JP2000053646A - キノロンカルボン酸およびナフチリドンカルボン酸の製造法 - Google Patents

キノロンカルボン酸およびナフチリドンカルボン酸の製造法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】外部一級アミノ基を有する抗菌性キノロンカル
ボン酸およびナフチリドンカルボン酸の製造法を提供す
る。本方法は外部一級アミノ基上の保護基を使用しない
か、または引き続く保護基の除去なしに実施する。 【解決手段】下記式 ［式中、ＡはＣＨ、ＣＦ、Ｎなど、Ｙはエチル、ｔ−ブ
チル、ビニルなど、ＷはＨ、Ｆ、Ｃｌ、アルキルなど、
Ｒ１は求核性窒素原子を有する環状二級アミノ基を示
す］で示される化合物またはその双性イオン塩の製造方
法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は外部一級アミノ基を
有する抗菌性キノロンカルボン酸およびナフチリドンカ
ルボン酸の製造法に関する。本方法は外部一級アミノ基
上の保護基を使用しないか、または引き続く保護基の除
去なしに実施する。
【０００２】
【従来の技術】キノロンカルボン酸およびナフチリドン
カルボン酸、その双性イオン塩、およびその製剤上許容
し得る塩は抗菌剤として有用であり、例えば、以下に記
載の方法に従い製造されている：米国特許第4,738,968
号（マツモトら）、米国特許第4,382,937号（マツモト
ら）、米国特許第4,382,892号（ハヤカワら）、米国特
許第4,571,396号（ヒュット（Hutt）ら）、米国特許第
4,416,884号（イシカワら）、米国特許第4,775,668号
（ジェフソン（Jefson）ら）、米国特許第5,164,402号
（ブライティ（Brighty））、および英国特許公開第2,1
91,776号（富山化学工業（株））。かかるキノロンカル
ボン酸およびナフチリドンカルボン酸、およびその双性
イオン塩は、式Ｉ：
【０００３】
【化５】
【０００４】（式中、R2はC1〜C6アルキル、特にエチル
もしくはメチル、または水素；ＡはCH、CF、CCl、COC
H3、CCH3、CCN、またはN； Yは独立している場合には、
エチル、t-ブチル、ビニル、シクロプロピル、2−フル
オロエチル、p-フルオロフェニル、またはo,p-ジフルオ
ロフェニル；またはＡが炭素原子であって、Ｙと一緒に
なり、かつ、ＡとＹが結合している炭素原子および窒素
原子とも一緒になって5−もしくは6−員環を形成し、該
環は酸素または二重結合を含み、かつ、該環に結合した
メチルもしくはメチレンを有していてもよい；およびＷ
は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキ
シ、アミノまたはNHCH3である）で示される化合物と、
式HR1(CH2)aNHX II（式中、a は０または１；R1は環状
二級アミノ基；およびXはtert-ブトキシカルボニルアミ
ノなどの保護基）で示されるアミノ基含有環状化合物と
をカップリングさせることにより得られている（例え
ば、米国特許第5,164,402（ブライティ（Brighty）参
照）。
【０００５】式Ｉで示される化合物と式IIで示される化
合物とのカップリングは、式Ｉで示される化合物の7位
炭素原子からの塩素基の置換と該7−炭素原子への二級
アミノ基の結合に至る。
【０００６】式IIで示される化合物例は3−アザビシク
ロ[3.1.0]へキサンと3−アザビシクロ[4.1.0]へプタン
（米国特許第5,164,402号（ブライティ（Brighty））お
よびピロリジン類（米国特許第4,382,937号および米国
特許第4,738,968号（マツモトら））であり、それぞれ
保護されたアミノ基を有する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】式IIで示される化合物
はその一級アミノ基上に（「X」の形で）保護基を有す
るが、該保護基は式Ｉで示される化合物の7位炭素原子
と結合を形成するための二級アミノ基と、保護していな
い場合の一級アミノ基との競合を防止するために必要で
ある。しかし、かかる保護基の必要性は、キノロンカル
ボン酸およびナフチリドンカルボン酸の合成に少なくと
も２つの余分の工程を加える：（１）式Ｉで示される化
合物との反応に先立ち、式IIで示される化合物の一級ア
ミノ基上に保護基を付加すること；および（２）式Ｉで
示される化合物との反応に続いて保護基を除去するこ
と。これらの余分な工程は当然に合成コストを増加さ
せ、合成完了までの時間を引き延ばし、かつ、作業者が
他の実験を遂行するのに費やす時間を制限する。従っ
て、保護基の使用を割愛するキノロンカルボン酸および
ナフチリドンカルボン酸を得る方法が嘱望され、また、
有利でもある。
【０００８】本出願の前節に示したいずれの文献も、そ
の引用または同定が、本出願に対する先行技術としてか
かる文献が利用し得ることを認めたものと解釈されるも
のではない。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によると、式II
I：
【００１０】
【化６】
【００１１】で示される化合物またはその双性イオン塩
の製造法であって、その要旨は、第三級アミン塩基の存
在下に、(a) 式IV：
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、ＡはCH、CF、CCl、COCH3、CCH3、
CCNまたはN；Yは独立している場合には、エチル、t-ブ
チル、ビニル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、p
-フルオロフェニル、またはo,p-ジフルオロフェニル；
またはＡが炭素原子であって、Ｙと一緒になり、かつ、
ＡとＹが結合している炭素原子および窒素原子とも一緒
になって5−もしくは6−員環を形成し、該環は酸素また
は二重結合を含み、かつ、該環に結合したメチルもしく
はメチレンを有していてもよい；Ｗは、Ｈ、Ｆ、Cl、B
r、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノまたはN
HCH3；およびＸはハロゲンである）で示される化合物を (b) 式： HR1(CH2)aNH2・(ZH)b V （式中、Ｒ1は求核性窒素原子を有する環状二級アミノ
基；ZHは酸；aは０または１；そしてｂは１ないし式Vで
示される化合物における塩基性窒素原子数の範囲であ
る）で示される化合物と接触させることからなる。
【００１４】本発明の好ましい態様において、式IVで示
される化合物は、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェ
ニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8
−ナフチリジン−3−カルボン酸：
【００１５】
【化８】
【００１６】であり、式Vで示される化合物は、（1α，
5α，6α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキ
サン二酸塩であって、式VI：
【００１７】
【化９】
【００１８】を有し、そして式IIIで示される化合物
は、（1α，5α，6α）−7−(6−アミノ−3−アザビシ
クロ[3.1.0]へキサン−3−イル)−1−(2,4−ジフルオロ
フェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−
1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸、またはトロバフロ
キサシン（trovafloxacin）として知られる：
【００１９】
【化１０】
【００２０】定義 本明細書において用いられる用語「アルキル」は直鎖ま
たは分枝の炭化水素基であって、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチルなどである。
【００２１】本明細書において用いられる用語「アリー
ル」は芳香族炭化水素基、例えば、フェニルまたはナフ
チルであり、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、トリ
フルオロメチル、（C1〜C6）アルコキシ、（C6〜C10）
アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシおよび（C1〜C6）アルキルから独立して選択され
る１〜３個の置換基により任意に置換されていてもよ
い。
【００２２】本明細書において用いられる用語「塩基性
窒素原子」はZHと塩を形成することのできる式Vで示さ
れる化合物の窒素原子を意味する。
【００２３】本明細書において用いられる用語「カップ
リング反応」は、式IIIで示される化合物またはその双
性イオン塩を生じる式IVの化合物と式Vの化合物との間
の反応を意味する。
【００２４】本明細書において用いられる用語「環状二
級アミノ基」は、単環性、二環性もしくは三環性アルキ
ルまたはアルケニル基であり、少なくともその１つの環
内に求核性窒素元素を有するものである。
【００２５】本明細書において用いられる用語「ハロゲ
ン」はフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素である。
【００２６】本明細書において用いられる用語「求核性
窒素原子」は３つのsp3結合を形成する窒素原子を意味
し、その一つが水素原子であって、式IVの化合物の７位
−炭素原子から水素原子を置き換え得るものである。
【００２７】本明細書において用いられる用語「三級ア
ミン塩基」は炭素原子とのみ３つの結合を形成する窒素
原子含有有機化合物を意味し、その結合の各々がsp2ま
たはsp3結合である。
【００２８】本明細書において用いられる用語、式III
の「その双性イオン塩」は、式IIIの化合物のカルボン
酸プロトンがその窒素原子のいずれか一つの上に存在
し、内部塩の形で存在する式IIIで示される化合物を意
味する。
【００２９】式IVで示される化合物 式IVで示される化合物は式IVで示される化合物の簡単な
エステルを加水分解することにより得られるが、該エス
テルは米国特許第4,738,968号（マツモトら）、米国特
許第4,382,892号（ハヤカワら）、米国特許第4,416,884
号（イシカワら）、または英国特許公開第2,191,776号
（富山化学工業(株)）に記載の方法に従い製造すること
ができる。
【００３０】選択肢として、式IVで示される化合物（式
中、AはN、およびW、XおよびYは前記定義のとおり）は
下記工程図１に従い製造することができる。
【００３１】ニコチン酸１をその酸塩化物誘導体とし、
次いで、アセト酢酸エチルと縮合させてエステル２aと
する。２aをトシル酸ピリジニウムで脱アセチル化して
β−ケトエステル２bとするが、これはブチルリチウム
の存在下、マロン酸エチルとの縮合により１の酸塩化物
誘導体から直接得ることができる。２bをオルトギ酸ト
リエチルおよび無水酢酸で処理してエノールエーテル３
とし、これをアミンHN−Yとの付加−脱離反応によりエ
ナミン４とする。４の環化反応は炭酸ナトリウムまたは
水素化ナトリウムなどの塩基を用いて実施し、ナフチリ
ドンカルボン酸エステル５を得る；これをテトラヒドロ
フラン/水（９：１）中メタンスルホン酸により水解し
て、式IVで示される化合物であるナフチリドンカルボン
酸６とする。
【００３２】
【化１１】
【００３３】好ましくは、Xはクロロである。より好ま
しくは、Yは2,4−ジフルオロフェニルまたはシクロプロ
ピルであり、Wは水素であり、Xはクロロであり、そして
AはNまたはCHである。最も好ましくは、Yは2,4−ジフル
オロフェニルであり、Wは水素であり、Xはクロロであ
り、そしてAは窒素である。
【００３４】最も好ましくは、式IVで示される化合物は
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸であり、この化合物は7−クロロ−1−(2,4
−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ
−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸エチ
ルを、好ましくはメタンスルホン酸およびテトラヒドロ
フラン/水（９：１）により水解し、製造することがで
きる。7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボン酸エチルは英国特許公開第2,191,766
号（富山化学工業(株)）に記載の方法に従い製造するこ
とができる。
【００３５】式Vで示される化合物 式Vで示される化合物は式： HR1(CH2)aNH2・(ZH)b V (式中、R1は環状二級アミノ基、aは０または１、ZHは
酸、そしてｂは１ないし式Vで示される化合物における
塩基性窒素原子数の範囲である）によって表される。
【００３６】有用な環状二級アミノ基は、これらに限定
されるものではないものとして、アジリジニル、アゼチ
ジニル、ピロリジニル、3−ヒドロキシルピロリジニ
ル、3−ジメチルアミノピロリジニル、3−アセチルアミ
ノピロリジニル、3−メチルアセチルアミノピロリジニ
ル、3−アミノピロリジニル、3−メチルアミノピロリジ
ニル、ピペリジニル、4−メチルアミノピペリジニル、
ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペ
ラジニル、N−プロピルピペラジニル、N−イソプロピル
ピペラジニル、N−アセチルピペラジニル、3−メチルピ
ペラジニル、N−メチル−2−メチルピペラジニル、N−
メチル−3−メチルピペラジニル、N−アリルピペラジニ
ル、N−エトキシカルボニル−2−メチルピペラジニル、
3,5−ジメチルピペラジニル、2,5−ジメチルピペラジニ
ル、N−(ヒドロキシエチル) ピペラジニル、モルホリニ
ル、ヘキサメチレンイミニル、ヘプタメチレンイミニ
ル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル、および3−アザ
ビシクロ[4.1.0]ヘプチル基を包含し、該環状二級アミ
ノ基は1個またはそれ以上のニトロ、クロロ、ブロモ、
フルオロ、ヨード、またはアルキルスルホニル基により
任意に置換されていてもよい。任意に置換された3−ア
ザビシクロ[3.1.0]ヘキシルおよび3−アザビシクロ[4.
1.0]ヘプチル基の例は、米国特許第5,164,402号（ブラ
イティ（Brighty））に見出される。
【００３７】式Vで示される化合物は HR1(CH2)aNH2とZH
との塩である。カルボン酸はZHとして適切である；好ま
しくは、ZHはHCl、HBr、硝酸または硫酸などの鉱酸；メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸または
エタンスルホン酸などのC1〜C6アルキルスルホン酸；ま
たはベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはナ
フタレンスルホン酸などのC6〜C10アリールスルホン酸
などである。
【００３８】一般に、式Vで示される化合物は、適切な
有機溶媒中、ZHとHR1(CH2)aNH2とを混合することにより
得られるが、この際、１当量ないし少過剰のZHが HR1(C
H2)aNH2の１当量に対して用いられ、１当量まで、ある
いは少過剰のZHが HR1(CH2)aNH2の塩基性窒素原子１当
量に対して用いられる。溶媒を常套手段により除去し、
式Vで示される化合物を得るか、あるいは該溶液を本発
明による更に先の反応に用いてもよい。R1は環状二級ア
ミノ基なので、HR1(CH2)aNH2は少なくとも２つの塩基性
窒素原子、すなわち、−NH2 およびR1の二級アミノ基を
有することが理解されるだろう；従って、式Vで示され
る化合物の好適なZH単位数「ｂ」は少なくとも２であ
る。あるいは、HR1(CH2)aNH2の前駆体が−NH2上および
二級アミノ基上に酸反応活性保護基を有する化合物であ
る場合（米国特許第5,164,402号（ブライティ）参
照）、式IVで示される化合物は、in situでZHにより保
護基を除去し、形成させてもよい。
【００３９】本発明の１態様において、HR1(CH2)aNH2は
3−アミノピロリジンまたは3−アミノエチルピロリジン
である。本発明の他の態様において、R1は３員環と４員
環からなる二環性基である。かかる二環性基の例は米国
特許第5,164,402号（ブライティ）に見出される。
【００４０】本発明の好ましい態様において、ｂは式V
で示される化合物の塩基性窒素数である。
【００４１】好ましくは、HR1(CH2)aNH2は（1α，5α，
6α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサンで
ある。最も好ましくは、式Vで示される化合物は（1α，
5α，6α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキ
サンのジトシル酸塩である。
【００４２】式IIIで示される化合物 式IIIで示される化合物は以下の構造式：
【００４３】
【化１２】
【００４４】を有し、また、その双性イオン塩を包含す
る。
【００４５】式IIIで示される化合物およびその双性イ
オン塩は、第三級アミン塩基の存在下に、(a) 式IV：
【００４６】
【化１３】
【００４７】（式中、ＡはCH、CF、CCl、COCH3、CCH3、
CCNまたはN；Yは独立している場合には、エチル、t-ブ
チル、ビニル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、p
-フルオロフェニル、またはo,p-ジフルオロフェニル；
またはＡが炭素原子であって、Ｙと一緒になり、かつ、
ＡとＹが結合している炭素原子および窒素原子とも一緒
になって5−もしくは6−員環を形成し、該環は酸素また
は二重結合を含み、かつ、該環に結合したメチルもしく
はメチレンを有していてもよい；Ｗは、Ｈ、Ｆ、Cl、B
r、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノまたはN
HCH3；およびＸはハロゲンである）で示される化合物を
(b) １から式Vの化合物までの範囲の整数： 式： HR1(CH2)aNH2・(ZH)b V （式中、Ｒ1は求核性窒素原子を有する環状二級アミノ
基；ZHは酸；aは０または１；そしてｂは１ないし式Vで
示される化合物における塩基性窒素原子数の範囲であ
る）で示される化合物と接触させる工程からなる方法に
より製造される。
【００４８】該カップリング反応は好収率、例えば、７
５％以上で進行し、保護基の使用、すなわち、付加およ
び除去を必要としない。
【００４９】特別な理論付けをしなくても、出願人は式
Vで示される化合物の二級アミノ基の求核性窒素原子
が、式IVで示される化合物の7位炭素原子からのハロゲ
ン基（X）に置き換わり、それとの結合を形成すると信
ずる。該カップリング反応は三級アミン塩基の存在下遂
行されるので、式IVで示される化合物のプロトン付加体
が三級アミン塩基のプロトン付加体とのある平衡濃度で
存在するであろうことが理解される。式Vで示される化
合物の−NH2基プロトン付加が−NH2基を非求核性とし、
その結果、生じる−NH3 ＋基が、式IVの化合物の7位炭素
原子に対し、式Vで示される化合物の環状二級アミノ基
と有効に競合しないものと信じられる。環状二級アミノ
基が付加し、X−が離れると、生じる式IIIの化合物が自
然に安定な内部塩を双性イオンの形で形成し、カップリ
ング反応溶媒の存在またはタイプに依存して溶液から沈
殿する。
【００５０】一般に、式IIIで示される化合物またはそ
の双性イオン塩は、好ましい順序はないが、式IVの化合
物、式Vの化合物、および三級アミン塩基を組合わせる
ことにより得られる。
【００５１】好ましくは、三級アミン塩基は式 (R2)
(R2)(R2)Nを有し、R2はそれぞれ独立してC1〜C6アルキ
ルまたは（C6〜C10）アリール基である；または三級ア
ミン塩基は環内窒素原子を有する芳香族化合物である。
適切な三級アミン塩基は、これらに限定されるものでは
ないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、メチルジブチ
ルアミン、トリフェニルアミン、ピリジン、4−ジメチ
ルアミノピリジン、2,6−ルチジン、2,4,6−コリジン、
N,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン
などを包含する。
【００５２】式IVの化合物と式Vの化合物の比は一般に
約１：１であるが、少過剰の式IVで示される化合物また
は式Vで示される化合物を用いてもよい。三級アミン塩
基と式IVで示される化合物または式Vで示される化合物
との比は約１：１ないし約１０：１であり、好ましく
は、約２：１ないし約５：１であり、最も好ましくは、
約３：１である。
【００５３】該三級アミン塩基を使用すると不所望のカ
ップリング反応副生物、すなわち、式Vで示される化合
物の二級および一級アミノ基の両方と式IVで示される化
合物の少なくとも1当量、好ましくは少なくとも2当量の
7位炭素原子でのハロゲン基（X）との反応から形成され
る産物の形成が回避される。例えば、7−クロロ−1−
(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒ
ドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸
と（1α，5α，6α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.
1.0]へキサンのジトシル酸塩との間のカップリング反応
においてトリエチルアミンを使用すると、式VIIで示さ
れる化合物の形成が著しく減少する。
【００５４】
【化１４】
【００５５】更に、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフ
ェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,
8−ナフチリジン−3−カルボン酸と（1α，5α，6α）
−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサンのジト
シル酸塩との間のカップリング反応にトリエチルアミン
を使用すると、仮説上の化合物VIIIの形成が検出されな
くなる。
【００５６】
【化１５】
【００５７】適切なカップリング反応溶媒は（C1〜C6）
アルコール（例、メタノール、エタノールおよびイソプ
ロパノール）、エーテル (例、テトラヒドロフランおよ
びジエチルエーテル)、極性非プロトン性溶媒（例、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミドおよびN−メチルピロリヂノン）およびその混合
物を包含する。式IVおよび式Vで示される化合物は選択
したカップリング反応溶媒に少なくとも一部溶解すべき
である；従って、適切な溶媒もしくは溶媒混合物の選択
は当業者の範疇内のことである。好ましくは、カップリ
ング反応溶媒はメタノールまたはエタノールである。よ
り好ましくは、該カップリング反応溶媒はメタノールで
ある。
【００５８】該カップリング反応は約６０℃以上の温度
で、約1時間ないし約４８時間の範囲、好ましくは約2時
間ないし約２４時間の範囲の時間、適宜実施する。より
好ましくは、該カップリング反応は使用する特定溶媒の
還流温度で、約6時間ないし約２０時間、実施する。
【００５９】一般に、該カップリング反応の産物、すな
わち、式IIIで示される化合物またはその双性イオン塩
はカップリング反応溶媒に不溶であり、形成されるにつ
れ沈殿する。従って、式IIIで示される化合物またはそ
の双性イオン塩は、単に濾過するだけでカップリング反
応溶媒から単離し得るので、任意ではあるが同タイプの
カップリング反応溶媒でそれを洗浄する。式IIIで示さ
れる化合物またはその双性イオン塩がカップリング反応
溶媒に溶ける場合には、当該式IIIで示される化合物ま
たはその双性イオン塩は、カップリング反応混合物を、
場合により減圧下で濃縮し、得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（例、シリカゲル）を用いるか、共通の
作業所溶媒から結晶化するか、または当業者既知の他の
精製法により単離することができる。
【００６０】好ましくは、式IIIで示される化合物はト
ロバフロキサシンであり、その双性イオン塩の形状で存
在する。トロバフロキサシンは上記三級アミン塩基の存
在下、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−
フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
ジン−3−カルボン酸と式VIで示される化合物とを接触
させることにより適宜製造される。好ましくは、式VIで
示される化合物は（1α，5α，6α）−6−アミノ−3−
アザビシクロ[3.1.0]へキサンのジトシル酸塩であり、
該三級アミン塩基はトリエチルアミンである。
【００６１】式VIで示される化合物の二級アミノ基の求
核性窒素原子、すなわち、（1α，5α，6α）−6−アミ
ノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサンの環内窒素原子は
7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸の7位炭素原子からクロロ基を置換し、そ
れと結合を形成してトロバフロキサシンまたはその双性
イオン塩を形成する。
【００６２】有利には、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオ
ロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ
−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸と式VIで示される
化合物との反応は、上記カップリング反応溶媒の存在下
に進行する。好ましくは、該カップリング反応溶媒はメ
タノールである。
【００６３】式IIIで示される化合物の使用方法 式IIIで示される化合物、その双性イオン塩およびその
製剤上許容し得る塩は、広範なスペクトルの細菌感染症
治療、特に、グラム陽性バクテリア株の治療に有用であ
る。かかる製剤上許容し得る塩は、これらに限定される
ものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および
マレイン酸塩を包含し、これらの塩は、不活性溶媒の存
在下、１当量の上記酸と式IIIで示される化合物または
その双性イオン塩とを混合することによって得られる。
該溶媒を濃縮すると、式IIIで示される化合物またはそ
の双性イオン塩の製剤上許容し得る塩を単離された形で
生じる。
【００６４】式IIIで示される化合物、その双性イオン
塩およびその製剤上許容し得る塩は単独で投与すること
も可能であるが、一般には、企図する投与経路および標
準的製剤学慣例に対応して選択した製剤担体と混合して
投与する。例えば、それらはデンプンまたはラクトース
などの賦形剤を含む錠剤として、または単一もしくは賦
形剤と混合したカプセルとして、または矯味剤もしくは
着色剤を含むエリキシルもしくは懸濁液の形態で投与す
ることができる。動物の場合には、それらを５〜５００
０ppm、好ましくは２５〜５００ppmの濃度で動物用飼料
または飲料水に有利に含有させる。それらは非経口的
に、例えば、筋肉内、静脈内または皮下に注射すること
ができる。非経口投与の場合には、それらを無菌水溶液
の形態とし、それに他の溶質、例えば、該溶液を等張化
するための充分量の塩もしくはグルコースを含有させ使
用するのが最善である。動物の場合には、該化合物を日
に単回もしくは３回までの分割用量として約0.1〜５０m
g/kg/日、有利には0.2〜１０mg/kg/日の用量レベルで筋
肉内または皮下投与する。
【００６５】式IIIで示される化合物、その双性イオン
塩およびその製剤上許容し得る塩は、ヒトに対し細菌性
疾患の治療目的で経口または非経口経路により投与する
ことが可能であり、日に単回もしくは３回までの分割用
量として約0.1〜５００mg/kg/日、有利には0.5〜５０mg
/kg/日の投与用量レベルで経口投与するのがよい。筋肉
内または静脈投与の場合の用量レベルは約0.1〜２００m
g/kg/日、有利には0.5〜５０mg/kg/日である。筋肉内投
与は単回投与または３回までの分割投与であるのに対
し、静脈内投与では連続的な点滴であってもよい。これ
らの変動は治療を受ける被験者の体重と症状および当業
者既知の選択された特定投与経路に必然的に依存する。
【００６６】式IIIで示される化合物、その双性イオン
塩およびその製剤上許容し得る塩の抗菌活性は、スティ
アーのレプリケーター技術（in vitroバクテリア試験法
の標準技術；スティアー（E. Steers）ら、Antibiotics
and Chemotherapy、９、307（1959））に従い試験する
ことにより示される。
【００６７】
【発明の実施の形態】以下の実施例は本発明理解の一助
とするために記載するものであり、勿論、本明細書に記
載し、特許請求した発明を特別に限定するものと解釈さ
れるべきものではない。本発明のかかる変動は、現在知
られている等価物、あるいは後に開発される等価物のす
べての置き換えも含め、技術変動の範囲内のものであ
り、本明細書に包含される発明の範囲内に入ると考える
べきである。下記実施例において、特にことわりのない
限り、「Ac」はアセチル、「Et」はエチル、「Me」はメ
チル、また、「THF」はテトラヒドロフランをそれぞれ
意味する。
【００６８】
【実施例】式IIIで示される説明用化合物トロバフロキ
サシンの合成 実施例１ （1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−ニトロ−2,4
−ジオキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサン：N−ベ
ンジルマレイン酸イミド（500ｇ、2.67 mole）、９０％
ブロモニトロメタン（831ｇ、5.34 mole）、粉末状モレ
キュラーシーブ（200メッシュ、2020ｇ）およびトルエ
ン（12 dm３）を窒素気流下、−１０℃で攪拌した。1,2
−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン（616
ｇ、5.49 mole）を約3時間かけてゆっくり添加したが、
この間、反応温度を＜−８℃に維持した。添加終了後、
反応混合物を２５℃で1.5時間攪拌し、密封加圧フィル
ター中、窒素気流下に濾過し、シーブと生成したタール
を除去し、該シーブはトルエン（２L）で洗浄した。濾
液を併合して２N希塩酸（３×750cm3）で洗浄し、７０
℃で炭素（50ｇ）により1時間処理し、濾過、濃縮して
２−プロパノール（〜４dm３）により粉砕して標題産物
の結晶（223ｇ、３４％）を得た。mp 116〜118℃。実験
値：C, 58.2; H, 4.1; N, 11.3。 C12H10N2O4として計
算値：C, 58.5; H, 4.1; N, 11.4%。m/z246 (M+), 200
(M+?NO2, 100%); δH (300 MHz; CDCl3) 7.3 (m, 5H, P
h), 4.54(s, 2H, ベンジル性), 4.45 (s, 1H, 6b), 3.3
5 (s, 2H, 3−環)。
【００６９】実施例２ （1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−ニトロ−3−
アザビシクロ[3.1.0]へキサン：テトラヒドロフラン（3
50cm3）、水素化ホウ素ナトリウム（14.1ｇ）および上
例で得た（1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−ニト
ロ−2,4−ジオキソ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサン
（35.0ｇ、mmol）を0.25時間窒素気流下に攪拌し、21.5
％ BF3含有三弗化ホウ素・THF複合体（44.9cm３）を次
いで発熱が＜４０℃となるよう制御しながら滴下した。
添加終了後、反応混合物を４０℃で３時間攪拌し、水/T
HF（１：１、70cm3）でゆっくり失活させて過剰な起泡
を避け、５０℃で0.5時間攪拌してin situで生成する未
反応ジボランの失活を確実なものとした。失活操作が塩
のスラリーを形成したので、これを濾過してTHF（140cm
３）で洗浄した；濾液を併合して一部濃縮し、水（350c
m3）で洗浄し、更に濃縮してTHFの殆どを除去、酢酸エ
チル（140cm3）で抽出した。得られる酢酸エチル溶液を
濃縮し、標題産物を透明な油状物として得た（30.6ｇ、
９７％）。元素分析値はそのメシル酸塩から得たが、該
メシル酸塩は当量の（1α，5α，6α）−3−N−ベンジ
ル−6−ニトロ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサンと当
量のメタンスルホン酸とをアルコール溶媒中で混合し、
得られる混合物を濃縮することにより調製した。実験
値：C, 49.8; H, 6.0; N, 9.1; S, 10.2。C12H14N2O2?C
H4O3Sとして計算値：C, 49.7; H, 5.8; N, 8.9; S, 10.
2%。m/z 218 (M+); δH (300 MHz；CDCl3) 7.3 (m, 5H,
Ph), 4.63 (s, 1H, 6b), 3.6 (s, 2H, ベンジル性),
3.14 (d, 2H, 5−環), 2.51 (m, 2H, 3−環)。
【００７０】実施例３ （1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−アミノ−3−
アザビシクロ[3.1.0]へキサン：上例で得た（1α，5
α，6α）−3−N−ベンジル−6−ニトロ−3−アザビシ
クロ[3.1.0]へキサン（25.05ｇ、114.8mmole）、５％パ
ラジウム炭素触媒（10.02ｇ、含水量６６％）およびメ
タノール（250cm3）をパー（Parr）装置中、５０℃、3.
5 atmで２４時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮して標題産物を油状物として得た（20.24ｇ、93.
6％）。純度 GC 81.5％。白色結晶をヘキサンから得
た。mp 99〜102℃（ヘキサン）。δH (300 MHz; CDCl3)
7.31-7.18 (m,5H), 3.53 (s, 2H), 2.94 (d, J=8.8 H
z, 2H), 2.64 (s, 1H), 2.36 (dm, J=8.6 Hz, 2H), 1.5
3 (s, 2H), 1.32 (dd, J=1.9 & 3.3 Hz); δC (75.5 MH
z; CDCl3) 139.5, 128.5, 128.1, 126.7, 59.2, 54.5,
32.5, 25.8; m/z 189 (M+H)+。元素分析値はそのメシル
酸塩から得たが、該メシル酸塩は当量の（1α，5α，6
α）−3−N−ベンジル−6−アミノ−3−アザビシクロ
[3.1.0]へキサンと当量のメタンスルホン酸とをアルコ
ール溶媒中で混合し、得られる混合物を濃縮することに
より調製した。実験値：C, 54.7; H, 7.1; N, 9.75; S,
11.5。C12H16N2?CH4O 3Sとして計算値：C, 54.9; H, 7.
1; N, 9.85; S, 11.3%。
【００７１】実施例４ （1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−tert−ブチル
オキシカルボニルアミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキ
サン：酢酸エチル（225cm3）、ジ−tert−ブチル・ジカ
ーボネート（30.8ｇ、141 mmol）および上例で得られた
（1α，5α，6α）−3−N−ベンジル−6−アミノ−3−
アザビシクロ[3.1.0]へキサン（21.6ｇ、115 mmol）を
室温で攪拌し、これに炭酸ナトリウム（24.7ｇ、233 mm
ol）、水酸化ナトリウム（9.35ｇ、234 mmol）および水
（200cm3）からなる溶液を＜３０℃で加えた。得られる
２相の反応混合物を３０℃で3時間攪拌し、次いで分離
した。得られる有機相をその当初容量の２５％まで濃縮
し、ヘキサン（150 cm3）で処理した。生成する結晶を
濾過単離し、ヘキサン（50 cm3）で洗浄して、標題化合
物を白色針状結晶として得た（18.4ｇ、５６％）。mp 1
32〜133℃（酢酸エチル−ヘキサン）。実験値：C, 71.
0;H, 8.45; N, 9.8。C17H24N2O2として計算値：C, 70.
8; H, 8.4; N, 9.7%。m/z 289 (M++1)。δH (300 MHz;
CDCl3) 7.29 (m, 5H, Ph), 4.62 (br s, NH), 3.61(s,
2H, ベンジル性), 3.1 (d, 2H, 5−環), 2.92 (s, 1H,
6b), 2.50 (d, 2H,5−環), 1.56 (s, 2H, 3−環), 1.4
(s, 9H)。νmax (DRIFTS) cm-1 3370 (NH),1687 (ウレ
タン・カルボニル)。
【００７２】実施例５ （1α，5α，6α）−6−tert−ブチルオキシカルボニル
アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサン：メタノール
（200cm3）、55％の水を含む１０％パラジウム炭素触媒
（10ｇ）および上例で得た（1α，5α，6α）−3−N−
ベンジル−6−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3
−アザビシクロ[3.1.0]へキサン（20ｇ、101mmol）をパ
ー装置中室温で一夜水素化した。触媒を濾去し、メタノ
ール（20cm3）で洗浄した。濾液を併合し、濃縮してシ
クロヘキサン（300 cm3）と置き換えた。生成する結晶
スラリーを約100 cm3 まで更に濃縮し、標題化合物とし
ての生成物を白色結晶として得た（12.2g、８９％）。m
p 119〜125℃（シクロへキサン）。実験値：C,60.35;
H, 9.3; N, 14.1。C10H18N2O2として計算値：C, 60.6;
H, 9.15; N, 14.1%。m/z 199 (M++1);δH (300 MHz; CD
Cl3) 4.8 (br s, NH), 3.13 (d, 2H, 5−環), 3.0 (s,
NH), 2.9 (d, 2H, 5−環), 2.29 (s, 1H, 6b), 1.57
(s, 2H, 3−環), 1.39 (s, 9H)。νmax (DRIFTS) cm-1
3321 (NH), 3174 (NH)。
【００７３】実施例６ （1α，5α，6α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.
0]へキサン・ジトシル酸塩：上例で得た（1α，5α，6
α）−6−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ア
ザビシクロ[3.1.0]へキサン（15.0ｇ、75.8 mmol）、メ
タノール（300cm3）およびトルエンスルホン酸（28.8
ｇ、151.6 mmol）を２時間加熱還流した。反応溶液を結
晶スラリーとなるまで濃縮し、該結晶を濾過単離し、メ
タノールで洗浄、減圧下に乾燥して標題化合物を得た
（25.6ｇ、７６％）。mp 247〜248℃（メタノール）。
実験値：C, 51.5; H, 6.0; N, 6.3; S, 14.55。C5H10N2
?C14H16O6S 2として計算値：C, 51.8; H, 5.9; N, 6.3;
S, 14.5%。m/z 96 (M+−2)；δH (400 MHz; d6-DMSO)
8.49 (br s, 5H, NH & SO3H), 7.51 (d, 2H, ABq), 7.1
2 (d,2H, Abq), 3.3 (m, 4H, 5−環), 2.6 (s, 1H, 6
b), 2.27 (s, 6H, ArMe), 2.11(s, 2H, 3−環)。
【００７４】実施例７ 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3
−カルボン酸：テトラヒドロフラン（450cm3）、水（50
cm3）、メタンスルホン酸（127cm3）および7−クロロ
−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−
ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボ
ン酸エチル（英国特許公開番号GB 2,191,776）からなる
混合物を１時間加熱還流し、次いで、２５℃まで冷却し
た。得られる結晶を単離し、テトラヒドロフランで洗浄
し、減圧下乾燥して標題化合物41.3ｇ（８９％）を得
た。mp 250℃。実験値：C, 50.4; H, 1.7; Cl, 9.9; F,
16.0; N, 8.0。C15H6ClF3N2O3として計算値：C, 50.8;
H, 1.7; Cl, 10.0;F, 16.1; N, 7.9%。1H NMR (300 MH
z, d6-DMSO)δ 13.9 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (td, J=5.9 & 8.8 Hz, 1H), 7.6
6 (ddd, J=2.7, 9.0 & 11.8 Hz, 1H), 7.39 (tm, J=8.6
Hz, 1H), 7.39 (tm, J=8.6 Hz, 1H)。νmax (DRIFTS)
cm-1 3130, 3060, 2947, 2885, 2821, 2723, 2637, 259
4, 1734, 1641, 1623, 1579, 1544, 1516。
【００７５】実施例８ トロバフロキサシン：上例で得た7−クロロ−1−(2,4−
ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−1,4−ジヒドロ−4
−オキソ−1,8−ナフチリジン−3−カルボン酸（500m
g、1.41 mmol）、上例で得た（1α，5α，6α）−6−ア
ミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサン・ジトシル酸塩
（624mg、1.41 mmol）、トリエチルアミン（0.6cm3、4.
23mmol）およびメタノール（５cm3）を１６時間還流し
た。生成する白色固形物を濾過取得し、THF中で還流
し、再単離して標題産物をその双性イオンとして得た
（450mg、７５％）。mp 225〜228℃（分解）。δH (300
MHz, d6-DMSO)：8.81 (s, 1H), 8.03 (d, J=12.7 Hz,
1H), 7.80 (td, J=6.0 & 8.7 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.35
(tm, J=8.6 Hz, 1H), 3.2-3.8 (br. m, 4H), 1.92 (s,
1H), 1.53 (s, 2H)。
【００７６】式VIIで示される化合物は母液からクロマ
トグラフィーにより単離した。δH (300 MHz, d6-DMSO)
14.85 (bs, 2H), 2.85 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56
(bs,1H), 8.07 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=3.6 H
z, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H),7.64 (td, J=9.7 & 2.5 H
z, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (bs, 1H), 3.50 (b
s, 4H), 2.14 (s, 1H), 1.87 (bs, 2H)。
【００７７】多くの文献が引用されているが、その全開
示を参照により本明細書に組込む。

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式III： 【化１】 で示される化合物またはその双性イオン塩の製造法であ
    って、第三級アミン塩基の存在下に、 (a) 式IV： 【化２】 （式中、ＡはCH、CF、CCl、COCH3、CCH3、CCNまたはN；
    Yは独立している場合には、エチル、t-ブチル、ビニ
    ル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、p-フルオロ
    フェニル、またはo,p-ジフルオロフェニル；またはＡが
    炭素原子であって、Ｙと一緒になり、かつ、ＡとＹが結
    合している炭素原子および窒素原子とも一緒になって5
    −もしくは6−員環を形成し、該環は酸素または二重結
    合を含み、かつ、該環に結合したメチルもしくはメチレ
    ンを有していてもよい；Ｗは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、C1−C4
    アルキル、C1−C4アルコキシ、アミノまたはNHCH3；お
    よびＸはハロゲンである）で示される化合物を (b) 式： HR1(CH2)aNH2・(ZH)b V （式中、Ｒ1は求核性窒素原子を有する環状二級アミノ
    基；ZHは酸；aは０または１；そしてｂは１ないし式Vで
    示される化合物における塩基性窒素原子数の範囲であ
    る）で示される化合物と接触させる工程からなることを
    特徴とする製造法。
  2. 【請求項２】 R1が３員環および４員環からなる二環式
    基である請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 Yがo,p−ジフルオロフェニルまたはシク
    ロプロピルである請求項１記載の製造法。
  4. 【請求項４】 Wが水素である請求項１記載の製造法。
  5. 【請求項５】 AがNである請求項１記載の製造法。
  6. 【請求項６】 ｂが式Vで示される化合物における塩基
    性窒素原子数である請求項１記載の製造法。
  7. 【請求項７】 HR1(CH2)aNH2が3−アミノピロリジンで
    ある請求項１記載の製造法。
  8. 【請求項８】 Yが2,4−ジフルオロフェニルであり、W
    が水素であり、そしてAがNである請求項１記載の製造
    法。
  9. 【請求項９】 HR1(CH2)aNH2が3−アミノメチルピロリ
    ジンである請求項１記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 HR1(CH2)aNH2が（1α，5α，6α）−6
    −アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサンである請求
    項１記載の製造法。
  11. 【請求項１１】 式Vで示される化合物が（1α，5α，6
    α）−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]へキサン・
    ジトシル酸塩である請求項１記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 該方法が有機溶媒の存在下に実施され
    るものである請求項１記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 該有機溶媒がメタノールである請求項
    １２記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 該三級アミン塩基がトリエチルアミ
    ン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルイソ
    プロピルアミン、メチルジブチルアミン、トリフェニル
    アミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−
    ルチジン、2,4,6−コリジン、およびN,N,N’,N’−テト
    ラメチル−1,8−ナフタレンジアミンからなる群より選
    択される請求項１記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 下記式： 【化３】 で示されるトロバフロキサシンまたはその双性イオン塩
    の製造法であって、第三級アミン塩基の存在下に、 (a) 7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−
    フルオロ−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリ
    ジン−3−カルボン酸を、 (b) 式VI： 【化４】 （式中、ZHは酸である）で示される化合物と接触させる
    工程からなることを特徴とする製造法。
  16. 【請求項１６】 該酸が鉱酸、C1〜C6アルキルスルホン
    酸およびC6〜C10アリールスルホン酸からなる群より選
    択される請求項１５記載の製造法。
  17. 【請求項１７】 該C6〜C10アリールスルホン酸がトル
    エンスルホン酸である請求項１６記載の製造法。
  18. 【請求項１８】 該方法が有機溶媒の存在下に実施され
    るものである請求項１５記載の製造法。
  19. 【請求項１９】 該有機溶媒がメタノールである請求項
    １８記載の製造法。
  20. 【請求項２０】 該三級アミン塩基がトリエチルアミン
    である請求項１５記載の製造法。
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CN1297542C (zh) * 2003-12-28 2007-01-31 柯保桂 6－氟－1，4－二氢－4－氧代喹啉－3－羧酸衍生物的制备
US7759362B2 (en) * 2004-04-21 2010-07-20 Institut Of Medicinal Biotechnology Chinese Academy Of Medical Sciences Quinolonecarboxylic acid compounds, preparation methods and pharmaceutical uses thereof
CN1244582C (zh) * 2004-04-21 2006-03-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU553415B2 (en) * 1983-09-19 1986-07-17 Abbott Japan Co., Ltd. 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids
US5164402A (en) * 1989-08-16 1992-11-17 Pfizer Inc Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
EP0549857A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antibacterial quinolone carboxylic acid derivatives
TR199800339T1 (xx) * 1995-08-29 1998-06-22 Pfizer Inc. Trovafloksasinin melez iyonik bi�imleri.
JPH09125546A (ja) * 1995-11-02 1997-05-13 Sekisui Chem Co Ltd 二重断熱部材
JPH09208578A (ja) * 1996-02-07 1997-08-12 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤

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