PL180795B1 - Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu - Google Patents
Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienuInfo
- Publication number
- PL180795B1 PL180795B1 PL95310148A PL31014895A PL180795B1 PL 180795 B1 PL180795 B1 PL 180795B1 PL 95310148 A PL95310148 A PL 95310148A PL 31014895 A PL31014895 A PL 31014895A PL 180795 B1 PL180795 B1 PL 180795B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- unbranched
- group
- alkyl group
- group containing
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Abstract
1. Pochodne cykloheksadienu o wzorach ogólnych 1a oraz 1b, w których: A oznacza grupe fenylowa, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawiona grupa nitrowa atomem chlorow- ca, grupa trifluorometylowa albo nierozgaleziona grupa alki- lowa zawierajaca do 6 atomów wegla, R1 oznacza nierozgaleziona grupe alkilowa zawie- rajaca do 8 atomów wegla, R2 i R3 maja takie samo lub rózne znaczenie i oznaczaja atom wodoru albo nierozgaleziona lub rozgaleziona grupe alkilowa zawierajaca do 6 atomów wegla, D oznacza nierozgaleziona grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca do 8 atomów wegla oraz ich sole. 4. Sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu o wzorach ogólnych 1 a oraz 1 b, w których........................... D oznacza nierozgaleziona grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca do 8, korzystnie do 6, a zwlaszcza 4 atomów we- gla, oraz ich soli, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogó- lnym 2, w którym A i D maja wyzej podane znaczenie oraz R1 , ma znaczenie podane uprzednio w odniesieniu do R, naj- pierw na drodze reakcji z amina o wzorze ogólnym 3, w któ- rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie prowadzonej w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci srodka pomocni- czego, wybranego sposród....................................................... Wzór 1 a Wzór 2 Wzór 3 Wzór 1b PL PL PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy pochodnych cykloheksadienu i sposobu ich wytwarzania. Związki te stosuje się do wytwarzania leków, zwłaszcza środków oddziaływujących na mózg.
Wiadomo już, że estry kwasu 3,6-cyklkoheksadieno-2-fenylo-l,3-dikarboksylowego odznaczają się działaniem hamującym skurcz mięśni [porównaj Chem. Phann. Buli., 39 (11) 2915-23,1991 oraz brytyjskie opisy patentowe nr 87-18906 870810 i 87-19441 870817].
Wynalazek dotyczy pochodnych cykloheksadienu o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową atomem chlorowca, grupą trifluorometylową albo nierozgałęzioną grupą alkilową zawierającą do 6 atomów węgla.
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 8 atomów węgla oraz ich soli.
Korzystnymi solami są fizjologicznie dopuszczalne sole stanowiące na ogół sole związków według wynalazku z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Korzystne są sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy lub kwas siarkowy albo sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas benzoesowy albo kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, fenylosulfonowy, toluenosulfonowy lub naftalenodisulfonowy.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, które bądź mają charakter obrazu i jego odbicia lustrzanego (enancjomery), bądź też nie mają tego charakteru (diastereomery).
Wynalazek dotyczy zarówno antypodów, jak i postaci racemicznych oraz mieszanin diastereomerów. Postacie racemiczne, podobnie jak diastereomery, można w znany sposób rozdzielić na stereoizomerycznie jednorodne składniki.
Korzystne są związki o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem fluoru, chloru, bromu, jodu, grupą trifluorometylową albo nierozgałęzioną grupą alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową, zawierającą do 4 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 6 atomów węgla oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są związki o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których :
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem fluoru, chloru, bromu, jodu, grupą trifluorometylową lub metylową,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową, zawierającą do 3 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 4 atomów węgla oraz ich sole.
Ponadto wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że
180 795 związki o wzorze ogólnym 2, w którym A i D mają wyżej podane znaczenie oraz R1' ma znaczenie podane uprzednio w odniesieniu do R1 najpierw na drodze reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3 w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności środka pomocniczego, wybranego spośród organicznych kwasów suflonowych lub bezwodnych kwasów nieorganicznych, przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 4, w którym A, D, Rr, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie oraz na drugim etapie poddaje się je reakcji odszczepienia wody, prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady i w obecności środka odszczepiającego wodę, a utworzone w wyniku tej reakcji izomery z wiązaniami podwójnymi rozdziela się metodą chromatograficzną i/hib na drodze krystalizacji.
Sposób według wynalazku przykładowo ilustruje załączony schemat.
Jako rozpuszczalnik w obydwu etapach sposobu nadaję się wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianom w warunkach reakcji. Zalicza się do nich korzystnie elkohole takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, albo etery takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego, acetonitryl, albo amidy takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, albo chlorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, czterochlorek węgla, albo węglowodory takie jak benzen lub toluen, albo pirydyna. Można też stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników. Na pierwszym etapie szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen, a na drugim etapie - pirydyna.
Aminę stosuje się na ogół w ilości 1-5 moli, korzystnie 1-2 mole w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze ogólnym 2.
Jako środki pomocnicze w reakcji związków o wzorze ogólnym 2 stosuje się organiczne kwasy sulfonowe takie jak kwas p-toluenosulfonowy, albo bezwodne kwasy nieorganiczne takie jak kwas fosforowy lub kwas siarkowy. Korzystny jest wodzian kwasu p-toluenosulfonowego. Środek pomocniczy dodaje się w ilości 0,1-1 mol, korzystnie 0,1-0,2 mola w przeliczeniu na 1 mol związku o wzorze ogólnym 3 i związku o wzorze ogólnym 2.
Reakcję z aminami o wzorze ogólnym 3 prowadzi się na ogół w temperaturze 10°C 150°C, korzystnie 40°C - 80°C. Reakcję można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym bądź też pod ciśnieniem zmniejszonym lub zwiększonym (np. w zakresie 0,05 - 0,3 MPa). Zwykle stosuje się ciśnienie atmosferyczne.
Jako środki pomocnicze w reakcji związków o wzorze 4 nadają się karbodiimidy takie jak na przykład diizopropylokarbodiimid, dicykloheksylokarbodiimid lub chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu, albo związki karbonylowe takie jak karbonylodiimidazol, albo związki 1,2-oksazoliowe takie jak 3-sulfonian 2-etylo-5-fenylo-l,2-oksazoliowy, albo bezwodnik kwasu propanofosfonowego, albo chloromrówczan izobutylu, albo heksafluorofosforan benzotriazoliloksy-tris-(dimetyloamino)fosfoniowy, albo amid difenylowego estru kwasu fosforowego, albo chlorek kwasu metanosulfonowego, albo chlorek tionylu, bezwodnik kwasu trifluorooctowego, ewentualnie w obecności zasad takich jak trietyloamina, pirydyna lub N-etylomorfolina lub N-metylopiperydyna lub dicykloheksylokarbodiimid i N-hydroksysukcynoimid, wodorotlenek alkoksykarbonylosulfonylotrialkiloamoniowy, układ bezwodnik octowy(NaOAc) kwas fosforowy, kwasy mineralne takie jak na przykład kwas siarkowy, albo organiczne kwasy sulfonowe takie jak na przykład kwas p-toluenosulfonowy. Korzystny jest układ chlorek tionylu/pirydyna.
Reakcję związków o wzorze ogólnym 4 prowadzi się na ogół w temperaturze od 0°C do 150°C, korzystnie od 30°C do 80°C. Reakcję można realizować pod ciśnieniem atmosferycznym bądź też pod ciśnieniem zmniejszonym lub zwiększonym (np. w zakresie 0,05-0,3 MPa) Na ogół stosuje się ciśnienie atmosferyczne.
Postacie enancjomerycznie czyste otrzymuje się np. w taki sposób, że mieszaninę diastereomerów związków o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których R1 oznacza optycznie czynną resztę estrową rozdziela się znaną metodą i następnie bądź bezpośrednio poddaj e
180 795 transestryfikacji bądź też najpierw wytwarza się chiralne kwasy karboksylowe i później, w wyniku estryfikacji, uzyskuje się enancjomerycznie czyste związki.
Rozdzielanie diastereomerów prowadzi się na ogół bądź metodą krystalizacji frakcyjnej, bądź metodą chromatografu kolumnowej, bądź też na drodze podziału według Craiga. W każdym konkretnym przypadku trzeba zadecydować, jaki sposób da optymalne wyniki; niekiedy celowe jest łączenie poszczególnych metod. Zwłaszcza korzystne jest rozdzielanie metodą krystalizacji albo na drodze podziału według Craiga, względnie połączenie obu tych sposobów.
Związki enancjomerycznie czyste można również otrzymać z racemicznego estru metodą chromatograficzną z zastosowaniem fazy chiralnej.
Aminy o wzorze ogólnym 3 są znane.
Związki o wzorze ogólnym 4 są znane lub można je na przykład wytworzyć w wyżej opisany sposób.
Związki o wzorze ogólnym 2 są znane lub można je na przykład wytworzyć w taki sposób, że aldehyd o wzorze ogólnym 5, w którym A ma wyżej podane znaczenie, poddaje się w rozpuszczalniku organicznym i w obecności zasady reakcji z dwoma równoważnikami związku o wzorze ogólnym 6, w którym R1' ma wyżej podane znaczenie.
Jako rozpuszczalniki nadają się wszystkie obojętne rozpuszczalniki organiczne nie ulegające przemianom w warunkach reakcji. Należą do nich korzystnie alkohole takie jak metanol, etanol, propanol lub izopropanol, albo etery takie jak eter dietylowy, dioksan, tetrahydrofuran, eter dimetylowy glikolu etylenowego albo eter dimetylowy glikolu dietylenowego, acetonitryl, lub amidy takie jak heksametylotriamid kwasu fosforowego lub dimetyloformamid, albo kwas octowy, albo chlorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu lub czterochlorek węgla, albo węglowodory takie jak benzen lub toluen. Można też stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników. Szczególnie korzystny jest etanol i metanol.
Jako zasady nadają się na ogół wodorki lub alkoholany metali alkalicznych takie jak na przykład wodorek sodu lub tert.butanolan potasu, albo cykliczne aminy takie jak na przykład piperydyna lub dimetyloaminopirydyna, albo C]-C4-alkiloaminy takie jak na przykład trietyloamina. Korzystną zasadąjest piperydyna.
Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem atmosferycznym bądź też pod ciśnieniem zmniejszonym lub zwiększonym (np. w zakresie 0,05 - 0,3 MPa). Z reguły stosuje się ciśnienie atmosferyczne.
Temperatura reakcji może zmieniać się w szerokim zakresie. Na ogół stosuje się temperaturę od +10°C do +150°C, korzystnie od +20°C do +100°C, a zwłaszcza temperaturę wrzenia użytego rozpuszczalnika.
Związki o wzorach ogólnych 5 i 6 są jako takie znane lub można je wytworzyć według typowych sposobów.
Związki o wzorach ogólnych la oraz Ib według wynalazku wykazują cenny zespół oddziaływań farmakologicznych. Są one modulatorami selektywnymi w stosunku do zależnych od wapnia kanałów potasowych o dużej przewodności, [kanały BK (Ca)], zwłaszcza w ośrodkowym układzie nerwowym.
Ze względu na właściwości farmakologiczne, związki te można stosować do wytwarzania leków służących do leczenia chorób prowadzących do zwyrodnienia ośrodkowego układu nerwowego, w razie występowania demencji takiej jak demencja wielozawałowa - MID, pierwotna demencja zwyrodniająca - PDD, przedstarcza i starcza demencja typu choroby Alzheimera, demencja uwarunkowana przez HIV i inne postacie demencji, do leczenia choroby Parkinsona, amiotroficznego stwardnienia słupów bocznych rdzenia jak również stwardnienia rozsianego i niedokrwistości sierpowatokrwinkowej. Ponadto te substancje czynne nadają się do leczenia starczego zakłócenia czynności mózgu, mózgowego zespołu psychoorganicznego (HOPS, Organie Brain Syndrom - OBS) oraz starczego zakłócenia pamięci (Age Associated Memory Impairment - AAMI).
180 795
Są one przydatne w profilaktyce i zwalczaniu następstw zaburzeń dopływu krwi do mózgu, takich jak niedokrwienie mózgu, udar mózgu lub urazy czaszkowo-mózgowe, i krwotoków podpajęczynówkowych. Są one cenne w leczeniu depresji i psychoz, np. schizofrenii. Ponadto nadają się do leczenia zakłóceń nerwowo-wewnątrzwydzielniczego wydzielania oraz nerwowo-przenoszonego wydzielania i związanych z tym zaburzeń zdrowotnych, takich jak psychoza, alkoholizm, nadużywanie leków, narkomania i chorobliwy brak łaknienia. Dalsze obszary zastosowań to leczenie migren, zakłóceń snu i neuropatii. Są one też przydatne jako środek przeciwbólowy. Substancje czynne nadają się również do leczenia zaburzeń układu odpornościowego, zwłaszcza rozrostu limfocytów T, oraz wpływają na mięśnie gładkie, szczególnie macicy, pęcherza moczowego i dróg oskrzelowych, nadając się do leczenia związanych z tym chorób, takich jak np. astma i niemożność utrzymania moczu, jak również do leczenia podwyższonego ciśnienia krwi, arytmii, anginy i cukrzycy.
Odpływ rubidu86 z komórek glejaka C6-BU1
Test prowadzi się zgodnie z metodą opisaną przez Tasa i innych [Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)], wprowadzając do niej nieistotne zmiany. Stosuje się przy tym komórki glejaka C6-BU1 szczura. Na podstawie danych uzyskanych metodą scyntylacyjną w fazie ciekłej oblicza się wywołane przez jonomycynę zwiększenie odpływu w porównaniu z odpływem bazowym i przyjmuje je za 100%. Stymulację w obecności substancji badanej odnosi się do tej wartości.
Ze związków według wynalazku wytwarza się preparaty farmaceutyczne zawierające, obok obojętnych, nietoksycznych farmaceutycznie odpowiednich środków pomocniczych i nośników, jeden lub kilka związków o wzorze ogólnym la lub lb, bądź też składające się z jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze ogólnym la lub lb.
Zawartość substancji czynnej o wzorze ogólnym la lub lb w tych preparatach powinna wynosić 0,1-99,5% wagowych, korzystnie 0,5-95% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę mieszaniny. Oprócz substancji czynnych o wzorze ogólnym la lub lb preparaty farmaceutyczne mogą też zawierać inne farmaceutyczne substancje czynne.
Przedstawione powyżej preparaty farmaceutyczne można wytwarzać w zwykły sposób według znanych metod, na przykład z zastosowaniem jednego lub kilku środków pomocniczych i nośników.
Na ogół, w celu osiągnięcia pożądanych wyników, okazało się korzystne podawanie jednej lub kilku substancji czynnych o wzorze ogólnym la lub lb w łącznej ilości wynoszącej od około 0,01 do około 100 mg/kg, a bardziej korzystne w łącznej ilości wynoszącej od około 1 mg/kg do 50 mg/kg masy ciała w ciągu 24 godzin, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek. Może jednak być korzystne odstąpienie od powyższych ilości, a to w zależności od rodzaju i masy ciała leczonego obiektu, indywidualnej reakcji na lek, rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia, rodzaju preparatu i sposobu jego dawkowania, jak również czasu i przerw w podawaniu preparatu.
Przykłady. Mieszaniny wymywające a - chlorek metylenu: AcOEt =10:1 b - chlorek metylenu: MeOH =10:1 c - PE : AcOEt = 7:3 (PE = eter naftowy) d-PE: AcOEt =1:1
Związki wyjściowe
Przykład I. Ester dietylowy kwasu 4-hydroksy-4-metylo-2-(3-nitrofenylo)-6-okso-cykloheksano-l,3-dikarboksylowego o wzorze 7
W 300 ml etanolu rozpuszcza się 45,3 g (0,3 mola) 3-nitrobenzaldehydu oraz 78 g (0,6 mola) acetylooctanu etylu i do roztworu dodaje się 6 ml piperydyny. Całość miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin, odsącza wytrącony osad i krystalizuje go z etanolu. Otrzymuje się 85,4 g (72% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.
180 795
Przykład II. Esterdietylowykwasu6-hydroksy-6-metylo-4-metyloamino-2-(3 -nitrofeny lo)-cy kloheks-3 -eno-1,3-dikarboksylowego o wzorze 8
Wariant A. W 100 ml toluenu rozpuszcza się 3,9 g (10 mmoli) związku z przykładu I i do roztworu dodaj e 0,2 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Całość ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w warunkach wydzielania wody i wprowadza metyloaminę. Układ zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizuje pozostałość z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 400 mg (10% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku.
Wariant B. W 200 ml etanolu rozpuszcza się 19,7 g (50 mmoli) związku z przykładu I i dodaj e 30 ml 11 n metanolowego roztworu metyloaminy oraz 1 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Całość miesza się w temperaturze 60-65°C w ciągu 2 godzin, zatęża i pozostałość oczyszcza chromatograficznie na 100 g żelu krzemionkowego, wymywając chlorkiem metylenu. Eluat zatęża się i pozostałość krystalizuje z eteru diizopropylowego. Otrzymuje się 17,0 g (84% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku o temperaturze topnienia 112°C (z eteru diizopropylowego).
Przykład wytwarzania
Przykład III. Esterdietylowykwasu4-metylo-6-metyloamino-2-(3-nitrofenylo)cykloheksa-3,6-dieno-l,3-dikarboksylowego o wzorze 9
Do 30 ml pirydyny wprowadza się 2,5 g (6,2 mmoli) związku z przykładu II, ogrzewa do temperatury 80°C i dodaje 0,95 g (80 mmoli) chlorku tionylu. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze przez 20 minut, następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 20 minut i zatęża. Pozostałość wprowadza się do mieszaniny chlorek metylenu/woda, oddziela fazę organiczną, odwadnia ją nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, wymywając mieszaniną chlorek metylenu: octan etylu = 20:1, i krystalizuje z mieszaniny izopropanol/n-heptan. Otrzymuje się 0,8 g (33% wydajności teoretycznej) wymienionego w tytule związku. Powstające przy tym izomery z wiązaniami podwójnymi rozdziela się metodą chromatograficzną i/lub na drodze krystalizacji. Podobne wydajności odnoszą się do wyodrębnionych produktów.
Przykłady IV i V. Ester dimetylowy kwasu
4-metylo-6-metyloamino-2-(4-trifluorometylo-fenylo) cykloheksa-3,6-dieno-1,3 -dikarboksy lowego o wzorze 10
Ester dimetylowy kwasu
6-metylo-4-metyloamino-2-(4-trifluorometyło-fenylo) cykloheksa-3,5-dieno-1,3-dikarboksylowego o wzorze 11
W 100 ml pirydyny ogrzewa się do temperatury 60°C 10,0 g (25 mmoli) estru dimetylowego kwasu 6-hydroksy-6-metylo-4-metyloamino-2-(4-trifluorometylo-fenylo)cykloheks-3-eno-1,3-dikarboksylowego (wytworzonego w sposób analogiczny jak w przykładzie II) i dodaje 2,5 ml chlorku tionylu. Całość miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 10 minut, zatęża, pozostałość wprowadza do chlorku metylenu, trzykrotnie przemywa wodą, odwadnia i zatęża. Pozostałość oczyszcza się z grubsza na 200 g żelu krzemionkowego (wymywając mieszaniną eter naftowy : octan etylu = 3:1) i następnie rozdziela na dwie frakcje metodą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (MPLC), eluując mieszaniną chlorek metylenu: octan etylu = 30:1. W wyniku krystalizacji z układu eter dietylowy/eter naftowy otrzymuje się 224 mg
180 795 (2,3% wydajności teoretycznej) estru dimetylowego kwasu 4-metylo-6-metyloamino-2-(4-trifhiorometylo-fenylo)cykloheksa-3,6-dieno-l ,3-dikarboksylowego (izomer niepolamy o wzorze 10). Z frakcji drugiej wytrąca się z octanu etylu 2,29 g (22% wydajności teoretycznej) izomeru polarnego - estru dimetylowego kwasu 6-metylo-4-metyloamino-2-(4-trifluorometylo-fenylo)cykloheksa-3,5-dieno-l,3-dikarboksylowego w postaci chlorowodorku o wzorze 11; Rf = 0,47 (c).
W sposób analogiczny jak opisany powyżej wytwarza się związki przedstawione w tabelach li2.
Claims (4)
1. Pochodne cykloheksadienu o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca, grupą trifluorometylową albo nierozgałęzioną grupą alkilową zawierającą do 6 atomów węgla,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 8 atomów węgla oraz ich sole.
2. Pochodne cykloheksadienu według zastrz. 1, w których:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem fluoru, chloru, bromu, jodu, grupą trifluorometylową albo nierozgałęzioną grupą alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 6 atomów węgla, oraz ich sole.
3. Pochodne cykloheksadienu według zastrz. 1, w których:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem fluoru, chloru, bromu, jodu, grupą trifluorometylową lub grupą metylową,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 4 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 3 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 4 atomów węgla, oraz ich sole.
4. Sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu o wzorach ogólnych la oraz Ib, w których:
A oznacza grupę fenylową, ewentualnie 1-2-krotnie jednakowo podstawioną grupą nitrową, atomem chlorowca, grupą trifluorometylową albo nierozgałęzioną grupą alkilową zawierającą do 6 atomów węgla, korzystnie do 4 atomów węgla, a zwłaszcza grupą metylową,
R1 oznacza nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 8, korzystnie do 6, a zwłaszcza do 4 atomów węgla,
R2 i R3 mają takie samo lub różne znaczenie i oznaczają atom wodoru albo nierozgałęzioną lub rozgałęzioną grupę alkilową zawierającą do 6, korzystnie do 4, a zwłaszcza do 3 atomów węgla,
D oznacza nierozgałęzioną grupę alkoksykarbonylową zawierającą do 8, korzystnie do 6, a zwłaszcza 4 atomów węgla, oraz ich soli, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 2, w którym A i D mają wyżej podane znaczenie oraz R1, ma znaczenie podane uprzednio w odniesieniu do R, najpierw na drodze reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku i w obecności środka pomocniczego, wybranego spośród organicznych kwasów sulfonowych lub bezwodnych kwasów nieorganicznych, przeprowadza się w związki o wzorze ogólnym 4, w którym A, D, R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie oraz na drugim etapie poddaje się je reakcji odszczepienia wody, prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady,
180 795 i w obecności środka odszczepiającego wodę, a utworzone w wyniku tej reakcji izomery z wiązaniami podwójnymi rozdziela się metoda chromatograficzną i/lub na drodze krystalizacji.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4430090A DE4430090A1 (de) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Cyclohexadienderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL310148A1 PL310148A1 (en) | 1996-03-04 |
| PL180795B1 true PL180795B1 (pl) | 2001-04-30 |
Family
ID=6526495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95310148A PL180795B1 (pl) | 1994-08-25 | 1995-08-23 | Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5530014A (pl) |
| EP (1) | EP0698597B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0859581A (pl) |
| KR (1) | KR960007546A (pl) |
| CN (1) | CN1062552C (pl) |
| AT (1) | ATE176903T1 (pl) |
| CA (1) | CA2156674A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286973B6 (pl) |
| DE (2) | DE4430090A1 (pl) |
| DK (1) | DK0698597T3 (pl) |
| EE (1) | EE9500054A (pl) |
| ES (1) | ES2129714T3 (pl) |
| FI (1) | FI953955A (pl) |
| GR (1) | GR3029668T3 (pl) |
| HU (1) | HU215594B (pl) |
| IL (1) | IL115028A (pl) |
| NO (1) | NO307998B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ272829A (pl) |
| PH (1) | PH31390A (pl) |
| PL (1) | PL180795B1 (pl) |
| RU (1) | RU2155748C2 (pl) |
| SI (1) | SI0698597T1 (pl) |
| SK (1) | SK281352B6 (pl) |
| TW (1) | TW321632B (pl) |
| ZA (1) | ZA957114B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050075359A1 (en) * | 2003-03-14 | 2005-04-07 | Rikako Kono | Large conductance calcium-activated K channel opener |
| CN103408445B (zh) * | 2013-07-22 | 2015-06-17 | 安徽师范大学 | 一种芳胺类衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4187316A (en) * | 1978-01-12 | 1980-02-05 | Merrell Toraude Et Compagnie | Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives |
| JPH02129A (ja) * | 1987-08-10 | 1990-01-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
-
1994
- 1994-08-25 DE DE4430090A patent/DE4430090A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-08-08 TW TW084108219A patent/TW321632B/zh active
- 1995-08-14 SI SI9530223T patent/SI0698597T1/xx unknown
- 1995-08-14 DK DK95112761T patent/DK0698597T3/da active
- 1995-08-14 EP EP95112761A patent/EP0698597B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-14 AT AT95112761T patent/ATE176903T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-14 DE DE59505138T patent/DE59505138D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-14 ES ES95112761T patent/ES2129714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-18 US US08/516,679 patent/US5530014A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-18 JP JP7232034A patent/JPH0859581A/ja active Pending
- 1995-08-22 CA CA002156674A patent/CA2156674A1/en not_active Abandoned
- 1995-08-22 NZ NZ272829A patent/NZ272829A/en unknown
- 1995-08-22 IL IL11502895A patent/IL115028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-23 PL PL95310148A patent/PL180795B1/pl unknown
- 1995-08-23 FI FI953955A patent/FI953955A/fi unknown
- 1995-08-23 PH PH51184A patent/PH31390A/en unknown
- 1995-08-24 SK SK1045-95A patent/SK281352B6/sk unknown
- 1995-08-24 EE EE9500054A patent/EE9500054A/xx unknown
- 1995-08-24 KR KR1019950026299A patent/KR960007546A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-08-24 CZ CZ19952173A patent/CZ286973B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 NO NO953320A patent/NO307998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 ZA ZA957114A patent/ZA957114B/xx unknown
- 1995-08-24 RU RU95114390/04A patent/RU2155748C2/ru active
- 1995-08-25 CN CN95116626A patent/CN1062552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-25 HU HU9502502A patent/HU215594B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-27 US US08/624,779 patent/US5652264A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-12 GR GR990400752T patent/GR3029668T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ361392A3 (en) | Novel azaheterocyclylmethyl-chromans | |
| US6194428B1 (en) | Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system | |
| CZ219895A3 (en) | The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments | |
| US5861394A (en) | Use of N-substituted phenothiazines | |
| US6121284A (en) | 2,3-bridged 1,4-dihydropyridines, and their use as medicaments | |
| WO2009092284A1 (zh) | 苯并环庚烯类衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| JP3162523B2 (ja) | ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体 | |
| HUT70488A (en) | Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions | |
| JPH10502649A (ja) | ジオキソ−チオピラノ−ピリジン−カルボン酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用 | |
| CZ322492A3 (en) | Triazaspirodecanone-methyl chromans | |
| US5130487A (en) | Aminopropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| PL180795B1 (pl) | Pochodne cykloheksadienu i sposób wytwarzania pochodnych cykloheksadienu | |
| US5874462A (en) | Use of substituted 6-amino-4H-pyrans | |
| KR102239776B1 (ko) | (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형 | |
| US5990121A (en) | Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments | |
| CZ239496A3 (en) | Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US5719181A (en) | Use of acyl-substituted aminopyrans | |
| JP2000507562A (ja) | ジメチル―置換シクロヘキサンジエン誘導体 | |
| SK47794A3 (en) | Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds | |
| CN116535424A (zh) | 作为malt1抑制剂的三并环化合物及其药物组合物和应用 | |
| JPH107675A (ja) | 新規なイソキノリン誘導体又はその塩 | |
| JPH0859654A (ja) | 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法 |