HU210791B - Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them Download PDF

Info

Publication number
HU210791B
HU210791B HU913626A HU362691A HU210791B HU 210791 B HU210791 B HU 210791B HU 913626 A HU913626 A HU 913626A HU 362691 A HU362691 A HU 362691A HU 210791 B HU210791 B HU 210791B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
cyano
acrylamide
quinolin
acrylic acid
Prior art date
Application number
HU913626A
Other languages
English (en)
Other versions
HU913626D0 (en
HUT59081A (en
Inventor
Antonio Longo
Franco Buzzetti
Maristella Colombo
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of HU913626D0 publication Critical patent/HU913626D0/hu
Publication of HUT59081A publication Critical patent/HUT59081A/hu
Publication of HU210791B publication Critical patent/HU210791B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/40—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/52—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups a hydroxy or O-metal group being bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új aril- és heteroaril-etilénszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat állítjuk elő, amelyek képletében
Y jelentése (A), (Β), (E) vagy (G) képletű biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése (c), (e), (f), (g) vagy (j) képletű, illetve (a) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R3 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és Phe fenilcsoportot jelképez;
R] jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és az -OR, csoport az (A), (E) és (G) biciklusos gyűrűrendszer aril- vagy heteroarilrésze bármelyikén lehet, a (B) biciklusos gyűrűrendszerben csak a benzolgyűrűn lehet, továbbá (i) ha Y (A) képletű gyűrűrendszer, akkor R (a) általános képletű csoporttól eltérő, (ii) ha egyidejűleg Y (G) képletű gyűrűrendszer, R (e) képletű csoport, amely a (G) képletű indolgyűrű 2vagy 3-helyzetéhez kapcsolódik, akkor n értéke 0tól eltérő, oly módon, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - a képletben Y,
R,, és n a fenti jelentésűek - (a'), (c'), (e'), (f), (g'), (i') vagy (j) képletű, illetve általános képletű vegyülettel a képletekben R3 és Phe a fenti jelentésűek - kondenzálunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R] hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk és/vagy egy sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A Farmaco, Ed. Sci., Vol. 27, 1972. április, 257312. közlemény a nitrofenantrén-származékok, arisztolochiasavból származó vagy szerkezetileg hasonló vegyületek citotoxikus és daganatellenes hatásáról számol be. Az ismertetett vegyületek között a naftalin ciano-akrilsav-származékait is említik. A Chim. Ther., Vol. 8, 1973. február, 75-79. és 80-84. közlemény az arisztolochiasav analógjainak citotoxicitását ismerteti. Az akrilsav és ciano-akrilsav β-naftil-származékai is a leírt vegyületek között szerepelnek.
Az EP-A 0 376 288 leírás naftalin-származékokra vonatkozik, és azt közük, hogy az IL—1 termelésre gátló hatást fejtenek ki, valamint autoimmun és gyulladásos bántalmak kezelésére használhatók fel.
A Chemical Abstracts Registry Handbook, Number Section 1965-1989 számos naftalin- és tetrahidronaftalin-származékot ismertet, így olyan vegyületeket is, amelyekben a naftalin gyűrűrendszer többek között (met)akrilsav-csoporttal, alkoxi-, akrilamid- vagy ciano-akrilsav-csoporttal szubsztituált. A vegyületek alkalmazási lehetőségeiről nincs említés.
A találmány magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek valamennyi sztereoizomerjének, különösen Z- és E-izomeijének és ezek elegyeinek előállítását is.
Az R szubsztituens előnyösen az (A) és (B) gyűrűrendszer 1- vagy 2-helyzetéhez, az (E) gyűrűrendszer
5- vagy 8-helyzetéhez és a (G) gyűrűrendszer 3- vagy 7-helyzetéhez kapcsolódik.
Ha Y (A) vagy (E) képletű gyűrűrendszer, az -ORj csoportok előnyösen ugyanahhoz a benzolgyfirfihöz kapcsolódnak, mint az R csoport.
Az -OR] csoport előnyösen az (A) vagy (B) képletű gyűrűrendszer 1-, 2-, 3-, 4-, 5- vagy 8-helyzetébe, elsősorban 1-, 2-, 3- vagy 4-helyzetébe kapcsolódik. Az -OR, csoport előnyösen az (E) képletű gyűrűrendszer 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-helyzetébe, elsősorban 5-,
6- , 7- vagy 8-helyzetébe kapcsolódik.
Az -OR] szubsztituens a (G) gyfirűrendszerben előnyösen a 3,4, 5,6 vagy 7-helyzetbe, különösen a 6vagy 7-helyzetű szénatomhoz kapcsolódik. Természetesen az R és -OR] szubsztituensek közül csak egy kapcsolódhat az (A)-(G) gyűrűrendszerek ugyanazon helyzetébe.
Abban az esetben, ha n jelentése 2, az -ORj csoportok jelentése azonos vagy különböző lehet.
Az alkilcsoportok és az alkanoil-szubsztituens alkilcsoportjai lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. 1-6 szénatomos alkilcsoport alatt előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot, különösen metil- vagy etilcsoportot értünk. 2-6 szénatomos alkanoilcsoport alatt előnyösen 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, különösen acetil-, propionil- vagy butirilcsoport értendő.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, például salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval vagy foszforsavval képezett vagy szerves savakkal, például ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, oxálsavval, malonsavval, almasavval, maleinsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéjsavval, mandulasavval vagy szalicilsavval képezett sók, valamint szervetlen bázisokkal, például alkálifém-, mint nátrium- és kálium-bázisokkal, alkáliföldfém-, különösen kalcium- vagy magnézium-bázisokkal vagy szervetlen bázisokkal, például alkil-aminokkal, előnyösen trietil-aminnal képezett sók.
Mint a fentiekben említettük, a jelen találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek azon gyógyszerészetileg elfogadható (egyébként pro-gyógyszerként ismert) bio-előtermékei is, amelyek az (I) általános képlettől eltérő képletűek, de amelyek az emberi szervezetbe juttatva közvetlen vagy közvetett, in vivő úton (I) képletű vegyületté alakulnak át. A találmány szerinti előnyös (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói azok, melyeknek képletében
Y jelentése a fentiekben megadott (A), (Β), (E), (G) biciklusos gyűrűrendszer;
HU 210 791 Β
R jelentése valamely, a fentiekben meghatározott (a), (c), (e), (i) vagy (j) képletű csoport;
R] jelentése hidrogénatom, vagy 2-4 szénatomos alkanoil-csoport;
n jelentése a fentiekben megadott.
A találmány szerinti, még előnyösebb (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik azok, melyek képletében
Y jelentése valamely, a fentiekben megadott (A), (B) vagy (E) biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése valamely, a fentiekben megadott (a), (e), (i) vagy (j) képletű csoport;
R] jelentése hidrogénatom; n jelentése 0 vagy 1.
A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak például a következő, Z- vagy E-diasztereomer-formájú vagy Z-E diasztereomer elegy formájú vegyületek:
2-ciano-3-(2-hidroxinaft-1 -il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-1 -il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxinaft-1 -i 1)-ti o-akri lamid,
2-ciano-3-( 1 -hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-1 -il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-1 -il)-akrilsav, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-1 -il)-akril amid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-1 -il)-akrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-1 -il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-1 -il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-1 -il)-akrilsav,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-l-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-l-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrtahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il )-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il)-akrilsav,
2- (4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav,
3- ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-tio-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-2-il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-3-il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-2-il)-akrilsav, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-3-il)-akrilsav,
2- (4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilsav,
3- [(3-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(4-hidroxi-1 -naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(l-hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(4-hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-2oxindol,
3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-2oxindol,
3-[( 1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol,
3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol,
3-[(7-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(8-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(7-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(8-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol, valamint adott esetben sóik.
A (II) általános képletű vegyület (a'), (c'), (e'), (f), (gz), (Ú vagy (f) képletű vegyülettel végzett reakciója analóg eljárás, az alábbiakban leírt ismert módszerekkel, előnyösen bázikus katalizátor, például piridin, piperidin, dimetil-amin vagy alkalmas alkálifém-hidroxid vagy alkoxid jelenlétében hajtjuk végre.
így például a (II) általános képletű vegyület (az), (c'), (e'), (f) vagy (g) képletű vegyülettel történő reagál tatása a Knoevenagel-féle reakciók körülményei között végezhető, amint azt G. Jones az Organic Reac3
HU 210 791 Β tions, 15. köt., 204. oldalán (1957) leírta. Alkalmas katalizátorok a szerves bázisok, mint a piridin, piperidin vagy dietil-amin. A kondenzációs valamely iners szerves oldószerben, például piridinben, etanolban, metanolban, benzolban vagy dioxánban, körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleten végezhető. A reakciót előnyösen meleg etanolos oldatban, piperidin katalizátor jelenlétében végezzük.
A (II) általános képletű vegyület reakciója valamely (i') általános képletű vegyülettel az R. E. Buckles és mások által J. Am. Chem. Soc. 73. kötet, 4972. oldal (1951) leírt módon végezhető. E módszer szerint az aromás aldehid és a fenil-ecetsav-származék ekvimoláris mennyiségét 3-5 mólekvivalens mennyiségű ecetsavanhidridben, körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségű trietil-aminban körülbelül 100 °C-tól körülbelül 140 °C-ig terjedő hőmérsékleten reagáltatjuk.
A (Π) általános képletű vegyület reakciója a (j7) képletű vegyülettel alkoholos oldatban, fém-alkoxid, például nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid vagy fémhidroxid, például nátrium-hidroxid, mint katalizátor felhasználásával körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 ’C-ig terjedő hőmérsékleten végezhető. Előnyösen a reagensek ekvimoláris mennyiségét etanolos oldatban szobahőmérsékleten nátrium-etoxid jelenlétében kondenzáljuk úgy, hogy ez utóbbi minden savas hidrogénatomjára 1 mólekvivalens mennyiséget használunk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben egy vagy több R! szubsztituens jelentése hidrogénatom, acilezése olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben egy vagy több R] szubsztituens jelentése 2-6 szénatomos alkanoilcsoport úgy végezhető, hogy az előbbi vegyületet alkalmas karboxilsav reakcióképes származékával, mint anhidridjével vagy halogenidjával reagáltatjuk bázikus szer jelenlétében kb. 0 °Ctól kb. 50 ’C-ig terjedő hőmérsékleten. Az acilezést előnyösen az illető anhidriddel valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyület esetleges sóvá alakítása, valamint valamely sójának a szabad vegyületté alakítása konvencionális módszerek szerint végezhető.
A (II) általános képletű vegyületek olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületekből állíthatók elő ismert módszerekkel, melyek képletében Y, R! és n jelentése a fentiekben megadott.
így például a (ΙΠ) általános képletű fenolos vegyület kloroformmal és alkálihidroxidokkal vizes vagy vizes alkoholos oldatban, a jól ismert Reimer-Tíemann módszer szerint kezelhető. Ha a kiindulási anyag valamely aromás metil-éter, akkor az N. S. Narasimhan és mások által a Tetrahedron folyóirat 31. köt. 1005. oldalon (1975) leírt módszer alkalmazható. Ennek megfelelően a (ΙΠ) általános képletű metiléter butil-lítiummal, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti éteres forralással lítiumozható. A fémorganikus vegyület N-metil-formanilides kezelése a formil-származékot szolgáltatja. A(HI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
Farmakológia
A jelen találmány szerinti vegyületek specifikus tirozin-kináz gátló hatással rendelkeznek. Ezért hasznosak lehetnek rákos megbetegedések és egyéb patológiás proliferatív körülmények kezelésére.
A neoplasztikus átalakulás molekuláris alapjainak tisztázására irányuló legújabb kutatások egy onkogéneknek elnevezett gén-családot azonosítottak, amelyeknek kóros fellépése tumorigenezist okoz.
Az RNA tumor vírusnak például olyan onkogén szekvenciája van, amelynek kódolása a fertőzött sejtek neoplasztikus átalakulását határozza meg. Ezek számos onkogén-kódolt proteinje, mint a pp60v’src, p70ga£yes, és p70gag*fgr protein tirozin-kináz aktivitást fejt ki, vagyis katalizálják az adenozin-trifoszfátból (ATP) a gamma-foszfát átadását a fehérje-szubsztrátum tirozin részének. A normális sejtekben számos növekedési faktor receptor, például a PDGF, EGF, alfa-TGF és inzulin receptorok tirozin-kináz aktivitást fejt ki. A növekedési faktor (GF) megkötése aktiválja a tirozin-kináz receptort autofoszforilezésre és a tirozin közvetlen kezelésében lévő molekulák foszforilezésére. Ezért úgy gondolják, hogy e tirozin-kináz receptorok foszforilezésének fontos szerepe van a jelzés-átvitelben és a tirozin-kináz aktivitása fő funkciója normális sejtekben a sejtnövekedés szabályozása. Ennek az aktitivitásnak túltermelt és/vagy display által megválasztott szubsztrátum-specifitású onkogén tirozinkináz által történő megzavarása növekedésszabályozási képesség csökkenést és/vagy neoplasztikus átalakulást idézhet elő. Ennek megfelelően egy speciális tirozin-kináz inhibitor hasznos lehet a rákképződés mechanizmusának, a sejtszaporodásnak és differenciálódásnak tanulmányozása során és hatásos anyag lehet a rák és egyéb szaporodási körülmények megelőzésében és kemoterápiájában. E vegyületek tirozin-specifikus protein-kináz aktivitását például az a tény mutatja, hogy hatásosnak bizonyulnak a B. Ferguson és mások által leírt (J. Bioi. Chem.
260. sz. 3652. oldal, 1985) vizsgálat során.
A használt enzim az Abelson p60v abl tirozin-kináz. Ennek gyártását és izolálását a B. Ferguson és mások (lásd fent)-féle módszer egy módosított változata szerint végzik. Szubsztrátumként alfa-kazeint vagy (Val5)angiotenzint használnak. Az inhibitort az enzimmel 25 °C-on 5 percig elóinkubálják. A reakciókörülmények a következők: 100 mM MOPS puffer, 10 mM MgCl2, 2 μπι (gamma-32p) ATP (6 Ci/mmól), 1 mg/ml alfa-kazein (alternatív szubsztrátum) a [(Val5) nagiotenzin II], és 7,5 μg/ml enzim 30 μΐ össztérfogatban pH = 7,0-nál.
A reakciót 25 °C-on 10 percig inkubálják.
Ezután a protein triklór-ecetsavas kicsapása, majd gyors szűrés és a foszforilezett szubsztrátum folyadék szcintillációs számlálóval történő kvantifikálása következik. Alternatív módon a reakcióelegyet (nátrium-dodecil-szulfát)-(poli-akril-amid) elektroforézisnek vetjük alá és a foszforilezett szubsztrátumot autoradiográfiával vagy a metszet P32 számlálásával végezzük.
Nagy aktivitásuk és kis toxicitásuk miatt a találmány szerinti vegyületek biztonságosan használhatók a gyógyászatban.
így például azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek egyetlen beadagolása után a kezelést követő hetedik napon egereken mért körülbelüli akut toxicitása (LD50) elhanyagolható.
HU 210 791 B
A találmány szerinti vegyületek különféle adagolási formákban, például orálisan tabletták, kapszulák, cukormáz vagy filmbevonatú tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában; rektálisan kúpok; parenterálisan, például intramuszkulárisan vagy intravénás injekció vagy infúzió alakjában; vagy topikusan adagolhatók.
A dózis az életkortól, tömegtől, a beteg állapotától és az adagolástól függ; így például felnőtt emberek esetében az elfogadott dózis orális adagolásnál körülbelül 10 mg-tól körülbelül 150-200 mg-ig terjedő dózisonként, napi 1-5-szöri adagolásnál.
E dózismennyiségeket természetesen úgy kell beállítani, hogy optimális terápiás hatást érjünk el.
A találmány tárgyát képezik olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek valamely, a találmány szerinti vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható befogadó anyaggal (mely lehet hordozó- vagy hígítószer) együtt tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket általában konvencionális módszerek segítségével állítjuk elő és gyógyszerészetileg alkalmas alakban adagoljuk.
A szilárd, orális formák a hatóanyaggal együtt hígítószereket, például laktózt, dextrózt, szacharózt, cellulózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt; kenőanyagokat, például szilícium-dioxidot, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarabikumot, zselatint, metil-cellulózt, kaÁoxi-metil-cellulózt vagy polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátriumkeményítő glikolátot, pezsgőkeveréket; színezőanyagokat; édesítőszereket;nedvesítőszereket, mint lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátot; és általában a gyógyszerészeti receptúrákban használt nem toxikus, és farmakológiai szempontból inaktív anyagokat is tartalmaznak. Ezek a gyógyszerkészítmények ismert módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorzománc bevonó vagy filmbevonó eljárással gyárthatók.
Az orális adagolásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók vagy szuszpenziók.
A szirup tartalmazhat hordozóanyagot, például szacharózt vagy glicerines szacharózt és/vagy mannitolt és/vagy szorbitolt. A szuszpenziók és emulziók hordozóanyagként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt vagy polivinil-alkoholt. Az intramuszkuláris injekciókra szánt szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oleiátot, glikolokat, például propilénglikolt és kívánt esetben alkalmas mennyiségű lidokain-hidrokloridot. Az intravénás injekcióra vagy infúzióra szolgáló oldatok tartalmazhatnak valamely hordozóanyagot, például steril vizet vagy előnyösen lehetnek steril-vizes, izotóniás nátrium-klorid-oldatok.
A kúpok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot, például kakaóvajat, polietilén-glikolt, poli-oxi-etílénszorbitán-zsírsavészter felületaktív anyagot vagy lecitint.
A topikus adagolásra szánt készítmények, például krémek, lotionok vagy paszták a hatóanyag valamely szokásos olajos vagy emulgeáló szerekhez történő hozzákeverésével állíthatók elő. A következő példák a találmányt szemléltetik, de azt nem korlátozzák.
1. példa
2-Ciano-3-(8-hidroxi-kinolin-5-il)-akrilamid(FCE
26283)
1(1), Y=E,R = a,Ri=H,n = l,R3 = -NHrf
YTi mg (1 mmól) 5-formil-8-hidroxi-kinolin, 92 mg (1,1 mmól) ciano-acetamid és 60 mg (0,7 mmól) piperidin 20 ml abszolút etanollal készült oldatát 50 ’C-on 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet 0-5 ’C-ra hűtjük, a csapadékot leszűijük, a maradékot jéghideg etanollal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk.
A cím szerinti vegyületet tiszta alakban 70%-os kitermeléssel (167 mg) kapjuk. Nagyobb tisztaságú terméket etanolból végzett átkristályosítással kapunk. Olvadáspont 275 ’C.
Elemanalízis a C13H9N3O2 képlet alapján: számított: C: 65,27, H: 3,79, N: 17,56%;
talált: C: 65,15, H: 3,65, N: 17,49%.
MS: m/z = 239.
IR-spektrum (KBr): 3100-3600 (NH, OH), 2200 (CN), 1690 (CONH2), 1610, 1590, 1560, 1510 cm-1. (C = C).
A fenti módszerrel a következő vegyületek állíthatók elő:
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronafit-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid,
2- ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid,
3- [(l-naftil)-metilén]-2-oxindol,
3-[(3-indolil)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 841), 3-[(2-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(3-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-((4-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol, (FCE 26 807)
3-[(2-naftil)-metilén]-2-oxindol, (FCE 26 808)
3-[( 1 -hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, (FCE 26 843) 3-[(3-hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(4-hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il)-metilén]-2oxindol, (FCE 27 747)
HU 210 791 Β
3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-metilén]-2oxindol,
3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-metilén]-2oxindol, (FCE27 713)
3-[(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[( 1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol, (FCE27 714)
3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol, (E-izomer: FCE 27 798, Z-izomer FCE 27 746), 3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(6-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(7-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol, 3-[(8-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol, (FCE
285)
3-[(kinolin-6-iI)-metilén]-2-oxindol,
3-[(5-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(6-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(8-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(l,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]2- oxindol, (E-izomer: FCE 26 806, Z-izomer: FCE
846).
Elemanalízis a Ci9H17NO3 képlet alapján: számított: C: 74,25, H: 5,58, N: 4,56%;
mért: C: 74,01, H: 5,74, N: 4,48%.
MS: m/z = 307.
IR-spektrum (KBr): 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO), 1605 cm-' (C = C).
3[(kinolin-2-il)-metilén]-2-oxindol, (FCE 27 124) Elemanalízis a C18H12N2O képlet alapján: számított: C: 79,39, H: 4,44, N: 10,29%;
mért: C: 79,29, H: 4,45, N: 10,25%.
MS: m/z = 272.
IR-spektrum (KBr): 3180 (NH), 1710 (CO), 16201595-1505 cm-1. (C = C, C = N);
3[(4-hidroxi-kinolin-2-il)-metilén]-2-oxindol, (FCE 26 967).
Elemanalízis a C18H12N2O2 képlet alapján: számított: C: 74,98, H:4,20, N: 9,72%;
mért: C: 74,66, H: 4,25, N: 9,38%.
MS: m/z = 288.
IR-spektrum (KBr): 3430 (OH, NH), 1675 (CO), 1630 (C = C). 1595-1580-1530-1515 cm’1 (aromás);
3[(kinolin-4-il)-metilén]-2-oxindol, (FCE 27 048) Elemanalízis a C18H12N2O képlet alapján: számított: C: 79,39, H: 4,44, N: 10,29%.
3- [(kinolin-3-il)-metilén]-2-oxindol, (FCE 26 913)
Elemanalízis a C18H12N2O képlet alapján: számított: C: 79,39, H: 4,44, N: 10,29%;
mért: C: 79,20, H:4,71, N: 10,14%.
MS: m/z = 272.
IR-spektrum (KBr): 3500-3100 (NH), 1695 (CO), 1620-1580-1500 cm1 (C = C, C = N);
4[(indol-3-il)-metilén]-l-fenil-pirazolidin-3,5-dion, Elemanalízis a C18H13N3O2 képlet alapján: számított: C: 71,27, H:4,32, N: 13,85%;
mért: C: 71,05, H:4,33, N: 13,64%,
MS: m/z = 303.
IR-spektrum (KBr): 3600-3100 (NH), 1705-1650 (CONH), 1600-1580-1500 cm-1 (aromás) és
5-[(indol-3-il)-metilén]-hidantoin
Elemanalízis a C12H9N3O2 képlet alapján: számított: C: 63,43, H: 3,99, N: 18,49%;
mért: C: 63,20, H: 3,71, N: 18,31%.
MS: m/z = 227.
IR-spektrum(KBr): 3600-3100 (NH), 1740-17001650 (CONH), 1620-1580-1530 cm’1 (C = C).
2. példa
2-Ciano-3-(2-hidroxi-naft-l-il)-tio-akrilamid (FCE 26 628)
1(1), Y=A, R = c, R\=H, n = 1]
172 mg (1 mmól) 2-hidroxi-l-naftaldehid, 110 mg (1,1 mmól) 2-cianotio-acetamid, 23 mg (0,2 mmól) N,Ndietil-aminoetanol és 15 ml etanol elegyét 30 percen át nitrogén alatt, visszafolyató hűtó alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot leszűqük, jéghideg etanollal mossuk és vákuum szárítószekrényben szárítjuk. Ily módon csaknem tiszta vegyületet kapunk 85%os kitermeléssel (1080 mg). Az etanolból végzett átkristályosítás igen tiszta mintákat szolgáltatott.
Elemanalízis a C14H10N2OS képlet alapján: számított: C: 66,12, H: 3,96, N: 11,01, S: 12,61%; mért: C: 66,05, H: 3,85, N: 10,95, S: 12,55%.
MS: m/z = 254.
IR-spektrum (KBr): 330-2500 (NH, OH), 2020 (CN), 1640 (C-N, N-H), 1600-1560-1510 cm’1 (C = C). A fentiekben leírt módon a következő vegyületek állíthatók elő:
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-1 -il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-1 -il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-l-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-l-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-1 -il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(8-hidroxi-kinolin-5-il)-tio-akrilamid (FCE
968).
Elemanalízis a C12H9N3O képlet alapján:
számított: C: 61,16, H: 3,55, N: 16,45%;
mért: C: 60,99, H: 3,59, N: 16,26%.
MS: m/z = 255.
IR-spektrum (KBr): 3440 (OH), 3330-3180 (NH), 2220 (CN), 1650 (NH), 1610-1570-1510 cm-’ (C = C,C = N).
HU 210 791 B
3. példa
2-Ciano-3-(l-hidroxi-naft-2-il)-akrilsav (Nem tartozik az oltalmi körbe) [(1), Y=A, R = a, R\ = H, R3 = OH,n = 1]
172 mg (1 mmól) l-hidroxi-2-naftaldehid és 85 mg (1 mmól) ciano-ecetsav 2 ml száraz dioxánban készült elegyéhez 0-5 °C-on 42 mg (0,5 mmól) piperidint adunk cseppenként. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A képződött kristályokat leszűrjük, és kloroformból átkristályosítjuk. így 20 mg tiszta, címben nevezett vegyületet kapunk, ami 90%-os kitermelésnek felel meg. Elemanalízis a C14HgNO2 képlet alapján: c számított: C: 75,33, H: 4,06, N: 6,28%;
mért: C: 75,20, H: 3,95, N: 6,15%.
MS:m/z = 223.
IR-spektrum (KBr): 3300-2500 (COOH, OH), 2200 (CN), 1690 (COOH), 1600-1560-1510 cm-' (C = C).
A fenti módszert követve és a megfelelő aldehid származékokból kiindulva a következő vegyületek állíthatók elő:
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano- 3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav és
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav.
4. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilsav (FCE
26437)
1(1), Y=A, R = i, R3 = 0H, n = 0]
156 mg (1 mmól) 2-naftaldehid, 152 mg (1 mmól)
4-hidroxi-fenil-ecetsav, 101 mg (1 mmól) tiretil-amin és 510 mg (5 mmól) ecetsavanhidrid elegyét 100 °C-on 5 órán át melegítjük.
Lehűtés után az elegyet híg sósavval kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget elválasztjuk és híg nátrium-hidroxid-oldattal újra extraháljuk.
A vizes fázist elválasztjuk és a nyersterméket sósavval végzett kicsapással elkülönítjük. A címben nevezett vegyületet tiszta alakban nyerjük izopropanolból végzett átkristályosítás után 60%-os kitermeléssel (174 mg). Elemanalízis a C19H14O3 képlet alapján; számított: C: 78,60, H: 4,86%;
mért: C: 78,69, H: 4,89%.
MS:m/z = 290.
IR-spektrum (KBr): 3600-1500 (OH, COOH), 1680 (COOH), 1600,1585, 1510 cm1 (C = C).
Analóg módon eljárva a következő vegyületek állíthatók elő:
2-(4-hidroxi-fenil)-(kinolin-3-il)-akrilsav (FCE 26458)
Elemanalízis a C)gH13NO3 képlet alapján: számított C: 74,21, H:4,50, N:4,81%;
mért C: 73,85, H: 4,37, N: 1,53%.
MS:m/z = 291.
IR-spektrum: 3380 (OH), 3100-1800 (COOH), 1670 (COOH), 1605,1580, 1510 cm1 (C = C). 2-(4-hidroxi-fenil)-3-naft-1 -il)-akril sav, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il>akrilsav,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav, (FCE 26 534),
2-(4-hidroxi-feniI)-3-(kinolin-2-il)-akriIsav és 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilsav.
5. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-(3-naft-2-il)-akrilsavamid (FCE 26 438) [(I), Y=A,R = i,R3 = NH7,n = O]
156 mg (1 mmól) 2-naftaldehid, 152 mg (1 mmól)
4-hidroxi-fenil-ecetsav, 101 mg (1 mmól) tiretil-amin és 510 mg (5 mmól) ecetsavanhidrid elegyét 5 órán át 100 ’C-on melegítjük. Az elegyet lehűtés után híg sósavval kezeljük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes fázis elválasztása után a nyers karbonilsavat sósavval végzett kicsapással izoláljuk.
A nyers karbonilsavat 1190 mg (10 mmól) tionilkloriddal végzett kezeléssel savkloridjává alakítjuk át, 5 ml forrásban tartott benzolban 2 óra alatt. Vákuumban szárazra történő bepárlás után a nyers savkloridot híg ammónium-hidroxiddal 1 órán át, szobahőmérsékleten végzett reakcióval az amiddá alakítjuk át. A nyersterméket szűrés, mosás és vákuumban végzett szárítás után kapjuk meg. Az izopropanolból végzett átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 50%-os kitermeléssel (145 mg).
Elemanalízis a C19H15NO2 képlet alapján: számított: C: 78,87, H: 5,23, N: 4,84%;
mért: C: 78,71, H: 5,09, N:4,65%.
MS:m/z = 289.
IR-spektrum (KBr): 3600-3100 (OH, NH), 1650 (CONH), 1610, 1560, 1510 cm1 (C = C).
A fenti módszerrel a következő vegyületek állíthatók elő:
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-3-il)-akrilamid (FCE 26 534),
MS:m/z = 290,
IR-spektrum (KBr): 3450,3320, (NH), 3500-2300 (OH),
1665 (CONH), 1615, 1510, 1490, (C = C,C = N). 2-(4-hidrox i-feni 1)-3-(naft-1 -il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naft-l-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-2-il)-akrilamid és 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilamid.
HU 210 791 B
6. példa
2-(4-Hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilnitril (FCE
436) l(l),Y=A,R=j,n = 0]
156 mg (1 mmól) 2-naftaldehid és 133 mg (? mmól) 4-hidroxi-benzil-cianid 2 ml száraz etanollal készült oldatához hűtés közben, részletekben 204 mg (3 mmól) nátrium-etoxidot adunk, és az így nyert oldatot 96 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldatot jég és híg sósav keverékébe öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük, jéggel hűtött vizes etanollal mossuk, és vákuumszekrényben megszárítjuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta formában 80%-os kitermeléssel (217 mg).
Elemanalízis a C19Hi3NO képlet alapján:
számított: C: 84,11, H:4,83, N:5,16%;
mért: C: 83,91, H: 4,87, N: 4,86%.
MS: m/z = 271.
IR-spektrum (KBr): 3340 (OH), 2220 (CN), 1605,
1585,1510 cm-1 (C = C).
7. példa
2-Ciano-3-( l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naft-2-il)akrilamid [(I), Y = B,R = a,R]=H,R3 = NH2,n = l]
Ehhez a deéterezési példához kiindulási anyagként a 2-ciano-3-( 1 -metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid szolgál, amely az 1. példában leírt módon nyerhető.
256 mg (1 mmól) 2-ciano-3-(l-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készült, keverésben tartott oldatához -78 °C-on nitrogén alatt, 10 perc alatt 3 ml 1,0 mólos diklór-metános bróm-tribomid oldatot (3 mmól) adunk. A kapott elegyet további 1 órán át keverjük és azután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. 20-25 °C-on 1,5 órán át végzett keverés után az elegyet -10 °C-ra hűtjük és cseppenként 10 ml vizet adunk hozzá 10 perc alatt. 10 ml etil-acetát hozzáadása után a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk át, így 169 mg cím szerinti vegyületet kapunk tiszta formában (kitermelés 70%). Elemanalízis a C14H14N2O2 képlet alapján: számított: C: 69,40, H: 5,82, N: 11,56%;
mért: C: 69,30, H: 5,85, N: 11,41%.
MS: m/z = 242.
IR-spektrum (KBr): 3500-3100 (H, OH), 2210 (CN),
1685 (C0NH2), 1610,1590,1560 cm’1.
A fentiekben leírt módszerrel, a megfelelő fenolos metiléterből kiindulva az 1., 2. és 3. példában említett vegyületeket kapjuk meg.
8. példa
2-Ciano-3-( l-acetoxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)akrilamid
1(1), Y -B,R-a,R\- COCH3, R3 = NH2,n = l]
Ehhez az acilezési példához kiindulási anyagként a 2ciano-3-( 1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid szolgál, amely az 1. példában leírt módon állítható elő.
242 mg (1 mmól) 2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8tetrahidronaft-2-il)-akrilamid 0,5 ml száraz piridinnel készült, hűtött oldatához 204 mg (2 mmól) ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 0-5 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, a maradékot diklór-metánban oldjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket kloroform/metanol elegyéből átkristályosítjuk, így cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta formában 90%-os kitermeléssel (256 mg).
Elemanalízis a C16H16N2O3 képlet alapján: számított: C: 67,59, H: 5,67, N:9,85%;
mért: C: 67,41, H: 5,45, N:9,71%.
MS: m/z = 284.
IR-spektrum(KBr): 330-3200 (NH), 2200 (CN), 1750 (CH3COO), 1690(CONH2), 1610,1590,1560 cm1.
A fentiekben leírt módszerrel az 1. és 9. példában nyert fenolok a megfelelő 2-6 szénatomos alkanoilszármazékokká alakíthatók.
A következőkben az előző példák szerint előállított további vegyületek fizikai azonosítási adatait ismertetjük.
3-[(3-Indolil)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 841) Olvadáspontja: 230 “C;
Elemanalízis a C17H12N2O képlet alapján: számított: C: 78,44, H 4,65, N 10,76%, mért: C: 78,35, H:4,61, N 10,55%;
MS (m/z): 260;
IR cm1 (KBr): 3500-3200 (NH), 1675 (CO), 1610 (C = C), NMR δ ppm: 6,83 (d, 1H), 6,9-7,3 (m, 4H), 7,5 (m,
1H), 7,87 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,17 (m,
1H), 9,44 (s, 1H), 10,52 (bs, 1H), 12,00 (bs, 1H). 3-[(4-Hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 807) Olvadáspontja: 252-255 °C;
MS (m/z): 28;
Elemanalízis a C]9H13NO2 képlet alapján: számított: C: 79,42, H: 4,56, N: 4,88%;
mért: C: 78,87, H: 4,65, N: 4,82%.
IR cm’1 (KBr): 3100-3500 (NH, OH), 1680 (CONH2). 3-[(2-Naftil)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 808) Olvadáspontja: 207-209 °C;
MS (m/z): 271;
Elemanalízis a C19H13NO képlet alapján:
számított: C: 84,11, H: 4,83, N:5,16%;
mért: C: 89,00, H:4,81, N:5,25%.
IRcm-' (KBr): 3100-3300 (NH), 1720 (CO), 1630,
1620 (C = C).
3-[( 1 -Hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 843)
Olvadáspontja: 180-182 ’C;
MS (m/z): 287;
Elemanalízis a C19H13NO3 képlet alapján: számított: C: 79,42, H: 4,56, N: 4,88%;
mért: C: 79,33, H: 4,35, N: 4,55%.
IR cm’1 (KBr): 3100-3500 (OH, NH), 1680 (CONH2),
1630,1610 (C = C).
3-[(2-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-2oxindol (FCE 27 747)
MS (m/z): 291;
HU 210 791 B
Elemanalízis a C19H17NO2 képlet alapján: számított: C: 78,32, H: 5,88, N:4,81%, mért: C: 78,29, H: 5,85, N: 4,75%.
3-[( 1 -Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol (FCE 27 714)
MS (m/z): 291;
Elemanalízis a C19H17NO2 képlet alapján: számított: C: 78,32, H:5,88, N:4,81%, mért: C: 78,22, H: 5,70, N: 4,50%.
3-[(3-Hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol (FCE 27 746, FCE 27 748)
MS (m/z): 291;
Elemanalízis a C19HI7NO2 képlet alapján: számított: C: 78,32, H: 5,88, N:4,81%, mért: C: 78,15, H:5,75, N: 4,55%.
3-[(4-Hidroxi-5,6,7,8-terahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol (FCE 27 713)
MS (m/z): 291;
Elemanalízis a CI9H17NO2 képlet alapján: számított: C: 78,32, H:5,88, N:4,81%, mért: C: 78,25, H: 5,75, N: 4,73%.
3-[(Kinolin-2-il)-metilén]-2-oxindol (FCE 27 124) Olvadáspontja: 237-350 ’C.
3-[(4-Hidroxi-kinolin-2-il)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 967)
Olvadáspontja: 340-350 °C.
3-[(Kinolin-4-il)-metilén]-2-oxindol (FCE 27 048) Olvadáspontja: 277-279 °C. 3-[(Kinolin-3-il)-metilén]-2-oxindol (FCE 26 913) olvadáspontja: 280-290 ’C. 3-[(4-Hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-metilén]-2oxindol
MS (m/z): 291;
Elemanalízis a C19H17NO2 képlet alapján: számított: C: 78,32, H. 5,88, N:4,81%, mért: C: 78,19, H: 5,55, N: 4,55%.
9. példa
Egyenként 0,150 g tömegű, 25 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta a következő módon állítható elő (10 000 db tabletta):
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilnitril 250 g laktóz 800 g kukoricakeményítő 415 g talkum por 30 g magnézium-sztearát 5 g.
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítő fele mennyiségét összekeveqük; azután a keveréket 0,5 mm lyukméretű szitán szitáljuk át. 10 g kukoricakeményítőt 90 ml meleg vízben szuszpendálunk és a kapott péppel a port granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, 1,4 mm lyukméretű szitán törjük át, azután hozzáadjuk a keményítő, a talkum és a magnéziumsztearát maradék mennyiségét, a keveréket gondosan összekeverjük és tablettákká dolgozzuk fel.
10. példa
Egyenként 0,200 g tömegű, 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák készíthetők. Összetétel 500 db kapszulához:
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilnitril 10 g laktóz 80 g kukoricakeményítő 5 g magnézium-sztearát 5 g.
Az így recepturált keveréket kétrészes kemény zselatinkapszulákba kapszulázzuk úgy, hogy minden kapszulába 0,200 g keveréket töltünk.
Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes képviselőinek tirozin kináz gátló hatását vizsgáltuk meg in vitro B. Ferguson és mtsai (J. Bioi. Chem. 1985, 260, 3652) módszere szerint. Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük (a vegyületeket FCE kódjukkal jelöljük).
FCE kódszám IC5Q (pmol)
27 048 3
27 124 200
26 967 200
26913 200
26 806 (E-izomer) 5
26 807 88
26 808 200
26 843 194
26 283 150
26 285 6
26 458 300
26 534 50
26 968 200
26 436 25
26 437 250
26 438 140
26 628 88,6
27 847 (Z-izomer) 0,9
27 748 4,1
27 746 (E-izomer) 3,9
27 713 0,9
26 841 0,6
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (5)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás az (I) általános képletű aril-, illetve heteroaril-etilén-származékok - a képletben Y jelentése (A), (B), (E) vagy (G) képletű biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése (c), (e), (f), (g) vagy (j) képletű, illetve (a) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R3 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és Phe fenilcsoportot jelképez;
Rí jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 0, 1 vagy 2, és
HU 210 791 Β az -OR, csoport az (A), (E) és (G) biciklusos gyűrűrendszer aril- vagy heteroarilrésze bármelyikén lehet, a (B) biciklusos gyűrűrendszerben csak a benzolgyűrűn lehet, továbbá (i) ha Y (A) képletű gyűrűrendszer, akkor R (a) általános képletű csoporttól eltérő, és (ii) ha egyidejűleg Y (G) képletű gyűrűrendszer, R (e) képletű csoport, amely a (G) képletű indolgyűrö 2vagy 3-helyzetéhez kapcsolódik, akkor n értéke 0tól eltérő és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű aldehidet - a képletben Y,
Rb és n a fenti jelentésűek - egy (a'), (c'), (e'), (f), (g'), (iz) vagy (j') képletű, illetve általános képletű vegyülettel - a képletekben R3 és Phe a fenti jelentésűek kondenzálunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává átalakítjuk és/vagy egy sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilsav,
HU 210 791 Β
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-3-il)-akrilsav,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-2-il)-akrilsav,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-4-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-3-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(kinolin-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-tio-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilsav,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-4-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-kinolin-3-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-kinolin-2-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akril sav,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-1-il)-akril sav,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-(4-hidroxi-fenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il )-akri!sav, 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il>akrilsav, 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-akrilsav, 2-ciano-3-( 1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-tioakrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Y az 1. igénypontban meghatározott (A), (Β), (E) vagy (G) képletű biciklusos gyűrűrendszer,
R az 1. igénypontban meghatározott (a), (c), (e), (i) vagy (j) képletű, illetve általános képletű csoport,
R, hidrogénatom vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3-[( 1,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]2-oxindol, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására Z- vagy E-diasztereoizomerjeik vagy a Z,E-diaszteroizomer elegyek alakjában, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3-[(8-hídroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(7-hidroxi-kinolin-6-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(8-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(7-hidroxi-kinolin-5-il)-metilén]-2-oxindol,
3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol,
3-[( 1 -hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metilén]-2oxindol,
3-[(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-metilén]-2oxindol,
3-[( 1 -hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(4-hidroxi-2-naftil)-metilén]-2-oxindol, 3-[(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-1 -il)-metilén]-2oxindol,
3-[(4-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol,
3-[(3-hidroxi-l-naftil)-metilén]-2-oxindol,
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Y az 1. igénypontban meghatározott (A), (B) vagy (E) képletű biciklusos gyűrűrendszer,
R az 1. igénypontban meghatározott (a), (e), (i) vagy (j) képletű, illetve általános képletű csoport,
R, hidrogénatom és n értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-ciano-3-(2-hidroxi-naft-1 -il)-ti o-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxi-naft-l-il)-ti o-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-naft-l-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(l-hidroxi-naft-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(3-hidroxi-naft-2-il)-tio-akrilamid, 2-ciano-3-(4-hidroxi-naft-2-il)-tio-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-1 -il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilamid, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-1 -il )-akri sav, 2-(4-hidroxi-fenil)-3-(naft-2-il)-akrilsav, 2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)-akrilamid,
5. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletö vegyületet - a képletben
Y jelentése (A), (Β), (E) vagy (G) képletö biciklusos gyűrűrendszer;
R jelentése (c), (e), (f), (g) vagy (j) képletö, illetve (a) vagy (i) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban
R3 jelentése hidroxil- vagy aminocsoport és Phe fenilcsoportot jelképez;
Rj jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, és az -OR! csoport az (A), (E) és (G) biciklusos gyűrűrendszer aril vagy heteroarilrésze bármelyikén lehet, a (B) biciklusos gyűrörendszerben csak a benzolgyörön lehet, továbbá (i) ha Y (A) képletö gyűrörendszer, akkor R (a) általános képletű csoporttól eltérő, és (ii) ha egyidejűleg Y (g) képletö gyűrörendszer, R (e) képletö csoport, amely a (G) képletö indolgyűrű 2vagy 3-helyzetéhez kapcsolódik, akkor n értéke 0tól eltérő vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU913626A 1990-02-28 1991-02-26 Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them HU210791B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909004483A GB9004483D0 (en) 1990-02-28 1990-02-28 New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU913626D0 HU913626D0 (en) 1992-03-30
HUT59081A HUT59081A (en) 1992-04-28
HU210791B true HU210791B (en) 1995-07-28

Family

ID=10671744

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913626A HU210791B (en) 1990-02-28 1991-02-26 Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5374652A (hu)
EP (2) EP0662473B1 (hu)
JP (2) JP3152434B2 (hu)
KR (1) KR920701136A (hu)
AT (2) ATE131470T1 (hu)
CA (1) CA2053253C (hu)
DE (2) DE69115379T2 (hu)
DK (1) DK0470221T3 (hu)
ES (2) ES2083569T3 (hu)
FI (1) FI915010A0 (hu)
GB (1) GB9004483D0 (hu)
GR (1) GR3018891T3 (hu)
HU (1) HU210791B (hu)
IE (1) IE73666B1 (hu)
IL (1) IL97049A (hu)
NZ (1) NZ237182A (hu)
PT (1) PT96897B (hu)
RU (1) RU2091369C1 (hu)
WO (1) WO1991013055A2 (hu)
ZA (1) ZA911441B (hu)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
CA2080582A1 (en) * 1990-04-16 1991-10-17 Alfred P. Spada Heterocyclicethenediyl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
EP0549348A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-30 PHARMACIA S.p.A. Arylidene-heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as tyrisine kinase inhibitors
US5587385A (en) * 1991-12-24 1996-12-24 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
GB9204945D0 (en) * 1992-03-06 1992-04-22 Erba Carlo Spa 3-aryl-glycidic ester derivatives and process for their preparation
CZ283965B6 (cs) * 1992-08-06 1998-07-15 Warner-Lambert Company 2-thioindolové, 2-indolinthionové a polysulfidové sloučeniny, 2-selenoindolové, 2-indolinselenonové a selenidové sloučeniny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
GB9226855D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
GB9313638D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Erba Carlo Spa Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
GB9326136D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
US5449788A (en) * 1994-01-28 1995-09-12 Catalytica, Inc. Process for preparing 2-oxindole-1-carboxamides
GB9406137D0 (en) * 1994-03-28 1994-05-18 Erba Carlo Spa N-substituted beta-aryl- and betaheteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
GB9412719D0 (en) * 1994-06-24 1994-08-17 Erba Carlo Spa Substituted azaindolylidene compounds and process for their preparation
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
GB9507298D0 (en) * 1995-04-07 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted indolylmethylene-oxindale analogues as tyrosine kinase inhibitors
US6316635B1 (en) 1995-06-07 2001-11-13 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9610964D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9611797D0 (en) * 1996-06-06 1996-08-07 Pharmacia Spa Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
EP1247803A3 (en) * 1996-08-23 2002-10-16 Sugen, Inc. Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases
US20030157187A1 (en) * 1996-12-02 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing inflammatory diseases
US6495579B1 (en) * 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
WO1998024432A2 (en) * 1996-12-05 1998-06-11 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6316429B1 (en) 1997-05-07 2001-11-13 Sugen, Inc. Bicyclic protein kinase inhibitors
US6486185B1 (en) 1997-05-07 2002-11-26 Sugen, Inc. 3-heteroarylidene-2-indolinone protein kinase inhibitors
US6159978A (en) 1997-05-28 2000-12-12 Aventis Pharmaceuticals Product, Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
HUP0004807A3 (en) * 1997-05-28 2001-12-28 Aventis Pharma Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
US6180632B1 (en) 1997-05-28 2001-01-30 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
US20040067531A1 (en) * 1997-08-20 2004-04-08 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
WO2000008202A2 (en) * 1998-08-04 2000-02-17 Sugen, Inc. 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
CA2321307A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Venkatachala L. Narayanan Disubstituted lavendustin a analogs and pharmaceutical compositions comprising the analogs
AU3363599A (en) * 1998-03-26 1999-10-18 Max-Planck Institut Fur Biochemie Heterocyclic families of compounds for the modulation of tyrosine protein kinase
US6514981B1 (en) 1998-04-02 2003-02-04 Sugen, Inc. Methods of modulating tyrosine protein kinase function with indolinone compounds
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
US6680335B2 (en) 1998-09-28 2004-01-20 Sugen, Inc. Methods of modulating protein tyrosine kinase function with substituted indolinone compounds
KR20010101266A (ko) 1998-12-17 2001-11-14 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 Ｊｎｋ 단백질 키나제의 억제제로서의 4-아릴옥신돌
US6153634A (en) * 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
AU767138B2 (en) 1998-12-17 2003-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 4,5-pyrazinoxindoles as protein kinase inhibitors
TR200101860T2 (tr) 1998-12-17 2001-12-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Sikline bağlı kinaz inhibitörleri olarak 4-alkenil (ve alkinil) oksidoller
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
US6624171B1 (en) * 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
JP2002540096A (ja) * 1999-03-24 2002-11-26 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としてのインドリノン化合物
US20070060606A1 (en) * 1999-10-07 2007-03-15 Robertson Harold A Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
UA73976C2 (uk) * 2000-02-15 2005-10-17 Суджен, Інк. Заміщені піролом 2-індолінони, фармацевтична композиція, спосіб модуляції каталітичної активності протеїнкінази та спосіб лікування або профілактики захворювання, пов'язаного з протеїнкіназою
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6737420B2 (en) 2000-03-23 2004-05-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
MY128449A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Sugen Inc Prodrugs of 3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
US6706709B2 (en) 2000-06-02 2004-03-16 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US7034182B2 (en) 2000-06-30 2006-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US6633484B1 (en) 2000-11-20 2003-10-14 Intel Corporation Heat-dissipating devices, systems, and methods with small footprint
AR042586A1 (es) 2001-02-15 2005-06-29 Sugen Inc 3-(4-amidopirrol-2-ilmetiliden)-2-indolinona como inhibidores de la protein quinasa; sus composiciones farmaceuticas; un metodo para la modulacion de la actividad catalitica de la proteinquinasa; un metodo para tratar o prevenir una afeccion relacionada con la proteinquinasa
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
EP1401452A1 (en) 2001-06-27 2004-03-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in the treatment of alzheimer's disease
AR038957A1 (es) * 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005508953A (ja) 2001-10-10 2005-04-07 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−［４−（置換ヘテロサイクリル）−ピロール−２−イルメチリデン］−２−インドリノン誘導体
US20040176372A1 (en) * 2002-03-01 2004-09-09 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
EA008865B1 (ru) * 2002-11-22 2007-08-31 Смитклайн Бичам Корпорейшн Производные 2-имино-4-оксотиазолидина
CN1894215B (zh) 2003-12-11 2012-03-21 得克萨斯州大学系统董事会 治疗细胞增殖疾病的化合物
PE20070083A1 (es) * 2005-06-08 2007-01-27 Smithkline Beecham Corp (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)amino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
CN100510679C (zh) * 2007-08-24 2009-07-08 中国北方车辆研究所 一种行星轮轴承试验装置
AU2009268841B2 (en) 2008-07-08 2014-02-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel inhibitors of proliferation and activation of signal transducer and activator of transcription (STATS)
JP2013510886A (ja) * 2009-11-16 2013-03-28 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・カリフオルニア キナーゼ阻害剤
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
GB201512635D0 (en) 2015-07-17 2015-08-26 Ucl Business Plc Uses of therapeutic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3056790A (en) * 1960-01-08 1962-10-02 Wisconsin Alumni Res Found 8-ro-2-quinoline acrylic acid and lower alkyl esters thereof
DE3310891A1 (de) * 1983-03-25 1984-09-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue indolinon-(2)-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte
EP0304493B1 (en) * 1987-03-11 1992-09-02 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
GB8727099D0 (en) * 1987-11-19 1987-12-23 Cellena Cell Eng A G Compositions containing melantonin/homologues
FI91062C (fi) * 1988-12-28 1994-05-10 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten naftaleenijohdannaisten valmistamiseksi
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
GB9226855D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Erba Carlo Spa Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IE910664A1 (en) 1991-08-28
HU913626D0 (en) 1992-03-30
DE69115379D1 (de) 1996-01-25
EP0662473B1 (en) 1999-09-01
US5374652A (en) 1994-12-20
CA2053253C (en) 2005-04-26
HUT59081A (en) 1992-04-28
IL97049A (en) 1995-10-31
PT96897B (pt) 1998-07-31
EP0662473A1 (en) 1995-07-12
ES2137386T3 (es) 1999-12-16
JPH04506081A (ja) 1992-10-22
EP0470221A1 (en) 1992-02-12
DE69131581D1 (de) 1999-10-07
ATE131470T1 (de) 1995-12-15
NZ237182A (en) 1993-12-23
US5488057A (en) 1996-01-30
AU7241291A (en) 1991-09-18
IL97049A0 (en) 1992-03-29
WO1991013055A3 (en) 1991-10-31
US5627207A (en) 1997-05-06
JP3292845B2 (ja) 2002-06-17
CA2053253A1 (en) 1991-08-29
IE73666B1 (en) 1997-07-02
GB9004483D0 (en) 1990-04-25
ZA911441B (en) 1991-11-27
JP2000204070A (ja) 2000-07-25
GR3018891T3 (en) 1996-05-31
KR920701136A (ko) 1992-08-11
EP0470221B1 (en) 1995-12-13
ATE184000T1 (de) 1999-09-15
FI915010A0 (fi) 1991-10-23
DK0470221T3 (da) 1996-01-29
DE69115379T2 (de) 1996-05-15
AU652740B2 (en) 1994-09-08
ES2083569T3 (es) 1996-04-16
WO1991013055A2 (en) 1991-09-05
RU2091369C1 (ru) 1997-09-27
JP3152434B2 (ja) 2001-04-03
PT96897A (pt) 1991-10-31
DE69131581T2 (de) 2000-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210791B (en) Process to prepare novel aryl- and heteroaryl ethylene derivs. and pharmaceutical compns. contg. them
US5656654A (en) Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation
US5840745A (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5397787A (en) Vinylene-azaindole derivatives
US5719135A (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
HUT74609A (en) Substitued aza-indolydene compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing the same
US5652250A (en) N-substituted β-aryl- and β-heteroaryl-α-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
US5122537A (en) Arylvinylamide derivatives and pharmaceutical use
US5436235A (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives
AU652740C (en) New aryl- and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee