JP2019521193A - 抗癌剤としての4−アニリノ−キノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物及びこうした化合物を含む医薬品組成物並びにこれらの使用に関する。
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と共にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することができ、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、すなわちNR3R4がモルホリノ基:
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択され、
R2がハロであるかまたはR6がハロである場合には、R5はHではないことを条件とする]
の化合物、その薬学的に許容される塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種に関する。
アルキルは、1、2、3、4、5、または6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルなどである。
アルキルは、好ましくは、1〜4個の炭素原子を含む直鎖の基である。アルキルは、好ましくは、メチルである。
フェニル基上の遊離結合とは、フェニルが、オルト、メタ、またはパラ位で置換されていてよく、nが2の場合には、オルト、メタ、またはパラ位のうち2か所で置換されていてよいことを意味する。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。R1として好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロ、より好ましくはクロロである。
R2として好ましいハロ基は、クロロである。
の化合物が含まれる。
の化合物が含まれる。
・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物10)、
・N-(p-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物11)、
・N-(o-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物12)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物13)、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物14)、及び
・N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物15)。
・N4, N7-ビス(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物16)、
・N4, N7-ビス(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物17)、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物18)、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物19)(2-クロロ-4-((4-((ジフルオロフェニル)アミノ)キノリン-7-イル)アミノ)フェノールとも呼称)、
・N4-(p-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物20)、
・N4-(p-トリル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物21)、
・N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物22)、
・N4-(o-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物23)、
・N4-(4-メトキシフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物24)、
・N4-(3-メトキシフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物25)、及び
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物26)。
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン(化合物27)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物28)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン(化合物29)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物30)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン(化合物31)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-アミン(化合物32)、及び
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン(化合物33)。
本発明の化合物は任意の適当な経路で投与することができる。
したがって、本発明の化合物は、経口投与、口腔投与、鼻腔内投与、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋内投与、または皮下投与)、局所投与、または直腸内投与、あるいは吸入もしくは吹送による投与に適した形態で、医薬組成物として製剤化してよい。
・癌の治療に使用される抗癌剤、例えば、ダカルバジン、
・ニトロソ尿素アルキル化剤、例えば、フォテムスチン、
・BRAF阻害剤、例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ、
・MEK阻害剤、例えば、トラメチニブ、
・抗CTLA4抗体、例えば、イピリムマブ、
・抗PD1抗体、例えば、ニボルマブ、ピジリズマブ(pidizilumab)、ペムブロリズマブ、及びAMP-514、
・抗PD1融合タンパク質、例えば、AMP-224、
・抗PD-L1抗体、例えば、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ウトミルマブ、及びMPDL3280A、
・別の免疫チェックポイント遮断薬、または一般に癌を治療するための免疫アプローチに基づく治療薬
を含む。
・一般式(I):
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と共にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することもでき、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択される]
の化合物、薬学的に許容される、その塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種、
・抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、及びこれらの2つ以上の混合物から選択される少なくとも1つの抗体、及び
・任意の、少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物に関する。
・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物1)、
・N-(4-メチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物2)、
・N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物3)、
・N-(2-メチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物4)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物5)、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物6)、
・N-(4-ヒドロキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物7)、
・N-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物8)、
・N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物9)、
・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物10)、
・N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-7-クロロ-キノリン-4-アミン(化合物34)、
・N-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-7-クロロ-キノリン-4-アミン(化合物35)、
・N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-6-クロロキノリン-4-アミン(化合物36)、
・N-(2,4-ジメトキシフェニル)-6-クロロキノリン-4-アミン(化合物37)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物38)、
・N-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物39)、
・N-(p-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物11)、
・N-(o-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物12)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物13)、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物14)、
・N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物15)、
・N4, N7-ビス(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物16)、
・N4, N7-ビス(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物17)、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物18)、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物19)、
・N4-(p-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物20)、
・N4-(p-トリル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物21)、
・N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物22)、
・N4-(o-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物23)、
・N4-(4-メトキシフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物24)、
・N4-(3-メトキシフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物25)、及び
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物26)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン(化合物27)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物28)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン(化合物29)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物30)、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン(化合物31)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-アミン(化合物32)、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン(化合物33)、
・7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)キノリン-4-アミン(40)、
・7-クロロ-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)キノリン-4-アミン(41)。
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と共にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することができ、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、すなわちNR3R4がモルホリノ基:
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択され、
R2がFであり、R5=R6=Hである場合には、R1は3-Cl;4-Cl;3-F;4-OCH3;4-CH3;3-Cl及び4-F;3-Cl及び4-Cl;または4-Fではないことを条件とし、
R2がClであり、R5=R6=Hである場合には、R1は4-OHでも4-Clでもないことを条件とする]
の化合物、その薬学的に許容される塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種に関する。
i)4,7-ジクロロキノリンを式4:
ii)適切であれば、式3の化合物を一般式5:HNR3R4
の化合物と反応させる工程;
iii)式(2)の化合物を得て、続いてこれを単離し精製する工程
を含む。
工程i)は、芳香族求核置換の条件下、酸性媒体中で行われる(Journal of the American Chemical Society, 1946, vol 68, 1807-1808)。
工程ii)は、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング(Angewandte Chemie, International edition, 1995, vol 34, 1348-1350)の条件下、触媒、例えば、パラジウム及び塩基等の存在下で、適切な溶媒、例えば、トルエン、DME、またはジオキサン中で行われる。
i)2,4,7-トリジクロロキノリンを式4:
ii)適切であれば、式6の化合物を一般式:HNR3R4
またはo-アルキルと反応させる工程によって調製することができ、
工程i)は、芳香族置換の条件下、DMA中の塩基性媒体中で行われる(Tetrahedron Letters, 2013, vol 54, 6900-6904)。
工程ii)は、芳香族置換の条件下で行われる。
(i)式(I)の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法;
(ii)式(I)の化合物の適切な前駆体から酸もしくは塩基不安定性保護基を除去することによるか、または、所望の酸または塩基を使用して適切な環状前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することによる方法;
(iii) 式(I)の化合物の1つの塩を、適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法;
のうちの1つまたは複数によって調製することができる。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(COOH)、そのエステルを含む場合、例えば、式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルで置き換えられている化合物;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(-OH)、そのエーテルを含む場合、例えば、式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が(C1-C6)アルカノイルオキシメチルで置き換えられている化合物;及び
(iii)式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基、そのアミドを含む場合、例えば、場合により式(I)の化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が(C1-C10)アルカノイルで置き換えられている化合物;
が含まれる。
(i)式(I)の化合物であってメチル基を含有するもの、そのヒドロキシメチル誘導体;
(ii)式(I)の化合物であって第3級アミノ基を含むもの、その第2級アミノ誘導体;
(iii)式(I)の化合物であって第2級アミノ基を含むもの、その第1級アミノ誘導体;
(iv)式(I)の化合物であってフェニル部分を含むもの、そのフェノール誘導体;
の例が含まれる。
(実施例1:本発明の化合物の調製)
1. 式3においてR5=R6=H及びX=Clである化合物の調製のための一般手順
0.5mlの2M塩酸、400mg(2mmol)の4,7-ジクロロキノリン、及び2mmolの式4のアミンを15mlの水に添加する。この溶液を還流下で2時間撹拌する。反応媒体の色は急速に変化する。2時間反応させた後、媒体を室温に冷却する。予想生成物に相当する沈殿物が現れ、これは濾過によって単離されてさらなる精製を要しない。これを60℃の加熱チャンバに置き、残留水を除去する。
以下の化合物1〜9を、上記の手順に従って調製した。
(4-((3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物1)
式: C15H10Cl2N2F2
精密質量: 326.0189
分子量: 327.1558
R = 80 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.85 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.24 (m, 3H), 7.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
19F NMR (188 MHz, DMSO-d6); δ 107.96.
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6), δ 163.8 (d, J = 15 Hz), 161.9 (d, J = 15 Hz), 154.3, 143.9, 140.1 (t), 139.2, 138.5, 127.7, 126.3, 119.4, 116.3, 108.8-108.3 (2C), 102.7 (t), 101.5.
4-((4-メチルフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物2)
式: C16H14Cl2N2
精密質量: 304.0534
分子量: 305.2020
R = 81 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.46 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 1.5 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 155.0, 143.3, 139.1, 138.3, 137.2, 134.3, 130.4 (2C), 127.3, 126.1, 125.4 (2C), 119.2, 115.8, 100.1, 20.7.
4-((3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物3)
式: C16H11Cl2F3N2
精密質量: 358.0251
分子量: 359.1732
R = 83 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.86 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 5H), 6.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
19F NMR (188 MHz, DMSO-d6); δ -60.61, -61.13, -61.21, -61.30, -61.32, -62.06.
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6); δ 154.7, 144.0, 139.2, 138.6, 138.1, 131.3, 130.5 (q), 129.3, 127.7, 126.1, 123.9 (d, J = 3.6 Hz), 123,8 (q, J = 272 Hz), 122.0 (d, J = 3.8 Hz), 119.5, 116.3, 100.7.
4-((2-メチルフェニル) アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物4)
式: C16H14Cl2N2
精密質量: 304.0534
分子量: 305.2020
R = 76 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.71 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (m, 4H), 6.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 155.4, 143.4, 138.9, 138.3, 135.2, 135.1, 131.6, 128.7, 127.6, 127.4, 127.3, 125.9, 119.2, 115.4, 99.9, 40.7, 40.3, 39.9, 39.7, 39.5, 39.0, 38.6, 38.2, 17.2.
4-((4-メトキシフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物5)
式: C16H14Cl2N2O
精密質量: 320.0483
分子量: 321.2010
R = 77 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.60 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 158.4, 155.3, 143.0, 138.9, 138.2, 129.3, 127.1, 127.1, 126.0, 119.1, 115.6, 115.1, 99.9, 55.4.
4-((3-メトキシフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物6)
式: C16H14Cl2N2O
精密質量: 320.0483
分子量: 321.2010
R = 64 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.80 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.87 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 6.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 160.3, 154.8, 143.3, 138.9, 138.3, 138.03, 130.7, 127.3, 126.1, 119.1, 117.3, 115.9, 113.2, 111.0, 100.5, 55.4.
4-((4-ヒドロキシフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物7)
式: C15H12Cl2N2O
精密質量: 306.0327
分子量: 307.1740
R = 77 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.71 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7.0 Hz).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 156.9, 155.3, 142.8, 138.8, 138.2, 127.6, 127.1 (3C), 125.9, 118.9, 116.4 (2C), 115.5, 99.8.
4-((4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物8)
式: C15H11Cl3N2O
精密質量: 339.9937
分子量: 341.6160
R = 85 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 155.3, 152.7, 143.1, 138.8, 138.3, 128.4, 127.3, 127.2, 126.0, 125.7, 120.2, 119.1, 117.3, 115.6, 100.2.
4-((4-トリフルオロメチルフェニル)アミノ)-7-クロロキノリニウム クロライド(化合物9)
式: C16H11Cl2F3N2
精密質量: 358.0251
分子量: 359.1732
R = 84 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 14.86 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.87 (2つの重複するd, 3H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
19F NMR (188 MHz, DMSO-d6); δ -60.81.
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 154.3, 143.8, 141.0, 139.1, 138.5, 127.6, 126.9 (4C), 126.2, 125.3 (2C), 119.3, 116.4, 101.0.
7-クロロ-N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン(化合物34)
化学式: C16H11ClF2N2O
精密質量: 320,05
分子量: 320,72
R = 87%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 0H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 2H), 6.98 (s, 0H), 6.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 149.8, 143.7, 139.1, 138.7, 134.0, 127.6, 127.5, 126.2, 120.4, 119.4, 116.4 (t, J = 258.5 Hz), 116.0, 100.4.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C16H11ClF2N2Oについて、理論値321.05、実測値 321.27
HPLC: 純度λ254: 99.8%, tR: 3.23
7-クロロ-N-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン(化合物35)
化学式: C19H19ClN2O3
精密質量: 358,11
分子量: 358,82
R = 75%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.48 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 148.6, 148.2, 142.9, 138.9, 138.2, 129.4, 127.1, 126.1, 119.0, 117.9, 115.6, 112.4, 110.8, 100.2, 70.2, 67.8, 58.2, 55.7, 40.7, 40.3, 39.9, 39.5, 39.0, 38.6, 38.2.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C19H19ClN2O3について、理論値 359,11、実測値 359.20
HPLC: 純度λ254: 100%, tR: 3.41
7-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)キノリン-4-アミン(化合物38)
化学式: C17H15ClN2O2
精密質量: 314,08
分子量: 314,77
R = 59%
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 14.52 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 155.2, 149.4, 148.1, 142.9, 138.9, 138.2, 129.5, 127.1, 126.1, 119.0, 117.7, 115.6, 112.2, 109.7, 100.2, 55.7, 40.7, 40.3, 39.9, 39.5, 39.0, 38.6, 38.2.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C17H15ClN2O2について、理論値315.08、実測値 315.13
HPLC: 純度λ254: 100%, tR: 3.37
7-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)キノリン-4-アミン(化合物39)
化学式: C17H15ClN2O2
精密質量: 314,08
分子量: 314,77
R = 91%
1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 14.70 (br, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H).
13C NMR (50MHz, DMSO-d6) δ: 160.4, 155.8, 155.3 142.7, 138.9, 138.2, 128.8, 127.2, 126.0, 119.2, 117.4, 115.4, 105.6, 100.6, 99.8, 55.9, 55.6.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C17H15ClN2O2について、理論値315.08、実測値 315.20
HPLC: 純度λ254: 99.6%, tR: 3.49
7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)キノリン-4-アミン(化合物40)
化学式: C17H13ClN2O2
精密質量: 312,06
分子量: 312,75
R = 32%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.30 (s, 9H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.1, 144.0, 143.4, 142.8, 139.3, 138.2, 130.0, 127.1, 126.1, 119.4, 118.6, 118.0, 115.8, 114.5, 100.2, 64.2, 64.1, 39.5.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C17H13ClN2O2について、理論値313.06、実測値 313.24
HPLC: 純度λ254: 100%, tR: 3.09
N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-7-クロロキノリン-4-アミン(化合物41)
化学式: C16H11ClN2O2
精密質量: 298,05
分子量: 298,72
R = 17%
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.78 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 155.4, 148.3, 146.7, 143.2, 139.0, 138.3, 130.6, 127.2, 126.1, 119.3, 119.2, 115.7, 108.9, 107.0, 101.9, 100.3, 39.5.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C16H11ClN2O2について、理論値299.05、実測値 299.18
HPLC: 純度λ254: 99.0, tR: 3.21
式6の化合物のTHF中の溶液(1当量)に、ナトリウムメトキシド(2当量)またはNaH(2当量)をゆっくり加えた後、2-モルホリノエタン-1-オール(2当量)を加えた。生成した混合物をTLCでモニターしつつ反応が完了するまで還流下で撹拌した。室温に冷却した後、粗製混合物をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィーで、メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用して、精製した(傾斜0/100から5/95、v/v)。
以下の化合物27〜33を、上記の手順に従って調製した。
7-クロロ-2-メトキシ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-4-アミン(化合物27)
化学式: C17H15ClN2O2
精密質量: 314,08
分子量: 314,77
R = 37%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
13C NMR 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 156.5, 151.3, 148.0, 134.1, 132.4, 125.8, 123.9, 122.6, 116.3, 114.6, 88.6, 55.2, 52.7.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C17H15ClN2O2について、理論値315.08、実測値 315.20
HPLC: 純度λ254: 97.7%, tR: 3.74
7-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-メトキシキノリン-4-アミン(化合物33)
化学式: C18H17ClN2O3
精密質量: 344,09
分子量: 344,80
R = 34%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 151.1, 149.3, 148.0, 146.1, 134.1, 132.8, 125.8, 123.9, 122.6, 116.3, 116.2, 112.3, 108.9, 88.9, 55.7, 55.5, 52.7.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C18H17ClN2O3について、理論値345.09、実測値 345.20
HPLC: 純度λ254: 97.2%, tR: 3.57
7-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-アミン(化合物32)
化学式: C23H26ClN3O4
精密質量: 443,16
分子量: 443,93
R = 37%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.54 (t, J = 4.7 Hz, 5H), 2.63 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 4H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 163.8, 151.4, 149.3, 147.9, 146.2, 134.2, 132.7, 125.8, 123.9, 122.6, 116.5, 116.2, 112.3, 109.2, 89.0, 66.1, 62.3, 56.9, 55.6, 55.5, 53.5.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C23H26ClN3O4について、理論値444.16、実測値 444.0
HPLC: 純度λ254: 99.5%, tR: 3.12
式6の化合物のTHF中の溶液(1当量)を、モルホリン(またはN-メチルピペラジン)0.5mmol/mL中、90℃にて、TLCでモニターしつつ、反応が完了するまで撹拌した。室温に冷却した後、粗製混合物をシリカに吸着させ、カラムで、メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用して精製した(傾斜0/100から5/95、v/v)。
以下の化合物28〜31を、上記の手順に従って調製した。
7-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物30)
化学式: C20H20ClN3O2
精密質量: 369,12
分子量: 369,85
R = 61%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.43 (d, J = 4.9 Hz, 4H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 156.0, 149.8, 149.2, 133.8, 132.9, 125.2, 125.0, 123.7, 120.6, 114.6, 114.6, 86.6, 66.0, 55.2, 44.8.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C20H20ClN3O2について、理論値370.12、実測値 370.27
HPLC: 純度λ254: 98.2%, tR: 3.36
7-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物28)
化学式: C21H22ClN3O3
精密質量: 399,13
分子量: 399,88
R = 56%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 4H).
13C NMR 13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 149.5, 149.3, 149.2, 145.5, 133.8, 133.3, 125.0, 123.7, 120.6, 115.2, 114.6, 112.3, 108.0, 87.1, 66.0, 55.6, 55.5, 44.8.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C21H22ClN3O3について、理論値400.13、実測値 400.27
HPLC: 純度λ254: 98.2%, tR: 3.36
7-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-4-アミン(化合物31)
化学式: C21H23ClN4O
精密質量: 382,16
分子量: 382,89
R = 57%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.46 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.34 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 156.0, 149.7, 149.4, 133.8, 132.9, 125.1, 124.9, 123.6, 120.4, 114.6, 114.4, 86.8, 55.2, 54.4, 45.7, 44.3.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C21H23ClN4Oについて、理論値383.16、実測値383.20
HPLC: 純度λ254: 99.5%, tR: 2.76
7-クロロ-N-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-4-アミン(化合物29)
化学式: C22H25ClN4O2
精密質量: 412,17
分子量: 412,92
R = 58%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.35 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.17 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 156.1, 149.4, 149.1, 145.4, 133.8, 133.4, 124.9, 123.6, 120.4, 115.1, 114.5, 112.4, 107.9, 87.3, 55.6, 55.4, 54.4, 45.7, 44.3.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C22H25ClN4O2について、理論値413.17、実測値 413.13
HPLC: 純度λ254: 98.8%, tR: 2.71
以下の化合物を、式(3)の化合物と同様の手順を用いて、あるいは、エタノール中の4,6-ジクロロキノリンとアミンとの混合物の、80℃での1時間に亘るマイクロ波照射により調製した。その後室温に冷却した後に酢酸エチルを添加し、生成する沈殿物を回収し、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗って、さらなる精製なしに純粋生成物を得た。
以下の化合物36〜37を、上記の手順に従って調製した。
6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシフェニル)キノリン-4-アミン(化合物37)
化学式: C17H15ClN2O2
精密質量: 314,08
分子量: 314,77
R=58%
1H NMR (200MHz, CDCl3) δ 14.90 (br, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 2H), 6.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
13C NMR (50MHz, CDCl3) δ 160.8, 155.5, 155.3, 140.4, 137.0, 133.8, 132.9, 128.7, 123.9, 122.3, 118.3, 117.7, 105.2, 100.6, 99.6, 55.7.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C17H15ClN2O2について、理論値315.77、実測値 315.13
HPLC: 純度λ254: 100%, tR: 3.52
6-クロロ-N-(4-(trifluoroメトキシ)フェニル)キノリン-4-アミン(化合物36)
化学式: C16H10ClF3N2O
精密質量: 338,04
分子量: 338,71
R = 71%
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 15.22 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 8.9 Hz, 4H), 6.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.1, 146.7, 143.1, 137.0, 136.3, 134.0, 131.7, 127.2, 123.4, 122.5, 122.4, 120.0 (q, J = 256.7 Hz), 118.3, 100.5.
MS: ESI (m/z): [M+H]+ C16H10ClF3N2Oについて、理論値339.04、実測値339.27
HPLC: 純度λ254: 99.8%, tR: 3.96
1.式2においてR5=R6=H及びX=NR3R4である化合物の調製のための一般手順
100mgの式3の化合物、1.2当量の式5のアミン、2%モルの[Pd(acac)(IPr*)Cl]、及び3当量のtBuOKを、アルゴン雰囲気下でセプタムを取り付けたネジ蓋バイアルに入れ、1mlの脱気1,4-ジオキサンを添加する。反応媒体を110℃で24時間加熱する。室温に戻して、粗製混合物をシリカに吸着させ、カラムで、メタノール/ジクロロメタンを溶離液として使用して精製する(傾斜0/100から5/95、v/v)。
以下の化合物10、12〜13、16、18〜19、23、25、及び26を、上記の一般手順に従って調製した。
N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物10)
式: C19H17F2N3O
精密質量: 341.1340
分子量: 341.3618
R = 46 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 9.14 (br, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.82 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.29 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 165.6-165.2 (d), 160.7-160.4 (d), 151.7, 150.5, 150.4, 145.3, 122.8, 116.6, 113.9, 109.6, 102.7 (2C), 102.1, 96.9 (t, J = 26,2 Hz, 2C), 65.9 (2C), 47.9 (2C).
19F NMR (188 MHz, DMSO-d6); δ -109.35, -109.40, -109.44.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C19H18F2N3Oについて、理論値:342.1340、実測値:342.1416.
N-(o-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物12)
式: C20H21N3O
精密質量: 319.1685
分子量: 319.4080
R = 60 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3); δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.19 (m, 5H), 6.47 (s, 1H), 6.33 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.34 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.27 (s, 3H).
13C NMR (50 MHz, CDCl3); δ 152.2, 150.2 149.6, 148.9, 137.8, 133.8, 131.5, 127.3, 126.4, 125.8, 121.1, 116.9, 112.9, 110.7, 100.4, 66.8 (2C), 48.9 (2C), 17.9.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C20H22N3Oについて、理論値:320.1760、実測値:320.1757.
N-(4-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン(化合物13)
式: C20H21N3O2
精密質量: 335.1634
分子量: 335.4070
R = 68 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3); δ 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.33 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 156.1, 151.4, 150.4, 150.2, 148.6, 133.0, 125.3, 122.6, 115.8, 114.5 (2C), 112.7, 109.8 (2C), 98.6, 65.9 (2C), 55.2 (2C), 48.0.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C20H22N3O2について、理論値:336.1709、実測値:336,1706.
N4, N7-bis(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物16)
式: C23H21N3O2
精密質量: 371.1634
分子量: 371.4400
R = 17 %
1H NMR (500 MHz, MeOD); δ 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H),7.03-6.98 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, MeOD); δ 159.9, 158.1, 154.3, 151.1, 148.0, 147.2, 135.8, 133.4, 128.1 (2C), 125.1 (2C), 124.6, 118.9, 116.3 (2C), 116.2 (2C), 112.7, 103.4, 99.7, 56.1, 56.4.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C23H22N3O2について、理論値:372.1709、実測値:372.1706.
N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物18)
式: C22H17F2N3O
精密質量: 377.1340
分子量: 377.3948
R = 24 %
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6); δ 9.30 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.82 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H).
19F NMR (188 MHz, DMSO-d6); δ -109.62, -109.67, -109.72.
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6); δ 165.6, 160.7, 154.7, 150.4, 149.9, 146.72, 145.7, 134.6, 123.2, 121.9 (2C), 117.2, 114.6 (2C), 113.5, 106.3 (2C), 102.7, 102.3, 102.1, 96.8, 55.2.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C22H18F2N3Oについて、理論値:378.1412、実測値:378.1415.
2-クロロ-4-((4-((3,5-ジフルオロフェニル)アミノ)キノリン-7-イル)アミノ)フェノール(化合物19)
式: C21H14ClF2N3O
精密質量: 397.0793
分子量: 397.8098
R = 65 %
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6); δ 9.90 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.80 (tt, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 164.1, 163.9, 162.2, 162.1, 153.1, 150.8, 148.4, 146.2, 134.3, 133.1, 123.4, 122.9, 122.9, 121.7, 120.7, 119.8, 117.4, 117.3, 115.8, 115.8, 113.9, 113.5, 107.4, 102.6, 102.5, 102.2, 97.0, 97.0, 96.8, 96.6.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C21H15ClF2N3Oについて、理論値:398.0866、実測値:398.0866.
N4-(o-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物23)
式: C23H21N3O
精密質量: 355.1685
分子量: 355.4410
R = 88 %
1H NMR (200 MHz, CDCl3); δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.13 (m, 6H), 6.82 (ddd, J = 7.9, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, MeOD); 162.6, 157.9, 151.94, 150.3, 149.5, 142.9, 136.3, 131.6, 124.8 (2C), 124.3, 118.9, 116.9, 116.1 (2C), 114.1, 111.7, 110.5, 105.7, 101.0, 56.4, 56.2.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C23H22N3Oについて、理論値:356.1757、実測値:356.1764.
N4-(3-メトキシフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物25)
式: C23H21N3O2
精密質量: 371.1634
分子量: 371.4400
R = 58 %
1H NMR (500 MHz, MeOD); δ 8.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.96-6.92 (m, 3H), 6.91 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, MeOD); δ 162.6, 157.9, 151.9, 150.28, 149.5, 142.9, 136.3, 131.6, 124.8 (2C), 124.3, 118.9, 116.9, 116.1 (2C), 114.1, 111.7, 110.5, 105.7, 101.0, 56.4, 56.2.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C23H22N3O2について、理論値:372.17093、実測値:372.17065.
N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン(化合物26)
式: C22H17F2N3O
精密質量: 377.1340
分子量: 377.3948
R = 23 %
1H NMR (500 MHz, MeOD); δ 8.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.94-6.89 (m, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.0, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (tt, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.2, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
13C (126 MHz, MeOD): δ 165.19 (dd, J = 245, 15 Hz), 162.2, 151.4 , 151.0 , 148.9 , 147.5 , 145.5 (t, J = 13 Hz), 144.7 , 131.0 , 123.8 , 119.7, 115.6, 112.8, 109.1, 108.4, 106.0, 104.6 (dd, J = 14, 7 Hz), 103.0 , 98.8 (t, J = 26 Hz), 55.6.
HRMS-ESI (m/z) : [M+H]+ C22H18F2N3Oについて、理論値:378.1412、実測値:378.1414.
HPLC: 純度λ254: 96%, tR: 3.94
3.1 A375におけるEZH2 mRNAレベルを減少させる能力(用量応答の決定)
典型的には、30000〜50000細胞を6ウェル培養プレートに播種し、24時間後に漸増濃度のNIK阻害剤またはビヒクルと共にインキュベートした。細胞は、阻害剤と共に4日間に亘りインキュベートした後にRNA抽出及びPCRのために採取した。全RNAを、RNAeasyミニキット(Qiagen)を用い、製造元の手順に従って細胞から単離した。逆転写を、AMV逆転写システム(Promega)を用いて行い、定量的PCRを、Power Sybr green(Applied Biosystems, Life Technologies, Grand Island, NY)を用い、製造元の指示に従って行った。PCRは、Step One plus Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems)で行った。全ての分析を三重に行い、融解曲線分析を対照に行って製品品質及び特異性を求めた。発現レベルを、SB34をノーマライザーとして、相対定量の比較方法を用いて算出した。データを、スチューデントt検定を使用して統計的有意性について分析した。結果は、対照に対する平均±SEMとして示される。プライマーはプライマーバンクまたはプライマーデポ(http://pga.mgh.harvard.edu/primerbank/, https://primerdepot.nci.nih.gov)から入手し、これらの特異性をプライマーブラスト(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer-blast/)を用いて検証した。
ここで、IC50は、50%のEZH2転写活性を得るために必要な濃度を表す。
細胞を、Malassezチャンバを用いて計数した。平均及び標準偏差は、三重実験から算出した。抗増殖効果は、トリパンブルー排除アッセイによって評価した。簡単に説明すると、細胞を12ウェルプレートに播種し、表示の化合物を添加して1または10μMとした培地中で48時間または96時間に亘り増殖させた。細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理により分離し、回収してトリパンブルーで着色した。死細胞及び生細胞を計数し、増殖を以下のように算出した:増殖(%)=[(処理細胞数/未処理細胞数)×100]。
細胞生存率効果を、トリパンブルー排除アッセイにより評価した。簡単に説明すると、細胞を12ウェルプレートに播種し、表示の化合物を添加して10μMとした培地中で96時間に亘り増殖させた。細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理により分離し、回収してトリパンブルーで着色した。死細胞及び生細胞を計数し、細胞生存率を以下のように算出した:生存率(%)=100−[(死細胞数/全細胞)×100]。
有望なインビトロの結果に照らして、化合物5の有効性を、単独でまたは免疫チェックポイント遮断薬を用いて、固形癌の治療のためにインビボで試験した。
皮下腫瘍の発生
100μLのPBS中0.5×106細胞を、4週齢の雌C57Bl/6マウス(B16実験用)またはBalb/cマウス(CT26実験用)に皮下注射した。DZNEPは、EZH2の触媒活性の阻害剤であり、追加の対照として使用された。
腫瘍を摘出し、70μMのストレーナーを用いて脱凝集させた。次いで、細胞を氷温PBS(Life Technologies, 14190169)中に再懸濁させ、以下のモノクローナル抗マウス抗体(全てがマウスエピトープに特異的である)の1つまたは複数と共に、製造元のプロトコルに従って、30分間(4℃にて暗所で)インキュベートした:eFluor(登録商標)450-anti-F4/80(BM8, eBioscience)、PE/FITC/APC-anti-CD3(145-2C11, BD Pharmingen)、Pacific Blue-anti-CD4(RM4-5, BD Pharmingen)、PE-Cy7-anti-CD8(53-6.7, BD Pharmingen)、APC-anti-CD11b(M1/70, BD Pharmingen)、FITC/PE-anti-CD11c(HL3, BD Pharmingen)、APC-Cy7-anti-CD25(PC61, BD Pharmingen)、PE-anti-CD40(3/23, BD Pharmingen)、FITC-anti-CD80(B7-1, BD Pharmingen)、PE-Cy7-anti-CD86(B7-2, BD Pharmingen)、FITC/PE-anti-NK1.1(PK136, BD Pharmingen)、PE-anti-FoxP3(MF23, BD Pharmingen)、APC/PE-anti-IFN-γ(XMG1.2, BD Pharmingen)、PE-anti-perforin(eBioOMAK-D, eBioscience)、及びPE-Cy7-anti-Granzyme B(NGZB RUO, eBioscience)。FoxP3が、BD Pharmingen(登録商標)Mouse Foxp3 Buffer Setを製造元の指示に従って用いた細胞核内染色によって検出された。IFN-γ、パーフォリン、及びグランザイムBが、BD Cytofix/Cytoperm(登録商標)Kitを製造元の指示に従って用いた核内染色によって検出された。染色完了後、細胞を、フローサイトメトリーによる分析の前に、PBSで2回洗浄した。蛍光を、MACSQuant(登録商標)Analyzer(Milteny
i, Paris, France)を使用して測定した。
脾臓を摘出して脱凝集させ、細胞をPBS中に再懸濁させた。T細胞を、CD3ネガティブ選択によって単離し、活性化を回避した。このために、細胞を、以下のモノクローナルFITC抗マウス抗体の混合物と共に、製造元のプロトコルに従って15分間(4℃にて暗所で)インキュベートした:TER-119(TER-119, eBioscience)、CD19(6D5, BD Pharmingen)、CD45R/B220(30-F11, BD Pharmingen)、CD11b(M1/70, BD Pharmingen)、及びCD49b(DX5, BD Pharmingen)。その後、細胞を洗浄し、磁気抗FITC MicroBeadsと15分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、遠心分離し、500μLのPBS中に再懸濁させた後、MACS(登録商標)Separator(Miltenyi)を取り付けたLSカラム(Miltenyi)にこれを通し、続いて3mLのPBSを通した。CD3細胞の豊富な画分を含むフロースルーを回収し、フローサイトメトリーで分析して前記富化物の収率を決定した(CD3細胞は回収された全細胞の少なくとも70%を構成した)。
データの大部分は、それぞれ三重に実施された少なくとも3つの独立した実験の平均±SDとして示される。実験の統計的有意性は、対応のない両側スチューデントt検定を用いて評価した。*は、P値が0.05未満であることを示し、**は、P値が0.01未満であることを示す。代表的な実験は、少なくとも2回再現された実験の三重測定値の平均±SDとして提示される。
動物実験における統計的有意性についての試験は、Mann Whitney Wilcoxon検定を用いて行った。
次いで、本発明者らは、化合物5が、既に確立された腫瘍を有するマウスの生存率を上昇させることができたか、そうであった場合は、この状況でさらに抗PD1治療と相乗効果を奏することができたかを問うた。そこで、モデルB16黒色腫細胞をC57B16マウスに使用することが決定された。B16細胞が再度皮下注射され、平均体積が100mm3に達するまで腫瘍を増殖させた。次いで、マウスを同等の平均腫瘍体積及び標準偏差を有する4つの群に分類し、CT26実験と同様のプロトコルで処置(対照群、化合物5、抗PD1、及び化合物5と抗PD1との併用)を行った。腫瘍は、マウス1匹毎の総負荷が1000mm3に達するまで増殖させ、その時点でマウスを屠殺した。結果は、この場合でさえも、単剤処置(化合物5処置の生存期間中央値は、注射から20日間であり、一方の抗PD1については19日間であった)は、対照(生存期間中央値は13日間であった)と比較して腫瘍増殖の低減に有効であったことを示す(図3A及び3B)。併用処置は、2例の腫瘍退縮及び28日の生存期間中央値をもって相乗効果を示した。さらにまた、この後者の実験では、化合物5の処置に依存した死亡は全く観察されなかった。
本明細書を通して、様々な参考文献が、本発明が関係する最先端技術を説明している。 これらの参考文献の開示は、参照により本開示に援用することとする。
1. J. Fu, I. J. Malm, D. K. Kadayakkara, H. Levitsky, D. Pardoll, Y. J. Kim, Preclinical evidence that PD1 blockade cooperates with cancer vaccine TEGVAX to elicit regression of established tumors. Cancer research 74, 4042-4052 (2014).
2. T. Bald, J. Landsberg, D. Lopez-Ramos, M. Renn, N. Glodde, P. Jansen, E. Gaffal, J. Steitz, R. Tolba, U. Kalinke, A. Limmer, G. Jonsson, M. Holzel, T. Tuting, Immune cell-poor melanomas benefit from PD-1 blockade after targeted type I IFN activation. Cancer discovery 4, 674-687 (2014).
3. Z. Guo, H. Wang, F. Meng, J. Li, S. Zhang, Combined Trabectedin and anti-PD1 antibody produces a synergistic antitumor effect in a murine model of ovarian cancer. J Transl Med 13, 247 (2015).
4. H. E. Teulings, J. Limpens, S. N. Jansen, A. H. Zwinderman, J. B. Reitsma, P. I. Spuls, R. M. Luiten, Vitiligo-like depigmentation in patients with stage III-IV melanoma receiving immunotherapy and its association with survival: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 33, 773-781 (2015).
5. H. E. Teulings, M. Overkamp, E. Ceylan, L. Nieuweboer-Krobotova, J. D. Bos, T. Nijsten, A. W. Wolkerstorfer, R. M. Luiten, J. P. van der Veen, Decreased risk of melanoma and nonmelanoma skin cancer in patients with vitiligo: a survey among 1307 patients and their partners. Br J Dermatol 168, 162-171 (2013).
6. M. Rashighi, P. Agarwal, J. M. Richmond, T. H. Harris, K. Dresser, M. W. Su, Y. Zhou, A. Deng, C. A. Hunter, A. D. Luster, J. E. Harris, CXCL10 is critical for the progression and maintenance of depigmentation in a mouse model of vitiligo. Sci Transl Med 6, 223ra223 (2014).
7. G. M. De Donatis, E. L. Pape, A. Pierron, Y. Cheli, V. Hofman, P. Hofman, M. Allegra, K. Zahaf, P. Bahadoran, S. Rocchi, C. Bertolotto, R. Ballotti, T. Passeron, NF-kB2 induces senescence bypass in melanoma via a direct transcriptional activation of EZH2. Oncogene, (2015).
8. T. W. Kang, T. Yevsa, N. Woller, L. Hoenicke, T. Wuestefeld, D. Dauch, A. Hohmeyer, M. Gereke, R. Rudalska, A. Potapova, M. Iken, M. Vucur, S. Weiss, M. Heikenwalder, S. Khan, J. Gil, D. Bruder, M. Manns, P. Schirmacher, F. Tacke, M. Ott, T. Luedde, T. Longerich, S. Kubicka, L. Zender, Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development. Nature 479, 547-551 (2011).
Claims (17)
- 一般式(I):
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と一緒にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することができ、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は一緒に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、すなわちNR3R4がモルホリノ基:
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択され、
R2がハロであるかまたはR6がハロである場合には、R5はHではないことを条件とする]
の化合物、その薬学的に許容される塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種。 - 一般式(2):
の、請求項1に記載の化合物。 - 一般式(3):
の、請求項1に記載の化合物。 - R1は、メチル(CH3)、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ヒドロキシ(OH)、メトキシ(OCH3)、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)2OCH3から選択され、ここで、nが2である場合には、置換基R1が同一または相違する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- nが2である場合に、2つのR1が、フェニル基と一緒にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成する、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がHであり、R4が、OH、OCH3、及びハロ、好ましくはクロロから選択される1つ、または同一もしくは相違する2つの基で置換された、または未置換のフェニルである、請求項1、2、及び4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3及びR4が、共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、すなわちNR3R4がモルホリノ基を形成する、請求項1、2、及び4のいずれか一項に記載の化合物。
- ・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(p-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(o-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、及び
・N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン
から選択される、請求項1、2、4、及び7のいずれか一項に記載の化合物。 - ・N4, N7-ビス(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4, N7-ビス(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(p-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(p-トリル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(o-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(4-メトキシフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3-メトキシフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、及び
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン
から選択される、請求項1、2、4、及び6のいずれか一項に記載の化合物。 - ・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-アミン、及び
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン
から選択される、請求項1、3、及び4のいずれか一項に記載の化合物。 - 癌の治療に使用するための請求項1から10のいずれか1項に記載の化合物であって、前記癌が、好ましくは黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、及び血液癌から選択される、化合物。
- ・一般式(I):
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と共にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することができ、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択される]
の化合物、薬学的に許容される、その塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種、
・抗PD1抗体、抗CTLA4抗体、抗PD-L1抗体、及びこれらの2つ以上の混合物から選択される少なくとも1つの抗体、及び
・任意の、少なくとも1つの薬学的に許容される担体
を含む、医薬組成物。 - 化合物(I)が、
・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(4-メチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(3-トリフルオロメチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(2-メチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(4-ヒドロキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(4-ヒドロキシ-3-クロロフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(4-トリフルオロメチルフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(3,5-ジフルオロフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-7-クロロ-キノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-7-クロロ-キノリン-4-アミン、
・N-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-6-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(2,4-ジメトキシフェニル)-6-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(2,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロキノリン-4-アミン、
・N-(p-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(o-トリル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(3-メトキシフェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-7-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N4, N7-ビス(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4, N7-ビス(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(p-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(p-トリル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(o-トリル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(4-メトキシフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3-メトキシフェニル)-N7-(4-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N4-(3,5-ジフルオロフェニル)-N7-(3-メトキシフェニル)キノリン-4,7-ジアミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-モルホリノキノリン-4-アミン、
・N-(4-メトキシフェニル)-7-クロロ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-キノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-(2-モルホリノエトキシ)キノリン-4-アミン、
・N-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-クロロ-2-メトキシ-キノリン-4-アミン、
・7-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)キノリン-4-アミン、
・7-クロロ-N-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)キノリン-4-アミン、
から選択される、請求項12に記載の医薬品組成物。 - 請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 別の抗癌剤をさらに含む、請求項12から14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌の治療における同時、個別、または逐次の使用のための組合せ調剤としての、請求項12、13、及び15のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記癌が、好ましくは、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、及び血液癌から選択される、医薬組成物。
- 癌の治療用の使用のためであって、前記癌が、好ましくは、黒色腫、膀胱癌、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、乳癌、及び血液癌から選択され、より好ましくは、黒色腫及び結腸癌から選択される使用のための、一般式(I):
R1は、H、アルキル、ハロ、OH、O-アルキル、NH2、NH-アルキル、N-(アルキル)2、S-アルキル、CF3、OCF3、OCF2H、及びO(CH2)n1O(CH2)n2CH3から選択され、
n1は1から4であり、n2は0から3であり、ハロは、Cl、F、Br、及びIから選択され;
nは1または2であり、
nが2である場合には、R1は、フェニル基と共にメタ位及びパラ位でジオキソラン基もしくは1,4-ジオキサン基を形成することができ、
R2は、H、ハロ、及びNR3R4から選択され、ハロは、既に定義した通りであり、
R3はHであり、R4は、OH、O-アルキル、及びハロから選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換されたフェニルであり、あるいは、R3及びR4は共に(CH2)2O(CH2)2鎖を形成し、すなわちNR3R4がモルホリノ基:
R5は、H、環式基、O-アルキル、O-(CH2)n1-(環式基)、(CH2)n1-(環式基)から選択され、n1は既に定義した通りであり、前記環式基は、下式:
R6は、H及びハロから選択され、
R2がFであり、R5=R6=Hである場合には、R1は3-Cl;4-Cl;3-F;4-OCH3;4-CH3;3-Cl及び4-F;3-Cl及び4-Cl;または4-Fではないことを条件とし、
R2がClであり、R5=R6=Hである場合には、R1は4-OHでも4-Clでもないことを条件とする]
の化合物、その薬学的に許容される塩及び/または光学異性体、互変異性体、溶媒和物、または同位体変種。
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