TW321632B - - Google Patents

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321632 at B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（i ) 本發明涉及環己二歸衍生物，其製備方法及其作爲華物 、特别是作爲大腦活性劑的用途。 已知3，6-環己二烯-2-苯基-1, 3-二甲酸酯類化合物具 有抑制肌肉收缩的作用〔爲此參見Chem. Pharm. Bull., 39 (ID, 2915-23, 1991; GB 87-18906 870810/GB 87-19441 8708171 。 本發明涉及通式（la和lb)的環己二烯衍生物及其鹽： a a d^As.coor1 d r2r3n , da) ⑽ 其中 A 代表具有6-10個碳原子的芳基或oit啶基，它們各自被 選自硝基、氰基、具有3-7個碳原子的環垸基、鹵素 和三氟甲基或者各自最多具有6個碳原子的直鏈或支 鏈烷硫基、垸基或烷氧基的相同或不同的取代基任意 取代至多3次， R1代表氫或最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈烷基’ R2和R 3可相同或不同，且代表氫或各自最多具有6個碳 原子的直鏈或支鏈垸基或醢基， D 代表硝基或最多具有8個碳原子的直鍵或支鍵燒氧叛 基。 優選的里是生理上可接受的鹽，一般爲本發明化合物與 無機酸或有機酸形成的里。優選的鹽是與無機酸形成的盤

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（2 ) ，所述無機酸爲例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或與有 機羧酸或磺酸形成的鹽，所述有機羧酸或磺酸爲例如乙酸 、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯 甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或蓁二磺酸。 本發明化合物可以以立體異構形式存在，它們表現爲像 與鏡像（對映體）或不表現爲像與鍊像（非對映體）。本 發明涉及對映體、外消旋體以及非對映體混合物。像非對 映體一樣，外消旋體也可按已知方法分離成單一的立體異 搆體組分。 優選的通式（la或lb)化合物是如下定義的通式（13或11}) 化合物及其鹽，其中： A 代表苯基、萘基或毗啶基，它們各自被選自謂基、氣 基、氣、氣、溴、碘、環戊基、環己基和三氟甲基或者 各自最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、炫基 或垸氧基的相同或不同的取代基任意取代系多3次’ Ri代表氫或最多具有6個碳原子的直鏈或支鍵燒基’ R 2和R 3可相同或不同，且代表氫或各自最多具有4個破 原子的直鍵或支鍵垸基或醢基， D 代表最多具有6個碳原子的直鏈或支鏈烷氣默暴°

特别優選的通式（Ia或1b)化合物是如下定義的通式（U 或lb)化合物及其鹽，其中： 灰、氟 A 代表苯基或σλ咬基’它們各自被選自硝基、象 „ 、氣、溴、碘、三氟甲基、環己基、甲基和〒氣 甲硫基的相同或不同的取代基任意取代至多3次’ ----：-----f 裝------订------f〆 (請先閲讀背面之注意事項鼻填寫本頁) ( CNS ) ( 210X297^ ) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 (TV) 321632 A7 ____ B7 五、發明説明（3 ) R1代表氫或最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈烷基， R2和R3可相同或不同，且代表氫或各自最多具有3個破 原子的直鏈或支鏈烷基或醢基， D 代表最多具有4個碳原子的直鏈或支鏈垸氧获基。 已發現本發明通式（la或lb)化合物的製備方法，其特徵 在於： 首先藉由在惰性溶劑中和在助劑的存在下，使通式（j) 化合物與通式（m )的胺反應，將通式（π )化合物轉化爲通 式（IV)化合物：

A Τ (Π) 〇人士⑶3

OH 其中A和D的含義如上所定義，和 R1’的含義同R1的定義，但是不代表氫， R 2 R 3 NH (1 ) 其中R2和R3的含義如上所定義，

A r2r3n^^、ch3

OH 其中A、D、R1’、R2和R3的含義如上所定義， 並且在於惰性溶劑中進行反應的另一步壤中，如果需要了 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----,-----' 裝------訂-----I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 _______B7 _ 五、發明説明（4 ) 存在鹼和脱水助劑， 以及藉由色譜法和/或結晶法分離由該方法得到的雙鍵異 構體， 以及’如果R1 ，可藉由常規方法水解酯， 並且如果R 2和/或R 3 / H ’進行烷基化或醢化反應。 可以藉由下列反應流程舉例説明本發明的方法： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

訂

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 用於此兩個操作步驟的合適溶劑爲在反應條件下不發生 變化的所有惰性有機溶劑。優選的有機溶劑包括醉類如甲 醇、乙酵、丙醇或異丙醇，或醚類如乙醚、二噁垸四氫 〇夫喃、乙二醇二曱醚或二甘醇二甲醚，乙脒，或醯胺類如 六甲基磷醢胺或二甲基甲鷂胺，或南代烴類如二氣甲垸或 四氣化碳，或烴如苯或甲苯，或咪啶。也可以使用上迷溶 劑的混合物。在第一步驟中特别優選甲苯，在第二步驟中 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 321632 五、發明説明（5 ) 特别優選诚啶。 相對於lmol通式（Η )化合物，一般來説胺的用量爲1-5 mol，優選卜2mol。 適用於通式U )化合物進行反應的助劑一般是有機磺酸 例如對甲苯項酸、或無水無機酸如轉酸或硫酸。優選水合 對甲苯磺酸。 分别相對於lmol通式（10 )和通式（I )化合物，助劑的用 量爲0.1-lmol，優選〇.l-〇.2mol。 與通式（DI )胺的反應通常在10-150¾、優選40-80·〇溫 度範園内進行。 反應可以在常壓下進行，也可以在加壓或減壓（例如 0.5-3巴）下進行。通常在常壓下進行反應。 與式（IV)化合物進行反應的合適的助劑是碳化二亞胺類 ，例如二異丙基碳化二亞胺、二環己基碳化二亞胺或Ν-( 3-二甲基胺基丙基）-Ν’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，或羰基 化合物如级基二咪咕或1, 2-唉嚷请（(^82〇1丨11111)化合物如 2-乙基-5-苯基-1, 2-噁唑搞-3-磺酸鹽或丙膦酸酑或氣甲 酸異丁酯或六氟磷酸苯並三唑氧基-三（二甲基胺基）錆 或胺基磷酸二苯醏或甲磺醢氣或亞硫醢氣、三氟乙酸酑， 如果需要可以存在鹼例如三乙胺、0比啶或Ν-乙基嗎琳或Ν-甲基派啶或二環己基碳化二亞胺和Ν-羥基琥珀链亞胺、氫 氧化燒氧锬基確链基三燒基銨、乙酸gf/NaOAc/碎酸、 無機酸如硫酸’或有機磺酸例如對甲苯磺酸。優選亞硫醯 氣/mfc啶。 本紙張尺度適用中國國家嫖準（CNS > A4規格（210X297公着） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、ir 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) 通式（IV)化合物的反應一般在0_15(rC、優選在3〇-80eC 的溫度範園Λ進行。 該反應可以在常壓下進行’也可以在加壓或減壓下（例 如0.5-3巴）進行。通常在常恩下進行反應。 進行垸基化反應的合適溶劑也是在反應條件下不發生變 化的常用有機溶劑。優選的有機溶劑包括謎類如乙醚、二 嚼燒、四氫σ夫喃、或乙二酵二甲酸，或烴類如苯、甲苯、 二甲苯、己炫、環己燒或石油衡分，或由代煙類如二氣甲 烷、氣仿、四氣化碳、二氣乙烯、三氣乙烯或氣苯，或乙 酸乙S旨，或三乙胺、毗啶、二甲亞ί風、二甲基甲醢胺、六 甲基磷醢胺、乙胩、丙酮或硝基甲垸。也可以使用上述溶 劑的混合物。優選二甲基甲醢胺。 合適的檢通常爲鹼金屬氫化物或醇鹽，例如氫化鈉或第 三丁酵奸，或環胺如派咬、二甲胺基她咬或Cl -C4 _燒基 胺和三乙胺。優選氫化鈉。 反應溫度可以在相當寬的範圍内變化。通常在+1〇·<〇至 +150TC、優選在+2〇tJ至+l〇〇t!、特别是在室溫進行該反 應0 垸基化反應在上述溶劑中、在溫度爲〇·(〇至+ 150·(〇、優 選室溫至+ l〇〇eC進行。 該反應可以在常壓下進行，也可以在加壓或減壓下（例 如0.5-3巴）進行。通常在常壓下進行反應。 在每種情況下，相對於lmol被烷基化的化合物，一般來 説鹼的用量爲卜5mol，優選1_2ιηό1。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（） 進行醢化反應的合適的鹼是無機鹼或有機鹼。優選的鹼 包括鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，鹼土金屬 氫氧化物例如氫氧化鋇，鹼金屬碳酸里例如碳酸鈉或碳酸 鉀，鹼土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或者有機胺如三燒基 (Ci 乂6 )胺例如三乙胺，或雜環化合物例如ait咬、甲基 派啶、派啶或嗎D林。特别優選的是三乙胺。 進行醢化反應的合適溶劑也是在反應條件下不發生變化 的常用有機溶劑。優選的有機溶劑包括醚類如乙醚、二嚙 燒、四氫0夫喃、或乙二醇二甲謎，或煙類如笨、甲苯、二 甲苯、己垸、環己垸或石油餾分，或由代烴類如二氣甲垸 、氣仿、四氣化碳、二 氣乙烯、三氣乙烯或氣苯，或乙酸 乙龠，或三乙胺、口比啶、二甲亞ί風、二甲基甲醯胺、六甲 基磷醢胺、乙胂、丙酮或硝基甲垸。也可以使用上述溶剩 的混合物，甚至使用各個醢化劑作爲溶劑。優選乙酸肝和 口比咬.。 通常在〇·〇；至+ 120*C、優選在+3〇tl至+90亡的溫度範園 内，以及在常壓下進行醢化反應。 羧酸醏的水解反應是按常規方法、通過用常規的驗在惰 性溶劑中處理所述酯進行的。 用於水解反應的合適的鹼是常用的無機鹼。所述驗優選 包括驗金屬氫氧化物或驗土金屬氫氧化物例如氣氧化#、 氫氧化鉀或氫氧化鋇，或鹼金屬碳酸鹽例如竣酸納或碳酸 鉀或碳酸氫鈉。特别優選使用氫氧化鈉或氫氧化钟。 用於水解反應的合適溶劑爲水或常用於水解的有機溶劑 本紙張尺度適用中國國家橾隼（CMS〉A4規格（2丨0乂29<7公釐〉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) Γ A7

五、發明説明（8 ) 。優選的溶劑包括酵類如甲醇、乙醇、丙鲖、異丙酵或丁 醇，或醚類如四氫0夫喃或二噁垸，或二甲基甲鴣胺或二甲 亞邋。特别優選使用醇類如甲醇、乙醇、丙酵或異丙醇。 也可以使用上述溶劑的混合物。 通常在〇，C至+100.C、優選在+20*C至+8〇·<〇溫度範固内 進行水解反應。 水解反應通常在常壓下進行。但是也可以在減壓或加餮 下（例如0.5-5巴）進行。 對映體純形式可以例如按下述方法製得，即按常規方祛 分離其中R1爲旋光酯基的通式（la或lb)化合物的非對炚 體混合物，然後直接進行S旨基轉移作用，或首先製備手性 羧酸然後通過醋化作用製備對映體純的化合物。 非對映體一般可以用分級結晶法、拄色譜法或逆流分靶 法分離。最佳方法應視具體情沉而定；有時也適宜使用單 個方法的组合。通過結晶法或逆流分配法或這兩種方法的 組合進行分離是特别適合的。 對映體純化合物也可以通過在手性相上對外消旋酯進行 色講分離得至|J。 通式（ffl )的胺是已知的。 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 Γ%先域讀背面之注意事項再嗔寫本耳」 .訂- 通式（IV)的化合物是已知的或者可以例如按上述方法製 備。 通式（Η )的化合物是已知的或者可以例如通過下述方法 製備： 在有機溶劑中以及在鹼存在下，將通式（V)的醛與2當量 -10 - 本紙張尺度適用中國國家榡隼（CNS) Α4规格（210><297公釐） A7 B7 321^32 玉、發明说明（9) 通式（VI)的化合物反應 A-CHO (V) 其_中九的含義如上所述， Η 3 C-CO-CH 2 "CO 2 Rr (V[) 其中Ri，的含義如上所述。 合適的溶劑爲在反應條件下不發生變化的所有惰性有機 溶劑。優選的溶劑包栝酵類如甲醇、乙醇、丙醇或異丙酵 ，或鍵類如乙酵、二鳴燒、四氫0夫喃、乙二酵二甲鍵或二 甘酵二甲鍵，乙胩，或链胺類如六甲基靖链胺或二甲基甲 婊胺，或乙酸’或卣代烴類如二氣甲垸或四氣化碳，或烴 類如苯或甲苯。也可以使用上述溶刻的混合物。特别優選 的是乙酵和甲醇。 合適的鹼通常爲鹼金屬氫化物或醇鹽例如氫化鈉或第三 丁酵卸，或環胺如派咬、二甲胺基〇lt咬或Cl -C4 -燒基胺 如三乙胺。優選派咬。 該反應可以在常壓下進行，但是也可以在加壓或減壓下 (例如0.5-3巴）進行。通常在常壓下進行該反應。 反應溫度可以在相當寬的範团内變化。通常在+1〇·〇至 +150C、優選在+20亡至+i〇〇ec、特别是在具醴溶劑的沸 點溫度進行該反應° 通式（V)和通式（W)化合物本身是已知的或者可以按常 規方法製備。 本發明的通式（^或1^化合物表現出不可預見的、有用 的禁理作用講。 -11 - ' 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央搮準局負工消費合作社印製 五 、發明説明（10) A7 B7 經濟部中央橾隼局貝工消费合作社印裝 二Γ是對高傳導性15依賴性_通道（BK((：a)通道）的選擇 劑，特别是中樞神經系統的鉀通道選擇性調節劑。 據本發明化合物㈣理性質，它們可㈣於製備治療 ^性中__統疾病，痴呆（例如多發梗塞性疾呆 iD)、原發性變性痴呆（PDD)、阿爾茨海默氏病型早老性 和老年性痴呆、謂痴呆和其它形式的痴呆），用於治療 帕金森病或肌萎縮性側索硬化以及多發性硬化和錄形知抱 貧血的禁物。 本發明活性化合物還適合用於治療老年人的腦功能失調 、器質性腦病综合歡（0BS)以及與年齡有關的記憶障礙（ 輿年齡有關的記憶損傷，AAMI)。 本發明化合物適合用於預防和控制大腦循環失調產生的 後遣症如大腦局部缺血、中風和顱腦創傷、以及蛛網膜下 出血。 本發明化合物可用於治療抑鬱症和精神病，例如精神分 裂症。另外它們也適合用於治療神經内分泌失調和神經遞 質分泌失調以及與此有關的健康方面的失調如躁狂、醇中 毒、禁物濫用、成瘾或反常的飲食行爲。其它應用餐域是 治療偏頭痛、睡眠失調和神經病。另外，本發明化合物還 適於用作止痛禁。 本發明活性化合物還適合用於治療免疫系統失調、特％ 是T細胞增殖，並且適於對平滑肌系統，特别是對子宮、 膀胱和支氣管道的平滑肌系統產生作用，因此可用於治療 與此有闞的疾病如哮喘、尿失禁，以及用於治療高血餐’、 -12 - 本紙洱尺度逋用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央梂準局負工消费合作社印製 321632 A7 __B7 五、發明説明（11) 心律失常、绞痛和糖尿病。 爸^二BU1神經暖.質瘤jg胞中流屮岣86从洧辛 按Tas等人所述的方法（Neur〇sci utt· 94, 279-284, (1988))，只作稍微改變進行試驗。爲此使用大鼠C6_BU1 神經膠質瘤細胞。 通過液體閃爍計數採集數據，計算用伊屋諾霉素引起的 超過基本流量的流量增加値，並且定爲。然後在試驗 物質存在下的刺激以此値爲基準計算。 本發明還包括禁物製劑，除了惰性、無毒、適於禁用的 助劑和賦形劑之外，該製劑含有一種或多種通式（1 )的化 合物，或者是由一種或多種通式（1 )化合物組成，本發明 還包括這些製劑的製備方法。 在這些製劑中所存在的式（丨）活性化合物的濃庋應爲佔 全部混合物重量的0.卜99.5%(重量），優選〇.5_95% (重量 )° 除了式（I )的活性化合物之外，該藥物製制還 人 其它禁物活性化合物。 & 3有 上述禁物製劑可以按照已知方法按常規的方式 如使用助劑或賦形劑。 ^ 備’例 一般來説，已證明每24小時施用總量爲約〇 〇1至 mg/kg (體重）的式（]；)活性化合物是有利的，约100 小時施用總量爲約卜50 mg/kg (體重 >，如果需^每24 以幾個單個劑量形式用禁以達到所需結果。 ’可以 但是，如果需要偏離上述用量也可能是有利 ™根據 • 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 A7 B7 五、發明説明（12 ) 被治療患者的性質和體重、根據對藥物的個體行爲、疾病 的性質和嚴重程度、製劑和用禁的類型，以及給藥的時間 或間隔確定用量。 流動相混合物： a :二氣甲烷/AcOEt 10+1 b:二氣甲垸/MeOH 10+1 c : PE/AcOEt 7+3 d ： PE/AcOEt 1+1 起始化合物

實施例I 4 -經基-4-甲基-2- (3 -確基苯基）-氧代-環己燒-1，3-二甲酸二乙酯 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-* τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將45.3g (0.3mol)3-硝基苯甲醛和78g (0.6mol)乙醯乙 酸乙酯溶於300ml乙醇中，並用6ml派啶處理。然後在401C 攪拌該混合物24小時。吸濾出沉澱的固體，用乙醇重結晶 ，得到85.4g標題化合物（產率72%)。

實施例I 6-經基-6-甲基-4-甲胺基-2- ( 3-硝基苯基）-環己-3-烯- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公嫠） 321632 A7 B7 五、發明説明（13 ) 1, 3-二甲酸二乙酯

變體A : 將19.7g (50mmol)實施例I的化合物溶於200ml乙醇中 ，並用30ml 11N甲胺的甲醇溶液和lg水合TsOH處理。然後 在60-65eC攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，殘餘 物在100g矽膠上經色譜法純化（二氣甲垸）。濃縮洗脱液 ，用二異丙醚重結晶，得到17.〇g標題化合物（理論値的 84%)。 Μ.ρ· : 112TC (二異丙醚）。 製備實施例 實施例1 4-甲基-6-甲胺基-2- (3-硝基苯基）-環己-3, 6-二烯-1， 3-二甲酸二乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝'

、ST 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 H5C2〇2C\^^/C〇2C2H5

NH丨CH 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中夹榡準局貝工消費合作·社印裂 A7 B7 五、發明説明（14 ) 首先將2.5g (6.2随〇1)實施例Π的化合物加入3〇mi〇比啶 中，加熱至80·(〇，並用0.95g (80min〇l)亞硫链氣處理。使 該混合物在此溫度保持20分鐘，再加熱回流2〇分鐘。然後 將其濃縮，將殘餘物溶於二氣甲垸/水中。分離出有機相 ，用MgSO 4乾燥並濃縮。在矽膠上經色譜法純化（二氣甲 垸：乙酸乙酯20+1)，用異丙酵/正庚烷重結晶，得到 〇.8g標題化合物（理論値的33%)。 通過色譜法和/或結晶法分離此方法得到的各個雙鍵異 構體。所述產率與分離的產物相關。 實施例2和3 4-甲基-6-甲胺基-2- ( 4-三氟甲基苯基）-環己-3, 6-二 烯-1，3-二甲酸二甲醏⑵ 6-甲基-4-甲胺基-2- ( 4-三氟甲基苯基）-環己-3, 5-二 烯-1，3-二甲酸二甲醏⑶

將10.(^(25職〇1)6-羥基-6-甲基-4-甲胺基-2-(4-三 氟甲基苯基）-環己-3-烯-1, 3-二甲酸二甲醏（類似於實 施例Π的方法製備）在lOOmlojt啶中加熱至60·ι〇，並用2.5 ml亞硫醢氣處理。在60·〇攪拌該混合物10分鐘並濃縮，將 -16 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 321632 Α7 Β7 五、發明説明（is) 殘餘物溶於二氣甲垸中，用水洗滌3次’乾燦並濃縮。殘 餘物在200g矽膠上大致純化（石油醚/AcOEt=3 : 1)，然 後經MPIX分離（二氣甲烷/AcOEt=30:l)。得到兩種餾分 。從乙醚/石油醚中結晶出224mg (2.3%) 4-甲基-6-甲胺 基-2- (4-三氟甲基苯基）-環己-3, 6-二烯-1, 3-二甲酸 二甲酯（非極性異構體⑵）。由第二種餾分，從AcOEt中 沉澱出2‘29g (22¾)極性異構體，爲6-甲基-6-甲胺基-2-(4-三氟甲基苯基 >-環己-3, 5-二烯-1, 3-二甲酸二甲 6¾ 鹽酸鹽（Rf 二 0.47 (c))。 表1和2中提及的化合物是按照類似上述的製備方法製 備的。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 、1Τ 經濟部中央榡準局員工消費合作、社印製 -17 - 本紙^^適用中國國(CNS_ )A4規格（210X297公ϋ 321632 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（16 ) 表 1 :

X

ch3 實施例 编號 D R1 R* 產率 (理論値的％) X 4 -co2ch3 ch3 0.36 (c) 7 % 3-N02 5 -co2ch3 ch3 0.34 (c) 10 % 4-N02 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

實施例 编號 L τ R,* 產 率 (理論値的％) 6 3-N02 Η 0.33 (c) 17 7 4-C1 Η 0.44 ⑹ 9 8 2-C1 3-C1 0.40 (c) 25 9 4-N02 Η 0.31 (c) 15 ¾. ,纸 本 A Ns c /|\ 準 標 家 國 國 I中 :用 l.it 釐 公 7 9 2 X ο 18

Claims (1)

1. 321632 ABCD 正、-¾修. a.

   專利申請案第84108219號 ROC Patent A卯In. No.84108219 修正之申請專利範团中文本一附件一 Anended Claims in Chinese — Enel.] (民國85年5月4丨日送呈） (Submitted on May , 1996) 1. 通武環己二烯衍生物及其鹽： 本案修正後是否變更原實質由. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A

   A RW、。比 (lb)

   其中 A 代表具有6 -10個碳原子的芳基，其係選擇地被選 自硝基、由素和三氟甲基的相同或不同的取代基 取代至多3次， Ri代表最多具有8個碳原子的直鏈或支鏈垸基， 可相同或不同，且代表氫或具有最多6個碳原 子的直鏈或支鏈烷基， D 代表具有最多8個碳原子的直鏈或支鏈垸氧获基 〇 根據申請專利範囲第1項的環己二烯衍生物及其鹽， 其中 -21 1纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(幻狀四7公釐） ........................裝..... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ’SJ- 緯 ABCD 321632 六、申請專利範圍 A 代表苯基，其係選擇地被選自硝基、氟、氣、溴 、碘和三氟甲基的相同或不同的取代基取代至多 3次， Ri代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈垸基， R2和R3可相同或不同，且代表氫或具有最多4個竣原 子的直鍵或支缝燒基， D 代表具有最多6個碳原子的直鏈或支鏈垸氧羰基 〇 3. 根據申請專利範圍第1項的環己二稀衍生物及其里’ 其中 A 代表苯基，其係選擇地被選自硝基、氟、氣、溴 、琪及三氟甲基的相同或不同的取代基取代至多 3次， Ri代表具有最多4個碳原子的直鍵或支鍵燒基， R2和R3可相同或不同，且代表氫或具有最多3個碳原 子的直鏈或支鏈垸基， D 代表具有最多4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧默基 〇 4. 根據申請專利範園第1項的環己二歸衍生物，其係用 於治療抑鬱症及精神病。 5. —種製備根據申請專利範園第1項的環己二烯衍生物 的方法，其特徵在於： -22 - 本紙張尺度適用中國國家楳準(CNS)A4規格(21〇X297公爱) .........-..............裝..............：訂................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 321632 ABCD 申請專利範圍 首先藉由在惰性溶劑中和在助劑的存在下，使式（I) 化合物與通式（1B )的胺反應，將通式（K)化合物轉化 爲通式（IV)化合物： A C02R r2r3n<<>v^、ch3 OH (IV) 其中A和D的含義如上所定義，和Ri'的含義同ri的定義 ........................裝…… (請先閲讀背面之注意事項再球'寫本頁) 訂 其中R2和R3的含義如上所定義， A

   (Π)

   線 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 其中A、D、Ri、]^和炉的含義如上所定義， 並且在於惰性溶劑中進行反應的另一步驟中，如果需 要可存在驗和脱水助劑， 以及藉由色譜法和/或結晶法分離由該方法得到的雙 鍵異構體， -23 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公藿) 321632 bs C8 D8 六、申請專利範圍 並且如果R2和/或R3关Η，進行垸基化或醢化反應。 6.—種用於治療抑鬱症及精神病之醫蔡姐成物，其係含 有至少一種根據申請專利範圍第1項的環己二烯衍生 物作爲對高傳導性鈣依賴性鉀通道的選擇性調節劑。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐)