PT96897B - Processo para a preparacao de novos compostos aril-e heteroariletilenicos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos aril-e heteroariletilenicos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Antonio Longo
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Description

FARMITALIA CARLO' ERBA g.R.L.
Processo para a preparação de novos compostos aril- e heteroariletilénicos e de composições farmacêuticas que os contêm
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados aril e heteroariletilênicõs, a composições farmacêuticas que os contêm e â sua aplicação como agentes terapêuticos.
A presente invenção proporciona compostos de formula geral (I)
na qual
Y representa um sistema mono- ou bicíclico escolhido entre os grupos representados pelas fórmulas
/ *
R representa um grupo de fórmula
-CH:
(b)
.. P;
0Κ=^-νΟ.ί;
(c) rw-CH=C
ou um grupo de fórmula geral
CN
-CH=C-CCH, (a) _ —CH=CH-CCR.
(d)
-CK= •4° /C0R3 •ch=cv^>
n>”h f
Ph (g) (i) em que
Rg representa um grupo hidroxi ou amino e Ph represen te o grupo fenilo representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alqui 1° C1-6 ou alcanoilo Cg^g,·
Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano ou alquilo n representa zero ou um numero inteiro de 1 a 3; ou n representa zero ou um numero inteiro de 1 a 3
quando Y representa um sistema representado pela fórmula (A); ou n representa zero ou o número 1 ou 2 quando Y representa um sistema de núcleos re presentados pelas fórmulas (Β), (E), (F) ou (G); ou n representa zero ou 1 quando Y representa um sistema de núcleos representado pelas fórmulas (C) ou (D) ? e em .que cada um dos substituintes representados pelos símbolos R, R2 ou pelo grupo de fór mula geral OR^ podem situar-se no grupo arilo ou no grupo heteroarilo dos sistemas de núcleos bicíclicos de fórmulas (A), (E), (F) ou (G), enquanto apenas o núcleo benzénico pode conter substituintes no sistema bicíclico representado pela fórmula (B) .
A presente invenção inclui no seu âmbito todos os isõ meros e estereoisómeros possíveis, em particular os isómeros Z e E e as suas misturas e os metabolitos e precursores metabólicos ou bio-precursores, (também designados por prõ-fármacos), dos compostos de fórmula geral (I).
substituinte R liga-se de preferência na posição 1 ou 2 do sistema do núcleo (A) ou (B), na posição 4 do sistema do núcleo (C) ou (D), na posição 5 ou 8 no sistema do núcleo (E) ou (F) e na posição 3 ou 7 no sistema do núcleo (G). 0 substituinte R2 pode ligar-se, independentemente, a qualquer dos núcleos dos sistemas bicíclicos representados por (A), (Β), (Ε), (F) ou (G) .
Quando Y representa um sistema nuclear bicíclico, como definido para (A), (E) ou (F), os grupos de fórmula geral -OR^ estão de preferência no mesmo radical benzénico em que se f
situa o grupo representado pelo símbolo R. Em qualquer dos sis temas de núcleo (A) a (G) ,. o substituinte representado por R2 estã localizado de preferência no mesmo núcleo hexagonal como o substituinte representado pela formula geral -OR^ na posição orto-, meta ou para- relativamente a -OR^. De preferência R2 estã na posição orto ou para- relativamente ao grupo de fórmula geral -OR·^.
substituinte de fórmula geral -OR·^ liga-se, de pre ferência, nas posições 1, 2, 3, 4, 5 ou 8, em particular nas posições 1, 2, 3 ou 4, nos sistemas de núcleo (A) e (B). Um sub£ tituinte de fórmula geral -OR^ estã de preferência ligado na posição 2, 3, 4 ou 5, em particular na posição 3, 4 ou õ , . nos sistemas do núcleo (C) e (D). Um substituinte de fórmula geral -OR^ estã de preferência ligado na posição 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, em par ticular na posição 5, 6, 7 ou 8 no sistema de núcleo (E) e (F). Um substituinte de fórmula geral -OR^ liga-se de preferência na posição 3, 4, 5, 6 ou 7, em particular na posição 4, 5, 6 ou 7 no sistema de núcleo (G). Evidenteraente que apenas um dos substi tuintes representados por R ou R2 ou o grupo de fórmula geral -OR^ podem estar ligados na mesma posição dos núcleos (A) a (G).
Quando n representa 2 ou 3, os grupos representados pe la fórmula geral -OR^ podem ser iguais ou diferentes.
Os grupos alquilo dos radicais alquilo, nos grupos alcanoílo, podem apresentar cadeia alquilica linear ou ramificada. Um grupo alquilo C-^_g ê, de preferência, um grupo alquilo C^_4, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-buti lo ou terc-butilo, em especial metilo ou etilo. Um grupo alcanoí lo C2_g ê de preferência um grupo alcanoilo C2_4, em especial acetilo, propionilo ou butirilo.
Um ãtomo de halogéneo. é, de preferência, um átomo de cloro, bromo ou flúor, em especial bromo.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos da presente invenção incluem os sais de adição de ãcido, de ãcidos inorgânicos, por exemplo ãcido nítrico, ãcido clorídrico, ãcido bromídrico, ãcido sulfúrico, ácido perclórico ou ãcidos fosfóricos ou com ãcidos orgânicos, por exemplo ãcido acético, ãcido propiônico, ãcido glicôlico, ãcido láctico, ãcido oxãlico, ãcido malónico, ãcido mãlico, ãcido maleico, ãcido tartárico, ãcido cítrico, ãcido benzóico, ãcido cinâmico, ãcido mandêlico e ãcido salicílico e os sais inorgânicos, por exemplo de metais alcalinos especialmente de sódio e potássio, bases ou metais alcalino-terrosos, especialmente bases de cãlcio ou de magnésio, ou com bases orgânicas, por exemplo alquilaminas, de preferência trietil-amina.
Como citado anteriormente, a presente invenção também inclui no seu âmbito os bio-precursores aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, (também designados por pró-fãrmacos), dos compostos de fórmula geral (I), isto ê, que têm uma fórmula diferente da fórmula geral I citada anteriormente, mas que, no en tanto, após administração a um ser humano se convertem directa ou indirectamente' in vivo num composto de fórmula geral (I). Os compostos preferidos da presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), em que
Y representa um sistema de núcleo mono ou bicíclico de (A) a (G), como definido anteriormente;
R representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d), (e), (i) ou (j) como definido antes;
representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_4 ou alcanoílo C2_4;
R2 representa um ãtomo de hidrogénio;
n tem os significados definidos antes; e os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Os compostos mais preferidos da presente invenção são os compostos de formula geral I, na qual
Y representa um sistema de núcleo bicíclico de formula (A), (B) ou (E), como definido anteriormente;
R representa um grupo de fórmula (a), (d), (e), (i) ou (j) como definido antes;
R-^ e R2 representam cada um, um ãtomo de hidrogénio;
n representa zero ou 1;
e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos específicos da presente invenção sao os compostos que se seguem que, quando apropriado, podem apre sentar as formas diastereomêricas Z- ou E- ou as misturas de Z, E- dos referidos diastereoisómeros.
2-ciano-3-(2-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxiriaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)acrilamida;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxinaft-l-il)acrílico;
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxinaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxinaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)acrilico;
*
-Ί- /
c.
/ <
Ãcido 2- -ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)acrilico;
2-ciano- -3-(2-hidroxinaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano- -3-(3-hidroxinaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano- -3-(4-hidroxinaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano- -3-(l-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano- -3-(3-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano- -3-(4-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(naft-l-il)acrilamida; 2-(4-hidroxifenil)-3-(naft-2-il)acrilamida;
Ãcido 2- - (4-hidroxifenil)-3-(naft-l-il)acrilico;
Ãcido 2- - (4-hidroxifenil)-3-(naft-2-il)acrilico;
2-ciano- -3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano- -3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano- -3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano- -3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-ciano- -3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-ciano- -3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
Ãcido 2- -ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2- -ciano-3-(3-hidroxl-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2- -ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2- -ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico;
Ãcido 2- -ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico;
Ãcido 2- -ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico;
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidranaft-2-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)tioacrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7»8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida; Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico; Ácido 2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico; 2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-2-il)acrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-2-il)acrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)acrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)acrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)acrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)acrilamida;
Ácido 2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)acrilico;
2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)tioacrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-2-il)acrilamida;
2- (4-hidroxifenil)'-3- (quinolin-3-il) acrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-4-il)acrilamida;
Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-2-il)acrilico;
Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-3-il)acrilico;
Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-4-il)acrilico;
3~Z (3-hidroxi-l-naftil)metileno ^7-2-oxindol;
3-£ (4-hidroxi-l-naftil)metileno Τ-2-oxindol;
3-/* (l-hidroxi-2-naftil)metileno Τ-2-oxindol;
3-/* (4-hidroxi-2-naftil)metileno T-2-oxindol;
3-/* (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno T2“oxindol; 3-f (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno T”2-oxindol; 3-f (l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno Τ-2-oxindol; 3-/* (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno T“2_oxindol; 3-/* (7-hidroxiquinolin-5-il)metileno ]-2-oxindol?
3-f* (8-hidroxiquinolin-5-il)metileno Τ-2-oxindol;
3-/ (7-hidroxiquinolin-6-il)metileno T“2-oxindol;
3-f (8-hidroxiquinolin-6-il)metileno Τ-2-oxindol, e, se apropriado, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem obter-se por um processo que consiste na condensação de um aldeído de formula ge ral
na qual
Y, R^, R2 e n têm os significados definidos antes, com um composto de formula (a1), (b’), (c‘), (d’), (e1), (f1), (g1), (h1), (i') ou (j1) respectivamente nc-ch2-cor3 nc-ch2-cn nc-ch2-csnh2 (a1) (b *) (c’)
em que
R3 e Ph têm os significados definidos antes; e se apropriado, converter-se um composto de formula geral (I) num outro composto de fórmula geral (I) e/ou, se apropriado, converter-se um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, se apropriado, con verter-se um sal num composto livre, e/ou, se apropriado, separar-se uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos seus isómeros isolados. A reacção de um composto de fór mula geral (II) com um composto de fórmula geral (a1), (b’), (O , (d'), (e'), (f'), (g'), (h'), (i ’) ou (j') é um processo análogo ao que se pode realizar de acordo com métodos conhecidos, como descrito anteriormente; de preferência na presença de um catalisador básico, por exemplo piridina, piperidina, dimetil amina ou um hidróxido ou alcõxido de metal alcalino apropriado.
Por exemplo, a reacção de um composto de formula geral (II) com um composto de formula geral (a’), (b1), (c'),(e'), (f), (g1) ou (h'), respectivamente, pode realizar-se nas condi ções das reacções de Knoevenagel como descrito, por exemplo, por G. Jones in Organic Reactions; 15; 1967 p.204. Os catalisadores apropriados são as bases orgânicas tais como piridina, piperidina ou dietilamina. A condensação pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte por exemplo piridina, etanol, metanol, benzeno ou dioxano a uma temperatura que varia entre 0°C e cerca de 100°C. De preferência realiza-se a reacção no seio de uma solução etanõlica aquecida na presença de piridina como cata lisador.
A reacção de um composto de formula geral (II) com um composto de formula (d1) pode realizar-se de acordo com o proces^ so de Knoevenagel como citado anteriormente, mas utilizando-se condições especiais. Em especial temperaturas reaccionais mais altas são utilizadas para a condensação, devido ao facto de durante a condensação, também ocorrer uma descarboxilação. Por exem pio, a condensação pode realizar-se no seio de uma base orgânica como a piridina, (que simultaneamente ê dissolvente e catalisador) , a temperaturas que variam entre cerca de 50°C e cerca de 140°C.
A reacção de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (i1) pode realizar-se como descrito por R. E. Buckles et al., em J. Am. Chem. Soc.; 73; 1951, p. 4972. De acordo com este método, faz-se reagir quantidades equimoleculares do aldeído aromático e do derivado fenilacetico em 3-5 molequivalentes de anidrido acético na presença de cerca de 1 molequivalen
-12-7 te de trietilamina a temperaturas que variam entre cerca de 100° e cerca de 140°C.
A condensação de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (j’) pode realizar-se no seio de uma solução alcoólica utilizando-se um alcóxido de metal, por exemplo etóxido de sódio, t-butóxido de potássio ou um hidróxido de metal, por exemplo hidróxido de sódio, como catalisador; as temperaturas variam: entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. De preferência submetem-se quantidades equimoleculares dos reagentes a condensação numa solução etanõlica, à temperatura ambiente, na presença de etóxido de sódio utilizando-se cerca de 1 equivalente molecular para cada hidrogénio ãcido do último. Um composto de fórmula geral (I) pode converter-se num outro composto de fórmula geral (I) de acordo com métodos conhe eidos. Por exemplo, a deseterificaçao de um composto de fórmula geral (I), em que um ou mais dos substituintes representados pe lo símbolo R^ são grupos alquilo permite a obtenção de com postos de fórmula geral (I) na qual um ou mais substituintes re presentados pelo símbolo R^ sao ãtomos de hidrogénio e pode rea lizar-se por métodos conhecidos da química orgânica. No caso de um éter metil-fenólico, a cisão pode realizar-se por exemplo com tribrometo de boro como descrito por J. F. N. McOmie em Te trahedron; 24; 1968; p. 2289. Ê aconselhável utilizar cerca de 1 mole de tribrometo de boro para cada grupo éter, conjuntamente com uma mole extra de reagente por cada grupo que contém potencialmente um ãtomo de azoto ou de oxigénio bãsicos. A reacção pode realizar-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como por exemplo cloreto de metileno, pentano ou benzeno, em at mosfera inerte, por exemplo uma atmosfera de azoto a temperatu-
ras que variam entre cerca de -78°C e próximo da temperatura ambiente.
A acilação de um composto de fórmula geral (I) na qual um ou mais dos substituintes representados pelo símbolo são ãtomos de hidrogénio, permite a obtenção de um composto correspondente de fórmula geral (I) na qual um ou mais dos subs tituintes representados pelo símbolo R^ são grupos alcanoílo C2-6' P°dendo obter-se por reacção com um derivado reactivo de um ãcido carboxílico apropriado, tal como um anidrido ou um halogeneto, na presença de um agente básico, a temperaturas que variam entre cerca de 0°C e cerca de 50°C. De preferência, a aci lação ê realizada por reacção com o anidrido respectivo na presença de uma base orgânica como por exemplo a piridina. Analoga mente, a conversão do composto de fórmula geral (I), na qual o símbolo R representa um grupo de fórmula -CH=C-COOH ou-CH=CH-COOH, em outro composto de fórmula geral (I) na qual o símbolo R repre
CN senta um grupo de fórmula -CH=C-CONH2 ou -CH=CH-CONH2, respecti vamente, pode realizar-se de acordo com métodos convencionais.
Por exemplo, pode-se fazer reagir um derivado reactivo de um ãcido carboxílico, como por exemplo um halogeneto apropriado, de preferência um cloreto, com uma solução aquosa de hidróxido de O amónio a uma temperatura que varia entre cerca de 5 C e cerca de
A salificação eventual de um composto de fórmula geral (I), assim como a conversão de um sal num composto livre e a separação de uma mistura de isõmeros nos isõmeros isolados pode realizar-se por métodos convencionais.
Por exemplo, a separação de uma mistura de isómeros geométricos, isto, ê, isómeros cis- e trans- pode realizar-se por cristalização fraccionada a partir de um dissolvente apropriado ou por cromatografia, quer por cromatografia em coluna, quer por cromatografia líquida de alta pressão.
Os compostos de fórmula geral (II) podem obter-se de acordo com métodos conhecidos, a partir de compostos de fórmula geral
(III) na qual
Y, R^, Rg e n têm os significados definidos antes
Por exemplo, o composto fenõlico de fórmula geral (III) pode tratar-se com clorofórmio ou hidróxidos de metais alcalinos em uma solução aquosa ou em uma solução alcoólica aquosa, de acordo com o método bem conhecido de Reimer-Tiemann. Se o material inicial for um éter metílico aromático, pode aplicar-se o método descrito por N.S. Narasimhan et al. em Tetrahedron; 31 1975; p. 1005. Deste modo, o êter metílico de fórmula geral III ê litiado com butil-lítio no êter submetido a refluxo. 0 tratamento do composto organometãlico com N-metilformanilida fornece o derivado de formilo. Os compostos de fórmula geral III são conhecidos ou podem obter-se por métodos conhecidos a partir de compostos conhecidos.
-15,
FARMACOLOGIA
Os compostos da presente invenção possuem actividade inibidora de tirosina-quinase específica. Deste modo, podem ser utéis para o tratamento do cancro e de outras situações prolife rativas patológicas.
Estudos recentes com base molecular da transformação neoplãsica identificaram a família de genes, designados por on cogenes, cuja expressão aberrante provoca a formação de tumores .
Por exemplo, os vírus dos tumores de ANR possuem essa sequência oncogênica, cuja expressão determina a conversão neoplãsica de células infectadas. Varias das suas proteínas que co dificam oncogenes tais como pp60v src, p7Q9a9 Yes, pl30^a^ e p70^a9 libertam actividade da proteína da tirosina-quinase, que catalisa a transferência de Jf-fosfato do trifosfato de adenosina (TFA) para resíduos de tirosina no substrato de proteína. Nas células normais, diversos receptores do factor de crescimento, por exemplo os receptores para PDGF, EGF,0(-TGF e insulina, desempenham actividade de tirosina-quinase. A ligação do factor de crescimento (FC) activa o receptor de tirosina-qui nase para iniciar a autofosforilação e para fosforilar as moléculas próximas adjacentes da tirosina.
Portanto, considera-se que a fosforilação destes receptores de tirosina-quinase têm um importante papel na transdução de sinal e que a função principal da actividade de tirõsi na-quinase nas células normais ê regular o crescimento celular. A perturbação desta actividade por tirosina-quinase oncogênica, que ê sobreproduzida e/ou liberta substrato alterado especifica mente, pode provocar a perda do controlo do crescimento e/ou a transformação neoplãsica. Deste modo, um inibidor específico pa ra as tirosina-quinases pode ser util na investigação do rnecani^ mo da carcinogênese, da proliferação e diferenciação celular e pode ser eficaz na prevenção e quimioterapia do cancro e doutras situações proliferativas patológicas. A actividade da proteína-quinase específica da tirosina destes compostos é demonstrada, por exemplo, através do facto de que esta ê activa no teste in vitro descrito por B. Ferguson et al., em J. Biol. Chem.;
260; 1985; p. 3652.
O enzima utilizado é a tirosina-quinase de Abelson p60v ablw & sua produção e isolamento realizam-se de acordo com uma modificação do método de B. Ferguson et al. (ibidem). Como substrato utiliza-se a ô^-caseína ou (Vai )-angiotensina. O inibidor ê previamente incubado com enzimas durante 5 minutos ã temperatura de 25°C. As condições reaccionais são:
100 mM de tampão MOPS, lOmM de MgCl2, 2juM (#-32P)TFA (6 Ci/mmol) , 1 mg/ml de ^-caseína £ um substrato alternativo ê (Vai ) angiotensina II J e 7,5 JIq/wíL do enzima num volume total de 30 pi e um pH de 7,0. A mistura reaccional ê incubada durante 10 minutos â temperatura de 25°C.
A precipitação da proteína por ãcido tricloroacético ê seguida por rápida filtração e quantificação do substrato fos. forilado através de um contador de cintilação líquida. Alternativamente, submete-se a mistura reaccional a electroforese em sulfato de dodecilo-poliacrilamida e mede-se o substrato fosfo„ 32 rilado através de uma autoradiografia ou da contagem de P da mancha que se retira.
-17 -, «=·
Dada a sua grande actividade e baixa toxicidade, os compostos da presente invenção podem-se utilizar com segurança em medicina. Por exemplo, verificou-se ser insignificante a to xicidade aguda aproximada (DL^q) dos compostos desta invenção no rato, determinada pela administração única de doses crescen tes e avaliada ao sétimo dia após o tratamento. Os compostos da presente invenção podem-se administrar sob variadíssimas formas de dose, por exemplo, por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, drageias, soluções líquidas ou suspensões; por via rectal sob a forma de supositórios; por via parentêrica, por exemplo intramuscular ou injecção endovenosa ou ainda perfusão ou topicamente.
A dose depende da idade, peso, doença, condições e via de administração; por exemplo, a dose adoptada para a administração oral a seres humanos adultos pode variar entre cerca de 10 e cerca de 150-200 mg por dose, entre 1 a 5 vezes ao dia.
Evidentemente que estes regimes posológicos podem ser ajustados para proporcionar uma resposta terapêutica óptima.
A presente invenção inclui composições farmacêuticas contendo um composto desta invenção conjuntamente com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (o qual pode ser um veículo ou um dissolvente).
As composições farmacêuticas que contêm os compostos desta invenção são preparadas habitualmente seguindo-se métodos convencionais de preparação e são administradas sob formas farmacêuticas apropriadas.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o composto activo, dissolventes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido ''fe—-..-ra»**
X de batata, agentes lubrificantes, como sílica, talco, ãcido esteárico, estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno-glicõis; agentes de ligação, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil-pirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo amido, ãcido alglnico, alginatos ou glicolato de amido e sõdio, misturas efervescentes; agentes corantes, agentes apaladantes, agentes humidificantes tais como a lecitina, polissorbatos e laurilsulfatos; e, de um modo geral, substâncias nao toxicas farmacolõgicamente inertes utilizadas nas composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas referidas podem preparar-se por métodos conhecidos, por exemplo, por meio de mistura, granu lação, compressão, revestimento com açúcar ou processos de revestimento com filme.
A dispersão líquida para administração oral pode ser por exemplo sob a forma de xaropes, emulsões ou suspensões.
xarope pode conter, como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e emulsões podem conter como veículos, por exemplo, uma goma natural, agar, alginato de sõdio, pectina, metilcelulo se, carboximetilcelulose ou ãlcool polivinilico. As suspensões ou soluções para injecção intramuscular podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo ãgua esterilizada, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propileno-glicol e, se apropriado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injecção endovenosa ou para perfusão endovenosa podem conter, como veículo, por exemplo, ãgua esterilizada ou, de preferência, podem apresentar-se sob a forma de soluções fL9f aquosas esterilizadas ou soluções isotõnicas de cloreto de sódio.
Os supositórios podem conter conjuntamente com o com posto activo um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietileno-glicol, um polioxietileno de sorbitano, agentes tensioactivos de ésteres de ãcido gordo ou lecitina.
As composições para aplicação tópica, por exemplo, cremes, loções ou pastas, podem preparar-se misturando o compo nente activo com excipiente oleoso ou emulsificante. Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a presente invenção.
Exemplo 1
2-ciano-3-(8-hidroxiquinolin-5-il)-acrilamida /* I,Y = E,R = a, R^ = R2 =H,n = 1,R3 ~
Aqueceu-se durante 4 horas â temperatura de 50°C uma solução de 173 mg (1 mmole) de 5-formil-8-hidroxiquinolina, 92 mg (1,1 mmole) de cianoacetamida e 60 mg (0,7 mmole) de piperidina em 20 ml de etanol absoluto. Arrefeceu-se a mistura reaccional para uma temperatura entre 0° e 5°C, filtrou-se o precipitado, lavou-se o resíduo com etanol arrefecido com gelo e em seguida secou-se no vácuo. Obteve-se o composto em título, puro, com um rendimento de 70% (167 mg). Os compostos de maior pureza obtem-
-se por cristalização no seio de etanol. P.F. 275°C
C,_HnNo0o , 13 9 3 2 corresponde a : C 65,27 H 3,79 N 17,56
determin : : C 65,15 H 3,65 N 17,49
EM m/z ; 239
Μ
IV cm-1 (KBr) : 3100 - 3600 (ΝΗ,ΟΗ), 2200 (CN) , 1690(CONH2),
1610, 1590, 1560, 1510 (C = C)
Deste modo, o processo descrito anteriormente serve para se prepararem os seguintes compostos:
2-ciano-3- • (2-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- (3-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- • (4-hidroxinaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- (l-hidroxinaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- (3-hidroxinaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- (4-hidroxinaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- (2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- - (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-ciano-3- - (l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- - (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- - (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- (3-hidroxiquinolin-2-il)acrilamida;
2-ciano-3- - (4-hidroxiquinolin-2-il)acrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)acrilamida; 2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)acrilamida; 2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)acrilamida;
2- ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)acrilamida;
3- / (1-naftil)metileno /-2-oxindol;
3-/* (2-hidroxi-l-naftil)metileno /-2-oxindol; 3-/ (3-hidroxi-l-naftil)metileno /-2-oxindol; 3-/ (4-hidroxi-l-naftil)metileno /-2-oxindol; 3-/ (2-naftil)metileno /-2-oxindol;:
3-/* (l-hidroxi-2-naftil)metileno /-2-oxindol;
-213-/ (3-hidroxi-2-nafti1)metileno J7-2-oxindol;
3-/ (4-hidroxi-2-naftil)metileno /-2-oxindol;
3-/ (5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno J-2-oxindol;
3-/ (2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno /-2-oxindol; 3-/ (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno J7-2-oxindol? 3-/ (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)metileno 2-oxindol; 3-/*(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno /-2-oxindol;
3-/ (l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno /-2-oxindol? 3-/ (3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno /-2-oxindol; 3-/ (4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno /-2-oxindol; 3-/* (quinolin-5-il)metileno /-2-oxindol;
3-/ (6-hidroxiquinolin-5-il)metileno Τ-2-oxindol?
3-/* (7-hidroxiquinolin-5-il)'metileno /-2-oxindol;
3-/ (8-hidroxiquinolin-5-il)metileno /-2-oxindol;
3-/ (quinolin-6-il)metileno T~2-oxindol;
3-/ (5-hidroxiquinolin-6-il)metileno T2-oxindol;
3-/* (7-hidroxiquinolin-6-il)metileno /-2-oxindol;
3-/ (8-hidroxiquinolin-6-il)metileno /-2-oxindol;
3-/(1,4-dihidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)metileno /2-oxindol,
^19Η17Νθ3 ^responde a: C 74,25 H 5,58 N 4,56
determinado : C 74,01 H 5,74 N 4,48
EM m/z : 307
IV cm”1 (KBr) : 3500-3100 (OH, NH), 1670 (CO),
1605 (C=C) ·,
3-/ (quinolin-2-il)metileno _7“2-oxindol, C18H12N2° corresPond® a: C 79,39 H 4,44 N 10,29 determinado : C 79,29 H 4,45 N 10,25
EM m/z
-22>
&
ί
IV cm-1 (KBr) ϊ; 3180 (NH), 1710 (CO), 1620-1595-1505 7 (C=C, C=N);
3-/* (4-hidroxiquinolin-2-il)metileno _/-2-oxindol
C18H12N2°2 corresponde a: C 74,98 H 4,20 N 9,72
determinado : C 74,66 H 4,25 N 9,38
EM m/z 288
IV cm”1 (KBr) : 3430 (OH, NH) , 1675 (CO), 1630 (C=C)
1595-1580- -1530· -1515 (arom);
3-/* (quinolin-4-il)metileno-/“2~oxindol, C18H12N2° corresP°nde a : C 79,39 H 4,44 N 10,29;
3- /* (quinolin-3-il)metileno ,7-2-oxindol, C18H12N2° corresP°nâe a : C 79,39 H 4,44 N 10,29 determinado : C 79,20 H 4,71 N 10,14
EM m/z : 272
IV cm-1 (KBr) : 3500-3100 (NH), 1695 (CO),
1620-1580-1500 (C=C, C=N);
4- /* (indol-3-il)metileno y-l-fenil-pirazolidin-3,5-diona, ^18^13^3^2 corresP°n<^e a : C 71,27 H 4,32 N 13,85 determinado : C 71,05 H 4,33 N 13,64
EM m/z : 303
IV cm”1 (KBr) : 3600-3100 (NH), 1705-1650 (CONH),
1600-1580-1500 (arom), e
5- /* (indol-3-il)metileno /'-hidantoin,
C^2HgN3O2 corresponde a : C 63,43 H 3,99 N 18,49 determinado : C 63,20 H 3,71 N 18,31
EM m/z : 227
IV cm”1 (KBr) : 3600-3100 (NH), 1740-1700-1650 (CONH),
1620-1580-1530 (C=C).
*
Exemplo 2
-ci ano-3- (2-hidroxinaft- 1-il) '-'t ioa'c'ri 'l'amida £ I, Y = A, R = c, R = Rg = Η, η . = 1 }
Uma mistura de 172 mg (1 mmole) de 2-hidroxi-l-naftaldeído, 110 mg (1,1 mmole) de 2-cianotioacetamida, 23 mg (0,2 mmole) de Ν,Ν-dietilaminoetanol e 15 ml de etanol foi agitada du rante 30 minutos â temperatura de refluxo em atmosfera de azoto. Em seguida arrefeceu-se a mistura, filtrou-se o precipitado, lavou-se com etanol arrefecido com gelo e secou-se numa estufa de vácuo. Deste modo obteve-se a maior parte do composto em título puro, (1080 mg), com um rendimento de 85%. A recristalização no seio de etanol forneceu amostras muito puras.
C14H10N2OS corresPonãe a: C 66,12 H 3,96 N 11,01 S 12,61 determinado : C 66,05 H 3,85 N 10,95 S 12,55
EM m/z : 254
IV cm1 (KBr) : 3300 -J 2500 (NH, OH) , 2020 (CN) ,
1640 (C-N, N-H), 1600-1560-1510 (C=C)
De acordo com o processo descrito antes, podem preparar-se os seguintes compostos:
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-l-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)tioacrilamida; 2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-2-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)tioacrilamida;
2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)tioacrilamida, e
2-ciano-3-(8-hidroxiquinolin-5-il)tioacrilamida, C13H9N3OS corresPonâe a; c 61<16 H 3,55 N 16,46
determinado : C 60,99 H 3,59 N 16,26
EM m/z IV cm-1 (KBr) : 255 : 3440 (OH), 3330-3180 (NH),
Exemplo 3 2220 (CN), 1650 (NH), 1610-1570-1510 (C=C, C=N).
ãcido 2-ciano-3-(1-hidroxinaft-2-i1)-acrílico £ I, Y- = A, R = a, R-j^ = R2 = H, Rg = OH, Π = 1 £
A uma mistura de 172 mg (1 mmole) de l-hidroxi-2-naftaldeído e 85 mg (1 mmole) de ãcido cianoacético em 2 ml de dioxano anidro adicionaram-se, gota a gota, 42 mg (0,5 mmo le) de piperidina a uma temperatura entre 0° e 5°C.
Manteve-se a mistura durante a noite â temperatura ambiente. Filtraram-se os cristais formados e recristalizaram
-se no seio de cloroformio. Obtiveram-se deste modo 200 mg do composto em título, puro, correspondendo a um rendimento de 90%. ^14H8NO2 corresPon<^e a: θ 75,33 H 4,06 N 6,28
X ff
-ν..
determinado : C 75,20 H 3,95 N 6,15
EM m/z ϊ 223
IV cm-1 (KBr) : 3300-2500 (COOH, OH), 2200 (CN),
1690 (COOH), 1600-1560-1510 (C=C)
Aplicando-se o processo descrito anteriormente e partindo-se do derivado aldeídico apropriado podem preparar-se os compostos seguintes:
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxinaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxinaft-l-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3- (4-hidroxinaft-l-il)'acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxinaft-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico; Ãcido 2-ciano-3-‘(3-hidroxiquinolin-2-il) acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-2-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-3-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(4-hidroxiquinolin-3-il)acrilico;
Ãcido 2-ciano-3-(2-hidroxiquinolin-4-il)acrilico; e
Ãcido 2-ciano-3-(3-hidroxiquinolin-4-il)acrilico.
Exemplo 4
Ãcido 3- (l-hidroxi-5,6', 7,B-tetra-hldf onaf t-2-il) -acrí lico / I, Y = B, R = i, R1=R2=H, R3=
OH, n = 1/
Aqueceu-se uma mistura de 176 mg (1 mmole) de 1-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftaldeído, 208 mg (2 mmoles) de ãcido malónico, 85 mg (1 mmole) de piperidina e (1 ml) de piridina, â temperatura de 100°C durante 3 horas e a refluxo durante 30 minu tos. Em seguida arrefeceu-se a mistura, verteu-se sobre gelo e ãcido clorídrico. Separou-se o material precipitado por filtração e em seguida recristalizou-se no seio de etanol obtendo-se deste modo o composto em título, puro, com um rendimento de 80%, (174 mg).
^13Η14θ3 corresponde a: C 71,54 H 6,46
determinado : C 71,35 H 6,30
EM m/z : 218
IV cm-1 (KBr) : 3300-2500 (COOH, OH), 1690 (COOH), 1640 (C=C)
Exemplo 5
Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(naft-2-il)-acrílico £ I, Y = A, R = i, Rg = H, Rg = OH, n = zero £
Aqueceu-se uma mistura de 156 mg (1 mmole) de 2-naftal deído, 152 mg (1 mmole) de ãcido 4-hidroxi-fenilacêtico, 101 mg (1 mmole) de trietilamina e 510 mg (5 mmoles) de anidrido acético à temperatura de 100°C durante 5 horas.
Apôs arrefecimento tratou-se a mistura com ãcido clorí drico diluído e em seguida extraíu-se com acetato de etilo. Sepa rou-se a fase orgânica e voltou-se a extrair com uma solução diluída de hidróxido de sódio. Separou-se a fase aquosa e o produto impuro isolou-se por precipitação com ãcido clorídrico. Obteve-se por cristalização no seio de isopropanol o composto em título, puro, com um rendimento de 60%, (174 mg).
-271680 (COOH),
C19H14^3 co^tesponde a: C 78,60 H
4,86 determinado : C 78,69 H 4,89 EM m/z : 290
IV cm1 (KBr) : 3600-2500 (OH, COOH)
1600, 1585, 1510 (C=C)
Por um processo análogo podem preparar-se od compostos seguintes:
Ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-3-il)acrílico C18H13NO3 corresponde a: C 74,21 H 4,50 N 4,81 determinado : C 73,85 H 4,37 N 1,53
EM m/z : 291
IV cm”1 : 3380 (OH), 3100-1800 (COOH), 1670 (COOH) 1605, 1580, 1510 (C=C) ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(naft-l-il)acrilico;
ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilico; ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilico; ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-2-il)acrilico; e ãcido 2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-4-il)acrilico.
Exemplo 6
2-(4-hidroxifenil) -3-(naft-2-il)-acrilamida £ I, Y = A, R = i, R2 = H^ R3 = NH2, n = zero £
Submeteu-se a aquecimento durante 5 horas â temperatu ra de 100°C uma mistura de 156 mg (1 mmole) de 2-naftaldeído, 152 mg (1 mmole) de ãcido 4-hidroxifenilacético, 101 mg (1 mmole) de trietilamina e 510 mg (5 mmoles) de anidrido acético. Tratou-se a mistura com ãcido clorídrico diluído após arrefecimento e em seguida extraíu-se com acetato de etilo. Extraíu-se a fase orgânica com uma solução de hidróxido de sódio. Após se-
-28“/ζ paração da fase aquosa isolou-se o ãcido carboxílico impuro por precipitação com ãcido clorídrico. Transformou-se este ãcido car boxílico inicial no cloreto de ãcido correspondente por tratamen to com cloreto de tionilo (1190 mg, 10 mmoles) em 5 ml de benzeno em ebulição durante 2 horas. Após evaporação atê à secagem em vãcuo transformou-se o cloreto de ãcido inicial na amida por reac ção com hidróxido de amónio diluído, â temperatura ambiente durante 1 hora. Por filtração obteve-se o produto impuro inicial que se lavou e secou no vãcuo. A cristalização no seio de isopro panol forneceu o composto em título puro, (145 mg) com um rendimento de 50%.
C19 H15NO2 corresponde a: C 78,87 H 5,23 N 4,84 determinado : C 78,71 H 5,09 N 4,65
EM m/z : 289
IV cm1 (KBr) : 3600-3100 (OH, NH), 1650 (CONH) 1610,
1560, 1510 (C=C)
Aplicando-se o processo descrito anteriormente podem preparar-se oh compostos seguintes:
2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-3-il)acrilamida C18H14N2°2 corresP°nde a: c 74,47 H 4,86 N 9,65 determinado : C 74,32 H 4,71 N 9,51
EM m/z : 290
IV cm1 (KBr) : 3450, 3320 (NH), 3500-2300 (OH),
1665 (CONH), 1615, 1565, 1510, 1490 (C=C, C=N)
2-(4-hidroxifenil)-3-(naft-l-il)acrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-l-il)acrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)acrilamida;
2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-2-il)acrilamida; e
-29f2-(4-hidroxifenil)-3-(quinolin-4-il)acrilamida.
Exemplo 7
2- (4-hidroxifenil) -3- (haft-2-i'lj -acrilonitrilo / I, Y = Ά, R = j, Rg = Η, n = zero /
A uma solução de 156 mg (1 mmole) de 2-naftaldeido e 133 mg (1 mmole) de cianeto de 4-hidroxibenzil em 2 ml de etanol anidro adicionaram-se 204 mg (3 mmoles) de etóxido de sódio sob arrefecimento e por porções e manteve-se a solução resultante durante 96 horas à temperatura ambiente. Em seguida verteu-se a solução numa mistura de gelo e ãcido clorídrico di luído. Filtrou-se o precipitado formado, lavou-se com etanol aquoso arrefecido com gelo e secou-se numa estufa de vãcuo. Des. te modo obteve-se o composto em título puro, (217 mg), rendimen to 80%.
C19H13NO corresponde a: C 84,11 H 4,83 N 5,16
determinado : C 83,91 H 4,87 N 4,86
EM m/z : 271
IV cm-1 (KBr) : 3340 (OH), 2220 (CN), 1605, 1585, 1510 (C=C).
Exemplo 8
2-ciano-3-(1-hidroxl-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)-acrilamida
I, Y = B, R = á, RT = Rg = H, Rg = NHg, η = 1 J7
O material inicial para este exemplo de deseterificação ê a 2-ciano-3-(l-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)-acrilamida, que se pode obter de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
A uma solução homogénea agitada de 256 mg (1 mmole) de 2-ciano-3-(l~metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)-acrilamida em 10 ml de diclorometano anidro, adicionaram-se, em atmosfera de azoto, â temperatura de -78°C, durante um período de 10 minutos, de uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em 3 ml (3 mmoles) de diclorometano. Agitou-se a mistura resultante du rante mais uma hora â temperatura de -78°C e em seguida permitiu-se que tomasse à temperatura ambiente. Após agitação duran te 1,5 hora a uma temperatura entre 20°-25°C arrefeceu-se a mis tura para a temperatura de -10°C e em seguida parou-se a reacção por adição gota a gota de 10 ml de ãgua durante um período de 10 minutos. Após adição de 10 ml de acetato de etilo, separou-se a fase orgânica, lavou-se com ãgua, secou-se com sulfato de sódio e evaporou-se atê â secagem no vãcuo. Cristalizou-se o resíduo no seio de etanol obtendo-se deste modo 169 mg do composto em título puro com rendimento de 70%.
^14Η14^2θ2 corresPon<^e a: c 69,40 H 5,82 N 11,56 determinado : C 69,30 H 5,85 N 11,41
EM m/z : 242
IV cm1 (KBr) : 3500-3100 (NH, OH), 2210 (CN), 1685 (CONHg), 1610, 1590, 1560
De acordo com o processo descrito anteriormente e partindo-se dos correspondentes éteres metil-fenólicos, podem-se obter os compostos mencionados nos exemplos 1, 2 e 3.
Exemplo 9
2-ciano-3-(l-acetoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)-acrilamida
I, Y = B, R = a, R1 = COCHg, Rg = H, Rg = NHg, η = 1 / material inicial para este exemplo de acilação é a
2-ciano-3- (l-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il) -acrilamida, que se obtem de acordo com o processo descrito no exemplo 1.
A uma solução arrefecida de 242 mg (1 mmole) de 2-ciano-3-(l-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaft-2-il)-acrilamida em 0,5 ml de piridina anidra, adicionaram-se 204 mg (2 mmoles) de anidrido acético e manteve-se a mistura durante a noite a uma temperatura entre 0°-5°C. Em seguida concentrou-se a mistu ra no vãcuo, dissolveu-se o resíduo com diclorometano, lavou-se a fase orgânica com ãgua e evaporou-se a pressão reduzida. Cristalizou-se o produto impuro no seio de uma mistura de clorofórmio/metanol para se obter, sob a forma pura, o composto em título (256 mg), com rendimento de 90%.
^16^16^2^3 corresPon<3e a: *3 θ7,59 H 5,67 N 9,85 determinado : C 67,41 H 5,45 N 9,71
EM m/z : 284
IV cm-1 (KBr) : 3300ς·3200 (NH) , 2200 (CN) , 1750 (CH3COO), 1690 (ÇONH2), 1610, 1590, 1560
De acordo com o processo descrito anteriormente os fenõis obtidos nos exemplos de 1 a 9 podem transformar-se nos respectivos derivados de alcanoilo C2_g
Exemplo 10
Comprimidos, pesando cada um 0,150g e contendo 25 mg de substância activa, podem preparar-se do seguinte modo. Composição (para 10000 comprimidos):
2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)-acrilamida
Lactose
Amido de milho
250g
800g
415g
-32Pó de talco
30g
5g
Estearato de magnésio 5g
Mistura-se a 2-ciano-3-(l-hidroxinaft-2-il)-acrilami da, a lactose e metade do amido de milho; e em seguida faz-se passar a mistura através de um peneiro com malha de 0,5 mm.
Suspendem-se lOg do amido de milho em 90 ml de água aquecida e utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Seca-se o granulado, faz-se passar através de um peneiro de ma lha de 1,4 mm e em seguida adiciona-se a quantidade restante do amido, o talco e o estearato de magnésio e raistura-se cuida dosamente passando-se â compressão;para se obterem os comprimi dos.
Exemplo 11
Podem preparar-se cápsulas com 0,200g de peso cada uma e contendo 20 mg de substância activa do seguinte modo.
Composição para 500 cápsulas:
2-ciano-3-(3-hidroxinaft-2-il)-acrilamida lOg Lactose 80g Amido de milho 5g Estearato de magnésio 5g
Esta composição ê distribuida por cápsulas de duas peças de gelatina dura e doseada para 0,200g por cada cápsula.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fõr mula geral (Ο*Ί) na qual
    Y representa um sistema mono- ou bicíclico escolhi do entre os grupos representados pelas fórmulas .-34-
    H (e)
    R representa
    0 L (C) 0 (D
    um grupo de fórmula (f) (h)
    CN
    CN _c?;_-5
    I I ou um grupo de fórmula geral CN
    -CH=C-CORg; -CH=CH-COR3; (a) (d) _4“ ?h
    ÍÇ) <z\ ^OE (i)
    -35em que
    Rg representa um grupo hidroxi ou amino e Ph repre senta o grupo fenilo;
    R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-j_-6 ou aícan0^í° c2 6'
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo ciano ou alouilo Cn -;
    1—b n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3; ou n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 quando Y representa um sistema representado pela fórmula (A); ou n representa zero ou o número 1 ou 2 quando Y representa um sistema de núcleos representados pelas fórmulas (B), (E), (F) ou (G); ou n representa zero ou 1 quando Y representa um sistema de núcleos representado pelas fórmulas (C) ou (D); em que cada um dos substituintes representados pelos símbolos R, ou pelo grupo de fórmula geral OR^ podem situar-se no grupo arilo ou no grupo heteroarilo dos sistemas de nú cleos bicíclicos de fórmulas (A), (E), (F) ou (G), enquanto apenas o núcleo benzénico pode conter subs tituintes no sistema bicíclico representado pela fórmula (B); e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se condensar um aldeído de fórmula ge ./-36 geral ^o (OR, ] na gual
    Y, R^, R2 e n tem os significados definidos antes, com um composto de fórmula NC-CH2~CN; NC-CH2-CSNH2;
    (b') (c ’) (e’)
    N-H (f’) (h* ) ou de fórmula geral NC-CH2-COR3; HOOC-CH2-COR3;
    (a1) (d’) _4
    Ph
    -37em que os símbolos R^ e Ph têm os significados definidos antes, e, eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I) e/ou, eventualmen te, de se converter um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e/ou, eventualmente, de se converter um sal em um composto livre e/ou, eventualmente, de se separar uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
  2. 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual Y represen ta um sistema monocíclico ou bicíclico escolhido entre os siste mas representados pelas fórmulas (A) a (G), definidas antes, R representa um grupo de fórmula geral (a), (b), (c), (d), (e), (i) ou (j), definida antes, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo 0χ_4 ou alcanoílo C2_4, R2 representa um átomo de hidrogénio; e n tem os significados definidos antes, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral (I) na qual Y represen
    38ta um sistema de núcleos bicíclicos de fórmula (A), (B) ou (E) definida antes, R representa um grupo de fórmula (a), (d), (e), (i) ou (j) definida antes, R^ e representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio e n representa zero ou 1, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pe lo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
  4. 4.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantida de eficaz compreendida entre 10 mg e 200- mg de um composto de fórmula geral (I) ou um seu sal, como componente activo, prepa rado de acordo com o processo descrito na reivindicação 1, com um veículo ou dissolvente aceitável sob o ponto de vista farma cêutico.
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