TW202128687A - ４－胺基－咪唑并喹啉化合物及其用途 - Google Patents

４－胺基－咪唑并喹啉化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明揭示一種4-胺基咪唑并喹啉化合物及其用途。本發明化合物為類鐸受體7(Toll-like receptor 7)(TLR7)與TLR8雙重促效劑，其具有誘發IL-12與IP-10表現之活性，但不過度誘發IL-6。TLR 7/8雙重促效劑有潛力適用為免疫反應調節劑之醫藥。並揭示以根據本發明化合物或其鹽於製造醫藥之用途，用於為有此需要之個體治療可因激活TLR7及/或TLR8而提供效益之疾病或病症。亦揭示一種化合物或醫藥組成物，用於為有此需要之個體治療病毒感染、癌症、及/或過敏性疾病，或用於激活可有效對抗病毒感染、腫瘤、及/或過敏性疾病之免疫反應。

Description

4-胺基-咪唑并喹啉化合物及其用途
本發明一般係有關一種類鐸受體(Toll-like receptor)(TLR)促效劑，更明確言之，係有關TLR7與TLR8雙重促效劑。
類鐸受體(TLR)為病原體辨識受體，其在激活先天性及後天性免疫力均扮演關鍵角色。已在人類及小鼠中判別出幾種TLR。已發現有些TLR位在細胞表面(例如，TLR 1、2、4、5與6)，有些則出現在胞內體腔室(例如，TLR 3、7、8與9)。TLR表現在不同免疫細胞，尤指單核細胞、樹突細胞(DC)與巨噬細胞。激活TLR造成細胞激素分泌(例如，IFN-α、TNF-α與IL-12)，提高巨噬細胞之吞噬細胞作用，及提高天然殺手(NK)細胞之溶解細胞活性。激活TLR亦造成加強抗原呈現，因此激活後天性免疫反應，包括抗原特異性CD8+細胞毒性T淋巴球。
美國專利案案號8728486、9334268、9884866及美國專利公開案案號20190062329已判別出小分子TLR 7及/或TLR 8促效劑。仍然需要發展具有改良效力及/或細胞激素型態之TLR7及/或TLR8促效劑，尤指TLR 7/8促效劑。
一項態樣中，本發明係有關一種式(I)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0002-3
或其醫藥上可接受之鹽，
其中
R1為羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
R2為C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-鹵烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基、或羥基-C1-6-烷基；及
R3為氫、羥基、鹵素、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
其中C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基與C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基分別獨立為未經取代或經至少一個取代基取代；其中取代基係分別獨立選自下列各者所成群組：-NH2、芳基、C1-6-烷基與C1-6-烷基-芳基；
其限制條件為
當R1為2-羥基-2-甲基丙基時，R2不為甲基、乙基、丁基或羥基甲基；及當R1為二甲基-羥基甲基時，R2不為異丁基。
另一態樣中，本發明係有關一種式(II)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0003-4
或其醫藥上可接受之鹽，其中R1與R2係如上述定義。
一項本發明實施例中，R1為羥基-C1-6-烷基、或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
另一項實施例中，R1為羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、或2-羥基-2-甲基丙基。
再另一項實施例中，R1為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基、或2-乙氧基乙基。
另一項實施例中，R2為直鏈或分支鏈C1-6-烷基。
另一項實施例中，R2為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、1-甲基丁基、第三戊基、新戊基、正己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、或3,3-二甲基-2-丁基。
另一項實施例中，R2為第二丁基、第三丁基、或3,3-二甲基-1-丁基。
另一項實施例中，R2為C1-6-單鹵烷基、C1-6-二鹵烷基或C1-6-三鹵烷基。
另一項實施例中，R2為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、4，4,4-三氟-3-甲基丁基、或5,5,5-三氟-4-甲基戊基。
另一項實施例中，R2為-CH2-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CH2-CF3、或-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3。另一項實施例中，R2為C1-6-鹵烷基-O-C2-6-烷基。
另一項實施例中，R2為-CH2-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CF3、或-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3。
另一項實施例中，R2為2-羥基乙基、3-羥基丙基、或4-羥基丁基。
另一項實施例中，R3為C1-6-鹵烷基。C1-6-鹵烷基可為三氟烷基。
另一項實施例中，R3為H、OH、F、Cl、Br、I、或三氟甲基。
另一項實施例中，R1為2-羥基-2-甲基丙基，及R2為正丙基、異丁基、正戊基、異戊基、4-甲基戊基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基、5,5,5-三氟-4-甲基戊基、-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3、2-羥基乙基、3-羥基丙基、或4-羥基丁基。
另一項實施例中，R1為2-羥基-2-甲基丙基，及R2為正丙基、異丁基、正戊基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、或3,3,3-三氟-2-甲基丙基。
另一項實施例中，R1為2-羥基-2-甲基丙基，R2為正丙基、異丁基、正戊基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、或3,3,3-三氟-2-甲基丙基，及R3為H。
本發明另一項實施例中，式(I)化合物係選自本申請表2所列之化合物。
另一項實施例中，根據本發明式(I)化合物係選自下列各者所成群組：
1-(4-胺基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物1)；
1-(4-胺基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物2)；
1-(4-胺基-2-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物3)；
1-(4-胺基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物9)；
1-(4-胺基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物10)；及
1-(4-胺基-2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物12)。
本發明另一態樣係一種製造式(I)化合物之方法。
另一態樣中，本發明係有關一種醫藥組成物，其包含如上述定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑與/或佐劑。
另一態樣中，本發明係有關一種以根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥之用途，用於為有此需要之個體治療病毒感染、癌症、過敏性疾病或肝臟疾病。
本發明亦有關一種治療病毒感染、癌症、過敏性疾病或肝臟疾病之方法，該方法包括對有此需要之個體投與醫療有效量之根據本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種根據本發明式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，用於為有此需要之個體治療病毒感染、癌症、過敏性疾病或肝臟疾病。
另一項實施例中，病毒感染為C型肝炎病毒(HCV)、B型肝炎病毒(HBV)、D型肝炎病毒(HDV)、人類乳突病毒(HPV)、或單純疱疹病毒1(HSV-1)、單純疱疹病毒2(HSV-2)之相關感染。
一項實施例中，癌症係選自下列各者所成群組：食道、胃、結腸、直腸、胰臟、肺、乳房、子宮頸、子宮體、卵巢、膀胱、頭與頸、子宮內膜、骨肉瘤、攝護腺、與神經母細胞瘤。
另一項實施例中，癌症為HER2陽性癌症、或PD-1陽性癌症。
另一項實施例中，過敏性疾病為過敏性鼻炎(AR)或氣喘。
另一項實施例中，肝臟疾病為酒精性脂肪肝疾病或非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。NAFLD係選自下列各者所成群組：脂肪變性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、NASH-相關性纖維化、及NASH-相關性硬化。
再另一態樣中，本發明係有關一種以根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥之用途，用於為有此需要之個體治療可因TLR7與/或TLR8之活化作用而提供效益之疾病或病症。
又另一態樣中，本發明係有關一種以根據本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥上用途，用於為有此需要之個體激活免疫反應，可以有效對抗病毒感染、腫瘤、過敏性疾病、或肝臟疾病。
由下文較佳實施例之說明配合下文圖式，即可了解此等及其他態樣，但仍可在不偏離本揭示新穎觀念之精神與範圍下，在其中進行變化與修飾。
附錄之圖式說明一或多項本發明實施例，並配合文字說明來解釋本發明原理。若可能時，會在圖式全文中採用相同參照編號來指示實施例之相同或類似元素。
圖1A至圖1C出示受到各種不同濃度之試驗化合物(化合物2、9與10)及參考化合物(Ref.1-3)刺激之人類PBMC之相對IL-6誘發作用。化合物Ref.1為瑞喹莫特(resiquimod)(一種TLR7/8雙重促效劑)。化合物Ref.2為1-(4-胺基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(一種TLR7/8雙重促效劑)。化合物Ref.3為VTX2337(一種TLR8促效劑)。
圖2A至圖2C出示受到各種不同濃度之試驗化合物與參考化合物刺激之人類PBMC之相對IL-12p70誘發作用。試驗化合物與參考化合物係與圖1A至圖1C相同。
圖3A至圖3C出示受到各種不同濃度之試驗化合物與參考化合物刺激之人類PBMC之相對IP-10誘發作用。試驗化合物與參考化合物係與圖1A至圖1C相同。
定義
除非另有其他說明，否則本文所採用所有技術與科學術語均具有習此相關技藝者在本發明所屬技藝常用者相同。此外，下列定義係例示及界定用於說明本發明之各種不同術語之意義與範圍。
本申請案所採用命名法係依據IUPAC系統命名法，除非另有其他說明。
本文所採用「一個」或「一種」係指超過一個(亦即至少一個)該貫詞在文法上所指之物體。例如，「一元素」意指一個元素或超過一個元素。此外，術語「包括(「including」)亦可採用如「include」、「includes」、與「included」其他形式，沒有限制。
術語「羥」或「羥基」意指基團-OH。
術語「烷基」單獨或組合時，係指1至20個碳原子，特定言之，1至16個碳原子，更特定言之，1至10個碳原子之分支鏈或直鏈單價飽和脂系烴基。術語「烷基」亦涵括如下文說明之低碳數烷基。
術語「低碳數烷基」或「C1-6-烷基」單獨或組合時，代表具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，特定言之，具有1至5個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，及更特定言之，具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。直鏈或分支鏈C1-6烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、異構性戊基(例如，正戊基、異戊基、1-甲基丁基、第三戊基、新戊基)、與異構性己基(例如，正己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基或3,3-二甲基-2-丁基)。較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、4-甲基-1-戊基、與3,3-二甲基-1-丁基。
術語「羥基-C1-6-烷基」係指如上述定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中至少一個氫原子被羥基置換。特別值得注意之羥基-C1-6-烷基為羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基或2-羥基-2-甲基丙基。一項實施例中，羥基-C1-6-烷基為2-羥基-2-甲基丙基。
術語「C1-6-烷氧基」係指基團R'-O-，其中R'為如上述定義之低碳數烷基。C1-6-烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基。較佳為甲氧基、乙氧基、或正丙氧基。
術語「C1-6-烷氧基-C1-6-烷基」係指如上述定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中至少一個氫原子被如上述定義之C1-6-烷氧基置換。特別值得注意之C1-6-烷氧基-C1-6-烷基為甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、乙氧基甲基與2-乙氧基乙基，以乙氧基甲基最特別值得注意。
術語「鹵」或「鹵素」本身或作為另一個取代基之一部份，除非另有其他說明，否則係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)、或碘(I)原子。更特定言之，鹵素係指氟或氯。最特定言之，鹵素係指氟。此外，如「鹵烷基」之術語意指包括單鹵烷基與多鹵烷基。
術語「C1-6-鹵烷基」或「鹵素-C1-6-烷基」係指如上述定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中至少一個氫原子被至少一個鹵原子置換。特定言之，C1-6-鹵烷基為C1-6-單鹵烷基、C1-6-二鹵烷基或C1-6-三鹵烷基。更特定言之，C1-6-鹵烷基為C1-6-三鹵烷基。特別值得注意之C1-6-鹵烷基為三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基與5,5,5-三氟-4-甲基戊基，以4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基或3,3,3-三氟-2-甲基丙基更特別值得注意。
術語「C1-6-鹵烷基-O-C1-6-烷基」或「C1-6-鹵烷氧基-C1-6-烷基」意指如上述定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中一個氫原子被C1-6-鹵烷氧基置換。例如，C1-6-鹵烷基-O-C1-6-烷基可為-CH2-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-CH2-O- CH2-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CH2-CF3、或-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3。
術語「C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基」或「C1-6-鹵烷基硫基-C1-6-烷基」意指如上述定義之低碳數烷基，其中低碳數烷基中一個氫原子被C1-6-鹵烷基硫基基團置換。例如，C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基可為-CH2-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CF3或-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3。
術語「C1-6」與「(C1-C6)」可以交換使用。
「C1-6」或「(C1-C6)」意指1至6範圍內之所有整數單位量均明確揭示為本發明之一部份。因此，包括C1、C2、C3、C4、C5、C6；(C1-C2)、(C1-C3)、(C1-C4)、(C1-C5)、(C1-C6)；(C2-C3)、(C2-C4)、(C2-C5)、(C2-C6)；(C3-C4)、(C3-C5)、(C3-C6)；(C4-C5)、(C4-C6)；與(C5-C6)單位量均為本發明之實施例。
術語「取代基」意指置換母分子之氫原子的原子或原子之基團。
術語「芳基」意指多不飽和之芳香系烴取代基，其可為單環或多環(較佳為1至3個環)，其等可稠合在一起(亦即稠合環芳基)或共價連接。稠合環芳基係指多個環稠合在一起，其中稠合環中至少一個環為芳基環。
式(I)化合物可形成醫藥上可接受之鹽類。術語「醫藥上可接受之鹽類」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物效力與性質，且不為生物或其他方面不期望之鹽類。醫藥上可接受之鹽類包括酸及鹼之加成鹽類。鹽類為例 如，式(I)化合物與生理上相容之礦物酸之酸加成鹽類，如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、硫酸、亞硫酸、或磷酸；或與有機酸之酸加成鹽類，如甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、雙羥萘酸、琥珀酸、或水楊酸。此外，醫藥上可接受之鹽類可由無機鹼或有機鹼與游離酸之加成而製得。衍生自無機鹼之鹽類包括(但不限於)：鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鋅、銅、錳與鋁鹽類，及類似物。衍生自有機鹼之鹽類包括(但不限於)：一級、二級、與三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂(如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、哌嗪、N-乙基哌啶、哌啶與多元胺樹脂)之鹽類。式(I)化合物亦可呈兩性離子型式。特別值得注意之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽類為鈉鹽或與三級胺形成之鹽類。
術語「半最大有效濃度(EC50)」意指特定化合物於活體內要獲得特定效應最大值之50%時之所需血漿濃度。
術語「醫療有效量」意指本發明化合物當投與個體時，(i)治療或預防本文所說明特定疾病、病症或疾患，(ii)減輕、緩解、或消除該特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀，或(iii)預防或延緩該特定疾病、病症或疾患之一或多種症狀發作時之用量。醫療有效量將隨化合物、所治療疾病狀態、所 治療疾病之嚴重性、個體之年齡與相對健康、投藥途徑與型式、參與之醫學或獸醫學人員之判斷及其他因素變化。
術語「治療」或「處理」係指對患者施用或投與醫療劑(亦即本文所提供化合物)，或從已罹患疾病、疾病之症狀、或可能發展出疾病之患者單離之組織或細胞株施用或投與醫療劑(例如，診斷或離體施用)，目的在於治癒、緩和、解除、改變、補救、緩解、改善或影響疾病、疾病症狀、或發展出疾病之潛力。此等治療可能為依據藥物基因體學領域所得之知識特別訂製或修改。
術語「氨溶液」可能特別代表含有已添加氨之溶劑之溶液，例如，氨可溶於水性溶劑或有機溶劑。氨為如式NH3之氮與氫化合物。氨溶液可為NH3於水之溶液。氨之特性為其鹼性可以與水形成鹼性溶液，亦即pH值高於7。此外，氨溶液可為NH3於甲醇之溶液。
HER2陽性癌細胞具有異常高的HER2蛋白質量。HER2陰性癌細胞沒有異常的HER2蛋白質量。PD-1陽性癌細胞具有異常高的PD-1蛋白質量。PD-1陰性癌細胞沒有具有異常的PD-1蛋白質量。
根據本發明之式(I)化合物與其醫藥上可接受之鹽類可以作為醫藥使用，其係呈適合經腸式、非經腸式或局部表面投藥途徑之醫藥組成物/調配物型式。醫藥可用於全身(例如，非經腸式)或局部(例如，局部表面或病灶內注射)投藥。醫藥之投藥途徑可為局部表面、非經腸式、陰道內、子宮內、鼻內、或吸入。
某些組織可為TLR促效劑之較佳標靶。一項實施例中，淋巴節、脾臟、骨髓、血液、腫瘤部位與曝露到病毒之組織為可投與本發明TLR促效劑之較佳部位。
製備非經腸式、經口、穿皮式、與肺之各種不同劑型之技術係習此相關技藝者習知者。習此相關技藝者咸了解，有效劑量將隨投藥途徑、賦形劑用法、及共同使用其他醫療處理之可能性而定。
由美國衛生及公共服務部(U.S.Department of Health And Human Services)之食品藥物管理局(Food And Drug Administration)出版之「產業與審閱人員估算醫療劑在健康成人自願者之臨床試驗中之安全起始劑量之指南(Guidance for Industry And Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)」中所揭示之「人類等效劑量」可由下列公式計算得到：
HED=動物劑量(mg/kg)×(動物體重(kg)/人類體重(kg))0.33。
實例
本發明化合物製法
一般合成反應圖
式(I)化合物可依據下列一般合成方案製造。
Figure 109137096-A0202-12-0014-5
Figure 109137096-A0202-12-0015-6
通常，一種製造根據本發明式(I)化合物之方法包括步驟：
(a)式(I-a)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0015-7
與NH2-R1，於觸媒之存在下反應，得到式(I-b)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0015-8
其中R1與R3係如上述定義；
(b)式(I-b)化合物於還原劑之存在下還原，得到式(I-c)化合物；
Figure 109137096-A0202-12-0015-9
其中R1與R3係如上述定義；
(c)式(I-c)化合物與Cl-C(O)-R2反應，得到式(I-d)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0016-10
其中R1、R2與R3係如上述定義；及
(d)式(I-d)化合物與氨溶液反應，得到所需之式(I)化合物
Figure 109137096-A0202-12-0016-11
其中R1、R2與R3係如上述定義。
步驟(a)中，式(I-b)化合物製法可在含三乙基胺(TEA)於二氯甲烷(DCM)之溶液之存在下，在40℃至60℃之溫度間，較佳在50℃至60℃之間，或在50℃反應至少1小時，較佳為1至4小時，更佳為2至3小時。
步驟(b)中，式(I-b)化合物可於Fe/NH4Cl之存在下，在70℃至100℃之溫度間，較佳在80℃至90℃之間，或在80℃還原至少1小時，較佳為1至4小時，更佳為2至3小時。
步驟(c)中，式(I-c)化合物可溶於乙腈(ACN)中，然後與Cl-C(O)-R2於15℃至35℃之溫度間，或於室溫反應至少1小時，較佳為1至5小時，更佳為2至4小時。
步驟(d)中，可在NH3於甲醇之溶液之存在下，在120℃至180℃之溫度間，較佳為130℃至160℃之間，或在150℃至少24小時，較佳為30至50小時，更佳為35至40小時，得到所需式(I)化合物。
根據本發明式(I)化合物可採用上述一般合成方案製備。表2列出本發明化合物。為了說明之目的，代表性化合物之合成法更詳細說明於下文中。
中間化合物A之合成法
Figure 109137096-A0202-12-0017-12
化合物a1溶於含有三乙基胺(TEA)之二氯甲烷(DCM)中，然後於50℃，使用一級胺化合物a2選擇性置換2小時，產生硝基喹啉化合物a3。然後，由化合物a3與EtOH/H2O混合，與Fe/NH4Cl於80℃進行還原反應2小時，產生中間化合物A(方案A)。所得中間化合物A用於下一個實例。
試驗化合物之分析
所有反應之完成度均採用薄層層析法(TLC)，使用Merck 60 F254矽膠玻璃背板(20 x 20cm)監測。所得圖譜則在UV照射(254nm)下目視檢測。
分析試驗化合物時，於Varian Mercury-400光度計上記錄1H NMR圖譜，化學位移係以每百萬分之一(ppm,δ)記錄。多峰性記錄為s(單峰)、br s(寬峰)、d(雙峰)、t(參峰)、q(肆峰)、quin(五峰)、sxt(六峰)、與m(多峰)。偶合常數(J)係以赫茲表示。液相層析-質譜(LC-MS)中，電噴灑質譜(ESMS)係採用Waters質譜儀，以m/z值記錄。高效液相層析法(HPLC)中，最終化合物之純度係採用Waters ACQUITY Arc系統，使用於40℃操作之C18管 柱(Waters XSelect HSS T3管柱，5μm，4.6mm x 250mm)測定。使用含有0.1%三氟乙酸之水與甲醇作為移動相進行溶離。移動相之流速為1mL/min。於210-400nm下檢測峰。
化合物No.1之合成法
1-(4-胺基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物1)係依據方案1合成。
Figure 109137096-A0202-12-0018-13
中間化合物A溶於乙腈(ACN)，與丁醯氯(化合物No.1a)於室溫反應3小時，產生對應胺化合物No.1b。由化合物No.1b與氨溶液(7N甲醇溶液)於150℃反應36小時，結果形成咪唑環，並置換4-氯取代基，產生化合物No.1。粗產物經管柱層析法純化，得到標題化合物之米色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=8.0Hz,1 H),7.57(d,J=8.0Hz,1 H),7.36(t,J=8.0Hz,1 H),7.18(t,J=8.0Hz,1 H),6.40(s,2 H),4.78(s,1 H),4.58(br s,2 H),3.00(t,J=7.5Hz,2 H),1.82(sxt,J=7.4Hz,2 H),1.17(s,6 H),1.00(t,J=7.4Hz,3 H).LCMS(ESI)m/z 299.3[M+H]+。HPLC純度：99.65%。
化合物No.2之合成法
1-(4-胺基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物2)係依據方案2合成。
Figure 109137096-A0202-12-0019-14
中間化合物A溶於乙腈(ACN)，然後與己醯氯(化合物No.2a)於室溫反應3小時，產生對應胺化合物No.2b。由化合物No.2b與氨溶液(7N於甲醇)於150℃反應36小時，結果形成咪唑環，並置換4-氯取代基，產生化合物No.2。粗產物經管柱層析法純化，產生標題化合物之米色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J=7.8Hz,1 H),7.57(d,J=7.8Hz,1 H),7.36(t,J=7.8Hz,1 H),7.18(t,J=7.8Hz,1 H),6.40(s,2 H),4.78(s,2 H),4.54(br s,2 H),3.01(t,J=7.8Hz,2 H),1.80(quin,J=7.2Hz,2 H),1.49-1.28(m,4 H),1.17(s.,6 H),0.89(t,J=7.2Hz,3 H).LCMS(ESI)m/z 327.4[M+H]+。HPLC純度：99.42%。
化合物No.9之合成法
1-(4-胺基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物No.9)係依據反應圖4合成。
Figure 109137096-A0202-12-0020-15
中間化合物A溶於乙腈(ACN)，與5,5,5-三氟戊醯氯(化合物No.9a)於室溫反應3小時，產生對應胺化合物No.9b。由化合物No.9b與氨溶液(7N於甲醇)於150℃反應36小時，結果形成咪唑環，並置換4-氯取代基，產出化合物No.9。粗產物經管柱層析法純化，得到標題化合物之白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=7.8Hz,1 H),7.58(d,J=7.8Hz,1 H),7.37(t,J=7.8Hz,1 H),7.19(t,J=7.8Hz,1 H),6.44(s,2 H),4.80(s,1 H),4.55(br s,2 H),3.12(t,J=7.5Hz,2 H),2.48-2.34(m,2 H),2.06(quin,J=7.5Hz,2 H),1.17(s.,6 H).LCMS(ESI)m/z 367.4[M+H]+。HPLC純度：96.95%。
化合物No.10之合成法
1-(4-胺基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇(化合物No.10)係依據方案5合成。
Figure 109137096-A0202-12-0020-16
中間化合物A溶於乙腈(ACN)，與6,6,6-三氟己醯氯(化合物No.10a)，於室溫反應3小時，產生對應胺化合物No.10b。由化合物No.10b與氨溶液(7N甲醇溶液)於150℃反應36小時，結果形成咪唑環，並置換4-氯取代基，產生化合物No.10。粗產物經管柱層析法純化，得到標題化合物之白色粉末。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.36(ddd,J=8.4,7.0,1.3Hz,1H),7.20(ddd,J=8.4,7.0,1.3Hz,1H),6.37(s,2H),4.48(s,1H),4.55(br s,2H),3.06(t,J=7.8Hz,2H),2.37-2.29(m,2H),1.90(quintet,J=7.8Hz,2H),1.64(quintet,J=7.8Hz,2H),1.17(br s,6H).LCMS(ESI)m/z 381.4[M+H]+。HPLC純度：99.34%。
採用上述類似之合成途徑，很容易製備表2所列之其他化合物。例如，化合物No.3可採用類似合成化合物1之製程，但改用3-甲基丁醯氯替代丁醯氯製備。化合物No.22係採用類似合成化合物No.9之製程，但改用3-胺基-2-氯-4-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)喹啉-7-醇替代中間化合物A製備。
活體外TLR7與TLR8促效活性分析
分析hTLR7促效活性時，使用經過分泌型胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報導子轉染之HEK-Blue hTLR7細胞，接種3×104個細胞/孔。使用各種不同濃度之試驗化合物(化合物No.1、2、9、10)處理細胞。使用兩種參考化合物進行比較：Ref.1(瑞喹莫特，一種TLR7/8雙重促效劑)與Ref.2(1-(4-胺基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇)。Ref.2為比瑞喹莫特更強效之TLR7/8雙重促效劑。參見Ganapathi L.等人(2015),PLOS ONE,10(8)：e0134640)。SEAP報導子係特別設計專用於調理細胞培養基中測定轉染細胞之 分泌型胎盤AP(鹼性磷酸酶)。使用HEK-Blue hTLR7細胞，透過受到NF-κB激活後，被TLR7刺激之SEAP來測定TLR7之生物活性。
分析hTLR8促效活性時，使用經過SEAP報導子轉染之HEK-Blue hTLR8細胞，接種3×104個細胞/孔。使用各種不同濃度之試驗化合物(化合物No.1、2、9、10)處理細胞。使用兩種參考化合物進行比較。使用HEK-Blue hTLR8細胞，透過受到NF-κB激活後，被TLR8刺激之SEAP來測定TLR8之生物活性。
如上述SEAP報導子基因分析法中，使用水作為陰性對照組。於37℃及5% CO2培養約16小時後，使用光度計，在波長635nm測定SEAP。使用四參數邏輯曲線(SigmaPlot，第9.0版)擬合劑量-效應曲線。計算試驗化合物與參考化合物之EC50-值。表1出示分析TLR7與TLR8促效活性之結果。
Figure 109137096-A0202-12-0022-17
表1顯示，所有試驗化合物均具有TLR7與TLR8雙重促效活性。其中以化合物No.2為最強效之TLR7/8雙重促效劑，因為其TLR7與TLR8促效活性具有低的EC50。此外，化合物No.2、9、10之TLR8 EC50與TLR7 EC50之比值低於兩種參考化合物，其表示此等化合物在極接近之效力比值下有利於激活TLR7與TLR8，並準確地調控TLR7與TLR8之活化作用。
離體細胞激素型態分析
採用三種試驗化合物(化合物No.2、9、10)評估對誘發細胞激素之效應。採用三種參考化合物進行比較：Ref.1(瑞喹莫特，一種TLR7/8雙重促效劑)、Ref.2(1-(4-胺基-2-丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇，一種TLR7/8雙重促效劑)與Ref.3(美力莫特(Motolimod)或VTX2337，一種TLR8促效劑)。
來自四位正常成人自願者之低溫保存人類PBMC係購自EPBMC®(IMMUNOSPOT®)。取PBMC於37℃解凍10分鐘，於室溫及300×g離心5分鐘。集結之PBMC轉移至包含10% FBS、1% PSA之RPMI-1640培養基中，於37℃及5% CO2培養。
試驗化合物與參考化合物分別溶於DMSO中後，使用PBS稀釋25倍，製成0.1mM濃度之母液。收集預培養之PBMC，再度懸浮於包含10% FBS與1% PSA之新鮮RPMI-1640培養基中。在96-孔盤之各孔中添加約1×105個PBMC，使用0、20或1000nM之試驗化合物，在37℃及5% CO2潮濕培養箱中刺激24h。培養物上清液保存在-20℃，分析TLR7-與TLR8-介導之細胞激素誘發作用。依據製造商指示，進行PROCARTAPLEXTM免疫分析法 (Invitrogen)來定量培養物上清液中之人類IL-6、IL-12p70、IP-10。簡言之，培養物上清液樣本於冰上解凍，轉移至微滴定盤上。在樣本中添加偶聯磁珠之針對細胞激素標靶之抗體，以捕捉分析物。利用接合生物素之抗體特異性檢測固定化之細胞激素標靶，然後標記抗生物鏈菌素-藻紅蛋白(streptavidin-Phycoerythrin)(PE)。採用LUMINEXTM 200TM分析儀檢測及判別標記PE-之磁珠。使用XPONENTTM 3.1軟體進行數據取得、處理及分析。細胞激素標靶相對於其基線細胞激素含量標準化，以細胞激素相對值表示。
圖1A至圖1C出示人類PBMC受到各種不同濃度之試驗化合物(化合物No.2、9與10)及參考化合物(Ref.1-3)刺激後之相對IL-6誘發作用。化合物No.2、9與10均顯示低的IL-6誘發活性，其等類似Ref.1與3。此等結果顯示，本發明化合物不過度誘發IL-6表現，已知IL-6之持續合成失調造成病理上影響慢性發炎及自體免疫。反之，Ref.2在超過100nM濃度，尤其在超過1000nM處理時，誘發高的IL-6表現，此表示Ref.2不適合用於發展藥物，因為過度誘發IL-6表現之風險。依據化合物2、9、10與Ref.2之結構相似性，並未預期到本發明化合物之低的IL-6誘發活性。
圖2A至圖2C出示人類PBMC受到各種不同濃度之試驗化合物(化合物No.2、9與10)及參考化合物(Ref.1-3)刺激後之相對IL-12p70誘發作用。化合物No.2、9與10均顯示高的IL-12p70誘發活性，其中已知細胞激素IL-12介導加強NK細胞及CD8+細胞毒性T細胞之細胞毒性活性，及抗血管新生活性。
圖3A至圖3C出示人類PBMC受到各種不同濃度之試驗化合物(化合物No.2、9與10)及參考化合物(Ref.1-3)刺激後之相對IP-10誘發作用。化合物No.2、9與10均顯示高的IP-10誘發活性，其中已知細胞激素IP-10涉及抑制血管新生，並與抗腫瘤活性有關。
總言之，本發明化合物可以同時激活人類TLR7與TLR8，提高IL-12與IP-10表現，不過度誘發不期望之IL-6表現。
Figure 109137096-A0202-12-0025-18
Figure 109137096-A0202-12-0026-19
Figure 109137096-A0202-12-0027-20
Figure 109137096-A0202-12-0028-21
類鐸受體(TLR)黏接作用同時激活先天性與後天性免疫系統，在抗病毒及抗腫瘤免疫力上扮演重要角色。TLR促效劑之醫療潛力包括用為疫苗、化療、或單方療法之佐劑。參見Engel等人(2011),Expert Rev Clin Pharmacol.,4(2)：275-289。
TLR之促效劑已廣泛用為適用於氣喘/過敏性鼻炎(AR)患者之醫療或預防製劑。以AZD8848(一種TLR7促效劑)與VTX-1463(一種TLR8促效劑)作為單方療法已顯示可以有效解除AR患者之症狀。咪喹莫特(Imiquimod)或R837(一種TLR7促效劑)為FDA核准之藥物，用於治療皮膚基底細胞癌瘤、日光性角化症、及外生殖器疣，及許多建議用於其他疾病(如黑色素瘤)之藥品仿單標示外使用的效益。咪喹莫特亦在呼吸道過度反應(AHR)之鼠類與豬兩種模式中顯示支氣管擴張效應。咪喹莫特亦可促進抗病毒防禦力，並保護對抗病毒所誘發呼吸道功能障礙。其似乎為針對病毒所誘發氣喘之值得注意之藥物。瑞喹莫特(一種TLR7/8雙重促效劑)可有效壓制急性氣喘。參見Aryan等人(2014),Int Arch Allergy Immunol.,164：46-63。
認為類鐸受體7(TLR7)與肝臟疾病之間可能有關聯性。已證實TLR7信號傳導在肝臟纖維化中的角色。咪喹莫特(TLR7配體)減弱由不飽和脂肪酸(UFA)誘發之脂肪累積，並減少被UFA誘發之過氧化產物。使用剔除TLR7之小鼠進行之活體內實驗所產生之結果與活體外實驗一致。其等結果支持TLR7可藉由誘發自噬作用及從肝臟釋放IGF-1來預防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)演進。此等結果顯示其為治療NAFLD之醫療手段。參見Kim等人(2016),Scientific Reports,6：27849。
TLR7促效劑之抗腫瘤活性已出現在以下腫瘤型態中，包括(但不限於)：鱗狀癌瘤、攝護腺癌、膀胱癌、乳癌、黑色素瘤、膠質瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、T-細胞淋巴瘤、及胰臟癌。TLR8之抗腫瘤活性已出現在以下腫瘤型態中，包括(但不限於)：膠質瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、T-細胞淋巴瘤、淋巴瘤、胰臟癌、及結腸癌。參見Chi等人(2017)Front Pharmacol.,8：304。
TLR7/8促效劑之醫療潛力/用途靶向不同疾病，包括(但不限於)：治療病毒誘發之病灶(由乳突病毒及單純疱疹病毒引起)、原發性腫瘤、皮膚轉移、抗病毒(HCV)、及慢性淋巴球性白血病。參見Luke等人(2009),Pharmacol Rev.,61(2)：177-197。
TLR7/8促效劑透過依賴類鐸受體(TLR)7與8之途徑刺激細胞，造成激活可以有效對抗病毒與腫瘤病灶之免疫反應。瑞喹莫特為一種用於病毒皮膚病灶及皮膚癌(如日光性角化症(AK))之局部表面用藥物。AK亦稱為上皮內SCC，為早期皮膚癌，有可能發展成皮膚之侵襲性鱗狀細胞癌瘤(SCC)。Meyer等人(2013),Expert Opin Investig Drugs,22(1)：149-159)。總結本發明化合物為TLR7與TLR8雙重促效劑。此等化合物具有誘發IL-12與IP-10表現之活性。TLR 7/8雙重促效劑有潛力用為免疫反應調節劑之醫藥。此等化合物可用於治療患者中可因激活TLR7與/或TLR8而提供效益之疾病或病症，如用於為有此需要之個體治療病毒感染、癌症、與/或過敏性疾病，或用於激活可有效對抗病毒感染、腫瘤、與/或過敏性疾病之免疫反應。
本說明書中所有摘錄之參考文獻與討論之完整內容已以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同各參考文獻已個別地以引用的方式併入一般。
Figure 109137096-A0202-11-0002-1

Claims (16)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
    Figure 109137096-A0202-13-0001-22
    其中
    R1為羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
    R2為C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-鹵烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基、或羥基-C1-6-烷基；及
    R3為氫、羥基、鹵素、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基、C1-6-烷氧基、或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；
    其中C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-鹵烷基與C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基分別獨立為未經取代或經至少一個取代基取代；其中取代基係分別獨立選自下列各者所成群組：-NH2、芳基、C1-6-烷基與C1-6-烷基-芳基；
    其限制條件為
    當R1為2-羥基-2-甲基丙基時，R2不為甲基、乙基、丁基或羥基甲基；及當R1為二甲基-羥基甲基時，R2不為異丁基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為羥基-C1-6-烷基或C1-6-烷氧基-C1-6-烷基。
  3. 如請求項2所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、或2-羥基-2-甲基丙基。
  4. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為C1-6-烷基。
  5. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為C1-6-鹵烷基、C1-6-鹵烷基-O-C2-6-烷基、或C1-6-鹵烷基-S-C1-6-烷基。
  6. 如請求項5所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為C1-6-單鹵烷基、C1-6-二鹵烷基、或C1-6-三鹵烷基。
  7. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為H、OH、鹵素、三氟烷基、C1-6-烷基、或羥基-C1-6-烷基。
  8. 如請求項7所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3為H、OH、F、Cl、Br、I、或三氟甲基。
  9. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為2-羥基-2-甲基丙基，及R2為正丙基、異丁基、正戊基、異戊基、4-甲基戊基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基、3,3,3-三氟-2-甲基丙基、4,4,4-三氟-3-甲基丁基、5,5,5-三氟-4-甲基戊基、-CH2-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CF3、-CH2-O-CH2-CH2-CF3、或-CH2-O-CH2-CH2-CH2-CF3、-CH2-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CF3、-CH2-S-CH2-CH2-CH2-CF3、2-羥基乙基、3-羥基丙基、或4-羥基丁基。
  10. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1為2-羥基-2-甲基丙基，及R2為正丙基、異丁基、正戊基、三氟丁基、三氟戊基或三氟-(2-甲基丙基)。
  11. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2為-異戊基、甲基戊基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、三氟己基、三氟-3-甲基丁基、三氟-4-甲基戊基、((2,2,2-三氟乙基)硫基)甲基、((3,3,3-三氟丙基)硫基)甲基、((4,4,4-三氟丁基)硫基)甲基、丁基、或三氟丁基。
  12. 如請求項1所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係自下列各者所成群組：
    1-(4-胺基-2-丙基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-異丁基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-異戊基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-三氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(3,3,3-三氟丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(5,5,5-三氟戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(6,6,6-三氟己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(3,3,3-三氟-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(4,4,4-三氟-3-甲基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(5,5,5-三氟-4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-((3,3,3-三氟丙氧基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(((2,2,2-三氟乙基)硫基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(((3,3,3-三氟丙基)硫基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(((4,4,4-三氟丁基)硫基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(2-羥基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(3-羥基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-(4-羥基丁基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    4-胺基-2-丁基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-醇；
    4-胺基-2-(4,4,4-三氟丁基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-醇；
    1-(4-胺基-2-丁基-7-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-丁基-7-(羥基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-丁基-7-氟-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；
    1-(4-胺基-2-丁基-7-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇；及
    1-(4-胺基-2-丁基-7-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-2-甲基丙-2-醇。
  13. 一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於為有此需要之個體治療病毒感染、癌症、過敏性疾病、或肝臟疾病。
  14. 如請求項13所述之用途，其中該癌症係選自下列各者所成群組：食道、胃、結腸、直腸、胰臟、肺、乳房、子宮頸、子宮體、卵巢、膀胱、頭與頸、子宮內膜、骨肉瘤、攝護腺、與神經母細胞瘤。
  15. 一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於為有此需要之個體治療可因激活TLR7與/或TLR8而提供效益之疾病或病症。
  16. 一種如請求項1至12中任一項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造醫藥之用途，該醫藥用於為有此需要之個體激活可有效對抗病毒感染、腫瘤、過敏性疾病、或肝臟疾病之免疫反應。
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