KR20220091528A - 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220091528A
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Abstract

4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도가 개시된다. 본 발명의 화합물은 Toll-유사 수용체 7(TLR7) 및 TLR8 이중 작용제이며, 이들은 IL-6을 과유도하는 일 없이 IL-12 및 IP-10 발현을 유도하는 데 활성을 나타낸다. TLR 7/8 이중 작용제는 면역 반응 변경자로서 잠재적으로 유용한 의약이다. 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도가 개시되되, TLR7 및/또는 TLR8의 활성화는 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이익을 제공한다. 바이러스 감염, 암 및/또는 알레르기 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 또는 바이러스 감염, 종양 및/또는 알레르기 질환에 효과적인 면역 반응 활성화를 필요로 하는 대상체에서 이러한 면역 반응을 활성화시키는 데 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물 및 이의 용도
본 발명은 일반적으로 Toll-유사 수용체(TLR) 작용제, 더 구체적으로는 TLR7 및 TLR8 이중 작용제에 관한 것이다.
Toll-유사 수용체(TLR)는 선천성 면역과 적응 면역을 둘 다 활성화시키는 데 중요한 역할을 하는 병원체 인식 수용체이다. 몇몇 TLR은 인간 및 마우스에서 확인되었다. 일부 TLR은 세포 표면 상에 위치된 것으로 발견되고(예를 들어, TLR 1, 2, 4, 5 및 6), 일부는 엔도솜 구획(예를 들어, TLR 3, 7, 8 및 9)에 위치된 것으로 발견된다. TLR은 상이한 면역 세포, 특히, 단핵구, 수지상 세포(DC) 및 대식세포 상에서 발현된다. TLR의 활성화는 사이토카인 분비(예를 들어, IFN-α, TNF-α 및 IL-12) 및 대식세포에 의한 증가된 식세포작용 및 자연살해(NK) 세포에 의한 세포용해 활성을 초래한다. TLR 활성화는 또한 향상된 항원 제시를 초래하며, 이에 의해 항원-특이적 CD8+ 세포독성 T 림프구를 포함하는 적응 면역 반응을 활성화시킨다.
소분자 TLR 7 및/또는 TLR 8 작용제는 미국 특허 제8728486호, 제9334268호, 제9884866호 및 미국 특허 공개 제20190062329호에서 확인되었다. 개선된 효력 및/또는 사이토카인 프로파일을 갖는 TLR7 및/또는 TLR8 작용제, 특히 TLR 7/8 작용제를 개발하기 위한 필요성이 여전히 존재한다.
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 하이드록시, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬이고;
R2는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알킬-O-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬이며; 그리고
R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬이되;
C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환체로 치환되고; 치환체는 -NH2, 아릴, C1-6-알킬 및 C1-6-알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
단,
R1이 2-하이드록시-2-메틸프로필인 경우, R2는 메틸, 에틸, 뷰틸 또는 하이드록시메틸이 아니고; R1이 다이메틸-하이드록시메틸인 경우, R2는 아이소뷰틸이 아니다.
다른 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
식 중, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, R1은 하이드록시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬이다.
다른 실시형태에서, R1은 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시뷰틸 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필이다.
추가로, 다른 실시형태에서, R1은 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸 또는 2-에톡시에틸이다.
다른 실시형태에서, R2는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6-알킬이다.
다른 실시형태에서, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 1-메틸뷰틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 2,3-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 2,3-다이메틸-2-뷰틸 또는 3,3-다이메틸-2-뷰틸이다.
다른 실시형태에서, R2는 sec-뷰틸, tert-뷰틸 또는 3,3-다이메틸-1-뷰틸이다.
다른 실시형태에서, R2는 C1-6-모노할로알킬, C1-6-다이할로알킬 또는 C1-6-트라이할로알킬이다.
다른 실시형태에서, R2는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸, 6,6,6-트라이플루오로헥실, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸 또는 5,5,5-트라이플루오로-4-메틸펜틸이다.
다른 실시형태에서, R2는 -CH2-CH2-O-CH2-CF3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3이다. 다른 실시형태에서, R2는 C1-6-할로알킬-O-C2-6-알킬이다.
다른 실시형태에서, R2는 -CH2-CH2-S-CH2-CF3, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3이다.
다른 실시형태에서, R2는 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 또는 4-하이드록시뷰틸이다.
다른 실시형태에서, R3은 C1-6-할로알킬이다. C1-6-할로알킬은 트라이플루오로알킬기일 수 있다.
다른 실시형태에서, R3은 H, OH, F, Cl, Br, I 또는 트라이플루오로메틸이다.
다른 실시형태에서, R1은 2-하이드록시-2-메틸프로필이고, R2는 n-프로필, 아이소뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 4-메틸펜틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸, 6,6,6-트라이플루오로헥실, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로-4-메틸펜틸, -CH2-S-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 또는 4-하이드록시뷰틸이다.
다른 실시형태에서, R1은 2-하이드록시-2-메틸프로필이고, R2는 n-프로필, 아이소뷰틸, n-펜틸, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸 또는 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필이다.
다른 실시형태에서, R1은 2-하이드록시-2-메틸프로필이고, R2는 n-프로필, 아이소뷰틸, n-펜틸, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸 또는 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필이며, R3은 H이다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 본 출원의 표 2에 열거된 바와 같은 화합물로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
1-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 1);
1-(4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 2);
1-(4-아미노-2-아이소뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 3);
1-(4-아미노-2-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 9);
1-(4-아미노-2-(5,5,5-트라이플루오로펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 10); 및
1-(4-아미노-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 12).
본 발명의 추가적인 양상은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 과정이다.
다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 아쥬반트를 포함하는, 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 바이러스 감염, 암, 알레르기 질환 또는 간 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이들을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 바이러스 감염, 암, 알레르기 질환 또는 간 질환의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염, 암, 알레르기 질환 또는 간 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 바이러스 감염은 C형 간염 바이러스(HCV), B형 간염 바이러스(HBV), D형 간염 바이러스(HDV), 인유두종바이러스(HPV) 또는 단순포진바이러스 1(HSV-1), 단순포진바이러스 2(HSV-2) 관련 감염이다.
일 실시형태에서, 암은 식도, 위, 결장, 직장, 췌장, 폐, 유방, 자궁경부, 자궁체, 난소, 방광, 두경부, 자궁내막, 골육종, 전립선 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, 암은 HER2 양성 암 또는 PD-1 양성 암이다.
다른 실시형태에서, 알레르기 질환은 알레르기성 비염(AR) 또는 천식이다.
다른 실시형태에서, 간 질환은 알코올성 지방 간 질환 또는 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD)이다. NAFLD는 지방증, 비알코올 지방간질환(NASH), NASH-관련 섬유증 및 NASH-관련 간경변으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가로 다른 양상에서, 본 발명은 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이되, TLR7 및/또는 TLR8의 활성화는 치료를 필요로 하는 대상체에서의 이익을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 면역 반응 활성화를 필요로 하는 대상체에서의 바이러스 감염, 종양, 알레르기 질환 또는 간 질환에 효과적인 면역 반응 활성화를 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
이들 및 다른 양상은 다음의 도면과 함께 취해지는 바람직한 실시형태의 다음의 설명으로부터 분명하게 될 것이지만, 이들의 변화 및 변형은 본 개시내용의 신규한 개념의 사상 및 범주로부터 벗어나는 일 없이 영향받을 수 있다.
수반하는 도면은 본 발명의 하나 이상의 실시형태를 예시하며, 기재된 설명과 함께 본 발명의 원칙을 설명하는 역할을 한다. 가능한 경우, 동일한 참조 번호는 실시형태의 동일 또는 유사한 구성요소를 지칭하기 위해 도면 전체적으로 사용된다.
도 1A 내지 도 1C는 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 2, 9 및 10) 및 참조 화합물(참조 1 내지 3)로 자극된 인간 PBMC로부터의 상대적 IL-6 유도를 도시한다. 화합물 참조 1은 레시퀴모드(resiquimod)(TLR7/8 이중 작용제)이다. 화합물 참조 2는 1-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(TLR7/8 이중 작용제)이다. 화합물 참조 3은 VTX2337(TLR8 작용제)이다.
도 2A 내지 도 2C는 다양한 농도의 시험 화합물 및 참조 화합물로 자극한 인간 PBMC로부터의 상대적 IL-12p70 유도를 도시한다. 시험 화합물 및 참조 화합물은 도 1A 내지 도 1C와 동일하다.
도 3A 내지 도 3C는 다양한 농도의 시험 화합물 및 참조 화합물로 자극한 인간 PBMC로부터의 상대적 IP-10 유도를 도시한다. 시험 화합물 및 참조 화합물은 도 1A 내지 도 1C와 동일하다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 더 나아가, 다음의 정의는 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정하기 위해 제시된다.
본 출원에서 사용되는 명명법은 달리 표시되지 않는 한, IUPAC 체계 명명법에 기반한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는 항목의 문법적 대상의 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 지칭한다. 예로서, "구성요소"는 하나의 구성요소 또는 하나 초과의 구성요소를 의미한다. 더 나아가, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대, "포함하다(include)", "포함하다(includes)" 및 "포함된(included)"의 사용은 제한적이지 않다.
용어 "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 16개의 탄소 원자, 더 구체적으로는 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"은 또한 이하에 기재하는 바와 같은 저급 알킬기를 포괄한다.
용어 "저급 알킬" 또는 "C1-6-알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 특히, 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 더 구체적으로는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-6　알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, tert-뷰틸, 이성질체 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 아이소펜틸, 1-메틸뷰틸, tert-펜틸, 네오펜틸) 및 이성질체 헥실(예를 들어, n-헥실, 3-헥실, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2,2-다이메틸-1-뷰틸, 2,3-다이메틸-1-뷰틸, 3,3-다이메틸-1-뷰틸, 2-에틸-1-뷰틸, 2,3-다이메틸-2-뷰틸 또는 3,3-다이메틸-2-뷰틸)이다. 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, n-헥실, 4-메틸-1-펜틸 및 3,3-다이메틸-1-뷰틸이 바람직하다.
용어 "하이드록시-C1-6-알킬"은, 저급 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 하이드록시기에 의해 대체된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 특히 관심이 있는 하이드록시-C1-6-알킬기 중에는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시뷰틸 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필이 있다. 일 실시형태에서, 하이드록시-C1-6-알킬기는 2-하이드록시-2-메틸프로필이다.
용어 "C1-6-알콕시"는 R'-O-기를 지칭하되, R'는 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬이다. C1-6-알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시 및 tert-뷰톡시이다. 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시가 바람직하다.
용어 "C1-6-알콕시-C1-6-알킬"은, 저급 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 상기 정의한 바와 같은 C1-6-알콕시기로 대체된, 저급 알킬기를 지칭한다. 특히 관심이 있는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬기 중에는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 에톡시메틸 및 2-에톡시에틸이 있으며, 특히 에톡시메틸에 가장 관심이 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 단독으로 또는 다른 치환체의 부분으로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린(F), 염소(Cl), 브로민(Br) 또는 아이오딘(I) 원자를 지칭한다. 더 구체적으로는, 할로겐은 플루오린 또는 염소를 지칭한다. 가장 구체적으로는, 할로겐은 플루오린을 지칭한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 의미이다.
용어 "C1-6-할로알킬" 또는 "할로겐-C1-6-알킬"은, 저급 알킬기의 수소 원자 중 적어도 하나가 적어도 하나의 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 특히, C1-6-할로알킬기는 C1-6-모노할로알킬, C1-6-다이할로알킬 또는 C1-6-트라이할로알킬이다. 더 구체적으로는, C1-6-할로알킬기는 C1-6-트라이할로알킬이다. 특히 관심이 있는 C1-6-할로알킬기 중에는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸, 6,6,6-트라이플루오로헥실, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸 및 5,5,5-트라이플루오로-4-메틸펜틸이 있으며, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸 또는 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필에 더 특히 관심이 있다.
용어 "C1-6-할로알킬-O-C1-6-알킬" 또는 "C1-6-할로알콕시-C1-6-알킬"은, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 C1-6-할로알콕시기로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-6-할로알킬-O-C1-6-알킬기는 -CH2-CH2-O-CH2-CF3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3일 수 있다.
용어 "C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬" 또는 "C1-6-할로알킬티오-C1-6-알킬"은, 저급 알킬기의 수소 원자 중 하나가 C1-6-할로알킬티오 기로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬기는 -CH2-CH2-S-CH2-CF3, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3일 수 있다.
용어 "C1-6" 및 "(C1-C6)"은 상호 호환 가능하다.
"C1-6" 또는 "(C1-C6)"는 1 내지 6 범위 이내의 모든 정수 단위의 양이 본 발명의 부분으로서 구체적으로 개시된다는 것을 의미한다. 따라서, C1, C2, C3, C4, C5, C6; (C1-C2), (C1-C3), (C1-C4), (C1-C5), (C1-C6); (C2-C3), (C2-C4), (C2-C5), (C2-C6); (C3-C4), (C3-C5), (C3-C6); (C4-C5), (C4-C6); 및 (C5-C6) 단위의 양은 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
용어 "치환체"는 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 함께 융합되거나(즉, 축합 고리 아릴) 또는 공유적으로 연결된 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다불포화, 방향족, 탄화수소 치환체를 의미한다. 축합 고리 아릴은, 축합된 고리 중 적어도 하나가 아릴 고리인, 함께 축합된 다중 고리를 지칭한다.
화학식 (I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적이지 않거나 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 해당 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의, 산 부가염과 염기 부가염을 둘 다 포함한다. 염은, 예를 들어, 생리적으로 적합한 무기염 산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 질산, 탄산, 황산, 아황산 또는 인산과의 산 부가염; 또는 유기산, 예컨대, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 말론산, 타르타르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 석신산 또는 살리실산과의 산 부가염이다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 유리산에 대한 무기 염기 또는 유리 염기의 첨가로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 아연, 구리, 망간 및 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 유래 치환된 아민, 환식 아민을 비롯한 치환된 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 알기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 피페라진, N-에틸피페리딘, 피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. 특정 관심 대상의 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염 또는 3차 아민과의 염이다.
용어 "절반의 최대 유효 농도(EC50)"는 생체내에서 특정 효과의 최대값의 50%를 얻는 데 필요한 특정 화합물의 혈장 농도를 의미한다.
용어 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애 중 하나 이상의 증상을 약화시키거나, 개선하거나 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 특정 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 화합물, 치료 중인 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강상태, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단 및 기타 인자에 따라 다를 것이다.
용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 질환의 증상 또는 질환이 발생될 가능성을 치유하거나, 완화하거나, 경감하거나, 변경시키거나, 치료하거나, 좋아지게 하거나, 개선시키거나 또는 영향을 미칠 목적을 갖는 치료제, 즉, 본 명세서에 제공된 화합물의 환자에 대한 적용 또는 투여, 또는 (예를 들어, 진단 또는 생체외 적용을 위해) 질환, 질환의 증상 또는 질환이 발생될 가능성을 갖는 환자로부터 단리된 조직 또는 세포주에 대한 치료제의 적용 또는 투여를 지칭한다. 이러한 치료는 약물유전체학 분야로부터 얻은 지식에 기반하여 구체적으로 맞춤되거나 변형될 수 있다.
용어 "암모니아 용액"은 특히, 암모니아가 첨가된 용매를 갖는 용액을 의미할 수 있으며, 예를 들어, 암모니아는 수성 용매 또는 유기 용매 중에 용해될 수 있다. 암모니아는 화학식 NH3을 갖는 질소와 수소의 화합물이다. 암모니아 용액은 수 중 NH3의 용액일 수 있다. 암모니아의 특징적 특성은 물에 의해 알칼리성 용액을 형성할 수 있도록 염기성이며, 즉, 7 초과의 pH를 갖는다. 또한, 암모니아 용액은 메탄올 중 NH3 용액일 수 있다.
HER2 양성 암세포는 비정상적으로 높은 수준의 HER2 단백질을 갖는다. HER2 음성 암세포는 비정상적 수준의 HER2 단백질을 갖지 않는다. PD-1 양성 암세포는 비정상적으로 높은 수준의 PD-1 단백질을 갖는다. PD-1 음성 암세포는 비정상적 수준의 PD-1 단백질을 갖지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 장, 비경구 또는 국소 투여 경로에 적합한 약제학적 조성물/제형의 형태로 의약으로서 사용될 수 있다. 의약은 전신(예를 들어, 비경구) 또는 국부(예를 들어, 국소 또는 병변내 주사)용으로 사용될 수 있다. 의약의 투여 경로는 국소로, 비경구로, 질로, 자궁내, 비강내 또는 흡입에 의할 수 있다.
특정 조직은 TLR 작용제에 대한 바람직한 표적일 수 있다. 일 실시형태에서, 림프절, 비장, 골수, 혈액, 종양 위치 및 바이러스에 노출된 조직은 본 발명의 TLR 작용제의 바람직한 투여 부위이다.
비경구, 경구, 경피 및 폐의 다양한 투약 형태를 제조하기 위한 기법은 모두 당업자에게 잘 공지되어 있다. 유효 용량은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 투여 경로, 부형제 용법 및 다른 치료적 처치와의 공동 사용 가능성에 따라 다를 것이다.
미국 보건복지부 식품의약국에 의해 발행된 "성인 건강체 지원자에서의 치료를 위한 임상 시험에서 안전한 개시 용량을 추정하는 업계 및 검토자용 가이드(Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)"는 "인간 등가 용량"이 다음의 식으로부터의 계산에 의해 얻어질 수 있다는 것을 개시한다:
HED = 동물 용량(㎎/㎏)×(동물 체중(㎏)/인간 체중(㎏))0.33.
실시예
본 발명의 화합물의 제조
일반적 합성 반응식
화학식 (I)의 화합물은 아래에 나타내는 일반 합성 반응식에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00003
Figure pct00004
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (I-a)의 화합물을 NH2-R1과 반응시켜 하기 화학식 (I-b)의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00005
Figure pct00006
(여기서, R1 및 R3은 상기 정의한 바와 같다);
(b) 환원제의 존재 하에 화학식 (I-b)의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 (I-c)의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00007
,
(여기서, R1 및 R3은 상기 정의한 바와 같다);
(c) 화학식 (I-c)의 화합물을 Cl-C(O)-R2와 반응시켜 하기 화학식 (I-d)의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00008
,
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다); 및
(d) 화학식 (I-d)의 화합물을 암모니아 용액과 반응시켜 목적하는 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00009
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 정의한 바와 같다).
단계 (a)에서, 화학식 (I-b)의 화합물은, 40℃ 내지 60℃, 바람직하게는 50℃ 내지 60℃, 또는 50℃의 온도에서 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 1 내지 4시간 동안, 더 바람직하게는 2 내지 3시간 동안 다이클로로메탄(DCM) 트라이에틸아민(TEA) 용액의 존재 하에서 얻을 수 있다.
단계 (b)에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 70℃ 내지 100℃, 바람직하게는 80℃ 내지 90℃, 또는 80℃의 온도에서 적어도 1시간, 바람직하게는 1 내지 4시간, 더 바람직하게는 2 내지 3시간 동안 Fe/NH4Cl의 존재 하에서 환원될 수 있다.
단계 (c)에서, 화학식 (I-c)의 화합물을 아세토나이트릴(ACN) 중에 용해시킬 수 있고, 이어서, 15℃ 내지 35℃의 온도, 또는 실온에서 적어도 1시간 동안, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안, 더 바람직하게는 2 내지 4시간 동안 Cl-C(O)-R2와 반응시킨다.
단계 (d)에서, 목적하는 화학식 (I)의 화합물은 120℃ 내지 180℃, 바람직하게는 130℃ 내지 160℃, 또는 150℃에서 적어도 24시간 동안, 바람직하게는 30 내지 50시간 동안, 더 바람직하게는 35 내지 40시간 동안 메탄올 중 NH3 용액의 존재 하에 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 상기 일반 반응식을 이용하여 제조될 수 있다. 표 2는 본 발명의 화합물을 열거한다. 대표적인 화합물의 합성은 예시적 목적을 위해 이하에 더 상세하게 기재한다.
중간체 화합물 A의 합성
Figure pct00010
화합물 a1을 트라이에틸아민(TEA)을 함유하는 다이클로로메탄(DCM) 중에 용해시키고, 이어서, 50℃에서 2시간 동안 1차 아민 화합물 a2에 의해 선택적으로 대체시켜 나이트로퀴놀린 화합물 a3을 제공하였다. 이어서, 화합물 a3을 EtOH/H2O와 혼합하고, 80℃에서 2시간 동안 Fe/NH4Cl과 반응시킴으로써 환원시켜 중간체 화합물 A(반응식 A)를 수득하였다. 얻어진 중간체 화합물 A를 다음의 실시예에서 사용하였다.
시험 화합물의 분석
모든 반응을 Merck 60 F254 실리카겔 유리 등이 있는 플레이트(20×20㎝)을 이용하여 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 완료에 대해 모니터링하였다. UV 조사(254㎚) 하에서 얻어진 크로마토그램의 시각화를 시각적으로 검출하였다.
시험 화합물을 분석하기 위해, 1H NMR 스펙트럼을 Varian Mercury-400 분광기 상에 기록하였고, 화학적 이동을 백만분율(ppm, δ)로 기록하였다. 다중성을 s (단일선), br s(광범위 단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quin(오중선), sxt(육중선) 및 m(다중선)으로서 기록하였다. 결합상수(J)를 헤르츠로 표현한다. 액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS)을 위해, 전기분무 질량 스펙트럼(ESMS)을 Waters 질량 분광기를 이용하여 m/z 값으로서 기록하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 대해, 최종 화합물의 순도를 40℃에서 작동하는 C18 칼럼(Waters XSelect HSS T3 칼럼, 5㎛, 4.6㎜×250㎜)을 이용하여 Waters ACQUITY Arc 시스템에 의해 결정하였다. 이동상으로서 0.1% 트라이플루오로아세트산 및 메탄올을 함유하는 물을 이용하여 용리를 수행하였다. 이동상의 유속은 1㎖/분이었다. 210 내지 400㎚에서 피크를 검출하였다.
화합물 번호 1의 합성
1-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 1)을 반응식 1에 따라 합성하였다.
Figure pct00011
중간체 화합물 A를 아세토나이트릴(ACN) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 염화뷰티릴(화합물 번호 1a)과 반응시켜 대응하는 아민 화합물 번호 1b를 수득하였다. 화합물 번호 1b를 150℃에서 36시간 동안 암모니아 용액(메탄올 중 7N)과 반응시켜, 이미다졸 고리의 형성과 4-클로로 치환체의 대체를 초래하여 화합물 번호 1을 수득하였다. 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.40 (s, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 4.58 (br s, 2 H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.82 (sxt, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.17 (s, 6 H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z 299.3 [M+H]+. HPLC 순도: 99.65%.
화합물 번호 2의 합성
1-(4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 2)을 반응식 2에 따라 합성하였다.
Figure pct00012
중간체 화합물 A를 아세토나이트릴(ACN) 중에 용해시키고, 이어서, 실온에서 3시간 동안 염화헥산오일(화합물 번호 2a)과 반응시켜 대응하는 아민 화합물 번호 2b를 수득하였다. 화합물 번호 2b를 150℃에서 36시간 동안 암모니아 용액(메탄올 중 7N)과 반응시켜, 이미다졸 고리의 형성과 4-클로로 치환체의 대체를 초래하여 화합물 번호 2를 수득하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 베이지색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.40 (s, 2 H), 4.78 (s, 2 H), 4.54 (br s, 2 H), 3.01 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.80 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.49-1.28 (m, 4 H), 1.17 (s., 6 H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z 327.4 [M+H]+. HPLC 순도: 99.42%.
화합물 번호 9의 합성
1-(4-아미노-2-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 번호 9)을 반응식 4에 따라 합성하였다.
Figure pct00013
중간체 화합물 A를 아세토나이트릴(ACN) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 5,5,5-트라이플루오로펜탄오일 클로라이드(화합물 번호 9a)와 반응시켜 대응하는 아민 화합물 번호 9b를 수득하였다. 화합물 번호 9b를 150℃에서 36시간 동안 암모니아 용액(메탄올 중 7N)과 반응시켜, 이미다졸 고리의 형성과 4-클로로 치환체의 대체를 초래하여 화합물 번호 9를 수득하였다. 조질의 생성물 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.44 (s, 2 H), 4.80 (s, 1 H), 4.55 (br s, 2 H), 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.48-2.34 (m, 2 H), 2.06 (quin, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.17 (s., 6 H). LCMS (ESI) m/z 367.4 [M+H]+. HPLC 순도: 96.95%.
화합물 번호 10의 합성
1-(4-아미노-2-(5,5,5-트라이플루오로펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올(화합물 번호 10)을 반응식 5에 따라 합성하였다.
Figure pct00014
중간체 화합물 A를 아세토나이트릴(ACN) 중에 용해시키고, 실온에서 3시간 동안 6,6,6-트라이플루오로염화헥산오일(화합물 번호 10a)과 반응시켜 대응하는 아민 화합물 번호 10b를 수득하였다. 화합물 번호 10b를 150℃에서 36시간 동안 암모니아 용액(메탄올 중 7N)과 반응시켜, 이미다졸 고리의 형성과 4-클로로 치환체의 대체를 초래하여 화합물 번호 10을 수득하였다. 조질의 생성물 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 제공하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 1.90 (오중선, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64 (오중선, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17 (br s, 6H). LCMS (ESI) m/z 381.4 [M+H]+. HPLC 순도: 99.34%.
상기 기재한 유사한 합성 반응식을 이용하여, 표 2에 열거한 다른 화합물을 용이하게 생성할 수 있었다. 예를 들어, 화합물 1의 합성과 유사하지만 염화뷰티릴 대신에 3-메틸부탄오일 클로라이드를 이용하는 절차를 이용하여 화합물 번호 3을 제조하였다. 화합물 번호 9의 합성과 유사하지만 중간체 화합물 A 대신에 3-아미노-2-클로로-4-((2-하이드록시-2-메틸프로필)아미노)퀴놀린-7-올을 이용하는 절차를 이용하여 화합물 번호 22를 제조하였다.
시험관내 TLR7 및 TLR8 작용제 활성 분석
hTLR7 작용제 활성을 분석하기 위해, 분비된 태아 알칼리성 포스파타제(SEAP) 리포터로 형질감염시킨 HEK-Blue hTLR7 세포를 3×104개의 세포/웰로 파종시켰다. 세포를 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 번호 1, 2, 9, 10)로 처리하였다. 비교를 위해 2가지의 참조 화합물을 사용하였다: 참조 1(레시퀴모드, TLR7/8 이중 작용제) 및 참조 2(1-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올. 참조 2는 레시퀴모드보다 더 강력한 TLR7/8 이중 작용제이다. 문헌[Ganapathi L. et al. (2015), PLOS ONE, 10(8): e0134640)]을 참조한다. 형질감염 세포로부터의 조건화된 세포 배양물 배지에서 분비된 태반 AP(알칼리성 포스파타제)를 측정하기 위해 SEAP 리포터를 특별히 설계한다. HEK-Blue hTLR7 세포는 TLR7 자극 후 NF-κB 활성화 시 SEAP를 통한 TLR7의 생활성을 측정하는 역할을 하였다.
hTLR8 작용제 활성을 분석하기 위해, SEAP 리포터로 형질감염된 HEK-Blue hTLR8 세포를 3×104개의 세포/웰로 파종하였다. 세포를 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 번호 1, 2, 9, 10)로 처리하였다. 2가지의 참조 화합물 참조 1 및 참조 2를 비교를 위해 사용하였다. HEK-Blue hTLR8 세포는 TLR8 자극 후 NF-κB 활성화 시 SEAP를 통해 TLR8의 생활성을 측정하는 역할을 하였다.
상기 기재한 바와 같은 SEAP 리포터 유전자 분석에서, 음성 대조군으로서 물을 사용하였다. 37℃에서 5% CO2 중에서 약 16시간의 인큐베이션 후에, 635㎚의 파장에서 분광광도계를 이용함으로써 SEAP를 결정하였다. 용량-반응 곡선을 4모수 파라미터 로지스틱 곡선(SigmaPlot, 버전 9.0)에 적합화시켰다. 시험 화합물 및 참조 화합물의 EC50-값을 계산하였다. 표 1은 TLR7 및 TLR8 작용제 활성의 분석 결과를 나타낸다.
Figure pct00015
표 1은 모든 시험 화합물이 TLR7 및 TLR8 이중 작용제 활성을 나타내었다는 것을 나타낸다. 특히, 화합물 번호 2는 TLR7 및 TLR8 작용제 활성의 낮은 EC50으로 인해 가장 강력한 TLR7/8 이중 작용제였다. 또한, 화합물 번호 2, 9, 10의 TLR8 EC50 및 TLR7 EC50의 비는 2가지의 참조 화합물보다 낮았는데, 이는 이들 화합물이 TLR7 및 TLR8을 매우 가까운 효력비로 활성화시키고 TLR7 및 TLR8의 활성화를 정확하게 조절하는 것의 이점을 가져올 수 있었다는 것을 나타낸다.
생체외 사이토카인 프로파일 분석
3가지 시험 화합물(화합물 번호 2, 9, 10)을 사용하여 사이토카인 유도에 대한 효과를 평가하였다. 비교를 위해 3가지 참조 화합물을 사용하였다: 참조 1(레시퀴모드, TLR7/8 이중 작용제), 참조 2(1-(4-아미노-2-뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올, TLR7/8 이중 작용제) 및 참조 3(모톨리모드 또는 VTX2337, TLR8 작용제).
4명의 정상 지원자로부터의 동결보존된 인간 PBMC를 EPBMC®(IMMUNOSPOT®)로부터 구입하였다. PBMC를 37℃에서 10분 동안 해동시키고, 실온에서 5분 동안 300×g에서 원심분리시켰다. 펠릿화된 PBMC를 10% FBS, 1% PSA를 함유하는 RPMI-1640 배지에 옮기고 37℃에서 5% CO2와 함께 인큐베이션시켰다.
시험 화합물 및 참조 화합물을 DMSO 중에 각각 용해시키고, 후속적으로 PBS로 25배 희석시켜 저장 용액을 0.1mM 농도로 만들었다. 사전인큐베이션한 PBMC를 채취하고, 10% FBS 및 1% PSA를 함유하는 신선한 RPMI-1640 배지에서 재현탁시켰다. 대략 1×105개의 PBMC를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 5% CO2 습윤화된 인큐베이터에서 24시간 동안 37℃에서 0, 20 또는 1000nM의 시험 화합물로 자극하였다. TLR7- 및 TLR8-매개 사이토카인 유도의 분석을 위해 배양물 상청액을 -20℃에서 저장하였다. 제조업자의 지침에 따라 배양물 상청액에서 인간 IL-6, IL-12p70, IP-10을 정량화하기 위해 PROCARTAPLEX™ 면역분석(Invitrogen)을 수행하였다. 간략히 말해서, 배양물 상청액 샘플을 얼음 상에서 해동시키고, 미량정량판에 옮겼다. 표적 사이토카인에 특이적인 자기 비드-결합 항체를 분석물 포획을 위해 샘플에 첨가하였다. 고정된 표적 사이토카인을 바이오틴-접합 항체에 의해 특이적으로 검출하고, 이어서, 스트렙타비딘-피코에리트린(PE)으로 표지하였다. PE-표지 자기 비드를 검출하고, LUMINEX™ 200™ 분석기에 의해 확인하였다. XPONENT™ 3.1 소프트웨어를 이용함으로써 데이터 획득, 처리 및 분석을 수행하였다. 표적 사이토카인을 이들의 기준선 사이토카인 수준에 정규화시켰고, 상대적 사이토카인으로서 제시하였다.
도 1A 내지 도 1C는 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 번호 2, 9 및 10) 및 참조 화합물(참조 1 내지 3)로 자극한 인간 PBMC로부터의 상대적 IL-6 유도를 나타낸다. 화합물 번호 2, 9 및 10은 모두 낮은 IL-6 유도 활성을 나타내었고, 이들은 참조 1 및 3과 유사하다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이, IL-6의 하향조절된 지속적 합성으로 인해 만성 염증 및 자가면역에 대해 병리학적 효과의 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있는 IL-6 발현을 과유도하지 않는다는 것을 나타내었다. 대조적으로, 참조 2는 100nM 이상, 특히 1000nM 이상의 농도에서 처리될 때 높은 IL-6 발현을 유도하였는데, 이는 참조 2가 IL-6 발현 과유도의 위험으로 인해 약물 개발에 적합하지 않다는 것을 의미한다. 화합물 2, 9, 10 및 참조 2의 구조 유사성에 기반하여, 본 발명의 화합물의 낮은 IL-6 유도 활성은 예상되지 않았다.
도 2A 내지 도 2C는 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 번호 2, 9 및 10) 및 참조 화합물(참조 1 내지 3)로 자극한 인간 PBMC로부터의 상대적 IL-12p70 유도를 나타낸다. 화합물 번호 2, 9 및 10은 모두 높은 IL-12p70 유도 활성을 나타내되, 사이토카인 IL-12는 NK 세포 및 CD8+ 세포독성 T 세포의 세포독성 활성, 및 항-혈관형성 활성의 향상을 매개하는 것으로 잘 알려져 있다.
도 3A 내지 도 3C는 다양한 농도의 시험 화합물(화합물 번호 2, 9 및 10) 및 참조 화합물(참조 1 내지 3)로 자극한 인간 PBMC로부터의 상대적 IP-10 유도를 나타낸다. 화합물 번호 2, 9 및 10은 모두 높은 IP-10 유도 활성을 나타내되, 사이토카인 IP-10은 혈관형성을 저해하는 것에 관련된 것으로 잘 알려져 있고, 항-종양 활성과 연관된다.
총괄적으로, 본 발명의 화합물은 인간 TLR7 및 TLR8을 동시에 활성화시키고, 원치않는 IL-6 발현을 과유도하는 일 없이 IL-12 및 IP-10의 발현을 증가시킬 수 있었다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Toll-유사 수용체(TLR) 결찰은 선천성 면역계와 적응 면역계를 둘 다 활성화시키고, 항바이러스 및 항-종양 면역에서 중요한 역할을 한다. TLR 작용제의 치료적 잠재력은 백신, 화학요법 또는 독립실행 요법(standalone therapy)에 대한 아쥬반트로서의 용도를 포함한다. 문헌[Engel et. at. (2011), Expert Rev Clin Pharmacol., 4(2): 275-289]을 참조한다.
TLR의 작용제는 천식/알레르기성 비염(AR) 환자에 유용한 치료적 또는 예방적 제제에서 널리 사용되어 왔다. 독립실행 치료제로서의 AZD8848(TLR7 작용제) 및 VTX-1463(TLR8 작용제)은 AR 환자 증상의 경감에서 효능을 나타내었다. 이미퀴모드 또는 R837(TLR7 작용제)는 흑색종과 같은 다른 질환에서 다수의 제시된 오프 라벨 이익을 갖는, 피부 기저 세포 암종, 광선각화증 및 외부 생식기 혹 치료에 사용되는 FDA-승인 약물이다. 이미퀴모드는 또한 기도과민성(airway hyperresponsiveness: AHR)의 뮤린과 돼지 모델 둘 다에서 기관지확장제 효과를 나타내었다. 이미퀴모드는 또한 항바이러스 방어를 촉진시키고, 바이러스-유도 기도 기능장에 대해 보호할 수 있다. 이는 바이러스-유도 천식용의 흥미로운 약물인 것으로 보인다. 레시퀴모드(TLR7/8 이중 작용제)는 급성 천식을 억제하는 데 효과적이다. 문헌[Aryan et al. (2014), Int Arch Allergy Immunol., 164: 46-63]을 참조한다.
toll-유사 수용체 7(TLR7)과 간 질환 사이의 가능한 연결이 시사되었다. 간 섬유증에서의 TLR7 신호전달의 역할이 입증되었다. 이미퀴모드(TLR7 리간드)는 불포화 지방산(UFA)에 의해 유도된 지방 축적을 약화시켰고, UFA에 의해 유도된 지질 과산화 생성물을 감소시켰다. TLR7 넉아웃 마우스로 수행한 생체내 실험은 시험관내 실험과 일치되는 결과를 생성하였다. 결과는 TLR7이 유도된 자가포식을 통해 비-알코올성 지방 간 질환(NAFLD)의 진행을 방지하고 간으로부터 IGF-1을 방출하였다는 것을 뒷받침한다. 이들 결과는 NAFLD의 치료를 위한 치료 전략을 시사한다. 문헌[Kim et al. (2016), Scientific Reports, 6: 27849]을 참조한다.
TLR7 작용제의 항-종양 활성은 편평 세포 암종, 전립선 암, 방광 암, 유방 암, 흑색종, 신경교종, 급성 골수성 백혈병, 유방 암, T-세포 림프종 및 췌장 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 종양 유형에 대해 발견되었다. TLR8의 항-종양 활성은 신경교종, 급성 골수성 백혈병, 유방 암, T-세포 림프종, 림프종, 췌장 암 및 결장암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 종양 유형에 대해 발견되었다. 문헌[Chi et al (2017) Front Pharmacol ., 8: 304]을 참조한다.
TLR7/8 작용제의 치료 잠재력/용도는 상이한 질환에서 표적화하며, 이는 바이러스 유도 병변(유두종바이러스 및 단순포진 바이러스에 의해 야기됨), 1차 종양, 피부의 전이, 항-바이러스(HCV) 및 만성 림프구 백혈병의 치료를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 문헌[Luke et. al. (2009), Pharmacol Rev., 61(2): 177-197]을 참조한다.
TLR7/8 작용제는 바이러스 및 종양 병변에 효과적인 면역 반응의 활성화에서 얻어진 Toll-유사 수용체(TLR) 7 및 8 의존적 경로를 통해 세포를 자극한다. 레시퀴모드는 바이러스 피부 병변 및 피부암, 예컨대, 광선각화증(AK)에 대한 국소 약물이다. 상피내 SCC로도 지칭되는 AK는 피부의 침습성 편평 세포 암종(SCC)으로 진행될 가능성을 갖는 초기의 피부암이다. 문헌[Meyer et al. (2013), Expert Opin Investig Drugs, 22(1):149-159)]. 결론적으로, 본 발명의 화합물은 TLR7 및 TLR8 이중 작용제이다. 이들 화합물은 IL-12 및 IP-10 발현을 유도하는 데 활성을 나타낸다. TLR 7/8 이중 작용제는 면역 반응 변형제로서 잠재적으로 유용한 의약이다. 이들 화합물은 질환 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있되, TLR7 및/또는 TLR8의 활성화는, 예컨대, 바이러스 감염, 암 및/또는 알레르기 질환을 치료하는 데 사용하기 위한, 또는 바이러스 감염, 종양 및/또는 알레르기 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이들 질환에 효과적인 면역 반응을 활성화는 데 사용하기 위한, 환자에서의 이익을 제공한다.
본 명세서에 인용되고 논의되는 모든 참고문헌은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 그리고 각각의 참고문헌이 참조에 의해 개개로 원용되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 원용된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00021

    식 중,
    R1은 하이드록시, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬이고;
    R2는 C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-할로알킬-O-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬이며; 그리고
    R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬, C1-6-알콕시 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬이되;
    상기 C1-6-알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-알콕시-C1-6-알킬, C1-6-할로알킬 및 C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환체로 치환되고; 상기 치환체는 -NH2, 아릴, C1-6-알킬 및 C1-6-알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    단,
    R1이 2-하이드록시-2-메틸프로필인 경우, R2는 메틸, 에틸, 뷰틸 또는 하이드록시메틸이 아니고; R1이 다이메틸-하이드록시메틸인 경우, R2는 아이소뷰틸이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하이드록시-C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시-C1-6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, R1이 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시뷰틸 또는 2-하이드록시-2-메틸프로필인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R2가 C1-6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R2가 C1-6-할로알킬, C1-6-할로알킬-O-C2-6-알킬 또는 C1-6-할로알킬-S-C1-6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서, R2가 C1-6-모노할로알킬, C1-6-다이할로알킬 또는 C1-6-트라이할로알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, R3이 H, OH, 할로겐, 트라이플루오로알킬, C1-6-알킬 또는 하이드록시-C1-6-알킬인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, R3이 H, OH, F, Cl, Br, I 또는 트라이플루오로메틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서, R1이 2-하이드록시-2-메틸프로필이고, R2가 n-프로필, 아이소뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 4-메틸펜틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 4,4,4-플루오로뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로펜틸, 6,6,6-트라이플루오로헥실, 3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필, 4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸, 5,5,5-트라이플루오로-4-메틸펜틸, -CH2-CH2-O-CH2-CF3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CF3, -CH2-O-CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3, -CH2-CH2-S-CH2-CF3, -CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CF3, -CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 또는 4-하이드록시뷰틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서, R1이 2-하이드록시-2-메틸프로필이고, R2가 n-프로필, 아이소뷰틸, n-펜틸, 트라이플루오로뷰틸, 트라이플루오로펜틸 또는 트라이플루오로-(2-메틸프로필)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, R2가 -아이소펜틸, 메틸펜틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로프로필, 트라이플루오로헥실, 트라이플루오로-3-메틸뷰틸, 트라이플루오로-4-메틸펜틸, ((2,2,2-트라이플루오로에틸)티오)메틸, ((3,3,3-트라이플루오로프로필)티오)메틸, ((4,4,4-트라이플루오로뷰틸)티오)메틸, 뷰틸 또는 트라이플루오로뷰틸인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    1-(4-아미노-2-프로필-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-아이소뷰틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-아이소펜틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(4-메틸펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-트라이플루오로메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(3,3,3-트라이플루오로프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(5,5,5-트라이플루오로펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(6,6,6-트라이플루오로헥실)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(3,3,3-트라이플루오로-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(4,4,4-트라이플루오로-3-메틸뷰틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(5,5,5-트라이플루오로-4-메틸펜틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-((3,3,3-트라이플루오로프로폭시)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(((2,2,2-트라이플루오로에틸)티오)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(((3,3,3-트라이플루오로프로필)티오)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(((4,4,4-트라이플루오로뷰틸)티오)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(2-하이드록시에틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(3-하이드록시프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-(4-하이드록시뷰틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    4-아미노-2-뷰틸-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올;
    4-아미노-2-(4,4,4-트라이플루오로뷰틸)-1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-7-올;
    1-(4-아미노-2-뷰틸-7-메톡시-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-뷰틸-7-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-뷰틸-7-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
    1-(4-아미노-2-뷰틸-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올; 및
    1-(4-아미노-2-뷰틸-7-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-2-메틸프로판-2-올
    로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 바이러스 감염, 암, 알레르기 질환 또는 간 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 바이러스 감염, 암, 알레르기 질환 또는 간 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 상기 암은 식도, 위, 결장, 직장, 췌장, 폐, 유방, 자궁경부, 자궁체, 난소, 방광, 두경부, 자궁내막, 골육종, 전립선 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된, 용도.
  15. 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도로서, TLR7 및/또는 TLR8의 활성화가 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이익을 제공하는, 용도.
  16. 바이러스 감염, 종양, 알레르기 질환 또는 간 질환에 효과적인 면역 반응의 활성화를 필요로 하는 대상체에서 이러한 면역 반응을 활성화시키기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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