CZ286973B6 - Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised. - Google Patents

Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised. Download PDF

Info

Publication number
CZ286973B6
CZ286973B6 CZ19952173A CZ217395A CZ286973B6 CZ 286973 B6 CZ286973 B6 CZ 286973B6 CZ 19952173 A CZ19952173 A CZ 19952173A CZ 217395 A CZ217395 A CZ 217395A CZ 286973 B6 CZ286973 B6 CZ 286973B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
straight
branched alkyl
group
formula
Prior art date
Application number
CZ19952173A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ217395A3 (en
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Hans-Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Hartmund Dr Wollweber
Henning Dr Sommermeyer
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Vry Jean Marie Viktor Dr De
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ217395A3 publication Critical patent/CZ217395A3/cs
Publication of CZ286973B6 publication Critical patent/CZ286973B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Amplifiers (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Deriváty cyklohexadienu, způsob jejich výroby, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů cyklohexadienu, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako cerebrálně účinných prostředků.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že estery kyseliny 3,6-cyklohexadien-2-fenyl-l,3-dikarboxylové mají účinky inhibující kontrakci svalů (viz Chem. Pharm. Bull., 39(11), 2915 - 2923, 1991; GB 87-18906 870810/GB 87-19441 870817).
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou deriváty cyklohexadienu obecného vzorce la a Ib
ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou , alkylthio nebo alkoylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy,
R2aR3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
D značí nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 8 uhlíkovými atomy
a jejich soli.
Výhodné soli jsou fyziologicky neškodné soli. Toto jsou všeobecně soli sloučenin podle předloženého vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina
- 1 CZ 286973 B6 mléčná, kyselina benzoová nebo kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoizomemích formách, které se chovají buď jako obraz a zrcadlový obra (enantiomery) nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i směsí diastereomerů. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoizomemě jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, ve kterém
A značí fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jsou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětveno alkylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
D značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib, ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, cyklohexylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methylthioskupinou nebo methoxyskupinou,
Rl značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
3
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 3 uhlíkovými atomy a
D značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby derivátů cyklohexadienu obecného vzorce Ia a Ib, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II,
-2CZ 286973 B6
(Π) ve kterém mají A a D výše uvedený význam a
R1 má význam uvedený výše pro R1, ale neznačí vodíkový atom, převedou nejprve reakci s aminy obecného vzorce III
R2R3NH (III), ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti pomocného činidla na sloučeniny obecného vzorce IV
(IV) ve kterém mají A, D, R1, R2 a R3 výše uvedený význam, a ve druhém kruhu se tyto nechají reagovat v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti báze a za přítomnosti vodu odlučujícího pomocného prostředku, a při tom vznikající izomery s dvojnou vazbou se dělí pomocí chromatografie a/nebo krystalizace, a v případě, že R1 = H, se estery pomocí obvyklých způsobů hydrolyzují, a v případě, že R2 a/nebo R3 neznačí vodík, provádí se alkylace nebo acylace.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schématu.
-3CZ 286973 B6
i iT ^no2
+ HjCjO jC 11 1 xCO2C2Hs
1
|
ch3
Jako rozpouštědla jsou pro oba reakční kroky vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid a tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen, nebo také pyridin. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést toluen pro první krok a pyridin pro druhý krok.
Amin se všeobecně používá v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II.
Jako pomocné prostředky jsou pro reakci sloučenin obecného vzorce II všeobecně organické sulfonové kyseliny, jako je například kyselina p-toluensulfonová, nebo bezvodé minerální kyseliny, jako je například kyselina fosforečná nebo kyselina sírová. Výhodný je hydrát kyseliny p-toluensulfonové.
Pomocné prostředky se používají v množství 0,1 až 1 mol, výhodně 0,1 až 0,2 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce III a II.
Reakce s aminy obecného vzorce III se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně 40 °C až 80 °C.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, ale také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako pomocné prostředky pro reakci se sloučeninami obecného vzorce IV jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimid-hydrochlorid, karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyll,2-oxazolium-3-sulfonát a dále anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchloroformiát,
-4CZ 286973 B6 benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, difenylesteramid kyseliny fosforečné, chlorid kyseliny methansulfonové, thionylchlorid a anhydrid kyseliny trifluoroctové, popřípadě za přítomnosti bází, jako je například triethylamin, pyridin, N-ethylmorfolin, Nmethylpiperidin, dicyklohexylkarbodiimid, N-hydroxysukcinimid, nebo alkoxykarbonylsulfonyltrialkylamoniumhydroxidy, nebo směsi acetanhydrid/NaOAc/kyselina fosforečná nebo minerálních kyselin, jako je například kyselina sírová, nebo organických sulfonových kyselin, jako je například kyselina p-toluensulfonová. Jako výhodnou je možno uvést směs thionylchloridu a pyridinu.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně 30 °C až 80 °C.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, ale také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou rovněž vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo chlorbenzen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsufoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Jako obzvláště výhodný je možno uvést dimethylformamid.
Jako báze jsou vhodné všeobecně hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, nebo terc.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin a alkylamin s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Obzvláště výhodný je hydrid sodný.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně 20 °C až 100 °C a obzvláště při teplotě místnosti.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C, výhodně při teplotě místnosti až 100 °C.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Báze se všeobecně používají v množství 1 až 5 mol, výhodně 1 až 2 mol, vztaženo najeden mol alkylované sloučeniny.
Jako báze pro acylaci jsou vhodné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý, uhličitan alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, uhličitany kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan vápenatý, nebo organické aminy, například trialkylaminy s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je triethylamin, dále heterocykly, jako je pyridin, methylpiperidin, piperidin nebo morfolin. Obzvláště výhodný je triethylamin.
Jako rozpouštědla pro acylaci jsou rovněž vhodná obvyklá inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen nebo chlorbenzen,
-5CZ 286973 B6 uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan nebo ropné frakce a dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Stejně tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel nebo odpovídající acylační činidlo jako rozpouštědlo. Jako obzvláště výhodný je možno uvést acetanhydrid a pyridin.
Acylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 120 °C, výhodně při teplotě 30 °C až 90 °C a za normálního tlaku.
Zmýdelnění esterů karboxylových kyselin se provádí pomocí obvyklých metod tak, že se ester zpracovává v inertních rozpouštědlech obvyklými bázemi.
Jako báze pro zmýdelnění jsou vhodné obvyklé anorganické báze. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid bamatý nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný a hydroxid draselný.
Jako rozpouštědla pro zmýdelnění je vhodná voda nebo pro zmýdelnění obvyklá organická rozpouštědla. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, nebo ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan, dále také dimethylformamid a dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodné jsou alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 80 °C.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Enantiomemě čisté formy se získají například tak, že se směsi diastereomerů sloučenin obecného vzorce Ia, Ib, ve kterém R1 značí opticky aktivní esterový zbytek, rozdělí pomocí obvyklých metod, potom se buď přímo reesterifikuje, nebo se nejprve vyrobí chirální karboxylové kyseliny a potom se esterifikací s odpovídajícími alkoholy vyrobí enantiomemě čisté sloučeniny.
Dělení diastereomerů se provádí všeobecně buď frakcionovanou krystalizací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Jaký způsob je optimální se musí zjišťovat případ od případu, mnohdy je ale účelné využít kombinace jednotlivých postupů. Obzvláště výhodné je dělení krystalizací nebo podle Craiga, popřípadě kombinace obou metod.
Enantiomemě čisté sloučeniny jsou také dostupné chromatografií racemických esterů na chirální fázi.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé, nebo se mohou vyrobit jak je výše popsáno.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou vyrobit například tak, že se nechají reagovat aldehydy obecného vzorce V
A-CHO (V), ve kterém má A výše uvedený význam,
-6CZ 286973 B6 se dvěma ekvivalenty sloučenin obecného vzorce VI
H3C-CO-CH2-COOR1’ (VI), ve kterém má R1 výše uvedený význam, v organickém rozpouštědle a za přítomnosti báze.
Jako rozpouštědla jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran glykoldimethylether nebo diethylenglykoldimethylether, dále také acetonitril, amidy, jako je například triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid, kyselina octová, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid nebo tetrachlormethan, nebo uhlovodíky, jako je například benzen nebo toluen. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodné je methylalkohol a ethylalkohol.
Jako báze jsou vhodné všechny hydridy nebo alkoholáty alkalických kovů, jako je například hydrid sodný nebo terc.-butylát draselný, nebo cyklické aminy, jako je například piperidin, dimethylaminopyridin nebo alkylaminy s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylech, jako je například triethylamin. Výhodný je piperidin.
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje při teplotě v rozmezí 10 °C až 150 °C, výhodně při teplotě 20 °C až 100 °C, obzvláště při teplotě varu použitého rozpouštědla.
Reakce se mohou provádět při normálním tlaku, je však ale možno pracovat také za tlaku zvýšeného nebo sníženého, například v rozmezí 0,05 až 0,3 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Sloučeniny obecného vzorce V a VI jsou o sobě známé, nebo se mohou vyrobit pomocí obvyklých metod.
Sloučeniny obecného vzorce Ia a Ib podle předloženého vynálezu se vyznačují nepředpokládatelným cenným spektrem účinku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou modulátory se selektivitou pro kaliové kanály velké vodivosti závislé na vápníku (BK(Ca)-kanály), obzvláště v centrálním nervovém systému.
Na základě svých farmakologických vlastností se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro výrobu léčiv pro ošetření centrálně degenerativních onemocnění, jako je například výskyt demence (Multiinfarktdemenz (MID), primárně degenerativní demence (PDD), presenilní a senilní demence typu Alzheimerovy choroby, HlV-demence a jiné formy demence), Parkinsonova nemoc nebo amyotrofícká lateralskleróza, jakož i sklerosa multiplex a srpkovitá anemie.
Dále jsou uvedené účinné látky vhodné pro ošetření poruch výkonu mozku ve stáří, mozkově organického prychosyndromu (HOPS, Organic brain syndrom, OBS), a stářím způsobených poruch paměti (age associated mentory impairment, AAMI).
Účinné látky podle předloženého vynálezu jsou cenné pro profylaxi a léčení následků poruch prokrvení mozku, jako jsou mozkové ischemie, případy mrtvice, lebečních-mozkových traumat a subarachnoidálního krvácení.
-7CZ 286973 B6
Dále jsou cenné pro aplikaci při depresích a psychosách, například schizofrenii. Kromě toho jsou vhodné pro aplikaci při poruchách neuroendokrinních sekrecí, jakož i neurotransmitersekrecích a stím spojených zdravotních poruchách, jako jsou mánie, alkoholismus, drogová závislosti, náruživost nebo chorobný přístup k jídlu. Dalšími možnostmi aplikace je ošetření migrén, poruch spánku a neuropatií. Kromě toho jsou vhodné jako prostředky proti bolestem.
Účinné látky jsou dále vhodné pro ošetření poruch imunitního systému, obzvláště proliferace Tlymfocytů a pro ovlivnění hladkého svalstva, obzvláště dělohy, močového měchýře a bronchiálního traktu a pro ošetření stím spojených onemocnění, jako je například astma, urinámí inkontinence a pro ošetření vysokého krevního tlaku, arytmie, angína a diabetes.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných látek a nosičů obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce Ia a Ib, nebo z jedné nebo několika takových účinných látek sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce Ia a Ib jsou v těchto prostředcích přítomny v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek obecného vzorce Ia a Ib mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jiné farmaceuticky účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrábět obvyklými způsoby podle známých metod, například za použití pomocné látky nebo látek a nosiče nebo nosičů.
Všeobecně se ukázalo pro dosažení požadovaných výsledků jako výhodné podávat účinné látky obecného vzorce Ia a Ib v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg, výhodně asi 1 mg/kg až 50 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek.
Může být případně výhodné od výše uváděných množství upustit, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popřípadě na typu aplikace, na tíži onemocnění, ale také na individuální snášenlivosti vůči medikamentu, popřípadě na druhu a typu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu, při kterém aplikace probíhá.
Hodnocení účinku se provádí pomocí následujícího testu:
86Rubidium-eflux z C6-BUl-glioma-buněk
Pokusy se provádějí s nepatrnými změnami podle metody, popsané Tas a kol. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, /1988/). K tomu se používají krysí C6-BUl-glioma-buňky.
Z dat zjištěných ze scintilace kapaliny se vyčte přes basální eflux ionomycinem vyvolané zvýšení efluxu a stanoví se jako 100 %. Stimulace za přítomnosti zkoušených látek se potom vztahuje na tuto hodnotu.
Příklady provedení vynálezu
Směsi pohyblivých fází:
a: methylenchlorid/ethylacetát: 10:1 b: methylenchlorid/methylalkohol: 10:1 c: PE/ethylacetát: 7:3
-8CZ 286973 B6
Výchozí sloučeniny
Příklad I
Diethylester kyseliny 4-hydroxy-4-methyl-2-(3-nitrofenyl)-6-oxo-cyklohexan-l ,3-dikarbo-
xylové 1 XNO2
1
h5c2o2c. xCO2C2H5
^0
HO
45,3 g (0,3 mol) 3-nitrobenzaldehydu a 78 g (0,6 mol) ethylesteru kyseliny acetoctové se rozpustí ve 300 ml ethylalkoholu a smísí se se 6 ml piperidinu. Potom se reakční směs míchá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C, vysrážená pevná látka se odsaje a překrystaluje se z ethylalkoholu. Získá se takto 85,4 g v názvu uvedené sloučeniny (výtěžek 72 %).
Příklad II
Diethylester kyseliny 6-hydroxy-6-methyl-4-methylamino-2-(3-nitrofenyl)-cyklohex-3-en1,3-dikarboxy lové
Varianta A
3,9 g (10 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 100 ml toluenu a smísí se s 0,2 g pTsOHhydrátu. Reakční směs se zahřívá po dobu 4 hodin k varu pod zpětným chladičem za podmínek odlučování vody a zavádí se methylamin. Směs se potom zahustí ve vakuu a získaný zbytek se překrystalizuje z diisopropyletheru. Získá se takto 400 mg (10% teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Varianta B
19,7 g (50 mmol) sloučeniny z příkladu I se rozpustí ve 200 ml ethylalkoholu a smísí se se 30 ml 11 N methanolického roztoku methylaminu a s 1 g TsOH-hydrátu. Potom se reakční směs míchá po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí 60 až 65 °C. Po zahuštění reakční směsi se získaný zbytek
-9CZ 286973 B6 chromatografícky čistí na 100 g silikagelu (methylenchlorid), eluát se zahustí a překrystalizuje se z diisopropyletheru. Získá se takto 17,0 g (84 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
T.t.: 112 °C (diisopropylether).
Výrobní příklady
Příklad 1
Diethylester kyseliny 4-methyl-6-methylamino-2-(3-nitrofenyl)-cyklohexa-3,6-dien-l ,3-dikarboxylové
2,5 g (6,2 mmol) sloučeniny z příkladu II se předloží do 30 ml pyridinu, zahřeje se na teplotu 80 °C a smísí se s 0,95 g (80 mmol) thionylchloridu. Reakční směs se ponechá při této teplotě po dobu 20 minut a potom dalších 20 minut za varu pod zpětným chladičem. Potom se zahustí a získaný zbytek se vyjme do směsi methylenchloridu a vody. Organická fáze se potom oddělí, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a zahustí se. Po chromatografíckém čištění na silikagelu (methylenchlorid/ethylacetát 20:1) a rekrystalizaci ze směsi isopropylalkohol/n-heptan se získá 0,8 g (33 % teorie) v názvu uvedené sloučeniny.
Při tom vznikající izomery na dvojné vazbě se dělí pomocí chromatografie a/nebo krystalizace. Uváděné výtěžky se týkají isolovaných produktů.
Příklad 2 a 3
Dimethylester kyseliny 4-methyl-6-methylamino-2-(2-(4-trifluormethyl)-cyklohexa-3,6dien-l,3-dikarboxylové (2) dimethylester kyseliny 6-methyl-4-methylamino-2-(2-(4-trifluormethyl)-cyklohexa-3,5-dien1,3-dikarboxylové (3)
-10CZ 286973 B6
VF3 Γ3 1
i i
HjCOOC^ ^COOCHj h3cooc^ 11 1 zcooch3 xHCI
3 br H (2) H I k/Z (3) xch3
10,0 g (25 mmol) dimethylesteru kyseliny 6-hydroxy-6-methyl-4-methylamino-2-(4-trifluormethylfenyl)-cyklohex-3-en-l,3-dikarboxylové (výroba podle příkladu II) se ve 100 ml pyridinu zahřeje na teplotu 60 °C a smísí se se 2,5 ml thionylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 60 °C, zahustí se, získaný zbytek se vyjme do methylenchloridu, třikrát, se promyje vodou, vysuší se a zahustí. Takto získaný zbytek se nahrubo vyčistí na 200 g silikagelu (petrolether/ethylacetát 3:1) a potom se rozdělí pomocí HPLC (methylenchlorid/ethylacetát 30:1). Získají se dvě frakce. Ze směsi diethylether/petrolether vykrystalizuje 224 mg (23 %) dimethylesteru kyseliny 4-methyl-6-methylamino-2-(4-trifluormethylfenyl)cyklohexa-3,6-dien-l,3-dikarboxylové (nepolární izomer(2)). Ze 2. Frakce vypadne zethylacetátu 2,29 g (22 %) polárního izomeru dimethylesteru kyseliny 6-methyl-4-methylamino-2(4-trifluormethylfenyl)-cyklohexy-3,5-dien-l,3-dikarboxyIové (3) jako hydrochlorid (Rf = 0,47 (c)).
Analogicky, jako je popsáno výše se vyrobí sloučeniny, uvedené v následujících tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Př. D R1 Rf* výtěžek (% teor.)
4 -CO2CHš ch3 0,36 (c) 7
-11CZ 286973 B6
Tabulka 2
Př. L T Rf* výtěžek (% teor.)
5 3-NO2 H 0,33 (c) 17
6 4-C1 H 0,44 (c) 9
7 2-C1 3—Cl 0,40 (c) 25
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Deriváty cyklohexadienu obecného vzorce Ia a Ib ve kterém
A značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, cykloalkylovou 20 skupinou se 3 až 7 uhlíkovými atomy, atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinou vždy až se 6 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou až s 8 25 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atomy a
30 D značí nitroskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy a jejich soli.
-12CZ 286973 B6
2. Deriváty cyklohexadienu podle nároku 1, obecného vzorce Ia a Ib, ve kterém
A značí fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu, které jsou popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituované nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkylthio nebo alkoxylovou skupinou až se 4 uhlíkovými atomy,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu vždy až se 4 uhlíkovými atomy a
D značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu až se 6 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
3. Deriváty cyklohexadienu podle nároku 1, obecného vzorce Ia a Ib, ve kterém
A značí fenylovou skupinu, která je popřípadě až třikrát stejně nebo různě substituovaná nitroskupinou, kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, cyklohexylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, methylovou skupinou, methylthioskupinou nebo methoxyskupinou,
R1 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo acylovou skupinu vždy až se 3 uhlíkovými atomy a
D značí přímou nebo rozvětvenou alkoxykarbonylovou skupinu až se 4 uhlíkovými atomy, a jejich soli.
4. Deriváty cyklohexadienu podle nároků 1 až 3 pro terapeutické použití.
-13CZ 286973 B6
5. Způsob výroby derivátů cyklohexadienu obecného vzorce la a Ib podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce II, (Π) ve kterém mají A a D výše uvedený význam a
R1 má význam uvedený výše pro R1, ale neznačí vodíkový atom, převedou nejprve reakcí s aminy obecného vzorce III
R2R3NH (III), ve kterém mají R2 a R3 výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti pomocného činidla na sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém mají A, D, R1, R2 a R3 výše uvedený význam, a ve druhém kroku se tyto nechají reagovat v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti báze a za přítomnosti vodu odlučujícího pomocného prostředku, a při tom vznikající izomery s dvojnou vazbou se dělí pomocí chromatografie a/nebo krystalizace, a v případě, že R1 = H, se estery hydrolyzují, a v případě, že R2 a/nebo R3 neznačí vodík, provádí se alkylace nebo acylace.
6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát cyklohexadienu podle nároků 1 až 3.
7. Léčivo podle nároku 6 jako modulátor se selektivitou pro kaliové kanály velké vodivosti závislé na kalciu.
-14CZ 286973 B6
8. Použití derivátů cyklohexadienu podle nároků 1 až 3 pro výrobu léčiv.
9. Použití podle nároku 8 pro výrobu modulátorů se selektivitou pro kaliové kanály velké 5 vodivosti závislé na kalciu.
CZ19952173A 1994-08-25 1995-08-24 Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised. CZ286973B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430090A DE4430090A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 Cyclohexadienderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ217395A3 CZ217395A3 (en) 1996-05-15
CZ286973B6 true CZ286973B6 (en) 2000-08-16

Family

ID=6526495

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952173A CZ286973B6 (en) 1994-08-25 1995-08-24 Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised.

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5530014A (cs)
EP (1) EP0698597B1 (cs)
JP (1) JPH0859581A (cs)
KR (1) KR960007546A (cs)
CN (1) CN1062552C (cs)
AT (1) ATE176903T1 (cs)
CA (1) CA2156674A1 (cs)
CZ (1) CZ286973B6 (cs)
DE (2) DE4430090A1 (cs)
DK (1) DK0698597T3 (cs)
EE (1) EE9500054A (cs)
ES (1) ES2129714T3 (cs)
FI (1) FI953955A (cs)
GR (1) GR3029668T3 (cs)
HU (1) HU215594B (cs)
IL (1) IL115028A (cs)
NO (1) NO307998B1 (cs)
NZ (1) NZ272829A (cs)
PH (1) PH31390A (cs)
PL (1) PL180795B1 (cs)
RU (1) RU2155748C2 (cs)
SI (1) SI0698597T1 (cs)
SK (1) SK281352B6 (cs)
TW (1) TW321632B (cs)
ZA (1) ZA957114B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
CN103408445B (zh) * 2013-07-22 2015-06-17 安徽师范大学 一种芳胺类衍生物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187316A (en) * 1978-01-12 1980-02-05 Merrell Toraude Et Compagnie Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives
JPH02129A (ja) * 1987-08-10 1990-01-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ビフェニル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DK0698597T3 (da) 1999-09-27
FI953955A0 (fi) 1995-08-23
TW321632B (cs) 1997-12-01
PL180795B1 (pl) 2001-04-30
US5530014A (en) 1996-06-25
ES2129714T3 (es) 1999-06-16
CA2156674A1 (en) 1996-02-26
AU3010995A (en) 1996-03-07
IL115028A0 (en) 1995-12-08
SK281352B6 (sk) 2001-02-12
EP0698597A2 (de) 1996-02-28
US5652264A (en) 1997-07-29
NO953320L (no) 1996-02-26
PL310148A1 (en) 1996-03-04
ZA957114B (en) 1996-04-15
RU2155748C2 (ru) 2000-09-10
GR3029668T3 (en) 1999-06-30
CN1062552C (zh) 2001-02-28
EP0698597B1 (de) 1999-02-24
NO953320D0 (no) 1995-08-24
NO307998B1 (no) 2000-07-03
FI953955A (fi) 1996-02-26
PH31390A (en) 1998-10-29
AU691319B2 (en) 1998-05-14
HU215594B (hu) 1999-01-28
CZ217395A3 (en) 1996-05-15
NZ272829A (en) 1996-02-27
HUT74008A (en) 1996-10-28
DE59505138D1 (de) 1999-04-01
EP0698597A3 (de) 1996-10-30
IL115028A (en) 2000-02-29
SI0698597T1 (en) 1999-06-30
SK104595A3 (en) 1996-03-06
JPH0859581A (ja) 1996-03-05
ATE176903T1 (de) 1999-03-15
KR960007546A (ko) 1996-03-22
HU9502502D0 (en) 1995-10-30
CN1125717A (zh) 1996-07-03
EE9500054A (et) 1996-04-15
DE4430090A1 (de) 1996-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
CZ283680B6 (cs) Nové azaheterocyklylmethyl-chromany
US4968678A (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
CZ219895A3 (en) The use of substituted derivatives of 4-phenyl-6-aminonicotinic acid as medicaments
EP0974583B1 (en) Phenylpiperidine derivatives
EP0330353B1 (en) Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
CZ217495A3 (en) 2,3-cyclically condensed 1,4-dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which said substances are comprised and their use
HUT70488A (en) Condensed quinolyl-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing the compounds and the pharmaceutical compositions
CZ286973B6 (en) Cyclohexadiene derivatives, process of their preparation, their use and medicaments in which those compounds are comprised.
EP0139138B1 (en) Spiro(benzofuran-azalkanes), a method for their preparation and their use as medicaments
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
CZ239496A3 (en) Substituted 4h-pyrans, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
KR102239776B1 (ko) (r)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸(3'-클로로-4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)카바메이트의 신규염 및 이의 결정형
CZ233692A3 (en) Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas
CZ332895A3 (en) Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
EP0657443A1 (en) Optically active carboxamide derivative
US5719181A (en) Use of acyl-substituted aminopyrans
RU2036917C1 (ru) Производные кумарина или их фармацевтически приемлемая соль
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
EP1421086B1 (en) 2-(AMINOMETHYL)-TETRAHYDRO-9-OXA-1,3-DIAZA-CYCLOPENTA a|NAPHTHALENYL DERIVATIVES WITH ANTIPSYCHOTIC ACTIVITY
EP1409490B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists
JPH0859654A (ja) 中枢神経系治療用薬剤としての６−アミノ−１，４−ジヒドロピリジン類の使用およびそれらの製造方法
CZ320492A3 (en) Tetracyclic compounds containing nitrogen, exhibiting antiasthmatic and antiallergic activities, their preparation and use

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010824