JP2013127004A - 合成tlrアゴニストの結合体およびそのための使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ワクチンにおいて、および種々の障害、例えば、病原体感染および喘息を予防、抑制または治療するのに有用なTLRアゴニストおよびその結合体を提供する。本発明は、安定な共有結合によって高分子と連結している合成TLRアゴニストの結合体およびそれらの結合体を有する組成物ならびに結合体を使用する方法を提供する。結合体は、合成TLRアゴニスト、例えば、TLR7またはTLR9アゴニストと直接連結している、またはリンカーを介してTLRアゴニストと連結している、例えば、アミノ基、カルボキシ基もしくはスクシンアミド基を介して連結している高分子を含み得る。
【選択図】なし
Description
この出願は、2007年2月7日に出願された、米国出願第60/888,699号(この開示は、参考として本明細書に援用される)の出願日の利益を主張する。
本明細書に記載される発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金番号AI056453の元、政府の支援を受けて行われた。米国政府は、本発明における特定の権利を有する。
Yは、SまたはNHであり;
ここで、Rcは、水素、C1〜10アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルによって置換されたC1〜10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレンまたはシアノであり;
R1は、(C1〜C10)アルキル、置換(C1〜C10)アルキル、C6〜10アリールまたは置換C6〜10アリール、C5〜9複素環、置換C5〜9複素環であり;
各R2は、独立に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C1〜C6)アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NRaRb、−C(O)NRaRb(カルバモイル)、置換−C(O)NRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
ここで、各RaおよびRbは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、Het、Het(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシカルボニルであり;
X2は、結合または連結基であり;
R3は、高分子であり;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2、3またはそれ以上、例えば、5、10、15またはそれ以上であり;
qは、1、2、3または最大約1,000、約10,000またはそれ以上、例えば、約105、約106またはそれ以上である)の化合物またはその製薬上許容される塩が提供される。一実施形態では、qは、1であり、mは、1から20または間の任意の整数である。別の実施形態では、mは1であり、qは>2である。一実施形態では、mは1であり、R3はウイルス、例えば、サル免疫不全ウイルス(SIV)以外のレンチウイルス、レトロウイルス、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、パピローマウイルス、ヘルペスウイルスなど、グラム陽性菌もしくは細菌胞子、またはナノ粒子もしくはビーズ、例えば、シリカビーズであり得、qは、102、103、104、105、106またはそれ以上である。したがって、結合体は、TLRアゴニストの多量体、高分子または両方を含み得る。多量体は、直鎖または分岐であり得る。
ここで、Rcは、水素、C1〜10アルキルもしくは置換C1〜10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R1は、水素、(C1〜C10)アルキル、置換(C1〜C10)アルキル、C6〜10アリールまたは置換C6〜10アリール、C5〜9複素環、置換C5〜9複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R2は、独立に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C1〜C6)アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NRaRb、−C(O)NRaRb(カルバモイル)、置換−C(O)NRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各RaおよびRbは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、Het、Het(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシカルボニルであり;
X2は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;R3は、異種ペプチド、異種タンパク質、異種脂質、ポリスチレンビーズなどのビーズ、異種核酸分子またはデンドリマーを含む高分子である)
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を含む組成物を投与する工程を含む。
ここで、Rcは、水素、C1〜10アルキルもしくは置換C1〜10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R1は、水素、(C1〜C10)アルキル、置換(C1〜C10)アルキル、C6〜10アリールまたは置換C6〜10アリール、C5〜9複素環、置換C5〜9複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R2は、独立に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C1〜C6)アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NRaRb、−C(O)NRaRb(カルバモイル)、置換−C(O)NRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各RaおよびRbは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、Het、Het(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシカルボニルであり;
X2は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;R3は、該グラム陽性菌、該グラム陽性菌の単離された抗原性タンパク質もしくはペプチドまたは該グラム陽性菌の単離された多糖である]
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を投与する工程を含む。一実施形態では、グラム陽性菌は、ブドウ球菌である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
哺乳類においてグラム陽性菌感染を予防または抑制する方法であって、該哺乳類に、有効量の、グラム陽性菌の細菌抗原および一定量の式(IA):
(式中、
X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;
R 3 は、異種ペプチド、異種タンパク質、異種脂質、ポリスチレンビーズなどのビーズ、異種核酸分子またはデンドリマーを含む高分子である)
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を含む組成物を投与する工程を含む、方法。
(項目2)
哺乳類においてグラム陽性菌感染を予防または抑制する方法であって、該哺乳類に、有効量の、式(IB):
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;
R 3 は、該グラム陽性菌、該グラム陽性菌の単離された抗原性タンパク質もしくはペプチドまたは該グラム陽性菌の単離された多糖である)
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を投与する工程を含み、ここで該グラム陽性菌がバチルス属でもリステリア属でもない、方法。
(項目3)
X 1 が、硫黄原子である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
X 1 が、酸素原子である、項目1または2に記載の方法。
(項目5)
X 1 が、−NR c −であり、ここで、R c は、水素、C 1〜6 アルキルまたは置換C 1〜6 アルキルであり;アルキル置換基は、C 3〜6 シクロアルキル、ヒドロキシ、C 1〜6 アルコキシ、アミノ、シアノまたはアリールである、項目1または2に記載の方法。
(項目6)
X 1 が、−NH−である、項目5に記載の方法。
(項目7)
R 1 およびR c が一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成する、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
R 1 およびR c が一緒になって、置換または非置換モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノまたはピペラジノ環を形成する、項目7に記載の方法。
(項目9)
R 1 が、水素、C 1〜4 アルキルまたは置換C 1〜4 アルキルである、項目1から6のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
R 1 が、水素、CH 3 −、CH 3 −CH 2 −、CH 3 CH 2 CH 2 −、ヒドロキシC 1〜4 アルキレンまたはC 1〜4 アルコキシC 1〜4 アルキレンである、項目9に記載の方法。
(項目11)
R 1 が、水素、CH 3 −、CH 3 −CH 2 −、CH 3 −O−CH 2 CH 2 −またはCH 3 −CH 2 −O−CH 2 CH 2 −である、項目10に記載の方法。
(項目12)
R 2 が、水素、ハロゲンまたはC 1〜4 アルキルである、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
R 2 が、水素、クロロ、ブロモ、CH 3 −またはCH 3 −CH 2 −である、項目12に記載の方法。
(項目14)
前記アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基が、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、C 3〜6 シクロアルキル、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールである、項目1から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
X 2 が、結合または最大約24個の原子を有する鎖であり;ここで、該原子は、炭素、窒素、硫黄、非過酸化物酸素およびリンからなる群から選択される、項目1から14のいずれか一項に記載の方法。
(項目16)
X 2 が、結合または約4〜約12個の原子を有する鎖である、項目15に記載の方法。
(項目17)
X 2 が、結合または約6〜約9個の原子を有する鎖である、項目15に記載の方法。
(項目18)
X 2 が、
である、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記高分子が、リン脂質、リポソームまたはデンドリマーである、項目1または3から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記異種ペプチドが、2〜約200個のアミノ酸残基を有する、項目1または3から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
前記ペプチドが、2〜約200個のアミノ酸残基を有する、項目2から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記異種ペプチドが、10〜約200個のアミノ酸残基を有する、項目1または3から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記ペプチドが、10〜約200個のアミノ酸残基を有する、項目2から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目24)
前記高分子が、炭水化物を含む、項目1または3から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記核酸分子が、DNA、RNAまたはPNAを含む、項目1または3から18のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記グラム陽性菌が黄色ブドウ球菌である、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記哺乳類が、ヒトである、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記哺乳類が、グラム陽性菌感染の危険のある、項目1から27のいずれか一項に記載の方法。
(項目29)
前記哺乳類が、免疫無防備状態にある、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記哺乳類が、投与後約6日までに、投与に対する有効な免疫応答を有する、項目1から29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
前記組成物が、死滅したグラム陽性菌の調製物を含む、項目1または3から30のいずれか一項に記載の方法。
(項目32)
前記量が、投与後約6日まで感染を予防するために有効である、項目1から31のいずれか一項に記載の方法。
(項目33)
死滅したグラム陽性菌の調製物を投与する工程をさらに含む、項目2または3から32のいずれか一項に記載の方法。
(項目34)
前記組成物が、グラム陽性菌の胞子を含む、項目1、3から25または27から33のいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
黄色ブドウ球菌細菌の細菌抗原と、一定量の式(IA):
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;
R 3 は、異種ペプチド、異種タンパク質、異種脂質、ポリスチレンビーズなどのビーズ、異種核酸分子またはデンドリマーを含む高分子である)
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を含む組成物を含む、ワクチン。
(項目36)
式(IB):
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、該アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;n=1、2、3または4であり;
R 3 は、黄色ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌の単離された抗原性タンパク質もしくはペプチドまたは黄色ブドウ球菌の単離された多糖である)
を有する化合物またはその製薬上許容される塩、例えば、水和物を含む、ワクチン。
(項目37)
式(I)
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
Yは、SまたはNHであり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくはC 3〜6 シクロアルキルによって置換されたC 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレンまたはシアノであり;
R 1 は、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
ここで、各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;
R 3 は、高分子であり;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1であり;
qは>2である)の化合物またはその製薬上許容される塩。
(項目38)
式(ID)
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
Yは、SまたはNHであり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくはC 3〜6 シクロアルキルによって置換されたC 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレンまたはシアノであり;
R 1 は、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
ここで、各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;
R 3 は高分子であり;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1であり;
qは、1、2、3または最大約1,000、約10,000またはそれ以上、例えば、約10 5 、約10 6 またはそれ以上である)の化合物またはその製薬上許容される塩であって、R 3 が、B型肝炎ウイルス以外のDNAウイルス、SIV、C型肝炎ウイルスもしくはコロナウイルス以外のRNAウイルス、ナノ粒子、ポリスチレンビーズ以外のビーズまたはバチルス属、リステリア属、野兎病菌またはサルモネラ属以外の細菌であるか、またはX 2 と連結している脂質を含むリポソームである化合物またはその製薬上許容される塩。
(項目39)
前記ウイルスが、レンチウイルスまたはヘルペスウイルスである、項目38に記載の化合物。
(項目40)
R 3 が、シリカビーズである、項目37または38に記載の化合物。
(項目41)
R 3 が、ナノ粒子である、項目37に記載の化合物。
(項目42)
前記ナノ粒子が、シリカ、ポリアクリレート、ポリ−ラクチド−co−グリコリド、ポリグルタミン酸またはポリリジンを含む、項目38または41に記載の化合物。
(項目43)
前記ナノ粒子が、高分子ミセルまたは炭素ナノチューブである、項目38または41に記載の化合物。
(項目44)
喘息を予防、治療または抑制する方法であって、有効量の式(I):
(式中、X 1 は、−O−、−S−または−NR c −であり;
Yは、SまたはNHであり;
ここで、R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくはC 3〜6 シクロアルキルによって置換されたC 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシC 1〜6 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレンまたはシアノであり;
R 1 は、(C 1 〜C 10 )アルキル、置換(C 1 〜C 10 )アルキル、C 6〜10 アリールまたは置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;
各R 2 は、独立に、水素、−OH、(C 1 〜C 6 )アルキル、置換(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、置換(C 1 〜C 6 )アルコキシ、−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C 1 〜C 6 )アルキル、−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C 6 〜C 10 )アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C 1 〜C 6 )アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換−C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、ハロ(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 8 )シクロアルキル(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルカノイル、ヒドロキシ(C 1 〜C 6 )アルキル、アリール、アリール(C 1 〜C 6 )アルキル、Het、Het(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または連結基であり;
R 3 は、高分子であり;
nは、1、2、3または4であり;
mは、1、2、3またはそれ以上、例えば、5、10、15またはそれ以上であり;
qは、1、2、3または最大約1,000、約10,000またはそれ以上、例えば、約10 5 、約10 6 またはそれ以上である)の化合物またはその医薬上許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与する工程を含む、方法。
本明細書において、用語「抗体」とは、実質的に、免疫グロブリン遺伝子または免疫グロブリン遺伝子の断片によってコードされる1種以上のポリペプチドを有するタンパク質を指す。認識される免疫グロブリン遺伝子として、κ、λ、α、γ、δ、εおよびμ定常領域遺伝子、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、κまたはλのいずれかとして分類される。重鎖は、γ、μ、α、δまたはεとして分類され、これが、次には、免疫グロブリンのクラス、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEをそれぞれ規定する。
一実施形態では、本発明は、TLRアゴニストの活性が、関係しており、その作用が望まれる、ヒトなどの哺乳類における病状または症状を予防または治療するための治療的方法を提供する。本方法は、このような治療を必要とする哺乳類に、有効量の本発明の化合物またはその製薬上許容される塩を投与する工程を含む。治療に適している病状または症状の限定されない例として、消化管、脳、皮膚、関節およびその他の組織の癌、炎症性疾患、細菌またはウイルス病、自己免疫疾患及び治療中のクローン病が挙げられる。また、本発明の化合物は、細菌、ウイルス、癌細胞または癌特異的ペプチドに対するワクチンを調製するために、またはCNS刺激薬として抗癌モノクローナル抗体を増強するために、または生物テロ防御のために使用してもよい。したがって、本発明は、内科的治療において使用するための(例えば、抗癌剤として、細菌病を治療するために、C型肝炎およびB型肝炎などのウイルス病を治療するために、クローン病を治療するために、一般的に、免疫性疾患を治療するための治療薬として使用するための)本発明の化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、例えば、C型肝炎およびB型肝炎ウイルスによる発癌を防ぎ得、ヒトなどの哺乳類において、癌、ウイルス感染または細菌感染、クローン病および免疫性障害の治療にとって有用な医薬の製造のために使用してもよい。
ここで、Rcは、水素、C1〜10アルキルもしくはC3〜6シクロアルキルによって置換されたC1〜10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレンまたはシアノであり;
R1は、(C1〜C10)アルキル、置換(C1〜C10)アルキル、C6〜10アリールまたは置換C6〜10アリール、C5〜9複素環、置換C5〜9複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R2は、独立に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C1〜C6)アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NRaRb、−C(O)NRaRb(カルバモイル)、−O−C(O)NRaRb、−(C1〜C6)アルキレン−NRaRb、−(C1〜C6)アルキレン−C(O)NRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
各RaおよびRbは、独立に、水素、(C1〜6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜66)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜6)アルキル、(C1〜6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、アリール、アリール(C1〜6)アルキル、Het、Het(C1〜6)アルキルまたは(C1〜6)アルコキシカルボニルであり;X2は、結合または連結基であり;R3は、高分子であり;nは、1、2、3または4であり;mは、1または2であり;qは、1〜1,000、104、105、106またはそれ以上である]またはその製薬上許容される塩を提供する。高分子基は、身体組織にとって有害ではない(例えば、非毒性である、および/または炎症を引き起こさない)、炭素、酸素、水素、窒素、硫黄、リンまたはそれらの組み合わせからなる有機分子を含むことができ、これらとして、それだけには限らないが、リンカー(X2基)を含むか含まない、デンドリマー、タンパク質、ペプチド、脂質およびそれらの製剤(例えば、リポソームナノ粒子)、およびアミノ修飾されたポリマー、例えば、ポリスチレンビーズ、ならびにα−ガラクトシルセラミドが挙げられる(図1参照のこと)。
Yとアスタリスクで印を付けた炭素間の結合が、二重結合である場合には、Q2は、存在せず;
Q1とアスタリスクで印を付けた炭素間の結合が二重結合である場合には、Q1はO、S、NY1またはNNY2Y3であり;
Q1とアスタリスクで印を付けた炭素間の結合が単結合である場合には、Q1は水素、シアノ、ニトロ、O−Y2、S−Y2、NY1Y2またはNY2NY3Y4であり;ここで
Y1は、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換シクロアルキル、非置換シクロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換へテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、−C(=O)−置換アルキル、−C(=O)−非置換アルキル、−C(=O)O−置換アルキル、−C(=O)O−非置換アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシルまたはO−Y2であり;
Y2、Y3およびY4は、各々独立に、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり;
Zは、O、SまたはNY5であり、ここで、Y5は、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり;
Q2およびQ3は、各々独立に、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアルキル、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリールであり;
X1は、−O−、−S−または−NRc−であり;
Rcは、水素、C1〜10アルキルもしくは置換C1〜10アルキルであるか、またはRcおよびR1は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく;
R1は、水素、(C1〜C10)アルキル、置換(C1〜C10)アルキル、C6〜10アリールまたは置換C6〜10アリール、C5〜9複素環または置換C5〜9複素環であり;
各R2は、独立に、水素、−OH、(C1〜C6)アルキル、置換(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、置換(C1〜C6)アルコキシ、−C(O)−(C1〜C6)アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−(C1〜C6)アルキル、−C(O)−(C6〜C10)アリール(アロイル)、置換−C(O)−(C6〜C10)アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O(C1〜C6)アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O(C1〜C6)アルキル、−NRaRb、−C(O)NRaRb(カルバモイル)、−O−C(O)NRaRb、(C1〜C6)アルキレン−NRaRb、(C1〜C6)アルキレン−C(O)NRaRb、ハロ、ニトロまたはシアノであり;
各RaおよびRbは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C6)へテロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルカノイル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、アリール、アリール(C1〜C6)アルキル、Het、Het(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルコキシカルボニルであり;
ここで、任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルコキシ、アルカノイル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基上の置換基は、1以上(例えば、1、2、3、4、5または6)のヒドロキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキレン、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲン、複素環(例えば、ピペリジニルまたはモルホリニル)またはアリールであり;
X2は、結合または連結基であり;
kは、0、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
R3は、細胞、ウイルス、ビタミン、補因子、ペプチド、タンパク質、核酸分子、脂質、ビーズもしくは粒子、例えば、ポリスチレンビーズもしくはナノ粒子またはデンドリマーを含む高分子である)
またはその製薬上許容される塩、例えば、その水和物を有する。
式(I)の化合物を調製する手順が、本発明のさらなる実施形態として提供され、以下の手順によって例示され、これでは、一般基の意味は、特に断りのない限り、上記で示されるとおりである。
Korean Chem. Soc.、23:1697頁(2002年)に記載のとおり調製する。無水THF中、0.5M溶液を調製する。
HClを加えることによってクエンチする。次いで、酢酸エチル、次いで、ジクロロメタンで抽出し、真空濃縮すると、85mgが得られる。NMRは、構造帰属と一致している。
UC−1V150を、まず、スクシンイミジル6−ヒドラジノ−ニコチンアミドアセトンヒドラゾン(SANH)リンカーで修飾されたMSAと、共有結合によって結合すると、特徴的に変更されたUVスペクトルを有する安定な分子が得られる。UC−1V150/MSA結合体は、ヒドラゾン形成による342nmでのUV吸収ピークによって同定されたのに対し、SANH単独は、322nmで吸収した。MSAによって結合体化されたUC−1V150分子の定量は、UC−1V150−SANHの標準曲線から外挿した(図1)。一貫して、UC−1V150/MSA結合体は、約5:1の比で得られた。ここで報告される生物学的研究は、5:1 UC−1V150/MSAを用いることによって実施した。
材料および方法
in vitroでの化合物評価。TLR7結合体の、サイトカイン産生を刺激および/または抑制する能力を、樹状細胞に高度に富んでいるマウス骨髄由来単核細胞(BMDM)において、ならびにヒト末梢血単核細胞(PBMC)細胞において評価する。BMDMを、96ウェルプレートにプレーティングし、ビヒクルまたは10μMから出発し、3倍増分で下方にピコモル濃度まで希釈した種々の用量を用いて3連で処理する。24時間後、上清を回収し、Luminexビーズアッセイシステムおよび市販の試薬を用いて最大30種の種々のサイトカイン、ケモカインおよびその他のメディエーターについてアッセイする。サイトカイン/ケモカインELISA結果を、定量的mRNA発現測定値および二次元リンタンパク質分析で補い、耐性誘導の範囲および機序を洞察する。上清回収時に、細胞生存の比色分析評価として、ウェル中の培地をMTTで置換する。ヒトPBMCは、市販の血液パックから単離し、同様に処理する。
材料および方法
マウス。雌のC57BL/6マウス(5〜6週齢)は、Harlan West Coast(Germantown、CA)から入手し、雌のA/Jマウス(6〜8週齢)は、The Jackson Laboratories(Bar Harbor、ME)から購入した。A/Jマウスは、炭疽菌のSterne株での感染に用いた(Kenneyら、J.Infect.Dis.、190:774頁(2004年))。マウスは、米国実験動物飼育公認協会(American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care)によって公認されている、サンディエゴ動物施設(San Diego Animal Facility)のカリフォルニア大学において、標準条件下で飼育および維持した。すべての動物プロトコールは、治験審査委員会(Institutional Review Board)によって事前承認を受けた。H1N1インフルエンザ研究のために、雌のBALB/cマウス(16〜18g)を、Charles River Laboratories(Wilmington、MA)から入手し、米国実験動物飼育公認協会によって公認されたユタ州立大学の実験動物研究センター(Laboratory Animal Research Center of Utah State University)において維持した。
調製した。精製した胞子は、4℃で、1×108〜4×108cfu/mLで、PBS中に保存した。感染前に、胞子を、65℃に30分間加熱して、発芽を開始させた。炭疽菌感染の1日前に、A/Jマウスに、ケタミン/キシレン溶液を筋肉内に用いて麻酔し、マウス1匹あたり0.75nmolのUC−1V150またはUC−1V150/MSAを用いて鼻腔内に投与した。対照マウスには、生理食塩水のみ、またはUC−1V150/MSA中として同等な量でMSAを含有する生理食塩水を与えた。感染は、20μLの容量中、2×105〜8×105個の炭疽菌の胞子を用いて鼻腔内で実施した。生理食塩水処理マウスの大部分が、3〜6日内に死亡したが、13日間生存が観察された。結果は、1群あたり8匹のマウスから得られた。
UC−1V150/MSA結合体に応じた、強力なin vitroおよびin vivoサイトカイン放出。骨髄由来マクロファージ(BMDM)の、UC−1V150単独ととものインキュベーションは、サイトカイン放出を刺激した(図10)。MSAに結合体化された場合には、10倍低い同等濃度のTLR7アゴニストで、同様の、またはより高レベルのサイトカンが検出された。先に記載されたとおりに実施した、TLR形質転換体を用いる実験によって、UC−1V150は、アルデヒド修飾を欠く化合物(UC−1V136)と同様に、特異的TLR7アゴニストであることが確認された(Leeら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、103:1828頁(2006年))。マウスに静脈内注射した後、UC−1V150は、注射後約2時間にピークとなり、次いで、迅速に、バックグラウンドレベル近くに低下する血清サイトカインレベルを誘導した(データは示されていない)。種々の投与量での静脈内注射の2時間後の、UC−1V150対UC−1V150/MSAのサイトカン産生プロフィールの比較により、MSA結合体が効力を10〜100倍増強することが実証された(図11)。生理食塩水またはMSA対照群から得た血清は、ほとんどまたは全く検出可能でないサイトカインレベルを示した(データは示されていない)。
化合物UC−1V150は、(i)ナノモル濃度で活性である;(ii)種々の高分子に結合でき、いくつかの場合には、活性の増強を伴う(iii)補助基の修飾によって薬物動態特性を変更できるので、まだ発見されていない、最も強力な、多用途の合成小分子TLR7リガンドの1種である。TLR7−タンパク質結合体UC−1V150/MSAは、各MSAタンパク質分子に共有結合によって連結している約5の小分子を有すると特性決定された。この結合体は、TLR7アゴニスト活性を保持しており、実際、遊離単量体薬物と比較して、より強力で、かつ、長期の作用を有していた。さらに、この結合体は、鼻腔内または気管内投与によって呼吸器系に効果的に送達できた。鼻腔内による薬物送達は、細菌感染のマウスモデルにおいて有効であるとわかった。呼吸器系への送達を考慮する場合には、TLR7アゴニストを高分子の結合体として調製することの潜在的に重要な利点として、免疫刺激性活性を局所粘膜環境に限定することによって全身副作用が避けることができることがある。
入院前の「危険のある」患者において、SA感染を防ぐために、十分に強力であるか、十分に迅速に作用し得る既知SAワクチンはない。強力なTLR7アゴニストおよび死滅したグラム陽性菌、例えば、SAもしくはそのサブユニットの単回注射は、投与の1週間内に細菌に対する防御免疫を追加免疫し得る。注射は、例えば、1)死滅したグラム陽性菌上の遊離アミノ基に直接結合体化されたUC−IV199のようなTLR7アゴニスト、2)死滅したグラム陽性菌と組み合わせた、アルブミンと結合体化されたUC−IV199などのTLR7アゴニスト、3)組換えグラム陽性菌タンパク質に結合体化されたUC−IV199などのTLR7アゴニストまたは4)グラム陽性菌多糖に結合体化されたUC−IV199などのTLR7アゴニスト(例えば、当技術分野で公知のリンカー、例えば、StaphVax(登録商標)を用いたものなどを介して)。
Claims (12)
- 式A:
R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、C 1 〜C 10 アルキル、置換C 1 〜C 10 アルキル、C 6〜10 アリール、置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、−OH、C 1 〜C 6 アルキル、置換C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、置換C 1 〜C 6 アルコキシ、−C(O)−C 1 〜C 6 アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−C 1 〜C 6 アルキル、−C(O)−C 6 〜C 10 アリール(アロイル)、置換−C(O)−C 6 〜C 10 アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O−C 1 〜C 6 アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O−C 1 〜C 6 アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルカノイル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、アリール、アリールC 1 〜C 6 アルキル、Het、HetC 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または
n=0、1、2、3または4であり;
R 3 は、リン脂質である)
の化合物またはその製薬上許容される塩(水和物を含む)を含む組成物。 - X 1 がOである、請求項1に記載の組成物。
- R 1 がC 1 〜C 6 アルコキシで置換されたC 1 〜C 10 アルキルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 医薬の調製のための、式Aの化合物の使用であって、該医薬が、哺乳類動物に該医薬を投与することによって改善され得るかまたは妨げられ得る状態に罹患しているかまたは感受性である該哺乳類動物を処置するための医薬であり、該式Aの化合物が、構造:
R c は、水素、C 1〜10 アルキルもしくは置換C 1〜10 アルキルであるか、またはR c およびR 1 は、窒素原子と一緒になって、複素環式環もしくは置換複素環式環を形成してもよく、ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
R 1 は、水素、C 1 〜C 10 アルキル、置換C 1 〜C 10 アルキル、C 6〜10 アリール、置換C 6〜10 アリール、C 5〜9 複素環、置換C 5〜9 複素環であり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R 2 は、独立に、−OH、C 1 〜C 6 アルキル、置換C 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、置換C 1 〜C 6 アルコキシ、−C(O)−C 1 〜C 6 アルキル(アルカノイル)、置換−C(O)−C 1 〜C 6 アルキル、−C(O)−C 6 〜C 10 アリール(アロイル)、置換−C(O)−C 6 〜C 10 アリール、−C(O)OH(カルボキシル)、−C(O)O−C 1 〜C 6 アルキル(アルコキシカルボニル)、置換−C(O)O−C 1 〜C 6 アルキル、−NR a R b 、−C(O)NR a R b (カルバモイル)、置換C(O)NR a R b 、ハロ、ニトロまたはシアノであり;ここで、アルキル、アリールまたは複素環式基上の置換基は、ヒドロキシ、C 1〜10 アルキル、ヒドロキシC 1〜10 アルキレン、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、C 1〜6 アルコキシC 1〜6 アルキレン、アミノ、シアノ、ハロゲンまたはアリールであり;
各R a およびR b は、独立に、水素、C 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキル、C 1 〜C 6 アルコキシ、ハロC 1 〜C 6 アルキル、C 3 〜C 8 シクロアルキルC 1 〜C 6 アルキル、C 1 〜C 6 アルカノイル、ヒドロキシC 1 〜C 6 アルキル、アリール、アリールC 1 〜C 6 アルキル、Het、HetC 1 〜C 6 アルキルまたはC 1 〜C 6 アルコキシカルボニルであり;
X 2 は、結合または
n=0、1、2、3または4であり;
R 3 は、リン脂質である)
を有する、使用。 - X 1 がOである、請求項5に記載の使用。
- R 1 がC 1 〜C 6 アルコキシで置換されたC 1 〜C 10 アルキルである、請求項5〜6のいずれか一項に記載の使用。
- 前記哺乳類動物が、ヒトである、請求項5〜7のいずれか一項に記載の使用。
- 前記状態が、炎症である、請求項5〜8のいずれか一項に記載の使用。
- 前記状態が、癌である、請求項5〜9のいずれか一項に記載の使用。
- 前記医薬がワクチンであり、そして前記化合物がアジュバントである、請求項5〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 明細書中に記載の発明。
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