KR100343356B1 - 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 외부 아미노기상에 차단 그룹(blocking group)을 사용하지 않고 이의 후속적인 제거 없이 외부 아미노기가 7번 치환체에 결합된, 항균성 퀴놀론 카복실산 및 나프티리돈 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, 나프티리돈 카복실산은 항생제인 트로바플록사신이다.
Description
본 발명은 외부 1급 아미노기를 갖는 항균성의 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 외부 1급 아미노기에서 차단 그룹(blocking group)을 사용하거나 후속 제거할 필요 없이 수행된다.
퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산, 이들의 쯔비터이온성 염 및 약학적으로 허용가능한 이들의 염은 항균제로서로서 유용하고, 마쓰모토(Matsumoto) 등의 미국 특허 제 4,738,968 호, 마쓰모토 등의 미국 특허 제 4,382,937 호, 하야카와(Hayakawa) 등의 미국 특허 제 4,382,892 호, 후트(Hutt) 등의 미국 특허 제 4,571,396 호, 이시카와(Ishikawa) 등의 미국 특허 제 4,416,884 호, 제프슨(Jefson) 등의 미국 특허 제 4,775,668 호, 브라이티(Brighty)의 미국 특허 제 5,164,402 호 및 토야마 케미칼 캄파니 리미티드(Toyama Chemical Co. Ltd.)의 영국 특허 공개공보 제 2,191,776 호에 기술된 방법에 따라 제조되어 왔다. 이러한 퀴놀론, 나프티리돈 카복실산, 및 이들의 쯔비터이온성 염은 하기 화학식 1의 화합물을, 아미노기를 갖는 하기 화학식 2의 환형 화합물과 커플링시켜 수득하였다(예를 들면, 브라이티의 미국 특허 제 5,164,402 호 참조):
상기 식에서,
R2는 C1-C6알킬, 특히 에틸 또는 메틸이거나 수소이고;
A는 CH, CF, CCl, COCH3, CCH3, CCN 또는 N이고;
Y는, 독립적으로 선택되는 경우, 에틸, t-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이거나;
A는 탄소 원자이고, Y, 및 A와 Y가 결합되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합하여 산소 또는 이중결합을 함유할 수 있는 5원환 또는 6원환을 형성하며, 환에 메틸 또는 메틸렌이 결합될 수 있고;
W는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 NHCH3이고;
a는 0 또는 1이고;
R1은 환형 2급 아미노기이고;
X는 보호기, 예를 들면 3급-부톡시카보닐아미노이다.
화학식 1의 화합물을 화학식 2의 화합물과 커플링시키는 경우 화학식 1의 화합물의 7번 탄소 원자로부터 염소기가 이탈되고, 여기에 2급 아미노기가 결합된다.
화학식 2의 화합물은 예를 들면 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 및 3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄(브라이티의 미국 특허 제 5,164,402 호 참조), 및 피롤리딘(마쓰모토 등의 미국 특허 제 4,382,937 호 및 미국 특허 제 4,738,968 호 참조)이고, 이들은 각각 보호 아미노기를 함유한다.
화학식 2의 화합물은 다른 비보호 1급 아미노기가 화학식 1의 화합물의 7번 탄소 원자와 결합을 형성하는 2급 아미노기와 경쟁하는 것을 방지하기 위해 그의 1급 아미노기상에 보호기("X"의 형태)를 갖는 것이 필요하다. 그러나, 이런 보호기에 대한 필요는 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산의 합성 방법에 둘 이상의 가외의 단계, 즉, (1) 화학식 1의 화합물과의 반응 전에 보호기를 화학식 2의 화합물의 1급 아미노기상으로 부가하는 단계, 및 (2) 화학식 1의 화합물과의 반응 후에 보호기를 제거하는 단계를 추가한다. 이들 추가 단계는 당연히 합성 비용을 증대시키고, 합성이 완료될 수 있는 시간을 지연시키고, 연구자가 다른 실험을 수행하는데 쓸 수 있는 시간을 제한한다. 따라서, 보호기를 사용하지 않고 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산을 수득하는 방법이 매우 바람직하고 유리하다.
전술한 참고 문헌의 인용 또는 기재가 참고 문헌이 본 출원에 대한 종래 기술로서의 유용성을 허용하는 것으로 해석되어서는 안된다.
본 발명은 보호기를 사용하지 않고 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산을 수득하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명에 따라, 3급 아민 염기의 존재하에서 (a) 하기 화학식 4의 화합물을 (b) 하기 화학식 5의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염을 제조하는 방법이 제공된다:
상기 식에서,
A는 CH, CF, CCl, COCH3, CCH3, CCN 또는 N이고;
Y는, 독립적으로 선택되는 경우, 에틸, t-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이거나;
A는 탄소 원자이고, Y, 및 A와 Y가 결합되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합하여 산소 또는 이중결합을 함유할 수 있는 5원환 또는 6원환을 형성하며, 환에 메틸 또는 메틸렌이 결합될 수 있고;
W는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 NHCH3이고;
X는 할로겐이고;
R1은 친핵성 질소 원자를 갖는 환형 2급 아미노기이고;
ZH는 산이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 1 내지 화학식 5의 화합물에서 염기성 질소 원자의 수이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 4의 화합물은 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이고:
화학식 5의 화합물은 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 이산염이고, 하기 화학식 6을 갖고:
화학식 3의 화합물은 또한 트로바플록사신으로서 공지된 (1α,5α,6α)-7-(6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이다:
정의
본원에 사용된 '알킬'이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌기를 포함한다.
본원에 사용된 '아릴'이란 용어는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-C6)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 방향족 하이드로카빌기, 예를 들면 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 '염기성 질소 원자'란 용어는 ZH를 갖는 염을 형성할 수 있는 화학식 5의 화합물의 질소 원자를 의미한다.
본원에 사용된 "커플링 반응"이란 용어는 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염을 형성하기 위해 화학식 4의 화합물과 화학식 5간의 화합물의 반응을 의미한다.
본원에 사용된 "환형 2급 아미노기"란 용어는 1개 이상의 고리내에서 친핵성 질소 원자를 갖는 일환식, 이환식 또는 삼환식 알킬 또는 알케닐기를 의미한다.
본원에 사용된 '할로겐'이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본원에 사용된 '친핵성 질소 원자'란 용어는 3개의 sp3결합을 형성하고, 이중 1개가 수소 원자와 함께 화학식 4의 화합물의 7번 탄소 원자로부터 할로겐 원자를 대체할 수 있는 질소 원자를 의미한다.
본원에 사용된 "3급 아민 염기"란 용어는 질소 원자가 단지 탄소 원자와 함께 3개의 결합을 형성하고 결합이 각각 sp2또는 sp3결합인 유기 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 화학식 III의 "그의 쯔비터이온성 염"이란 용어는 카복실산 양성자가 임의의 질소 원자 중의 하나에 있으면서 내부염의 형태로 존재하는 화학식 3의 화합물을 의미한다.
화학식 4의 화합물
화학식 4의 화합물은 마쓰모토 등의 미국 특허 제 4,738,968 호, 하야카와 등의 미국 특허 제 4,382,892 호, 이시카와 등의 미국 특허 제 4,416,884 호 또는 토야마 케미칼 캄파니 리미티드의 영국 특허 공개공보 제 GB 2,191,776 호의 방법에 따라 제조될 수 있는 화학식 4의 화합물의 단순한 에스테르의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
다르게는, A가 N이고 W, X 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
니코틴산(1)을 그의 산 염화물 유도체로 전환시키고, 이어서 에틸 아세토아세테이트와 축합하여 에스테르(2a)를 수득한다. 에스테르(2a)를 피리디늄 토실레이트로 탈아세틸화하여 부틸리튬의 존재하에서 에틸 말로네이트와 축합시 니코틴산(1)의 산 염화물 유도체로부터 직접 수득될 수 있는 β-케토에스테르(2b)를 수득한다. β-케토에스테르(2b)를 트리에틸오르토포르메이트 및 아세트산 무수물로 처리하여 엔올 에테르(3)를 수득하고, 이것을 아민 HN-Y와의 부가-제거 반응시켜 엔아민(4)을 수득한다. 엔아민(4)의 고리화를 탄산 나트륨 또는 수소화 나트륨과 같은 염기를 사용하여 수행하여 나프티리돈 카복실산 에스테르(5)를 수득하고, 9:1 테트라하이드로푸란/물중의 메탄설폰산을 사용하여 가수분해하여 화학식 4의 화합물인 나프티리돈 카복실산(6)을 수득한다.
바람직하게는, X는 클로로이다. 더욱 바람직하게는, Y는 2,4-디플루오로페닐 또는 사이클로프로필이고, W는 수소이고, X는 클로로이고, A는 N 또는 CH이다. 가장 바람직하게는, Y는 2,4-디플루오로페닐이고, W는 수소이고, X는 클로로이고, A는 질소이다.
가장 바람직하게는, 화학식 4의 화합물은 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산이고, 이것은 바람직하게는 메탄설폰산 및 9:1 테트라하이드로푸란:물로 에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트를 가수분해하여 제조된다. 에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트는 토야마 케미칼 캄파니 리미티드의 영국 특허 공개공보 제 GB 2,191,776 호의 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 5의 화합물
화학식 5의 화합물은 다음과 같다:
화학식 5
HR1(CH2)aNH2(ZH)b
상기 식에서,
R1은 환형 2급 아미노기이고;
a는 0 또는 1이고;
ZH는 산이고;
b는 1 내지 화학식 5의 화합물에서 염기성 질소 원자의 수이다.
유용한 환형 2급 아미노기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 3-하이드록시피롤리디닐, 3-디메틸아미노피롤리디닐, 3-아세틸아미노피롤리디닐, 3-메틸아세틸아미노피롤리디닐, 3-아미노피롤리디닐, 3-메틸아미노피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸아미노피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-에틸피페라지닐, N-프로필피페라지닐, N-이소프로필피페라지닐, N-아세틸피페라지닐, 3-메틸피페라지닐, N-메틸-2-메틸피페라지닐, N-메틸-3-메틸피페라지닐, N-알릴피페라지닐, N-에톡시카보닐-2-메틸피페라지닐, 3,5-디메틸피페라지닐, 2,5-디메틸피페라지닐, N-(하이드록시에틸)피페라지닐, 모폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 헵타메틸렌이미닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실 및 3-아자비사이클로[4.1.0]헵틸기를 포함하나 이에 제한되지 않고, 환형 2급 아미노기는 선택적으로 1개 이상의 니트로, 클로로, 플루오로, 요오도 또는 알킬설포닐기로 치환된다. 선택적으로 치환된 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실 및 3-아자비사이클로[4.1.0]헵틸기의 예는 브라이티의 미국 특허 제 5,164,402 호에서 개시되어 있다.
화학식 5의 화합물은 HR1(CH2)aNH2와 ZH의 염이다. 임의의 카복실산은 ZH로서 적합하고; 바람직하게는, ZH는 무기산, 예를 들면 HCl, HBr, 질산 또는 황산; C1-C6알킬설폰산, 예를 들면 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 에탄설폰산; 또는 C6-C10아릴설폰산, 예를 들면 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산이다.
일반적으로, 화학식 5의 화합물은 HR1(CH2)aNH2의 당량당 1당량 또는 약간 과량의 ZH로부터 HR1(CH2)aNH2중의 염기성 질소 원자 당량당 1당량 또는 약간 과량의 ZH까지를 사용하는, ZH와 HR1(CH2)aNH2를 임의의 적합한 유기 용매중에서 혼합하여 수득한다. 통상적인 수단으로 용매를 제거하여 화학식 5의 화합물을 수득하거나, 용액을 본 발명에 따른 추가의 반응을 위해 사용할 수 있다. R1이 환형 2급 아미노기이기 때문에 HR1(CH2)aNH2는 2개 이상의 염기성 질소 원자, 즉 -NH2및 R1의 2급 아미노기(들)을 갖는다고 생각될 것이고; 따라서, 화학식 5의 화합물에서 ZH 단위의 바람직한 수인 "b"는 2 이상이다. 다르게는, HR1(CH2)aNH2의 전구체가 -NH2및 2급 아미노기상에서 산-불안정 보호기를 갖는 화합물인 경우(브라이티의 미국 특허 제 5,164,402 호 참조), 화학식 4의 화합물은 ZH를 갖는 보호기의 제거에 의해 동일반응계에서 형성될 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, HR1(CH2)aNH2는 3-아미노피롤리딘 또는 3-아민에틸피롤리딘이다. 본 발명의 다른 양태에서, R1은 3원 및 4원환을 포함하는 이환식 기이다. 이런 이환식 기의 예는 브라이티의 미국 특허 제 5,164,402 호에 개시되어 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, b는 화학식 5의 화합물에서 염기성 질소의 수이다.
바람직하게는, HR1(CH2)aNH2는 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산이다. 가장 바람직하게는, 화학식 5의 화합물은 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실리레이트 염이다.
화학식 3의 화합물
화학식 3의 화합물은 하기 구조를 갖고, 그의 쯔비터이온성 염을 포함한다:
화학식 3의 화합물 및 그의 쯔비터이온성 염은 3급 아민 염기의 존재하에서 (a) 하기 화학식 4의 화합물을 (b) 하기 화학식 5의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
화학식 4
화학식 5
HR1(CH2)aNH2(ZH)b
상기 식에서,
A는 CH, CF, CCl, COCH3, CCH3, CCN 또는 N이고;
Y는, 독립적으로 선택되는 경우, 에틸, t-부틸, 비닐, 사이클로프로필, 2-플루오로에틸, p-플루오로페닐 또는 o,p-디플루오로페닐이거나;
A는 탄소 원자이고, Y, 및 A와 Y가 결합되는 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합하여 산소 또는 이중결합을 함유할 수 있는 5원환 또는 6원환을 형성하며, 환에 메틸 또는 메틸렌이 결합될 수 있고;
W는 H, F, Cl, Br, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노 또는 NHCH3이고;
X는 할로겐이고;
R1은 친핵성 질소 원자를 갖는 환식 2급 아미노기이고;
ZH는 산이고;
a는 0 또는 1이고;
b는 1 내지 화학식 5의 화합물에서 염기성 질소 원자의 수이다.
커플링 반응은 우수한 수율, 예를 들면 75 % 이상의 수율로 진행되며, 보호기의 사용, 즉 부가 및 제거를 피한다.
임의의 특별한 이론에 의해 제한되지 않고, 출원인은 화학식 5의 화합물의 2급 아미노기의 친핵성 질소 원자가 화학식 4의 7번 탄소 원자로부터 할로겐 기(X)를 대체하고, 그와의 결합을 형성한다고 생각한다. 커플링 반응이 3급 아민 염기의 존재하에서 수행되기 때문에, 화학식 4의 화합물의 양성자화 형태는 3급 아민 염기의 양성자화 형태와 다수 평형 농도로 존재할 것이라고 이해될 것이다. 화학식 5의 화합물의 -NH2기의 양성자화가 -NH2기를 비친핵성으로 만들어서, 화학식 4의 화합물의 7번 탄소 원자에 대해 화학식 5의 화합물의 환형 2급 아미노기와 효과적으로 경쟁하지 못한다고 생각된다. 환형 2급 아미노기의 부가 및 X-의 이탈 후, 생성된 화학식 3의 화합물은 동시에 쯔비터이온의 형태의 안정한 내부 염을 형성할 수 있고, 커플링 반응 용매의 존재 또는 유형에 따라 용액으로부터 침전할 수 있다.
일반적으로, 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염은 화학식 4의 화합물, 화학식 5의 화합물 및 3급 아민 염기를 우열없이 혼합하여 수득한다.
바람직하게는, 3급 아민 염기는 화학식 (R2)(R2)(R2)N(식중, R2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 (C6-C10)아릴기이다)을 갖거나; 3급 아민 염기는 엔도사이클릭 질소 원자를 갖는 방향족 화합물이다. 적합한 3급 아민 염기는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 디메틸이소프로필아민, 메틸디부틸아민, 트리페닐아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-루티딘, 2,4,6-콜리딘, N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
약간 과량의 화학식 4의 화합물 또는 화학식 5의 화합물이 사용될 수 있지만, 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물의 비는 일반적으로 약 1:1이다. 3급 아민 염기와 화학식 4의 화합물 또는 화학식 5의 화합물의 비는 일반적으로 약 1:1 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 2:1 내지 약 5:1, 가장 바람직하게는 약 3:1이다.
3급 아민 염기의 사용은 커플링 반응의 원치않는 부산물, 즉 화학식 5의 2급 및 1급 아미노기 모두와 1당량 이상, 바람직하게는 2당량 이상의 화학식 4의 화합물의 7번 탄소 원자에서의 할로겐 기(X)의 반응으로부터 형성된 생성물의 형성을 피한다. 예를 들면, 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산과 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실레이트 염의 커플링 반응에서 트릴에틸아민의 사용은 하기 화학식 7의 화합물의 형성을 크게 감소시킨다:
또한, 트리에틸아민이 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산과 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실레이트 염의 커플링 반응에 사용되면, 하기 화학식 8의 가설의 화합물의 형성은 검출될 수 없다:
적합한 커플링 반응 용매는 (C1-C6) 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 에테르, 예를 들면 테트라하이드로푸란(THF) 및 디에틸에테르; 극성 비양성자성 용매, 예를 들면 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 4 및 화학식 5의 화합물은 선택된 커플링 반응 용매에 적어도 부분적으로 가용성이어야 하고; 따라서, 적당한 용매 또는 용매의 혼합물을 선택하는 것은 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 커플링 반응 용매는 메탄올 또는 에탄올이다. 더욱 바람직하게는, 커플링 반응 용매는 메탄올이다.
커플링 반응은 편리하게는 약 60℃ 이상의 온도에서 약 1시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 2시간 내지 약 24시간의 시간동안 수행된다. 더욱 바람직하게는, 커플링 반응은 사용되는 특정한 용매의 환류 온도에서 약 6시간 내지 약 20시간동안 수행된다.
일반적으로, 커플링 반응의 생성물, 즉 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염은 커플링 반응 용매에 불용성이고, 형성시 침전한다. 따라서, 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염은 단지 커플링 반응 용매로부터 여과하고 선택적으로 동일한 유형의 커플링 반응 용매로 세척하여 분리될 수 있다. 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염이 커플링 반응 용매에 가용성인 경우에, 화학식 3의 화합물 또는 그의 쯔비터이온성 염은 선택적으로 진공에서 커플링 반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔사를 실리카겔과 같은 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하므로써; 일반 실험실용 용매로부터의 결정화; 또는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 다른 정제 방법에 의해 분리될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 3의 화합물은 그의 쯔비터이온성 염의 형태로 존재할 수 있는 트로바플록사신이다. 트로바플록사신은 편리하게는 상기 기술된 3급 아민 염기의 존재하에서 7-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 화학식 6의 화합물과 접촉시키므로써 제조된다. 바람직하게는, 화학식 6의 화합물은 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실레이트 염이고, 3급 아민 염기는 트리에틸아민이다.
화학식 6의 화합물의 2급 아미노기의 친핵성 질소 원자, 즉 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 엔도사이클릭 질소 원자가 7-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로부터 클로로기를 대체하고 그와 결합을 형성하여 트로바플록사신 또는 그이 쯔비터이온성 염을 수득한다고 생각된다.
유리하게는, 7-클로로-1-(2,4-디플로로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산과 화학식 6의 화합물의 반응은 상기 기술된 커플링 반응 용매의 존재하에서 진행된다. 바람직하게는, 커플링 반응 용매는 메탄올이다.
화학식 3의 화합물을 사용하기 위한 방법
화학식 3의 화합물, 그의 쯔비터이온성 염 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 넓은 범위의 박테리아 감염의 치료, 특별하게는 그램-양성 박테리아 균주의 치료에 유용하다. 염산, 브롬산, 메탄설폰산, 타타르산, 황산, 시트르산, 아세트산 및 말레산 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 이런 약학적으로 허용가능한 염은 불활성 용매의 존재하에서 1당량의 상기 산을 화학식 3 또는 그의 쯔비터이온성 염과 혼합하므로써 수득된다. 용매는 분리된 형태의 화학식 3의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 쯔비터이온성 염을 수득하기 위해 농축될 수 있다.
화학식 3의 화합물, 그의 쯔비터이온성 염 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 목적하는 투여 경로 및 표준 약학적 실행에 대해 선택된 약학적 담체와 혼합하여 투여될 것이다. 예를 들면, 이들은 경구적으로, 또는 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유한 정제의 형태로 또는 캡슐 단독으로 또는 부형제와 혼합하여, 또는 풍미제 또는 착색제를 함유한 일릭서 또는 현탁액의 형태로 투여될 것이다. 동물의 경우에서, 이들은 유리하게는 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 동물 먹이 또는 음료수에 함유될 수 있다. 이들은 비경구적으로, 예를 들면 근육내, 정맥내 또는 피하로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우에서, 이들은 용액을 등장성으로 만들기 위해 다른 용질, 예를 들면 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 살균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 동물의 경우에서, 화합물은 하루 한 번의 투여 또는 3회 이하의 투여로 나누어 약 0.1 내지 50 mg/kg/일, 유리하게는 0.2 내지 10 mg/kg/일의 투여 수준으로 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다.
화학식 3의 화합물, 그의 쯔비터이온성 염 및 약학적으로 허용가능한 염은 경구 또는 비경구 경로에 의해 박테리아 질환의 치료를 위해 인간에게 투여될 수 있고, 하루 한 번의 투여 또는 3회 이하의 투여로 나누어 약 0.1 내지 500 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일의 투여 수준으로 경구적으로 투여될 수 있다. 근육내 또는 정맥내 투여의 경우에서, 투여 수준은 약 0.1 내지 200 mg/kg/일, 유리하게는 0.5 내지 50 mg/kg/일이다. 근육내 투여가 하루 한 번의 투여 또는 3회 이하의 투여로 나누어 질 수 있지만, 정맥내 투여는 연속 적하를 포함할 수 있다. 변형은 치료되는 환자의 체중 및 조건 및 당해 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 선택된 특정한 투여 경로에 따라 반드시 일어날 것이다.
화학식 3의 화합물, 그의 쯔비터이온성 염 및 약학적으로 허용가능한 그의 염의 항균 활성은 스티어즈(E. Steers) 등(문헌[Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)])에 의해 기술된 생체외 박테리아 시험 방법인 스티어즈 리플리케이터(Steer's replicator) 기법에 따라 시험하므로써 나타난다.
다음의 실시예는 본 발명을 이해하는데 도움을 주기 위해 개시되고, 물론 기술되고 청구된 발명을 특정적으로 제한하도록 구성되어서는 안된다. 현재 공지되고 이후 발전될 모든 유사한 치환을 포함하는, 당해 분야의 숙련자의 범위내인 본 발명의 이런 변형은 본원에 인용된 발명의 범위내라고 생각된다. 하기 실시예에서, 달리 나타내지 않으면, 'Ac'는 아세틸을 의미하고, 'Et'는 에틸을 의미하고, 'Me'는 메틸을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미한다.
실시예: 화학식 3의 화합물의 예인 트로바플록사신의 합성
실시예 1
(1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-니트로-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산.
N-벤질말레이미드(500 g, 2.67 mol), 90 %의 브로모니트로메탄(831 g, 5.34 mol), 분말 분자체, 2000메쉬(2020 g) 및 톨루엔(12 dm3)을 -10℃에서 질소하에서 교반한다. 첨가하는 동안 반응 온도를 -8℃ 미만으로 유지하면서 1,2-디메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘(616 g, 5.49 mol)을 약 3시간동안 천천히 첨가한다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 25℃에서 1.5시간동안 교반하고, 밀봉 압력 필터에서 질소 대기하에서 여과시켜 체 및 생성된 타르를 제거하고, 체를 톨루엔(2 L)으로 세척한다. 혼합된 여액을 2N의 묽은 염산(3 × 750 cm3)으로 세척하고, 70℃에서 탄소(50 g)로 처리하고, 1시간동안 여과하고, 농축하고, 2-프로판올(4 dm3이하)로 분쇄하여 상기 표제 생성물의 결정(223 g, 34 %)(융점 116 내지 118℃)을 수득한다. (실측치: C, 58.2; H, 4.1; N, 11.3. C12H10N2O4의 계산치: C, 58.5; H, 4.1; N, 11.4 %); m/z 246 (M+), 200(M+ -NO2, 100 %); δH(300 MHz; CDCl3) 7.3(m, 5H, Ph), 4.54(s, 2H, 벤질성), 4.45(s, 1H, 6b), 3.35(s, 2H, 3-고리).
실시예 2
(1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-니트로-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산.
테트라하이드로푸란(350 cm3), 나트륨 브로하이드라이드(14.1 g) 및 수득된 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-니트로-2,4-디옥소-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(35.0 g)을 0.25시간동안 질소하에서 교반하고, 이어서 21.5 %의 BF3을 함유한 삼불화 붕소 THF 착체(44.9 cm3)로 적가 처리하여, 발열을 40℃ 미만으로 조절한다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반하고, 물/THF 1:1(70 cm3)로 천천히 급냉시켜 과다한 거품을 피하고, 50℃에서 0.5시간동안 교반하여 동일반응계에서 발생된 비반응된 디보란의 급냉을 완료하는 것을 보장한다. 급냉시켜 염 슬러리를 형성하고, 여과하고 THF(140 cm3)로 세척하고; 혼합된 여액을 부분적으로 농축하고, 물(350 cm3)로 희석하고, 추가로 농축하여 대부분의 THF를 제거하고, 에틸아세테이트(140 cm3)로 추출한다. 생성된 에틸 아세테이트 용액을 농축하여 등명한 오일로서 상기 표제 생성물(30.6 g, 97 %)을 수득한다. 알콜성 용매중에서 1당량의 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-니트로-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산을 1당량의 메탄설폰산과 혼합하고 생성된 혼합물을 농축하여 제조되는 그의 메실레이트 염으로부터 원소 분석한다. (실측치: C, 49.8; H, 6.0; N, 9.1; S, 10.2. C12H14N2O2CH4O3S의 계산치: C, 49.7; H, 5.8; N, 8.9; S, 10.2 %); m/z 218 (M+); δH(300 MHz; CDCl3) 7.3(m, 5H, Ph), 4.63(s, 1H, 6b), 3.6(s, 2H, 벤질성), 3.14(d, 2H, 5-고리), 2.51(m, 2H, 3-고리).
실시예 3
(1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산.
상기 수득된 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-니트로-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(25.05 g, 114.8 mmol), 5 %의 탄소 촉매상의 백금, 수함량 66 %(10.02 g) 및 메탄올(250 cm3)을 50℃, 3.5 atm에서 24시간동안 파(Parr) 장치에서 수소화한다. 촉매를 여거하고, 여액을 진공하에서 농축하여 오일로서 상기 표제 생성물(20.24 g, 93.6 %, 순도 GC 81.5 %)을 수득한다. 백색 결정(융점 99 내지 102℃(헥산))을 헥산으로부터 수득한다. δH(300 MHz; CDCl3) 7.31 - 7.18(m, 5H), 3.53(s, 2H), 2.94(d, J = 8.8 Hz,2H), 2.64(s, 1H), 2.36(dm, J = 8.6, 2H), 1.53(s, 2H), 1.32(dd, J = 1.9 및 3.3 Hz); δC(75.5 Hz); CDCl3) 139.5, 128.5, 128.1, 126.7, 59.2, 54.5, 32.5, 25.8; m/z 189(M+H)+. 원소 분석을 알콜성 용매중에서 1당량의 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산을 1당량의 메탄설폰산과 혼합하고 생성된 혼합물을 농축하므로써 제조되는 그의 메실레이트염으로부터 얻는다(실측치: C, 54.7; H, 7.1; N, 9.75; S, 11.5. C12H16N2CH4O3S의 계산치: C, 54.9; H, 7.1; N, 9.85; S, 11.3 %).
실시예 4
(1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산.
에틸 아세테이트(225 cm3), 디-t-부틸 디카보네이트(30.8 g, 141 mmol) 및 상기 수득된 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(21.6 g, 115 mmol)을 실온에서 교반하고, 수(200 cm3)중의 탄산 나트륨(24.7 g, 233 mmol)과 수산화 나트륨(9.35 g, 234 mmol)의 용액을 30℃ 미만에서 첨가한다. 생성된 2상 반응 혼합물을 30℃에서 3시간동안 교반하고, 이어서 분리한다. 생성된 유기상을 그의 원래 부피의 25 %로 농축하고, 헥산(150 cm3)으로 처리한다. 생성된 결정을 여과시켜 분리하고, 헥산(50 cm3)으로 세척하여 백색 바늘상으로서 상기 표제 화합물(18.4 g, 56 %)(융점 132 내지 133℃(EtOAc-헥산))을 수득한다. (실측치: C, 71.0; H, 8.45; N, 9.8. C17H24N2O2의 계산치: C, 70.8; H, 8.4; N, 9.7 %); m/z 289(M+ +1); δH(300 MHz; CDCl3) 7.29(m, 5H, Ph), 4.62(br s, NH), 3.61(s, 2H 벤질성), 3.1(d, 2H, 5-고리), 2.92(s, 1H, 6b), 2.50(d, 2H, 5-고리), 1.56(s, 2H, 3-고리), 1.4(s, 9H), νmax(드리프트(DRIFT))cm-13370(NH), 1687(우레탄 카보닐).
실시예 5
(1α,5α,6α)-6-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산.
메탄올(200 cm3), 55 %의 물을 함유한 10 %의 차콜 촉매상의 팔라듐(10 g) 및 상기 수득된 (1α,5α,6α)-3-N-벤질-6-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(20 g, 101 mmol)을 밤새 실온에서 파 장치에서 수소화하고, 촉매를 여거하고, 메탄올(20 cm3)로 세척한다. 혼합된 여액을 농축하고, 사이클로헥산(300 cm3)으로 대체한다. 생성된 결정 슬러리를 추가로 약 100 cm3으로 농축하고, 생성물을 백색 결정 형태의 상기 표제 화합물(12.2 g, 89 %)(융점 119 내지 125℃(사이클로헥산))로서 분리한다. (실측치: C, 60.35; H, 9.3; N, 14.1. C10H18N2O2의 계산치: C, 60.6; H, 9.15; N, 14.1 %); m/z 199(M+ +1); δH(300 MHz; CDCl3) 4.8(br s, NH), 3.13(d, 2H, 5-고리), 3.0(s, NH), 2.9(d, 2H,5-고리), 2.29(s, 1H, 6b), 1.57(s, 2H, 3-고리), 1.39(s, 9H), νmax(드리프트)cm-13321(NH), 3174(NH).
실시예 6
(1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실레이트 염.
상기 수득된 (1α,5α,6α)-6-3급-부틸옥시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(15.0 g, 75.8 mmol), 메탄올(300 cm3) 및 톨루엔설폰산(28.8 g, 151.6 mmol)을 2시간동안 가열하여 환류한다. 반응 용액을 결정 슬러리로 농축하고, 결정을 여과시켜 분리하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 상기 표제 화합물(25.6 g, 76 %)(융점 247 내지 248℃(메탄올))을 수득한다. (실측치: C, 51.5; H, 6.0; N, 6.3; S, 14.55. C5H10N2C14H16O6S2의 계산치: C, 51.8; H, 5.9; N, 6.3; S, 14.5 %); m/z 96(M+ -2); δH(400 MHz; d6-DMSO) 8.49(br s, 5H, NH 및 SO3H), 7.51(d, 2H, Abq), 7.12(d, 2H, Abq), 3.3(m, 4H, 5-고리), 2.6(s, 1H, 6b), 2.27(s, 6H, ArMe), 2.11(s, 2H, 3-고리).
실시예 7
7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
테트라하이드로푸란(450 cm3), 물(50 cm3), 메탄설폰산(127 cm3) 및 에틸 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트(영국 특허 공개공보 제 GB 2,191,776 호)의 혼합물을 1시간동안 환류에서 가열하고, 이어서 25℃로 냉각시킨다. 생성된 결정을 분리하고, 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 41.3 g(89 %)의 상기 표제 화합물(융점 250℃)을 수득한다. (실측치: C, 50.4; H, 1.7; Cl, 9.9; F, 16.0; N, 8.0. C15H6ClF3N2O3의 계산치: C, 50.8; H, 1.7; Cl, 10.0; F, 16.1; N, 7.9 %);1H NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ13.9(s, 1H), 9.09(s, 1H), 8.77(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86(td, J = 5.9 및 8.8, 1H), 7.66(ddd, J = 2.7, 9.0 및 11.8 Hz, 1H), 7.39(tm, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39(tm, J = 8.6 Hz, 1H); νmax(드리프트)cm-13130, 3060, 2947, 2885, 2821, 2723, 2637, 2594, 1734, 1641, 1623, 1579, 1544, 1516.
실시예 8
트로바플록사신
상기 수득된 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(500 mg, 1.41 mmol), 상기 수득된 (1α,5α,6α)-6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산의 디토실레이트 염(624 mg, 1.41mmol), 트리에틸아민(0.6 cm3, 4.23 mmol) 및 메탄올(5 cm3)을 16시간동안 환류한다. 생성된 백색 고체를 여과시켜 수거하고, THF중에서 환류하고 재분리하여 그의 쯔비터이온으로서 표제 생성물(450 mg, 75 %)(융점 225 내지 228℃(분해))을 수득한다. δH(300 MHz; d6-DMSO): 8.81(s, 1H), 8.03(d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.80(td, J = 6.0 및 8.7 Hz), 7.63(m, 1H), 7.35(tm, J = 8.6 Hz, 1H), 3.2 - 3.8(br. m, 4H), 1.92(s, 1H), 1.53(s, 2H).
화학식 7의 화합물을 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 분리한다. δH(300 MHz; d6-DMSO) 14.85(bs, 2H), 12.85(s, 1H), 8.80(s, 1H); 8.56(bs, 1H), 8.07(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04(d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.82(m, 2H), 7.64(td, J = 9.7 및 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.36(m, 2H), 7.25(bs, 1H), 3.50(bs, 4H), 2.14(s, 1H), 1.87(bs, 2H).
다수의 참고문헌이 언급되었으며, 이들 문헌은 본원에서 참조로 인용된 것이다.
본 발명의 퀴놀론 및 나프티리돈 카복실산을 수득하는 방법은 보호기를 사용하지 않고 합성 비용을 감소시키고, 합성 완료 시간을 단축시키고, 연구자가 다른 실험을 수행하는데 소비할 수 있는 시간을 제한하지 않는다.
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- 3급 아민 염기의 존재하에서 (a) 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산을 (b) 하기 화학식 6의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 트로바플록사신 또는 그의 쯔비터이온성 염의 제조 방법:[트로바플록사신]화학식 6상기 식에서,ZH는 산이다.
- 제 15 항에 있어서,산이 무기산, C1-C6알킬설폰산 및 C6-C10아릴설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 16 항에 있어서,C6-C10아릴설폰산이 톨루엔설폰산인 방법.
- 제 15 항에 있어서,유기 용매의 존재하에서 수행되는 방법.
- 제 18 항에 있어서,유기 용매가 메탄올인 방법.
- 제 15 항에 있어서,3급 아민 염기가 트리에틸아민인 방법.
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