
Original Assignee
Фармиталия Карло Эрба, С.р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталия Карло Эрба, С.р.Л. filed Critical Фармиталия Карло Эрба, С.р.Л.
Application granted granted Critical
Publication of RU2091369C1 publication Critical patent/RU2091369C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/40—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Область использования: в фармацевтической промышленности. Сущность изобретения: новые соединения общей формулы:
Figure 00000001

где Y - нафтил, тетрагидронафтил, хинолил, индолил, R - группа формулы:
Figure 00000002

или их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении тиразин-киназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и активный комопнент - соединение формулы 1 в эффективном количестве. 3 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным арил- и гетероарилвинилена, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к применению их в качестве терапевтических средств.
Данное изобретение обеспечивает соединения, представляемые следующей общей формулой (I)
Figure 00000004

где Y это бициклическая система, выбранная из (A), (B), (E) и (G)
Figure 00000005

R это группа формулы (a), (c), (d), (e), (f), (g), (i) или (j)
Figure 00000006

в которой R3- это OH или NH2, а Ph обозначает фенил, R1 это водород или C2-C6-алканоил, и n равно 0, 1 или 2, или их фармацевтически-приемлемые соли, причем каждый из заместителей R и OR1 может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы (A), (E) и (G), тогда как в бициклической кольцевой системе (B) замещенным может быть только бензольный остаток, и с дополнительным условием, что (i), когда Y является кольцевой системой (A), R отличается от группы (a) или (d), определенных выше, (ii), когда одновременно Y является кольцевой системой (B), а R является группой (d), как определено выше, в которой R3 это OH, то n отлично от нуля, (iii), когда одновременно Y является кольцевой системой (G) и R является группой (e), как определено выше, связанной с индольным кольцом в положении 2 или 3, то n отлично от нуля, и (IV), когда одновременно Y является кольцевой системой (E), R является группой (d), как определено выше, в которой R3 это OH, связанный с хинолиновым кольцом (E) в положении 2, и группа (OR1)n, в которой R1 это водород или C1-C6-алкил и n равно 1, связана с хинолиновым кольцом (E) в положении 8, то R2 отличен от водорода.
Данное изобретение охватывает также все возможные изомеры, стереоизомеры, в частности, Z и E изомеры и их смеси, а также метаболиты и предшественники метаболитов, или биопредшественники (иначе называемые про-лекарства), соединений формулы (I).
Заместитель R предпочтительно присоединяется в положении 1 или 2 кольцевой системы (A) и (B), в положении 5 или 8 кольцевой системы (E) и в положении 3 или 7 кольцевой системы (G).
В случае, когда Y бициклическая кольцевая система соответствует определению (A) или (E), группы -OR1 предпочтительно связаны с тем же бензольным остатком, что и группа R.
В кольцевых системах (A) и (B) заместитель -OR1 предпочтительно присоединяется в положении 1, 2, 3, 4, 5 или 8, в частности, в положении 1, 2 или 3 или 4. В кольцевой системе (E) заместитель -OR1 предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6, 7 или 8, в частности, в положении 5, 6, 7 или 8. В кольцевой системе (G) заместитель -OR1предпочтительно присоединяется в положении 3, 4, 5, 6 или 7, в частности, в положении 4, 5, 6 или 7. Конечно, в кольцевых системах (A) -(G) в одном и том же положении может присоединяться только один из заместителей R и -OR1.
В случае, когда n равно 2 или 3, группы -OR1 могут быть одинаковыми или различными.
Алкильные группы, а также алкильные остатки в алканоильных группах, могут представлять собой разветвленную или прямую алкильную цепь. Алкильная группа C1-C6 предпочтительно представляет собой алкильную группу -C1-C4, например, метил, этил, пропил, изо-пропил, бутил, втор-бутил или трет-бутил, в частности, это метил или этил. Алканоильная группа C2-C6 предпочтительно это алканоильная группа C2-C4, в частности, это ацетил, пропионил или бутирил.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по данному изобретению включает соли присоединения с кислотами, с минеральными, например, такими, как азотная, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, хлорная и фосфорная кислоты, или с органическими, например, с уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, щавелевой, малоновой, малеиновой, яблочной, винной, лимонной, бензойной, коричной, миндальной и салициловой кислотами, а также соли с неорганическими основаниями, например, щелочных металлов, в частности, натрия или калия, или щелочно-земельных металлов, в частности, кальция или магния, либо соли с органическими основаниями, например, с алкиламинами, в частности, с триэтиламином.
Как уже говорилось, данное изобретение включает также фармацевтически приемлемые био-предшественники (иначе называемые про-лекарствами) соединений формулы (I), т.е. соединения, формула которых отличается от вышеприведенной формулы (I), но которые, тем не менее, при введении в организм человека in vivo превращаются, непосредственно или косвенно, в соединение формулы (I). Предпочтительными соединениями по данному изобретению являются формулы (I), у которых Y представляет собой моноциклическую или био-циклическую кольцевую систему, выбранную из ряда (A)-(G), R это группа формулы (a), (с), (d), (e), (i) или (j), в соответствии с данным выше определением;
R1 это водород или алканоил C2-C4, и
n, как определено выше, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Более предпочтительными соединениями согласно данному изобретению являются соединения формулы (1), в которой
Y это бициклическая кольцевая система формулы (А), (B) или (E) в соответствии с данным выше определением;
R это группа формула (a), (d), (e), (i) или (j), как определено выше;
R1 это водород;
n это ноль или 1, а также фармацевтически приемлемые их соли.
Конкретными примерами соединений согласно данному изобретению являются следующие соединения, которые могут представлять собой либо индивидуальные Z-или B-диастереомеры, либо Z, E смеси, указанных диастереомеров:
2-циано-3-(2-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафтил-1)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(8-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-(4-гидроксефенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетгаридронафт-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриамид;
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8,-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)-акриловая кислота;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота;
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота;
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол;
а также, в случае необходимости, их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения согласно данному изобретению, а также их фармацевтически приемлемые соли можно получить способом, включающим конденсацию альдегида формулы (II)
Figure 00000007

где Y, R1 и n, такие как определено выше, с соединением формулы (a'), (c'), (d'), (e'), (f'), (g'), (i') или (j'), соответственно.
Figure 00000008

где R3 и Ph такие, как определено выше, и, если требуется, превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I), и/или, если требуется, превращение соединения формулы(I) в его фармацевтически приемлемую соль, и/или, если требуется, превращение соли в свободное соединение, и/или, если требуется, разделение смеси изомеров соединения формулы (I) на индивидуальные изомеры. Взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы (a'), (c'), (d'), (e'), (f'), (g') или (i') представляет собой аналогичный процесс, который можно осуществлять в соответствии с известными методами, как будет описано ниже; предпочтительно в присутствии основного катализатора, например пиридина, пиперидина, диметиламина, либо подходящего гидроксида или алкоксида щелочного металла.
Например, реакцию соединения формулы (II) с соединением формулы (a'), (c'), (e'), (f') или (g') можно проводить, соответственно, в условиях протекания реакций Кневенагеля, как они описаны, например, у J.Jones b Organic Reactions 15, 204 (1967). Подходящими катализаторами являются органические основания, такие как пиридин, пиперидин или диэтиламин. Конденсацию можно проводить в инертном органическом растворителе, например, в пиридине, этаноле, металоне, бензоле или диоксане, при температурах приблизительно в диапазоне от 0 до 100oC. В предпочтительном варианте реакцию проводят в теплом этанольном растворе в присутствии пиперидинового катализатора.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (d') можно проводить можно проводить по способу Кневенагеля, описанному выше, но в особых условиях. В частности, применяются более высокие температуры ввиду того, что в процессе конденсации происходит также некарбоксилирование. Например, конденсацию можно проводить в среде органического основания, такого как пиридин (который одновременно является и растворителем, и катализатором), при температуре приблизительно от 50 до 140oC.
Реакцию между соединением формулы (II) и соединением формулы (i') можно осуществлять в соответствии с описанием R.T. Buchles et al, J.Am. Chem. Soc. 73, 4972 (1951). По этому методу взаимодействуют эквимолярные количества ароматического альдегида и финилацетильного производного в 3-5 моль-эквивалентах уксусного ангидрида в присутствии примерно 1 моль-эквивалента триэтиламина, в интервале температур приблизительно от 100 до 140oC.
Соединение формулы (II) можно превратить в другое соединение формулы (I) по известным способам. Например, можно, используя хорошо известные в органической химии методы, осуществлять де-этерификацию соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R1 представляют собой алкил C1-C6, так чтобы получилось соединение формулы (I), у которого один или более заместителей представляют собой водород. В случае метил-фенольного эфира можно осуществить расщепление с помощью, например, трибромида бора, согласно описанию J.E.N. mcOncie, Tetrahedron 24, 2289 (1968). Рекомендуется использовать около 1 моль трибромида бора на каждую эфирную группу, при одном дополнительном моле реагента на каждую группу, в состав которой входит обладающий потенциальной основностью азот или кислород. Реакцию можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как метиленхлорид, пентан или бензол, в инертной атмосфере, например в азоте, в интервале температур приблизительно от -78oC до комнатной.
Ацилирование соединения формулы (I), в котором один или более заместителей R1 представляют собой водород, в результате чего получается соответствующее соединение формулы (I), в котором один или более заместителей R1 представляет собой группу алканоила C2-C6, можно осуществить путем взаимодействия его с реакционноспособным производным подходящей карбоновой кислоты, например, ангидридом или галогенидом, в присутствии основного агента, в интервале температур приблизительно от 0 до 50oC. В предпочтительном исполнении ацилирование осуществляют путем реакции с соответствующим ангидридом в присутствии органического основания, например, пиридина. Аналогичным образом можно провести, согласно известным способам, превращение соединения формулы (I), в котором R это группа формулы
Figure 00000009
или -CH=CH-COOH, в другое соединение формулы (I), в котором R представляет собой соответственно группу формулы -CH= C-CONH2 или -CH=CH-CONH2. Например, возможно взаимодействие реакционноспособного производного карбоновой кислоты, например, подходящего галогенида, предпочтительно хлорида, с водным раствором гидроксида аммония при температуре приблизительно от 5 до 40oC.
Возможное образование соли соединения формулы (I), а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры можно проводить обычными способами.
Например, разделить смесь геометрических изомеров, в частности, цис- и транс-изомеров, можно дробной кристаллизацией из подходящего растворителя или хроматографией колоночной или жидкостной высокого давления.
Соединения формулы (II) можно получить известными способами из соединений формулы (III)
Figure 00000010

где Y, R1 и n как определено выше.
Можно, например, обработать фенольное соединение формулы (III) хлороформом и гидроксидами щелочных металлов в водном или водно-спиртовом растворе в соответствии с хорошо известным способом Раймера-Тимана. В случае, когда исходным веществом является ароматический метиловый эфир, можно применять способ, описанный N. S. Narasimhan et al, b Tetrahedron 31, 1005 (1975). Соответственно, метиловый эфир формулы (III) образует соединение с литием при взаимодействии с бутиллитием в эфире в реакторе с дефлегматором. В результате обработки металлоорганического соединения N-метилформанилидом получается формильное производное. Соединения формулы известны или могут быть получены из известных соединений известными способами.
Фармакология
Соединения согласно данному изобретению обладают особой способностью ингибировать активность тирозинкиназы. В связи с этим они могут оказаться полезными для лечения рака и других патологических пролиферативных состояний.
Проведенные недавно исследования молекулярной основы трансформации в неоплазмы позволили идентифицировать семейство генов, называемых онкогенами, ненормальная экспрессия которых вызывает образование опухоли.
Например, РНК вирусов опухоли обладают такой последовательностью онкогенов, экспрессия которой определяет превращение инфицированных клеток в неоплазму. Некоторые из их кодируемых онкогенами протеинов, такие как pp60V-src, p70gag-yes, p130gag-fps и p70gag-fgr, проявляют активность протеинтирозинкиназы, то есть катализируют перенос γ-фосфата от аденозин-трифосфата (АТФ) к тирозиновым остаткам на протеиновом субстрате. В нормальных клетках активность тирозинкиназы проявляют некоторые рецепторы факторов роста, например, PDGF, EGF, a-TGF и инсулин. Связывание фактора роста (СГ) активирует автофосфорилирование тирозинкиназы рецептора и фосфорилирование ближайших молекул на тирозине.
Полагают, следовательно, что фосфорилирование этих рецепторов тирозинкиназы играет важную роль в трансдукции сигнала, и что основной функцией активности тирозинкиназы в нормальных клетках является регулирование роста клетки. Нарушение этой активности в результате действия кодируемой онкогенами тирозинкиназы, которая либо производится в избытке, и/или обладает измененной субстратоспецифичностью, может привести к потере контроля роста и/или к неопластической трансформации. Соответственно, специфичный ингибитор тирозинкиназ может оказаться полезным при исследовании механизма канцерогенеза, пролиферации и дифференциации и может оказаться эффективным средством предупреждения и хемотерапии рака и других патологических состояний пролиферации. Тирозинспецифичная активность протеинкиназы этих соединений доказывает, например, их активность in vitro, описанных B. Ferguson et al в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652.
Используемый фермент представляет собой тирозинкиназу Абельсона p60v-abl. Его получают и выделяют по модифицированному методу B. Ferguson et al (ibidem). В качестве субстрата использовали α--казеин или (Yal5)-ангиотензин. Ингибитор предварительно термостатируют с ферментом в течение 5 мин при 25oC. Реакцию проводят в следующих условиях: 100 мМ MOPS-буфера, 10 мМ MgCl2, 2μM (γ -32P) АТФ (6 Ci/ммоль), 1 мг/мл α-казеина [альтернативным субстратом является (Yal5)-ангиотензин] и 7,5 mг/мл фермента в общем объеме 30 mл и при pH 7,0.
Реакционную смесь термостатируют при 25oC в течение 10 мин. Осаждение белка под действием трихлоруксусной кислоты сопровождается быстрой фильтрацией и количественной оценкой фосфорилированного субстрата с помощью сцинциляционной жидкости. В альтернативном варианте реакционную смесь подвергают электрофорезу в среде додецилсульфат натрия/полиакриламид и измеряют фосфорилированный субстрат с помощью авторадиографии или подсчетом количества P32 в вырезанном пятне.
Ввиду высокой активности и низкой токсичности соединения согласно данному изобретению можно без опасения использовать в медицине.
Обнаружено, например, что приблизительная острая токсичность (LD50) соединений данного изобретения, определяемая на мышах путем одноразового введения увеличивающихся доз и измерения на седьмой день после обработки, оказалась пренебрежимо малой.
Соединения согласно данному изобретению можно вводить в виде разнообразных дозированных форм, например, перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с сахарным или пленочным покрытием, жидких растворов или суспензий; радикально, в виде суппозиториев; парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенных инъекций или впрыскиваний; либо местно.
Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и способа введения; например, при пероральном введении взрослому человеку дозировка может колебаться приблизительно от 10 до 150-200 мг на дозу, причем 1-5 раз в день.
Конечно, эти рекомендации по дозировке можно изменять для получения оптимального терапевтического эффекта.
Данное изобретение включает фармацевтические композиции, в состав которых входят соединение по данному изобретению в сочетании с подходящим эксципиентом (который может служить носителем или разбавителем).
Фармацевтические композиции, в состав которых входят соединения по данному изобретению, обычно получают традиционными методами и вводят в подходящей в фармацевтическом отношении форме.
Например, твердая форма может содержать вместе с активным соединением разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, целлюлозу, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; смазки, например, кремнезем, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоли; связующее, например, крахмал, гуммиарабик, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, или поливинилпирролидон; дезинтегранты, например, крахмал, альгиновую кислоту, альгинаты или крахмал-гликолят натрия, шипучие смеси; красители; подслащивающие добавки; смачивающие добавки, такие как лецитин, полисорбаты, лаурилсульфаты; и, наконец, нетоксичные и фармакологически инертные вещества, применяемые в фармацевтических формулах. Указанные фармацевтические препараты можно производить известными способами, например, смешиванием, гранулированием, таблетированием с нанесением сахарного или пленочного покрытия.
Жидкие дисперсии для перорального употребления могут представлять собой, например, сиропы, эмульсии и суспензии.
Сироп может содержать в качестве носителя, например, сахарозу или сахарозу в смеси с глицерином и/или маннитом, и/или сорбитом. В состав суспензий и эмульсий может входить в качестве носителя, например, натуральная камедь, агар, альгинат натрия, пектин, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза или поливиниловый спирт. Суспензии или растворы для внутримышечных инъекций могут включать вместе с активным соединением фармацевтически приемлемый носитель, например, масло какао, полиэтиленгликоль, эфир жирной кислоты и полиоксиэтилен-сорбитана в качестве поверхностно активной добавки или лецитин.
Композиции для местного применения, например, кремы, лосьоны или пасты, можно приготовить смешиванием активного ингредиента с обычным маслянистым или эмульгирующим эксципиентом.
Пример 1.
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-5-ил)акриламид (FCE 26283, соединение I) [I, Y Е, R a, R1 R2 H, n 1, R3 NH2]
Раствор 5-формил-8-гидроксихинолина (173 мг, 1 ммоль), цианоацетамида (92 мг, 1,1 ммоль) и пиперидина (60 мг, 0,7 ммоль) в абсолютном этаноле (20 мл) нагревали в течение 4 ч при 50oC. Реакционную смесь охладили до 0-5oC, отфильтровали осадок, остаток промыли охлаждаемым льдом этанолом, а затем высушили под вакуумом.
Таким образом получили указанное в названии чистое соединение с выходом 70% (167 г). Соединение более высокой чистоты получают кристаллизацией из этанола, температура плавления 275oC.
C13H9N3O2
Рассчитано: C 65,27, H 3,79, N 17,58.
Найдено: C 65,15, H 3,65, N 17,49.
MC v/z 239
ИК см-1 (KBr): 3100-3600 (NH, OH), 2200 (CN), 1690 (CONH2), 1610, 1590, 1560, 1510 (C=C).
По вышеописанной методике могут быть получены следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриламид, (FCE 26434, соединение 2)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, (FCE 26844, соединение 3)
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-2-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид,
3-[(1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26807, соединение 4),
3-[(2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26808, соединение 5),
3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26843, соединение 6),
3-[3-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[4-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 27747, соединение 7)
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27713, соединение 8)
3-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 27714, соединение 9),
3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, E изомер: FCE 27746, соединение 10,
Z изомер: FCE 27748, соединение II
3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен-]-2-оксиндол,
3[(хинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(6-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, (FCE 26285, соединение 26)
3-[(хинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3[(5-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(7-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен]-2-оксиндол,
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол (E изомер: FCE 26806, 12, Z изомер: FCE 27846, соединение 13)
C19H17NO3
Рассчитано: C 74,25, H 5,58, N 4,56.
Найдено: C 74,01, H 5,74, N 4,48.
МС m/z: 307
ИК см-1 (KBr): 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO), 1605 (C=C)
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27124, соединение 14)
C18H12N2O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.
Найдено: C 79,29, H 4,45, N 10,25.
МС m/z: 272
ИК см-2 (KBr): 3180 (NH), 1710 (CO), 1620-1595-1505 (C=C, C=N).
3-[(4-гидроксихинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол (FCE 26967, соединение 15)
C18H12N2O2
Рассчитано: C 74,98, H 4,20, N 9,72.
Найдено: C 74,66, H 4,25, N 9,38.
МС m/z: 288
ИК см-1 (KBr): 3430 (OH, NH), 1675 (CO), 1630 (C=C), 1595-1580-1530-1515 (аром.).
3-[(хинолин-4-ил)метилен]-2-оксиндол (FCE 27048, соединение 16)
3-[(3-индолил)метилен]-2-оксиндол (FCE 26841, соединение 17)
т.пл. 230oC
C17H12N2O
Рассчитано: C 78,44, H 4,65, N 10,76.
Найдено: C 78,35, H 4,61, N 10,55.
МС (m/z): 260
ИК см-1 (KBr): 3500-3200 (NH), 1675 (CO), 1610 (C=C)
ЯМР d м. д. 6,83 (д, 1H), 6,9-7,3 (м, 4H), 7,5 (м, 1H), 7,87 (д, J=6,8 Гц, 1H), 8,14 (c, 1H), 8,17 (м, 1H), 9,44 (c, 1H), 10,52 (широкий с, 1H), 12,0 (широкий сн, 1H).
C18H12N2O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44, N 10,29.
3-[(хинолин-3-ил)метилен[-2-оксиндол (FCE 26913, соединение 18)
C18H12N2O
Рассчитано: C 79,39, H 4,44 N, 10,29.
Найдено: C 79,20, H 4,71, N 10,14.
МС m/z: 272
ИК см-1 (KBr): 3500-3100 (NH), 1695 (CO), 1620-1580-1500 (C=C, C=N)
4-[(индол-3-ил)метилен]-1-фенилпиразолидин-3,5-дион,
C18H13B3O2
Рассчитано: C 71,27, H 4,32, N 13,85.
Найдено: C 71,05, H 4,33, N 13,64.
МС m/z: 303
ИК см-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1705-1650 (CONH), 1600-1580-1500 (аром.) и
5-[(индол-3-ил)метилен]гидантоин
C12H9N3O2
Рассчитано: C 63,43, H 3,99, N 18,49.
Найдено: C 63,20, H 3,71, N 18,31.
МС m/z: 227
ИК см-1 (KBr): 3600-3100 (NH), 1740-1700-1650 (CONH), 1620-1580-1530 (C= C)
Пример 2.
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид (FCE 26627, соединение 19) [I, Y=A, R=c, R1=R2=H, n=1]
Смесь 2-гидрокси-1-нафтальдегина (172 мг, 1 ммоль), 2-цианотиоацетамида (110 мг, 0,2 ммоль), N,N-диэтиламиноэтанола (23 мг, 0,2 ммоль) и 15 мл этанола перемешивали в течение 30 мин в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником. Затем смесь охладили, осадок отфильтровали, промыли ледяным этанолом высушили в вакуумной печи. Таким образом получили почти чистое указанное соединение с выходом 85% (1080 мг). После перекристаллизации из этанола получили очень чистые образцы.
C14H10N2OS
Рассчитано: C 66,12, H 3,96, N 11,01, S 12,61.
Найдено: C 66,05, H 3,85, N 10,95, S 1255.
МС m/z: 254
ИК см-1 (KBr): 3300-2500 (H, OH), 2020 (CN), 1640 (C-N, N-H), 1600-1560-1510 (C=C).
По вышеописанной методике можно получить следующие соединения;
2-циано-3-(3-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид и
2-циано-3-(8-гидроксихинолин-5-ил)тиоакриламид (FCE 26968, соединение 20)
C13H9N3OS
Ррассчитано: C 61,16, H 3,55, N 16,46.
Найдено: C 60,99, H 3,59, N 16,26.
МС m/z: 255
ИК см-1 (KBr): 3440 (OH), 3330-3180 (H), 2220 (C), 1650 (H), 1610-1570-1510 (C=N).
Пример 3.
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота
[I, Y=A, R a, R1=R2=H, R3=OH, n=1]
К смеси 1-гидрокси-2-нафтальдегида (172 мг, 1 ммоль) и цианоуксусной кислоты (85 мг, 1 ммоль) в сухом диоксане (2 мл) добавляют по каплям пиперидин (42 мг, 0,5 ммоль) при температуре 0-5oC. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Отфильтровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаллизуют их из хлороформа. В результате получают 200 мг чистого соединения, названного в заглавии, что соответствует 90% выходу.
C14H8NO2
Рассчитано: C 75,33 H 4,06 N 6,28
Найдено: C 75,20 H 3,95 N 6,15
МС m/z: 223
ИК см-1 (KBr): 3300-2500 (COOH), (OH), 2200 (CN), 1690 (COOH), 1600-1560-1510 (C=C).
Следуя вышеописанной методике и выбирая в качестве исходного соответствующее альдегидное производное, можно получить следующие соединения:
2-циано-3-(2-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-цикло-3-(3-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксинафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота.
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота,
2-циано-2-(2-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота,
Пример 4.
3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота (I, Y=B, R= i, R1= R2=H, R3=OH, n=1)
Смесь 1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтальдегида (176 мг, 1 ммоль), малоновой кислоты (208 мг, 2 ммоль), пиперидина (85 мг, 1 ммоль) и пиридина (1 мл) нагревали при 100oC в течение 3 ч и с орошением в течение 1/2 ч. Затем смесь охладили и вылили на лед, смешанный с хлористоводородной кислотой. Осадившийся материал отделили фильтрацией, а затем перекристаллизовали из этанола, что дало названное соединение в чистом виде с выходом 80% (174 мг).
C13H14O3
Рассчитано: C 71,54 H 6,46
Найдено: C 71,35 H 6,30
МС m/z: 218
ИК см-1 (KBr): 3320-2500 (COOH, OH), 1690 (COOH), 1640 (C=C)
Пример 5.
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриловая кислота (FCE 26437, соединение 21)
(I, Y=A, R2=H, R3=OH, n=ноль)
Смесь, состоящую из 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль), нагревали в течение 5 ч при 100oC.
После охлаждения смесь обработали разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделили и реэкстрагировали разбавленным раствором гидроксида натрия. Отделили водную фазу и осадили сырой продукт действием хлористоводородной кислоты. Чистое соединение получают кристаллизацией из изопропанола с выходом 60% (174 мг).
C19H14O3
Рассчитано: C 78,60 H 4,86
Найдено: C 78,69 H 4,89
МС m/z: 290.
ИК см-1 (KBr): 6000-2500 (OH, COOH), 1680 (COOH), 1600, 1585, 1510 (C= C).
Аналогичным способом могут быть получены следующие соединения:
2-(4-Гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриловая кислота
(FCE 26458, соединение 22)
C18H13NO3
Рассчитано: C 74,21 H 4,50 N 4,81
Найдено: C 73,85 H 4,37 N 1,53
МС m/z: 291.
ИК см-1 (KBr): 3380 (OH), 3100-1800 (COOH) 1670 (COOH), 1605, 1580, 1510 (C=C)
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриловая кислота и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриловая кислота.
Пример 6.
2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)-акриламид (FCE 26438, соединение 23)
(I, Y A, R i, R2=H1, R3 NH2, n ноль)
Нагревали в течение 5 ч при 100oC смесь 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль), 4-гидроксифенилуксусной кислоты (152 мг, 1 ммоль), триэтиламина (101 мг, 1 ммоль) и уксусного ангидрида (510 мг, 5 ммоль). После охлаждения смесь обрабатывали разбавленной холористоводородной кислотой, а затем провели экстракцию этилацетатом. Органический слой экстрагировали раствором гидроксида натрия. После отделения водной фазы осадили сырую карбоновую кислоту действием хлористоводородной кислоты.
Сырую карбоновую кислоту превратили в хлорангидрид посредством обработки тионилхлоридом (1190 мг, 10 ммоль) в кипящем бензоле (5 мл) в течение 2 ч. После выпаривания досуха под вакуумом сырой хлорангидрид превратили в амид по реакции с разбавлением гидроксидом аммония при комнатной температуре в течение 1 ч. В результате фильтрации, промывания и сушки под вакуумом получили сырой продукт. Кристаллизация из изопропана дала названное соединение в чистом виде с выходом 50% (145 мг).
C19H15NO2
Рассчитано: C 78,87 H 5,23 N 4,84
Найдено C 78,71 H 5,09 N 4,65
МС m/Z: 289
ИК см-1 (KBr): 3600-3100 (OH, NH), 1650 (CONH), 1610, 1560, 1510 (C=C)
Вышеописанным способом можно получить следующие соединения:
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-3-ил)акриламид
C18H14N2O2
Рассчитано: C 74,47 H 4,86 N 9,65
Найдено: C 74,32 H 4,71 N 9,51
МС m/Z: 290
ИК см-1 (KBr): 3450, 3320 (NH), 3500-2300 (OH), 1665 (CONH), 1615, 1565, 1510, 1490 (C=C, C=N),
2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид,
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-2-ил)акриламид и
2-(4-гидроксифенил)-3-(хинолин-4-ил)акриламид.
Пример 7.
2-(4-Гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акрилонитрил (FCE 26436, соединение 25).
(I, Y A, R j, R2 H, n ноль)
К раствору 2-нафтальдегида (156 мг, 1 ммоль) и 4-гидроксибензилцианида (133 мг, 1 ммоль) в сухом этаноле (2 мл) добавили отдельными порциями при охлаждении этоксид натрия (204 мг, 2 ммоль) и выдерживали полученный раствор в течение 96 ч при комнатной температуре. Затем раствор вылили на смесь льда и разбавленной хлористоводородной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли, охлажденным льдом водным этанолом и высушили в вакуумной печи. Таким образом получили названное соединение в чистом виде с выходом 80% (217 мг).
C19H13NO
Рассчитано: C 84,11 H 4,83 N 5,16
Найдено: C 83,91 H 4,87 N 4,86
МС m/Z: 271
ИК см-1 (KBr): 3340 (OH), 2220 (CN), 1605, 1510 (C=C).
Пример 8.
2-Циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
(I, Y B, R a, R1=R2=H, R3=NH2, n 1)
Исходным веществом в данном примере де-этерификации является 2-ацино-3-(1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который можно получить по описанной в примере 1 методике.
К перемешиваемому раствору 2-циано-3-(1-метокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламида (256 мг, 1 ммоль) в безводном дихлормтане (10 мл) добавили при -78oC в атмосфере азота в течение 10 мин 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (3 мл, 3 ммоль). Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 ч при -78oC, а затем оставили нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 1,5 ч при 20-25oC смесь охладили до -10oC, а затем закалили, добавляя по каплям воду (10 мл) в течение 10 мин. После добавления этилацетата (10 мл) отделили органический слой, промывали его водой, высушили над Na2SO4 досуха под вакуумом. Остаток кристаллизовали из этанола, что дало 169 мг названного соединения в чистом виде (выход 70%).
C14H14N2O2
Рассчитано: C 69,40 H 5,82 N 11,56
Найдено: C 69,20 H 5,85 N 11,41
МС m/z: 242
ИК см-1(KBr): 3500-3100 (NH, OH), 2210 (CN), 1685 (CONH2), 1610, 1590, 1560
По вышеописанной методике из соответствующих фенольных метильных эфиров можно получить соединения, упомянутые в примерах 1, 2 и 3.
Пример 9.
2-циано-3-(1-ацетокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид
[I, Y B, R a, R1 COCH3, R3=NH2, n 1]
Исходным материалом для этого примера на ацилирование является 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, который может быть получен по описанной в примере 1 методике.
К охлажденному раствору 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид (242 мг, 1 ммоль) в сухом пиридине (0,5 мл) добавили уксусный ангидрид (240 мг, 2 ммоль) и выдерживали смесь в течение ночи при 0-5oC. После чего смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток растворили в дихлорметане, органический слой промыли водой, а затем выпарили при пониженном давлении. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ/метанол и получили в чистом виде названное соединение с выходом 90% (256 мг).
C16H16N2O3
Рассчитано: C 67,59 H 5,67 N 9,85
Найдено: C 67,41 H 5,45 N 9,71
МС m/z: 284
ИК см-1 (KBr): 3300-3200 (NH), 2200 (CN), 1750 (CH3COO), 1690 (CONH2), 1610, 1590, 1560.
По вышеописанной методике можно превратить фенолы, полученные в примерах 1-9, в соответствующие алканоильные производные C2-C6.
Пример 10.
Таблетки, каждая весом 0,150 г, содержащие по 25 мг активного вещества, можно приготовить следующим образом:
композиция (на 10000 таблеток):
2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид 250 г
Лактоза 800 г
Кукурузный крахмал 415 г
Порошок талька 30 г
Стеарат магния 5 г
Смешивают 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)акриламид, лактозу и половину кукурузного крахмала; смесь затем пропускают через сито с ячейками 0,5 мм. Готовят суспензию кукурузного крахмала (10 г) в теплой воде (90 мл) и используют полученную пасту для гранулированного порошка. Гранулы сушат, измельчают на сите с ячейками 1,4 мм, после чего добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно перемешивают и превращают в таблетки.
Пример 11.
Можно изготовить капсулы, каждая весит 0,200 г и содержит 20 мг активного вещества.
Композиция на 500 капсул:
2-циано-3-(3-гидроксинафт-2-ил)акриламид 10 г
Лактоза 80 г
Кукурузный крахмал 5 г
Стеарат магния 5 г
Этот состав расфасовали в твердые желатиновые капсулы, состоящие из двух частей, причем в каждой капсуле содержалось 0,200 г композиции.
Пример 12.
Капсулы, каждая по 0,5 г, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть приготовлены:
Состав для 200 капсул, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 10
Лактоза 80
Кукурузный крахмал 5
Стеарат магния 5
Эта препаративная форма инкапсулируется в твердые желатиновые капсулы из двух частей при содержании в каждой капсуле 0,5 г.
Пример 13.
С помощью обычной фармацевтической методики могут быть получены суппозитории следующего состава, г:
3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен]-2-оксиндол 0,10
Лецитин 0,07
Масло-какао 0,83
Пример 14.
Таблетки, каждая весом 150 мг, содержащие по 50 мг активного вещества, могут быть получены следующим образом:
Состав для 1000 таблеток, г:
3-[(хинолин-2-ил)метилен]-2-оксиндол 500
Лактоза 710
Кукурузный крахмал 237,5
Порошок талька 37,5
Стеарат магния 15
3-[(Хинолин-2-ил)метилен] -2-оксиндол, лактозу и половину кукурузного крахмала смешивают, затем смесь продавливают через сито с 0,5 мм отверстиями. Кукурузный крахмал (18 мг) суспендируют в теплой воде (180 мл). Полученную пасту используют для гранулирования порошка. Гранулы сушат, дробят на сите с размером отверстий 1,4 мм, добавляют оставшееся количество крахмала, талька и стеарата магния, тщательно смешивают и массу таблетируют при использовании пресса диаметром 8 мм.
Физико-химические данные представлены в табл.1.
Пример 12.
Данные биологической активности
Представительная группа соединений (1) испытывалась in vitro на активность ингибирования тирозин-киназы по методике Фергюсона, описанной в J. Biol. Chem. 1985, 260, 3652 (см. стр. 16 описания).
Были получены следующие результаты, представленные в табл.2.

Claims (5)

1. Соединение общей формулы I
Figure 00000011

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G
Figure 00000012

Figure 00000013

Figure 00000014

Figure 00000015

R группа формул a, c, d, e, f, g или i
Figure 00000016

Figure 00000017

-CH=CH-COR (d) 3,
Figure 00000018

Figure 00000019

Figure 00000020

Figure 00000021

где R3 -OH или NH2;
Ph фенил;
R1 водород;
n 0, 1 или 2,
или их фармацевтически приемлемые соли, причем каждый из заместителей R и OR1 может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток и при дополнительном условии, что i когда Y является кольцом A, R отличается от группы a или d, указанной выше, ii когда одновременно Y является кольцевой системой B и R является группой d, как определено выше, в которой R3 OH, то n отлично от нуля; и iii когда одновременно Y является кольцевой системой G и R является группой e, как определено выше, связанной с индольным кольцом в положении 2 или 3, то n отлично от нуля.
2. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что Y представляет собой бициклическую кольцевую систему, выбранную из A, B, E и G, определенных в п. 1, R группа формул a, c, d, e или i, определенных в п. 1, R1 - водород, и его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что согласно условиям п. 1 Y бициклическая кольцевая система формул A, B или E, определенных в п. 1, R группа формул a, d, e, i, определенных в п. 1, R1 водород, n 0 или 1, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение, выбранное из группы следующих соединений, которые, в тех случаях, когда это необходимо, могут представлять собой либо Z- или E-диастереомеры, либо Z-, E-смеси указанных диастереомеров: 2-циано-2-(2-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3- гидроксинафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксинафт-2- ил)тиоакриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-1-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3-(нафт-2-ил)акриламид, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-1-ил)акриловая кислота, 2-(4-гидроксифенил)-3- (нафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидронафт-1-ил)акриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил] акриловая кислота, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)акриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3-ил)акриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)акриламид, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)-акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-2-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(4- гидроксихинолин-3-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-4-ил)акриловая кислота, 2-циано-3-(3- гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-2-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2- гидроксихинолин-3-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(4-гидроксихинолин-3- ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(2-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-циано-3-(3-гидроксихинолин-4-ил)тиоакриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриламид, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-2-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-3-ил] акриловая кислота, 2-[4-гидроксифенил(-3-)хинолин-4-ил]акриловая кислота, 2-[(3-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-1-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-2-нафтил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-2-нафтил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-1-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-5-ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-5-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(7-гидроксихинолин-6 ил)метилен]-2-оксиндол, 3-[(8-гидроксихинолин-6-ил)метилен] -2-оксиндол, 3-[(1,4-дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метилен] -2-оксиндол, а также фармацевтически приемлемые их соли.
5. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующее действие в отношении тиразин-киназы, включающая фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и активный компонент, отличающаяся тем, что указанным активным компонентом является эффективное количество соединения общей формулы I
Figure 00000022

где Y бициклическая система, выбранная из A, B, E и G
Figure 00000023

Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

R группа формулы a, c, d, e, g, f или i
Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

где R3 OH или NH2;
Ph фенил;
R1 водород;
n 0, 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемая соль, причем каждый из заместителей R и OR1 может независимо располагаться либо на арильном, либо на гетероарильном остатке бициклической системы A, E и G, тогда как в бициклической кольцевой системе B замещенным может быть только бензольный остаток при дополнительном условии, указанном в п.1 формулы.
SU915010251A 1990-02-28 1991-02-26 Соединения и фармацевтическая композиция RU2091369C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909004483A GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-02-28 New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9004483,5 1990-02-28
PCT/EP1991/000350 WO1991013055A2 (en) 1990-02-28 1991-02-26 New aryl- and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2091369C1 true RU2091369C1 (ru) 1997-09-27

Family

ID=10671744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU915010251A RU2091369C1 (ru) 1990-02-28 1991-02-26 Соединения и фармацевтическая композиция

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5374652A (ru)
EP (2) EP0662473B1 (ru)
JP (2) JP3152434B2 (ru)
KR (1) KR920701136A (ru)
AT (2) ATE131470T1 (ru)
CA (1) CA2053253C (ru)
DE (2) DE69115379T2 (ru)
DK (1) DK0470221T3 (ru)
ES (2) ES2083569T3 (ru)
FI (1) FI915010A0 (ru)
GB (1) GB9004483D0 (ru)
GR (1) GR3018891T3 (ru)
HU (1) HU210791B (ru)
IE (1) IE73666B1 (ru)
IL (1) IL97049A (ru)
NZ (1) NZ237182A (ru)
PT (1) PT96897B (ru)
RU (1) RU2091369C1 (ru)
WO (1) WO1991013055A2 (ru)
ZA (1) ZA911441B (ru)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
CA2080582A1 (en) * 1990-04-16 1991-10-17 Alfred P. Spada Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
EP0549348A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-30 PHARMACIA S.p.A. Arylidene-heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as tyrisine kinase inhibitors
US5587385A (en) * 1991-12-24 1996-12-24 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
GB9204945D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Erba Carlo Spa 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
CZ283965B6 (cs) * 1992-08-06 1998-07-15 Warner-Lambert Company 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
GB9313638D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Erba Carlo Spa Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
GB9412719D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB9507298D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9610964D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9611797D0 (en) * 1996-06-06 1996-08-07 Pharmacia Spa Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
EP1247803A3 (en) * 1996-08-23 2002-10-16 Sugen, Inc. Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO1998024432A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
UA73073C2 (ru) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6159978A (en) 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
HUP0004807A3 (en) * 1997-05-28 2001-12-28 Aventis Pharma Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
AU3363599A (en) * 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
KR20010101266A (ko) 1998-12-17 2001-11-14 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 Ｊｎｋ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
AU767138B2 (en) 1998-12-17 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
TR200101860T2 (tr) 1998-12-17 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Sikline bağlı kinaz inhibitörleri olarak 4-alkenil (ve alkinil) oksidoller
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US6624171B1 (en) * 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
JP2002540096A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
UA73976C2 (ru) * 2000-02-15 2005-10-17 Суджен, Інк. Замещенные пирролом 2-индолиноны, фармацевтическая композиция, способ модуляции каталитической активности протеинкиназы и способ лечения или профилактики заболевания, связанного с протеинкиназой
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6737420B2 (en) 2000-03-23 2004-05-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6706709B2 (en) 2000-06-02 2004-03-16 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US7034182B2 (en) 2000-06-30 2006-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6633484B1 (en) 2000-11-20 2003-10-14 Intel Corporation Heat-dissipating devices, systems, and methods with small footprint
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
EP1401452A1 (en) 2001-06-27 2004-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in the treatment of alzheimer's disease
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005508953A (ja) 2001-10-10 2005-04-07 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−［４−（置換ヘテロサイクリル）−ピロール−２−イルメチリデン］−２−インドリノン誘導体
US20040176372A1 (en) * 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
EA008865B1 (ru) * 2002-11-22 2007-08-31 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
CN1894215B (zh) 2003-12-11 2012-03-21 得克萨斯州大学系统董事会 治疗细胞增殖疾病的化合物
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN100510679C (zh) * 2007-08-24 2009-07-08 中国北方车辆研究所 一种行星轮轴承试验装置
AU2009268841B2 (en) 2008-07-08 2014-02-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (STATS)
JP2013510886A (ja) * 2009-11-16 2013-03-28 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3056790A (en) * 1960-01-08 1962-10-02 Wisconsin Alumni Res Found 8-ro-2-quinoline acrylic acid and lower alkyl esters thereof
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
EP0304493B1 (en) * 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
GB8727099D0 (en) * 1987-11-19 1987-12-23 Cellena Cell Eng A G Compositions containing melantonin/homologues
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JACS, 73, 4972, 1951. Tetrahedron, 24, 2289, 1968. Патент США N 4724231, кл. A 61 K 31/70, 1988. *

Also Published As

Publication number Publication date
IE910664A1 (en) 1991-08-28
HU913626D0 (en) 1992-03-30
DE69115379D1 (de) 1996-01-25
EP0662473B1 (en) 1999-09-01
US5374652A (en) 1994-12-20
CA2053253C (en) 2005-04-26
HUT59081A (en) 1992-04-28
IL97049A (en) 1995-10-31
PT96897B (pt) 1998-07-31
EP0662473A1 (en) 1995-07-12
ES2137386T3 (es) 1999-12-16
JPH04506081A (ja) 1992-10-22
EP0470221A1 (en) 1992-02-12
DE69131581D1 (de) 1999-10-07
ATE131470T1 (de) 1995-12-15
NZ237182A (en) 1993-12-23
US5488057A (en) 1996-01-30
AU7241291A (en) 1991-09-18
IL97049A0 (en) 1992-03-29
WO1991013055A3 (en) 1991-10-31
US5627207A (en) 1997-05-06
JP3292845B2 (ja) 2002-06-17
CA2053253A1 (en) 1991-08-29
IE73666B1 (en) 1997-07-02
GB9004483D0 (en) 1990-04-25
ZA911441B (en) 1991-11-27
JP2000204070A (ja) 2000-07-25
GR3018891T3 (en) 1996-05-31
KR920701136A (ko) 1992-08-11
EP0470221B1 (en) 1995-12-13
HU210791B (en) 1995-07-28
ATE184000T1 (de) 1999-09-15
FI915010A0 (fi) 1991-10-23
DK0470221T3 (da) 1996-01-29
DE69115379T2 (de) 1996-05-15
AU652740B2 (en) 1994-09-08
ES2083569T3 (es) 1996-04-16
WO1991013055A2 (en) 1991-09-05
JP3152434B2 (ja) 2001-04-03
PT96897A (pt) 1991-10-31
DE69131581T2 (de) 2000-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2091369C1 (ru) Соединения и фармацевтическая композиция
US5656654A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
US5397787A (en) Vinylene-azaindole derivatives
US5719135A (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
US5652250A (en) N-substituted β-aryl- and β-heteroaryl-α-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
US5122537A (en) Arylvinylamide derivatives and pharmaceutical use
US5436235A (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
US5639884A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
AU652740C (en) New aryl- and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
MXPA95004895A (es) Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac