JPH0859581A - シクロヘキサジエン誘導体 - Google Patents
シクロヘキサジエン誘導体Info
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- JPH0859581A JPH0859581A JP7232034A JP23203495A JPH0859581A JP H0859581 A JPH0859581 A JP H0859581A JP 7232034 A JP7232034 A JP 7232034A JP 23203495 A JP23203495 A JP 23203495A JP H0859581 A JPH0859581 A JP H0859581A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 特に脳活性剤として有用なシクロヘキサジエ
ン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールまたはピリジル
を表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキルおよびトリフル
オロメチルまたは各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしくはアルコ
キシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
り３回まで置換されていてもよく、Ｒ1は水素または炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニトロまたは炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルを表す］のシクロヘキサジエン誘導体。
ン誘導体を提供する。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールまたはピリジル
を表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキルおよびトリフル
オロメチルまたは各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしくはアルコ
キシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
り３回まで置換されていてもよく、Ｒ1は水素または炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニトロまたは炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルを表す］のシクロヘキサジエン誘導体。
Description
【０００１】本発明はシクロヘキサジエン誘導体、それ
らの製造および薬品としての、特に脳活性剤としてのそ
れらの使用に関する。
らの製造および薬品としての、特に脳活性剤としてのそ
れらの使用に関する。
【０００２】３,６−シクロヘキサジエン−２−フェニ
ル−１,３−ジカルボン酸エステル類が筋肉収縮−抑制
活性を有することはすでに知られている［これに関して
はChem. Pharm. Bull., 39(11), 2915-23, 1991; GB 87
-18906 870810/GB 87-19441 870817を参照のこと］。
ル−１,３−ジカルボン酸エステル類が筋肉収縮−抑制
活性を有することはすでに知られている［これに関して
はChem. Pharm. Bull., 39(11), 2915-23, 1991; GB 87
-18906 870810/GB 87-19441 870817を参照のこと］。
【０００３】本発明は一般式（Ｉａおよびｂ）
【０００４】
【化４】
【０００５】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールま
たはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニト
ロ、シアノ、ハロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキル
およびトリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキル
もしくはアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異
なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1
は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり
そして水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニ
トロまたは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表す］ のシクロヘキサジエン誘導体およびそれらの塩に関す
る。
たはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニト
ロ、シアノ、ハロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキル
およびトリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキル
もしくはアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異
なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1
は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり
そして水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニ
トロまたは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表す］ のシクロヘキサジエン誘導体およびそれらの塩に関す
る。
【０００６】好適な塩は生理学的に許容可能な塩であ
る。一般的には、これらは本発明に従う化合物と無機ま
たは有機酸との塩である。好適な塩は、無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸とのもの、或いは有
機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、
安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフ
タレンスルホン酸との塩である。
る。一般的には、これらは本発明に従う化合物と無機ま
たは有機酸との塩である。好適な塩は、無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸とのもの、或いは有
機カルボン酸もしくはスルホン酸、例えば酢酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、
安息香酸またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフ
タレンスルホン酸との塩である。
【０００７】本発明に従う化合物は、像および鏡像とし
て行動する（鏡像異性体）かまたは像および鏡像として
行動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在で
きる。本発明は対掌体およびラセミ形の両者並びにジア
ステレオマー混合物に関する。ジアステレオマーと同様
に、ラセミ形も既知の方法で立体異性体的に均一な成分
に分離することができる。
て行動する（鏡像異性体）かまたは像および鏡像として
行動しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在で
きる。本発明は対掌体およびラセミ形の両者並びにジア
ステレオマー混合物に関する。ジアステレオマーと同様
に、ラセミ形も既知の方法で立体異性体的に均一な成分
に分離することができる。
【０００８】一般式（Ｉａまたはｂ）の好適な化合物
は、Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し、そ
れらの各々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、
臭素、ヨウ素、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
トリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしく
はアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置
換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1が水素
または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそして
水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄが炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル
を表すものおよびそれらの塩である。
は、Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジルを表し、そ
れらの各々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、
臭素、ヨウ素、シクロペンチル、シクロヘキシルおよび
トリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしく
はアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置
換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1が水素
または炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそして
水素または各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄが炭素数６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル
を表すものおよびそれらの塩である。
【０００９】一般式（Ｉａまたはｂ）の特に好適な化合
物は、Ａがフェニルまたはピリジルを表し、それらの各
々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、メチルお
よびメトキシまたはメチルチオよりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により３回まで置換されていても
よく、Ｒ1が水素または炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしく
は相異なりそして水素または各場合とも炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表
し、Ｄが炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルを表すものおよびそれらの塩である。
物は、Ａがフェニルまたはピリジルを表し、それらの各
々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、メチルお
よびメトキシまたはメチルチオよりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基により３回まで置換されていても
よく、Ｒ1が水素または炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3が同一もしく
は相異なりそして水素または各場合とも炭素数３までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表
し、Ｄが炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コキシカルボニルを表すものおよびそれらの塩である。
【００１０】一般式（II）
【００１１】
【化５】
【００１２】［式中、ＡおよびＤは上記の意味を有し、
そしてＲ1′はＲ1に関して示されている意味を有する
が、水素は表さない］の化合物を最初に不活性溶媒中で
そして助剤の存在下に一般式（III） Ｒ2Ｒ3ＮＨ （III） ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する］のアミン
との反応により一般式（IV）
そしてＲ1′はＲ1に関して示されている意味を有する
が、水素は表さない］の化合物を最初に不活性溶媒中で
そして助剤の存在下に一般式（III） Ｒ2Ｒ3ＮＨ （III） ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する］のアミン
との反応により一般式（IV）
【００１３】
【化６】
【００１４】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1′、Ｒ2およびＲ3は
前記の意味を有する］の化合物に転化し、そして第二段
階で不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、そして脱水
助剤の存在下に反応させ、そしてこの工程で得られた二
重結合異性体をクロマトグラフィーおよび／または結晶
化により分離し、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを一
般的方法により加水分解し、そしてＲ2および／または
Ｒ3≠Ｈの場合、アルキル化またはアシル化を行うこと
を特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉａまたはｂ）の
化合物の製造方法が見いだされた。
前記の意味を有する］の化合物に転化し、そして第二段
階で不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、そして脱水
助剤の存在下に反応させ、そしてこの工程で得られた二
重結合異性体をクロマトグラフィーおよび／または結晶
化により分離し、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを一
般的方法により加水分解し、そしてＲ2および／または
Ｒ3≠Ｈの場合、アルキル化またはアシル化を行うこと
を特徴とする、本発明に従う一般式（Ｉａまたはｂ）の
化合物の製造方法が見いだされた。
【００１５】本発明に従う方法は例えば下記の反応式に
より説明できる：
より説明できる：
【００１６】
【化７】
【００１７】二工程段階のために適する溶媒は反応条件
下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらに
は好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノールもしくはイソプロパノール、または
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしく
はジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニト
リル、またはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミドもしくはジメチルホルムアミド、またはハロゲン化
された炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化
炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトル
エン、またはピリジンが包含される。上記の溶媒の混合
物を使用することもできる。トルエンが第一段階のため
にそしてピリジンが第二段階用に特に好ましい。
下で変化しない全ての不活性有機溶媒である。これらに
は好適には、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノールもしくはイソプロパノール、または
エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルもしく
はジエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニト
リル、またはアミド類、例えばヘキサメチルホスホルア
ミドもしくはジメチルホルムアミド、またはハロゲン化
された炭化水素類、例えば塩化メチレンもしくは四塩化
炭素、または炭化水素類、例えばベンゼンもしくはトル
エン、またはピリジンが包含される。上記の溶媒の混合
物を使用することもできる。トルエンが第一段階のため
にそしてピリジンが第二段階用に特に好ましい。
【００１８】一般的には、アミンは１モルの一般式（I
I）の化合物に関して１モル〜５モルの、好適には１モ
ル〜２モルの量で使用される。
I）の化合物に関して１モル〜５モルの、好適には１モ
ル〜２モルの量で使用される。
【００１９】一般式（II）の化合物の反応用に適する助
剤は一般的には有機スルホン酸類、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、または無水鉱酸、例えば燐酸もしくは硫酸
である。ｐ−トルエンスルホン酸水和物が好ましい。
剤は一般的には有機スルホン酸類、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、または無水鉱酸、例えば燐酸もしくは硫酸
である。ｐ−トルエンスルホン酸水和物が好ましい。
【００２０】助剤は各場合とも１モルの一般式（III）
および（II）の化合物に関して０.１モル〜１モルの、
好適には０.１モル〜０.２モルの量で使用される。
および（II）の化合物に関して０.１モル〜１モルの、
好適には０.１モル〜０.２モルの量で使用される。
【００２１】一般式（III）のアミンとの反応は一般的
には１０℃〜１５０℃の、好適には４０℃〜８０℃の温
度範囲で行われる。
には１０℃〜１５０℃の、好適には４０℃〜８０℃の温
度範囲で行われる。
【００２２】反応は常圧下で行うこともできるが、加圧
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
【００２３】式（IV）の化合物との反応用に適する助剤
は、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−
(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例えばカルボ
ニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウム化合
物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサ
ゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパンホスホ
ン酸またはクロロ蟻酸イソブチルまたはヘキサフルオロ
燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムまたはアミド燐酸ジフェニルまたは
塩化メタンスルホニルまたは塩化チオニル、無水トリフ
ルオロ酢酸、（適宜、塩基、例えばトリエチルアミン、
ピリジンまたはＮ−エチルモルホリンもしくはＮ−メチ
ルピペリジン存在下）、またはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド、水酸化
アルコキシカルボニルスルホニルトリアルキルアンモニ
ウム、無水酢酸／ＮａＯＡｃ／燐酸、鉱酸類、例えば硫
酸、または有機スルホン酸類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸である。塩化チオニル／ピリジンが好ましい。
は、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボジ
イミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ−
(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩、またはカルボニル化合物、例えばカルボ
ニルジイミダゾールまたは１,２−オキサゾリウム化合
物、例えば２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサ
ゾリウム−３−スルホネートまたは無水プロパンホスホ
ン酸またはクロロ蟻酸イソブチルまたはヘキサフルオロ
燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−(ジメチルア
ミノ)ホスホニウムまたはアミド燐酸ジフェニルまたは
塩化メタンスルホニルまたは塩化チオニル、無水トリフ
ルオロ酢酸、（適宜、塩基、例えばトリエチルアミン、
ピリジンまたはＮ−エチルモルホリンもしくはＮ−メチ
ルピペリジン存在下）、またはジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミド、水酸化
アルコキシカルボニルスルホニルトリアルキルアンモニ
ウム、無水酢酸／ＮａＯＡｃ／燐酸、鉱酸類、例えば硫
酸、または有機スルホン酸類、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸である。塩化チオニル／ピリジンが好ましい。
【００２４】一般式（IV）の化合物の反応は一般的には
０℃〜１５０℃の、好適には３０℃〜８０℃の温度範囲
で行われる。
０℃〜１５０℃の、好適には３０℃〜８０℃の温度範囲
で行われる。
【００２５】反応は常圧下で行うこともできるが、加圧
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
【００２６】アルキル化用に適する溶媒は反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、
またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。ジメチルホルムアミドが好ましい。
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、
またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００２７】適当な塩基は一般的にはアルカリ金属水素
化物もしくはアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム
もしくはカリウムtert-ブトキシド、または環式アミン
類、例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジンまたは
Ｃ1−Ｃ4-アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。水素化ナトリウムが好ましい。
化物もしくはアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム
もしくはカリウムtert-ブトキシド、または環式アミン
類、例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジンまたは
Ｃ1−Ｃ4-アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。水素化ナトリウムが好ましい。
【００２８】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は＋１０℃〜＋１５０℃の
間で、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間で、特に室温
で行われる。
ができる。一般的には、反応は＋１０℃〜＋１５０℃の
間で、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間で、特に室温
で行われる。
【００２９】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃におい
て行われる。
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃におい
て行われる。
【００３０】反応は常圧下で行うこともできるが、加圧
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
【００３１】塩基は各場合とも１モルのアルキル化しよ
うとする化合物に関して１モル〜５モルの、好適には１
モル〜２モルの量で使用される。
うとする化合物に関して１モル〜５モルの、好適には１
モル〜２モルの量で使用される。
【００３２】アシル化用に適する塩基は無機または有機
塩基である。これらにはアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、また
は有機アミン類、例えばトリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン
類、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えばピ
リジン、メチルピペリジン、ピペリジンもしくはモルホ
リンが包含される。トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基である。これらにはアルカリ金属水酸化物、例えば
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土
類金属水酸化物、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属
炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、
アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、また
は有機アミン類、例えばトリアルキル(Ｃ1−Ｃ6)アミン
類、例えばトリエチルアミン、または複素環、例えばピ
リジン、メチルピペリジン、ピペリジンもしくはモルホ
リンが包含される。トリエチルアミンが特に好ましい。
【００３３】アシル化用に適する溶媒も反応条件下で変
化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、
またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用
することまたは各々のアシル化剤を溶媒として使用する
こともできる。無水酢酸およびピリジンが好ましい。
化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
は、エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテ
ル、または炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油留分、
またはハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、ト
リクロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、また
は酢酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ニトロメタンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用
することまたは各々のアシル化剤を溶媒として使用する
こともできる。無水酢酸およびピリジンが好ましい。
【００３４】アシル化は一般的には、０℃〜＋１２０℃
の温度範囲で、好適には＋３０℃〜＋９０℃で且つ常圧
下で進行する。
の温度範囲で、好適には＋３０℃〜＋９０℃で且つ常圧
下で進行する。
【００３５】カルボン酸エステルの加水分解は一般的方
法により、エステルを不活性溶媒中で一般的塩基で処理
することにより、行われる。
法により、エステルを不活性溶媒中で一般的塩基で処理
することにより、行われる。
【００３６】加水分解用に適する塩基は一般的な無機塩
基である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムが包含される。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適に使
用される。
基である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物も
しくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、または
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭
酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムが包含される。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが特に好適に使
用される。
【００３７】加水分解用に適する溶媒は水または加水分
解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはブタノール、または
エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ルが特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
解用に一般的な有機溶媒である。これらには好適には、
アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはブタノール、または
エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキ
サン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルス
ルホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノー
ルが特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
【００３８】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われ
る。
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の温度範囲で行われ
る。
【００３９】一般的には、加水分解は常圧下で行われ
る。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５〜５
バール）下で行うこともできる。
る。しかしながら、減圧または加圧（例えば０.５〜５
バール）下で行うこともできる。
【００４０】例えばＲ1が光学的に活性なエステル基で
ある一般式（Ｉａまたはｂ）の化合物のジアステレオマ
ー混合物を一般的方法により分離し、次に直接エステル
交換するか、または最初にキラルカルボン酸を製造しそ
して次に鏡像異性体的に純粋な化合物をエステル化によ
り製造することにより、鏡像異性体的に純粋な形が得ら
れる。
ある一般式（Ｉａまたはｂ）の化合物のジアステレオマ
ー混合物を一般的方法により分離し、次に直接エステル
交換するか、または最初にキラルカルボン酸を製造しそ
して次に鏡像異性体的に純粋な化合物をエステル化によ
り製造することにより、鏡像異性体的に純粋な形が得ら
れる。
【００４１】ジアステレオマー類の分離は一般的には分
別結晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまた
は向流分配により行われる。各場合毎に最適な方法を決
めなければならず、時には個別方法の組み合わせを使用
することも便利である。結晶化もしくは向流分配または
両方法の組み合わせによる分離が特に適する。
別結晶化により、カラムクロマトグラフィーによりまた
は向流分配により行われる。各場合毎に最適な方法を決
めなければならず、時には個別方法の組み合わせを使用
することも便利である。結晶化もしくは向流分配または
両方法の組み合わせによる分離が特に適する。
【００４２】鏡像異性体的に純粋な化合物はキラル相上
でのラセミ体エステルのクロマトグラフィーによっても
得られる。
でのラセミ体エステルのクロマトグラフィーによっても
得られる。
【００４３】一般式（III）のアミン類は既知である。
【００４４】一般式（IV）の化合物は既知であるかまた
は例えば上記の如くして製造できる。
は例えば上記の如くして製造できる。
【００４５】一般式（II）の化合物は既知であるかまた
は例えば一般式（Ｖ） Ａ−ＣＨＯ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアルデヒドを、有
機溶媒中でそして塩基の存在下で、２当量の一般式（V
I） Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ1′ （VI） ［式中、Ｒ1′は上記の意味を有する］の化合物と反応
させることにより製造できる。
は例えば一般式（Ｖ） Ａ−ＣＨＯ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアルデヒドを、有
機溶媒中でそして塩基の存在下で、２当量の一般式（V
I） Ｈ3Ｃ−ＣＯ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ1′ （VI） ［式中、Ｒ1′は上記の意味を有する］の化合物と反応
させることにより製造できる。
【００４６】適する溶媒は反応条件下で変化しない全て
の不活性有機溶媒である。これらには好適には、アルコ
ール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
もしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチ
ルホルムアミド、または酢酸またはハロゲン化された炭
化水素類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭
化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含され
る。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。エタ
ノールおよびメタノールが特に好ましい。
の不活性有機溶媒である。これらには好適には、アルコ
ール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール
もしくはイソプロパノール、またはエーテル類、例えば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルもしくはジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、アセトニトリル、またはアミド
類、例えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチ
ルホルムアミド、または酢酸またはハロゲン化された炭
化水素類、例えば塩化メチレン、四塩化炭素、または炭
化水素類、例えばベンゼンもしくはトルエンが包含され
る。上記の溶媒の混合物を使用することもできる。エタ
ノールおよびメタノールが特に好ましい。
【００４７】適する塩基は一般的にはアルカリ金属水素
化物もしくはアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム
もしくはカリウムtert-ブトキシド、または環式アミン
類、例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジンまたは
Ｃ1−Ｃ4-アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。ピペリジンが好ましい。
化物もしくはアルコキシド類、例えば水素化ナトリウム
もしくはカリウムtert-ブトキシド、または環式アミン
類、例えばピペリジン、ジメチルアミノピリジンまたは
Ｃ1−Ｃ4-アルキルアミン類、例えばトリエチルアミン
である。ピペリジンが好ましい。
【００４８】反応は常圧下で行うこともできるが、加圧
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
または減圧（例えば０.５〜３バール）下で行うことも
できる。一般的には、反応は常圧下で行われる。
【００４９】反応温度は比較的広い範囲内で変えること
ができる。一般的には、反応は＋１０℃〜＋１５０℃の
間、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間、特に各溶媒の
沸点において行われる。
ができる。一般的には、反応は＋１０℃〜＋１５０℃の
間、好適には＋２０℃〜＋１００℃の間、特に各溶媒の
沸点において行われる。
【００５０】一般式（Ｖ）および（VI）の化合物はそれ
自体は既知であるかまたは一般的方法により製造でき
る。
自体は既知であるかまたは一般的方法により製造でき
る。
【００５１】本発明に従う一般式（Ｉａまたはｂ）の化
合物は予期せぬ有用な薬学的活性範囲を示す。
合物は予期せぬ有用な薬学的活性範囲を示す。
【００５２】それらは、特に中枢神経系の、高伝導性(c
onductivity)のカルシウム−依存性カリウムチャネル(c
alcium-dependent potassium channels)（ＢＫ(Ｃａ)チ
ャネル）に関する選択性を有するモジュレーター(modul
ator)である。
onductivity)のカルシウム−依存性カリウムチャネル(c
alcium-dependent potassium channels)（ＢＫ(Ｃａ)チ
ャネル）に関する選択性を有するモジュレーター(modul
ator)である。
【００５３】それらの薬学的性質のために、それらは痴
呆、例えば多梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆
（ＰＤＤ）、アルツハイマー病型の早老および老年痴
呆、ＨＩＶ痴呆および他の形の痴呆の発生時の変性中枢
神経系障害の処置用、パーキンソン病、筋萎縮性外側硬
化症および多発性硬化症および鎌状赤血球貧血の処置の
ための薬品を製造するために使用できる。
呆、例えば多梗塞性痴呆（ＭＩＤ）、一次性変性痴呆
（ＰＤＤ）、アルツハイマー病型の早老および老年痴
呆、ＨＩＶ痴呆および他の形の痴呆の発生時の変性中枢
神経系障害の処置用、パーキンソン病、筋萎縮性外側硬
化症および多発性硬化症および鎌状赤血球貧血の処置の
ための薬品を製造するために使用できる。
【００５４】該活性化合物はさらに老年における脳機能
障害、構造的脳症候群（ＯＢＳ）および年令関連性記憶
障害（年令関連性記憶欠損、ＡＡＭＩ）の処置のために
も適する。
障害、構造的脳症候群（ＯＢＳ）および年令関連性記憶
障害（年令関連性記憶欠損、ＡＡＭＩ）の処置のために
も適する。
【００５５】それらは脳循環障害、例えば脳虚血、発
作、頭蓋脳腫瘍およびクモ膜下出血の後遺症の予防およ
び調節のために適する。
作、頭蓋脳腫瘍およびクモ膜下出血の後遺症の予防およ
び調節のために適する。
【００５６】それらは鬱病および精神病、例えば分裂病
の処置のために有用である。それらはさらに神経内分泌
および神経伝達物質分泌の障害並びにそれらに関連する
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒、薬物乱用、依
存症または異常飲食行動の処置のためにも適する。他の
適用分野は片頭痛、睡眠障害および神経障害の処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬としても適する。
の処置のために有用である。それらはさらに神経内分泌
および神経伝達物質分泌の障害並びにそれらに関連する
健康障害、例えば躁病、アルコール中毒、薬物乱用、依
存症または異常飲食行動の処置のためにも適する。他の
適用分野は片頭痛、睡眠障害および神経障害の処置であ
る。それらはさらに鎮痛薬としても適する。
【００５７】活性化合物はさらに、免疫系の障害、特に
Ｔ−リンパ球増殖の処置のため、並びに特に子宮、膀胱
および気管支管の円滑筋系に影響を与えるため、並びに
それらに関連する疾病、例えば喘息および尿失禁の処置
のため、並びに高血圧症、不整脈、アンギナおよび糖尿
病の処置のためにも適する。
Ｔ−リンパ球増殖の処置のため、並びに特に子宮、膀胱
および気管支管の円滑筋系に影響を与えるため、並びに
それらに関連する疾病、例えば喘息および尿失禁の処置
のため、並びに高血圧症、不整脈、アンギナおよび糖尿
病の処置のためにも適する。
【００５８】Ｃ６−ＢＵ１神経膠腫細胞からの86ルビジ
ウム流出 Tasらにより記載されている方法（Neurosci. Lett. 94,
279-284, (1988)）に従い、それを僅かに変更して、実
験を行った。ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞をこの
ために使用した。
ウム流出 Tasらにより記載されている方法（Neurosci. Lett. 94,
279-284, (1988)）に従い、それを僅かに変更して、実
験を行った。ラットのＣ６−ＢＵ１神経膠腫細胞をこの
ために使用した。
【００５９】液体シンチレーションにより集められたデ
ータから、基底流出(basal efflux)上のイオノマイシン
(ionomycin)により生じた流出における増加を計算し、
そして１００％とする。試験物質の存在下での刺激はこ
の値と関連がある。
ータから、基底流出(basal efflux)上のイオノマイシン
(ionomycin)により生じた流出における増加を計算し、
そして１００％とする。試験物質の存在下での刺激はこ
の値と関連がある。
【００６０】本発明は、不活性な無毒の薬学的に適する
助剤および賦形薬の他に１種もしくはそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以
上の一般式（Ｉ）の化合物からなる薬学的調剤、並びに
これらの調剤の製造方法も含む。
助剤および賦形薬の他に１種もしくはそれ以上の一般式
（Ｉ）の化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以
上の一般式（Ｉ）の化合物からなる薬学的調剤、並びに
これらの調剤の製造方法も含む。
【００６１】式（Ｉ）の活性化合物はこれらの調剤中に
全混合物の０.１〜９９.５重量％、好適には０.５〜９
５重量％の濃度で存在すべきである。
全混合物の０.１〜９９.５重量％、好適には０.５〜９
５重量％の濃度で存在すべきである。
【００６２】式（Ｉ）の活性化合物の他に、薬学的調剤
は他の薬学的に活性な化合物を含有することもできる。
は他の薬学的に活性な化合物を含有することもできる。
【００６３】上記の薬学的調剤は一般的なやり方で既知
の方法により、例えば１種もしくはそれ以上の助剤また
は賦形薬を使用して製造することができる。
の方法により、例えば１種もしくはそれ以上の助剤また
は賦形薬を使用して製造することができる。
【００６４】一般的には、所望する結果を得るために
は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を２４時
間当たり約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重の合計
量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重
の合計量で、適宜数回の個別投与形で、投与することが
有利であると証されている。
は、１種もしくはそれ以上の式（Ｉ）の化合物を２４時
間当たり約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重の合計
量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの体重
の合計量で、適宜数回の個別投与形で、投与することが
有利であると証されている。
【００６５】しかしながら、適宜、処置する患者の性質
および体重、薬品に対する個別反応、障害の性質および
重さ、製造および投与の型、並びに投与を行う時間また
は間隔により、上記の量を逸脱することも有利である。
および体重、薬品に対する個別反応、障害の性質および
重さ、製造および投与の型、並びに投与を行う時間また
は間隔により、上記の量を逸脱することも有利である。
【００６６】移動相混合物： ａ： 塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ １０＋１ ｂ： 塩化メチレン／ＭｅＯＨ １０＋１ ｃ： ＰＥ／ＡｃＯＥｔ ７＋３ ｄ： ＰＥ／ＡｃＯＥｔ １＋１
【００６７】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−ヒドロキシ−４−メチル−２−(３−ニトロフェニ
ル)−６−オキソ−シクロヘキサン−１,３−ジカルボン
酸ジエチル
ル)−６−オキソ−シクロヘキサン−１,３−ジカルボン
酸ジエチル
【００６８】
【化８】
【００６９】４５.３ｇ（０.３モル）の３−ニトロベン
ズアルデヒドおよび７８ｇ（０.６モル）のアセト酢酸
エチルを３００ｍｌのエタノール中に溶解させそして６
ｍｌのピペリジンで処理した。混合物を次に４０℃にお
いて２４時間撹拌した。沈澱した固体を吸引濾別しそし
てエタノールから再結晶化させた。８５.４ｇの標記化
合物（７２％収率）が得られた。
ズアルデヒドおよび７８ｇ（０.６モル）のアセト酢酸
エチルを３００ｍｌのエタノール中に溶解させそして６
ｍｌのピペリジンで処理した。混合物を次に４０℃にお
いて２４時間撹拌した。沈澱した固体を吸引濾別しそし
てエタノールから再結晶化させた。８５.４ｇの標記化
合物（７２％収率）が得られた。
【００７０】実施例II ６−ヒドロキシ−６−メチル−４−メチルアミノ−２−
(３−ニトロフェニル)−シクロヘキセ−３−エン−１,
３−ジカルボン酸ジエチル
(３−ニトロフェニル)−シクロヘキセ−３−エン−１,
３−ジカルボン酸ジエチル
【００７１】
【化９】
【００７２】変法Ａ：１９.７ｇ（５０ミリモル）の実
施例Ｉからの化合物を２００ｍｌのエタノール中に溶解
させそして３０ｍｌのメチルアミン１１Ｎメタノール溶
液および１ｇのＴｓＯＨ水和物で処理した。混合物を次
に６０−６５℃において２時間撹拌した。反応混合物を
濃縮した後に、残渣を１００ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフィー精製した（塩化メチレン）。溶離液を濃縮
しそしてジイソプロピルエーテルから再結晶化させた。
１７.０ｇ（理論値の８４％）の標記化合物が得られ
た。
施例Ｉからの化合物を２００ｍｌのエタノール中に溶解
させそして３０ｍｌのメチルアミン１１Ｎメタノール溶
液および１ｇのＴｓＯＨ水和物で処理した。混合物を次
に６０−６５℃において２時間撹拌した。反応混合物を
濃縮した後に、残渣を１００ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフィー精製した（塩化メチレン）。溶離液を濃縮
しそしてジイソプロピルエーテルから再結晶化させた。
１７.０ｇ（理論値の８４％）の標記化合物が得られ
た。
【００７３】融点：１１２℃（ジイソプロピルエーテ
ル）。
ル）。
【００７４】製造実施例 実施例１ ４−メチル−６−メチルアミノ−２−(３−ニトロフェ
ニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−１,３−ジカルボ
ン酸ジエチル
ニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−１,３−ジカルボ
ン酸ジエチル
【００７５】
【化１０】
【００７６】２.５ｇ（６.２ミリモル）の実施例IIから
の化合物を最初に３０ｍｌのピリジン中に加え、８０℃
に加熱し、そして０.９５ｇ（８０ミリモル）の塩化チ
オニルで処理した。混合物をこの温度に２０分間保ちそ
して還流下でさらに２０分間加熱した。それを次に濃縮
しそして残渣を塩化メチレン／水の中に加えた。有機相
を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー精製（塩化メチレン：
酢酸エチル２０＋１）およびイソプロパノール／ｎ−ヘ
プタンからの再結晶化で、０.８ｇの標記化合物を生じ
た（理論値の３３％）。
の化合物を最初に３０ｍｌのピリジン中に加え、８０℃
に加熱し、そして０.９５ｇ（８０ミリモル）の塩化チ
オニルで処理した。混合物をこの温度に２０分間保ちそ
して還流下でさらに２０分間加熱した。それを次に濃縮
しそして残渣を塩化メチレン／水の中に加えた。有機相
を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして濃縮した。シリ
カゲル上でのクロマトグラフィー精製（塩化メチレン：
酢酸エチル２０＋１）およびイソプロパノール／ｎ−ヘ
プタンからの再結晶化で、０.８ｇの標記化合物を生じ
た（理論値の３３％）。
【００７７】この方法で得られた各場合の二重結合異性
体をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分
離した。示されている収率は単離された生成物に関する
ものである。
体をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分
離した。示されている収率は単離された生成物に関する
ものである。
【００７８】実施例２および３ ４−メチル−６−メチルアミノ−２−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（２） ６−メチル−４−メチルアミノ−２−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)シクロヘキサ−３,５−ジエン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（３）
ロメチル−フェニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（２） ６−メチル−４−メチルアミノ−２−(４−トリフルオ
ロメチル−フェニル)シクロヘキサ−３,５−ジエン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（３）
【００７９】
【化１１】
【００８０】１０.０ｇ（２５ミリモル）の６−ヒドロ
キシ−６−メチル−４−メチルアミノ−２−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−シクロヘキセ−３−エン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（実施例IIと同様な製
造）を１００ｍｌのピリジン中で６０℃に加熱しそして
２.５ｍｌの塩化チオニルで処理した。混合物を６０℃
で１０分間撹拌し、濃縮し、残渣を塩化メチレン中に加
え、水で３回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣全体
を２００ｇのシリカゲル上で精製し（石油エーテル／Ａ
ｃＯＥｔ＝３：１）、そして次にＭＰＬＣにより分離し
た（塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ＝３０：１）。二つの留
分が得られた。２２４ｍｇ（２.３％）の４−メチル−
６−メチルアミノ−２−(４−トリフルオロメチルフェ
ニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−１,３−ジカルボ
ン酸ジメチル（非−極性異性体（２））がエーテル／石
油エーテルから結晶化した。第二留分からは、２.２９
ｇ（２２％）の極性異性体である６−メチル−４−メチ
ルアミノ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)シク
ロヘキサ−３,５−ジエン−１,３−ジカルボン酸ジメチ
ル（３）がＡｃＯＥｔから塩酸塩として沈澱した（Ｒｆ
＝０.４７（ｃ））。
キシ−６−メチル−４−メチルアミノ−２−(４−トリ
フルオロメチルフェニル)−シクロヘキセ−３−エン−
１,３−ジカルボン酸ジメチル（実施例IIと同様な製
造）を１００ｍｌのピリジン中で６０℃に加熱しそして
２.５ｍｌの塩化チオニルで処理した。混合物を６０℃
で１０分間撹拌し、濃縮し、残渣を塩化メチレン中に加
え、水で３回洗浄し、乾燥しそして濃縮した。残渣全体
を２００ｇのシリカゲル上で精製し（石油エーテル／Ａ
ｃＯＥｔ＝３：１）、そして次にＭＰＬＣにより分離し
た（塩化メチレン／ＡｃＯＥｔ＝３０：１）。二つの留
分が得られた。２２４ｍｇ（２.３％）の４−メチル−
６−メチルアミノ−２−(４−トリフルオロメチルフェ
ニル)シクロヘキサ−３,６−ジエン−１,３−ジカルボ
ン酸ジメチル（非−極性異性体（２））がエーテル／石
油エーテルから結晶化した。第二留分からは、２.２９
ｇ（２２％）の極性異性体である６−メチル−４−メチ
ルアミノ−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)シク
ロヘキサ−３,５−ジエン−１,３−ジカルボン酸ジメチ
ル（３）がＡｃＯＥｔから塩酸塩として沈澱した（Ｒｆ
＝０.４７（ｃ））。
【００８１】表１および２に挙げられている化合物は上
記の工程と同様にして製造された。
記の工程と同様にして製造された。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【００８４】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
おりである。
【００８５】１．一般式（Ｉａまたはｂ）
【００８６】
【化１２】
【００８７】［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールま
たはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニト
ロ、シアノ、ハロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキル
およびトリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキル
もしくはアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異
なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1
は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり
そして水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニ
トロまたは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表す］のシクロヘキサジエン誘導
体およびそれらの塩。
たはピリジルを表し、それらの各々は場合によりニト
ロ、シアノ、ハロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキル
およびトリフルオロメチルまたは各場合とも炭素数６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキル
もしくはアルコキシよりなる群からの同一もしくは相異
なる置換基により３回まで置換されていてもよく、Ｒ1
は水素または炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを表し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なり
そして水素または各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニ
トロまたは炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを表す］のシクロヘキサジエン誘導
体およびそれらの塩。
【００８８】２．Ａがフェニル、ナフチルまたはピリジ
ルを表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、
弗素、塩素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、臭素、ヨウ素およびトリフ
ルオロメチルまたは各場合とも炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしくはアル
コキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
より３回まで置換されていてもよく、Ｒ1が水素または
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそして水素ま
たは各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄが炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表
す、上記１に従うシクロヘキサジエン誘導体およびそれ
らの塩。
ルを表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、
弗素、塩素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、臭素、ヨウ素およびトリフ
ルオロメチルまたは各場合とも炭素数４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしくはアル
コキシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基に
より３回まで置換されていてもよく、Ｒ1が水素または
炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ2およびＲ3が同一もしくは相異なりそして水素ま
たは各場合とも炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄが炭素数６までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを表
す、上記１に従うシクロヘキサジエン誘導体およびそれ
らの塩。
【００８９】３．Ａがフェニルまたはピリジルを表し、
それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩
素、臭素、シクロヘキシル、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、メチルおよびメトキシまたはメチルチオよりなる群
からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換
されていてもよく、Ｒ1が水素または炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なりそして水素または各場合とも炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアシルを表し、Ｄが炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す、上記１に従うシ
クロヘキサジエン誘導体およびそれらの塩。
それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、弗素、塩
素、臭素、シクロヘキシル、ヨウ素、トリフルオロメチ
ル、メチルおよびメトキシまたはメチルチオよりなる群
からの同一もしくは相異なる置換基により３回まで置換
されていてもよく、Ｒ1が水素または炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ2およびＲ3
が同一もしくは相異なりそして水素または各場合とも炭
素数３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアシルを表し、Ｄが炭素数４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシカルボニルを表す、上記１に従うシ
クロヘキサジエン誘導体およびそれらの塩。
【００９０】４．治療用途のための上記１〜３に従うシ
クロヘキサジエン誘導体。
クロヘキサジエン誘導体。
【００９１】５．式（II）
【００９２】
【化１３】
【００９３】［式中、ＡおよびＤは上記の意味を有し、
そしてＲ1′はＲ1に関して示されている意味を有する
が、水素は表さない］の化合物を最初に不活性溶媒中で
そして助剤の存在下に一般式（III） Ｒ2Ｒ3ＮＨ （III） ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する］のアミン
との反応により一般式（IV）
そしてＲ1′はＲ1に関して示されている意味を有する
が、水素は表さない］の化合物を最初に不活性溶媒中で
そして助剤の存在下に一般式（III） Ｒ2Ｒ3ＮＨ （III） ［式中、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有する］のアミン
との反応により一般式（IV）
【００９４】
【化１４】
【００９５】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1′、Ｒ2およびＲ3は
前記の意味を有する］の化合物に転化し、そして第二段
階で不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、そして脱水
助剤の存在下に反応させ、そしてこの工程で得られる二
重結合異性体をクロマトグラフィーおよび／または結晶
化により分離し、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを一
般的方法により加水分解し、そしてＲ2および／または
Ｒ3≠Ｈの場合、アルキル化またはアシル化を行うこと
を特徴とする、上記１〜３に従うシクロヘキサジエン誘
導体の製造方法。
前記の意味を有する］の化合物に転化し、そして第二段
階で不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、そして脱水
助剤の存在下に反応させ、そしてこの工程で得られる二
重結合異性体をクロマトグラフィーおよび／または結晶
化により分離し、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを一
般的方法により加水分解し、そしてＲ2および／または
Ｒ3≠Ｈの場合、アルキル化またはアシル化を行うこと
を特徴とする、上記１〜３に従うシクロヘキサジエン誘
導体の製造方法。
【００９６】６．少なくとも１種の上記１〜３または５
に従うシクロヘキサジエン誘導体を含有する薬品。
に従うシクロヘキサジエン誘導体を含有する薬品。
【００９７】７．高伝導性(conductivity)のカルシウム
−依存性カリウム・チャネル(calcium-dependent potas
sium channels)に関する選択性を有するモジュレーター
(modulators)としての上記７に従う薬品。
−依存性カリウム・チャネル(calcium-dependent potas
sium channels)に関する選択性を有するモジュレーター
(modulators)としての上記７に従う薬品。
【００９８】８．薬品の製造のための上記１〜３に従う
シクロヘキサジエン誘導体の使用。
シクロヘキサジエン誘導体の使用。
【００９９】９.高伝導性のカルシウム−依存性カリウ
ムチャネルに関する選択性を有するモジュレーターの製
造のための上記８に従う使用。
ムチャネルに関する選択性を有するモジュレーターの製
造のための上記８に従う使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/58 (72)発明者 ボド・ユンゲ ドイツ42399ブツペルタール・シユピーケ ルン46 (72)発明者 ルドルフ・シヨーエ−ロープ ドイツ42327ブツペルタール・アルントシ ユトラーセ10アー (72)発明者 ハルトムンド・ボルベバー ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン73 (72)発明者 ヘニング・ゾマーマイヤー ドイツ51061ケルン・サルバトールシユト ラーセ25 (72)発明者 トーマス・グラザー ドイツ51491オフエラート・ビーデンホフ ８ (72)発明者 ライリンデ・ビツトカ ドイツ51069ケルン・ハイデシユトラーセ 21 (72)発明者 ジヤン−マリー−ビクトル・ド・ブリ ドイツ51503レスラト・アデレンホフ36
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉａまたはｂ） 【化１】 ［式中、Ａは炭素数６〜１０のアリールまたはピリジル
を表し、それらの各々は場合によりニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、炭素数３〜７のシクロアルキルおよびトリフル
オロメチルまたは各場合とも炭素数６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルチオ、アルキルもしくはアルコ
キシよりなる群からの同一もしくは相異なる置換基によ
り３回まで置換されていてもよく、Ｒ1は水素または炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
し、Ｒ2およびＲ3は同一もしくは相異なりそして水素ま
たは各場合とも炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルもしくはアシルを表し、Ｄはニトロまたは炭
素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカル
ボニルを表す］のシクロヘキサジエン誘導体およびそれ
らの塩。 - 【請求項２】 式（II） 【化２】 ［式中、ＡおよびＤは請求項１に記載の意味を有し、そ
してＲ1′はＲ1に関して示されている意味を有するが、
水素は表さない］の化合物を最初に不活性溶媒中でそし
て助剤の存在下に一般式（III） Ｒ2Ｒ3ＮＨ （III） ［式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１に記載の意味を有す
る］のアミンとの反応により一般式（IV） 【化３】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1′、Ｒ2およびＲ3は上記の意味を
有する］の化合物に転化し、そして第二段階で不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、そして脱水助剤の存在下
に反応させ、そしてこの工程で得られる二重結合異性体
をクロマトグラフィーおよび／または結晶化により分離
し、そしてＲ1＝Ｈの場合、エステルを一般的方法によ
り加水分解し、そしてＲ2および／またはＲ3≠Ｈの場
合、アルキル化またはアシル化を行うことを特徴とす
る、請求項１に従うシクロヘキサジエン誘導体の製造方
法。 - 【請求項３】 少なくとも１種の請求項１に従うシクロ
ヘキサジエン誘導体を含有する薬品。 - 【請求項４】 薬品の製造のための請求項１に従うシク
ロヘキサジエン誘導体の使用。
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|---|---|---|---|
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| DE4430090A DE4430090A1 (de) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | Cyclohexadienderivate |
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103408445A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-11-27 | 安徽师范大学 | 一种芳胺类衍生物及其制备方法 |
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