JP6831324B2 - 特定のタンパク質キナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第62/073993号の優先権を主張する。同仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
ホスホイノシチド 3−キナーゼ(PI3K)は、細胞プロセスにおいて重要な役割を果たす、脂質シグナル伝達キナーゼの大きなファミリーに属する。同細胞プロセスは、細胞増殖、分化、遊走、及びアポトーシスを含む。PI3Kファミリーは、配列相同性及び脂質基質特異性に基づいて、3つのクラス、I、II、及びIIIに分けられる。これらの中でも、クラスI PI3Kは、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、及びPI3Kδを含み、最も研究されている。
[式中、
A−Bは、6−6又は6−5員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、好ましくは、
から選択され、
Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル(例えば、C3〜6シクロアルキル)、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル(例えば、C1〜6アルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R6aは、それぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、
R6bは、それぞれ独立して、R6a、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、
各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、又は
R7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ1又は2個のR6b基で場合により置換されており、
各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、又は
R9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、かつ1又は2個のR6a基で場合により置換されており、
mは、0、1、2、3、及び4から独立して選択され、
各rは、1及び2から独立して選択され、
各tは、1、2、及び3から独立して選択される]
で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩が開示される。
特に断りない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、特許請求された主題が属する当業者に一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書の開示全体を通して参照される、全ての特許、特許出願、刊行物は、特に断りない限り、その全体が参照により組み入れられる。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合には、このセクションにおける定義が優先される。URL又は他のこのような識別子もしくはアドレスに対して言及がなされる場合には、このような識別子は変更される場合があり、インターネット上の特定の情報は、移り変わる場合があるが、同等の情報は、インターネット又は他の適切な出典を検索することにより見出すことができることが理解される。それに対する参照により、このような情報の利用可能性及び公衆への普及が証明される。
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素である、5〜8−員の芳香族性単環式環、
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香環に存在する、8〜12−員の二環式環、ならびに
N、O、及びSから選択される1つ以上、例えば、1〜4個、又は一部の実施態様では、1〜3個のヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも1つのヘテロ原子が芳香環に存在する、11〜14−員の三環式環
を指す。
を含むが、これらに限定されない。
[式中、
A−Bは、6−6又は6−5員の縮合ピリドン環系であり、同環系は、
から選択され、
Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、そしてここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、
R6aは、それぞれ独立して、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、
R6bは、それぞれ独立して、R6a、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、
各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、そしてここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であり、又は、R6aから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、そしてアリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であり、又は、R6bから独立して選択される少なくとも1つの置換基、例えば、1、2、3、又は4つの置換基で置換されており、又は
R7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6b基で場合により置換されており、
各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、又は
R9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、かつ1〜2個のR6a基で場合により置換されており、
mは、0、1、2、3、及び4から独立して選択され、
各rは、1及び2から独立して選択され、
各tは、1、2、及び3から独立して選択される]
で表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、
2−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−エチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル
から選択される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩。
一般的には、本開示の化合物は、当技術分野において公知の有用で、許容し得る方式のいずれかにより、単独、又は、1つ以上の治療剤との組み合わせでのいずれかにおいて、治療的に有効な量で投与されるであろう。治療的に有効な量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効力、ならびに当業者に公知の他の要因に応じて広く変動させることができる。例えば、新生物疾患及び免疫系障害の処置のために、必要とされる用量は、投与方式、処置される特定の状態、及び望まれる効果に応じても変動するであろう。
式IもしくはIIで表示される化合物及び/又はその薬学的に許容し得る塩は、各種の反応スキームに従って合成することができる。幾つかの例示的なスキームが、以下及び実施例に提供される。他の反応スキームは、本開示を考慮して、当業者により容易に想到することができる。
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1)
4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)
4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)を、国際公開公報第2011138751号に記載された方法に従って調製した。
ジメチル 2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(1b)を、Eur. J. Med. Chem. 2010, 45: 4403に記載された方法に従って調製した。
THF(10mL)中のジメチル 2−(ジエトキシホスホリル)スクシナート(1b)(0.56g、2.0mmol)の溶液に、NaH(60%、0.092g、2.4mmol)を、0℃で加え、混合物を、0〜5℃で1時間撹拌した。THF(2mL)中の4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)(0.25g、2.0mmol)の溶液を加えた。混合物を、r.t.で3時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(20mL)によりクエンチし、EtOAc(2×30mL)で抽出した。抽出物を、飽和ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1)により溶出するシリカゲル フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物ジメチル 2−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチレン)スクシナート(1c)を与えた。MS−ESI(m/z):256[M+1]+。
ジメチル 2−((4−メチルチアゾール−2−イル)メチレン)スクシナート(1c)(3.77g、14.7mmol)及びPPA(50.0g)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を、250g 氷上に注ぎ、Na2CO3でpH=9〜10に調整した。混合物を、DCM(3×100mL)で抽出した。抽出物を、飽和ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1〜2:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)を与えた。MS−ESI(m/z):225[M+1]+。
DCM(50mL)中のメチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)(1.5g、6.7mmol)の溶液に、NIS(0.9g、4mmol)を加えた。混合物を、r.t.で3時間撹拌した。更なる部分のNIS(0.9g、4mmol)を加え、r.t.で3時間撹拌し、最後の部分のNIS(0.2g、0.88mmol)を加えた。混合物を、r.t.でさらに1時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和Na2S2O3水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、残留物を、PE/EtOAc(10:1〜5:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)を与えた。MS−ESI(m/z):350[M+1]+。
ジオキサン(6mL)中のメチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)(0.17g、0.5mmol)、市販のフェニルボロン酸(0.12g、1.0mmol)、及びCs2CO3(0.65g、2.0mmol)の混合物を脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(0.07g、0.1mmol)を加え、再度脱気した。混合物を、85℃において、N2雰囲気下で5時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(10:1〜4:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物メチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)を与えた。MS−ESI(m/z):300[M+1]+。
DCM(15mL)中のメチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)(0.36g、1.2mmol)の溶液に、DIBAl−H(4mL、6mmol)を、−78℃で加えた。混合物を、−78〜−60℃で0.5時間撹拌し、MeOH(5mL)により、−78℃で反応を停止させた。15% NaOH水溶液を加え、r.t.で0.5時間撹拌した。混合物を、DCM(2×50mL)で抽出し、抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させ、残留物を、PE/EtOAc(10:1〜2:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を与えた。MS−ESI(m/z):270[M+1]+。
THF(10mL)中の3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)(0.15g、0.6mmol)の溶液に、MeMgBr(0.8mL、2.4mmol)を、−78℃で加えた。混合物を、r.t.にゆっくり温め、r.t.で1時間撹拌した。反応を、飽和NH4Cl水溶液(15mL)により、0℃で停止させ、EtOAc(2×50mL)で抽出した。抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残留物を、PE/EtOAc(2:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を与えた。MS−ESI(m/z):286[M+1]+。
DCM(5mL)中の7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)(0.065g、0.23mmol)の溶液に、TEA(0.101g、1mmol)を0℃で加え、続けて、MsCl(0.06g、0.5mmol)を加えた。混合物を、r.t.で2時間撹拌し、水(20mL)により0℃で反応を停止させた。混合物を、DCM(25mL)により抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、蒸発させて、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):364[M+1]+。
IPA(5mL)中の1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)(0.075g、0.2mmol)の溶液に、NH3を0℃で0.5時間バブリングし、混合物を、密封チューブ中において、70℃で一晩撹拌した。濃縮し、粗生成物をDCM/MeOH(20:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を与えた。MS−ESI(m/z):285[M+1]+。
IPA(2mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)(0.02g、0.08mmol)、市販の6−クロロ−9H−プリン(0.015g、0.1mmol)、及びDIEA(0.065g、0.5mmol)の混合物を、密封チューブ中において、100℃で24時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(20:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1)を与えた。MS−ESI(m/z):403[M+1]+。
7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2)
7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)
表記化合物7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)を、臭化メチルマグネシウムを臭化ビニルマグネシウムで置き換えることにより、1hについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):298[M+1]+。
EtOH(2mL)中の7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)(0.033g、0.11mmol)、Pd/C(10%、0.015g)、及びシクロヘキサ−1,4−ジエン(0.08g、1mmol)の混合物を、65℃で48時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、セライトによりろ過した。ろ液を濃縮し、PE/EA(1:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2b)を与えた。MS−ESI(m/z):300[M+1]+。
表記化合物1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(2c)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2b)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):378[M+1]+。
表記化合物7−(1−アミノプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2d)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)を1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(2c)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):299[M+1]+。
t−BuOH(1mL)中の7−(1−アミノプロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2d)(0.015g、0.05mmol)、市販の6−クロロ−9H−プリン(0.01g、0.06mmol)、及びDIEA(0.065g、0.5mmol)の混合物を、80℃で48時間撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(10:1)で溶出する分取TLCにより精製して、表記化合物7−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2)を与えた。MS−ESI(m/z):417[M+1]+。
2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3)
ジメチル 2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)
表記化合物ジメチル 2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)を、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)をピコリンアルデヒドで置き換えることにより、1cについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):236[M+1]+。
トルエン(25mL)中のジメチル 2−(ピリジン−2−イルメチレン)スクシナート(3a)(2.35g、10mmol)及びPTSa(0.2g)の混合物を、110℃で7時間撹拌した。反応混合物を、r.t.に冷まし、濃縮した。残留物を、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAcで再結晶化させ、表記化合物メチル 4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3b)を与えた。MS−ESI(m/z):204[M+1]+。
表記化合物メチル 3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3c)を、メチル 3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1d)を4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3b)で置き換えることにより、1eについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):330[M+1]+。
表記化合物メチル 4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3d)を、メチル 6−ヨード−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1e)をメチル 3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3c)で置き換えることにより、1fについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):280[M+1]+。
THF(15mL)中のメチル 4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルボキシラート(3d)(0.20g、0.71mmol)の溶液に、CaCl2(0.10g、0.9mmol)、続けて、NaBH4(0.60g、15mmol)を加えた。混合物を、70℃で3.5時間撹拌し、氷水(20mL)により0℃で反応を停止させた。混合物を、EtOAc(2×50mL)により抽出し、抽出物を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ろ過し、濃縮して、残留物を、PE/EtOAc(1:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、表記化合物2−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3e)を与えた。MS−ESI(m/z):252[M+1]+。
ジオキサン(8mL)中の2−(ヒドロキシメチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3e)(0.10g、0.4mmol)及びMnO2(1.9g、20mmol)の混合物を、90℃で2.5時間撹拌した。混合物を、セライトでろ過し、ろ液を濃縮して、4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルバルデヒド(3f)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):250[M+1]+。
表記化合物2−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3g)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−カルバルデヒド(3f)で置き換えることにより、1hについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):266[M+1]+。
表記化合物1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)エチル メタンスルホナート(3h)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を2−(1−ヒドロキシエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3g)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):344[M+1]+。
表記化合物2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3i)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)を1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)エチル メタンスルホナート(3h)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):265[M+1]+。
表記化合物2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)エチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を2−(1−アミノエチル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(3i)で置き換えることにより、1について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):383[M+1]+。
2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4)
2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)
表記化合物2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)を、臭化メチルマグネシウムを臭化エチルマグネシウムで置き換えることにより、3gについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):280[M+1]+。
表記化合物1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)プロピル メタンスルホナート(4b)を、7−(1−ヒドロキシエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1h)を2−(1−ヒドロキシプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4a)で置き換えることにより、1iについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):358[M+1]+。
表記化合物2−(1−アミノプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4c)を、1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)を1−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリジン−2−イル)プロピル メタンスルホナート(4b)で置き換えることにより、1jについて記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):378[M+1]+。
表記化合物2−(1−(9H−プリン−6−イルアミノ)プロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を2−(1−アミノプロピル)−3−フェニル−4H−キノリジン−4−オン(4c)で置き換えることにより、1について記載されたのと同じ手順を使用することで調製した。MS−ESI(m/z):397[M+1]+。
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5)
メチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)
表記化合物メチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)を、フェニルボロン酸を(4−フルオロフェニル)ボロン酸で置き換えることにより、1fの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):318[M+1]+。
表記化合物6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)を、メチル 3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(1f)をメチル 6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルボキシラート(5a)で置き換えることにより、1gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):288[M+1]+。
表記化合物1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(5c)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)で置き換えることにより、1iの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):382[M+1]+。
DMF(3mL)中の1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(5c)(0.266g、0.7mmol)及びNaN3(0.13g、2.1mmol)の混合物を、30℃で一晩撹拌した。混合物を、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アジドエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5d)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):329[M+1]+。
THF(5mL)及び水(0.13g)中の7−(1−アジドエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5d)(0.24g、0.73mmol)及びPPh3(0.57g、2.2mmol)の溶液を、40℃で一晩撹拌し、濃縮し、残留物を精製して、7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5e)を与えた。MS−ESI(m/z):303[M+1]+。
DMF(6mL)中の(R)−2−メトキシ−2−フェニル酢酸(0.15g、0.9mmol)、EDCI(0.24g、1.2mmol)、HOBT(0.1g、0.9mmol)、及びDIPEA(0.36g、3.0mmol)の混合物を、r.t.で0.5時間撹拌し、ついで、THF(1.0mL)中の7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5e)(0.18g、0.6mmol)の溶液を加えた。この溶液を、r.tで2時間撹拌し、水(50mL)で希釈し、EA(50mL×2)で抽出した。有機相を、10% クエン酸(20mL)、NaHCO3水溶液(20mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、TLC(PE:THF=2:1)により精製して、(2R)−N−(1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メトキシ−2−フェニルアセトアミド(5f−a及び5f−b)を与えた。MS−ESI(m/z):451[M+1]+。
8N HCl(6mL)中の5f−a(0.065g、0.144mmol)の溶液を、100℃で4時間撹拌し、ついで、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。水層を、2N NaOHにより、pH=11〜12に調整し、DCM:IPA=4:1(3×30mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5g)を与えこれを、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):303[M+1]+。
表記化合物7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5)を、7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(1j)を7−(1−アミノエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(5g)で置き換えることにより、1の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):421[M+1]+。
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6)
6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)
表記化合物6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)を、3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)を6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(5b)で置き換えることにより、2bの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):316[M+1]+。
表記化合物1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(6b)を、7−(1−ヒドロキシアリル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(2a)を6−(4−フルオロフェニル)−7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6a)で置き換えることにより、2cの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):396[M+1]+。
表記化合物7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(6)を、1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(5c)を1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)プロピル メタンスルホナート(6b)で置き換えることにより、5の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):435[M+1]+。
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12)
(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)
(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)を、国際公開公報第2013149362号に記載された方法に従って調製した。
DCM(20mL)中の(4−クロロチアゾール−2−イル)メタノール(12a)(1.93g、12.95mmol)の溶液に、DMP(6.04g、14.25mol)を、0〜5℃で加え、同じ温度で2〜4時間撹拌し、DCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、PE/EtOAc(20:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(12b)を与えた。MS−ESI(m/z):148、150[M+1]+。
表記化合物3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(12c)を、4−メチルチアゾール−2−カルバルデヒド(1a)を4−クロロチアゾール−2−カルバルデヒド(12b)で置き換えることにより、1gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):308、310[M+1]+。
DCM(80mL)中の3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(12c)(3.0g、10.0mmol)、(S)−tert−ブタンスルフィンアミド(1.815g、15.0mmol)、及びCs2CO3(9.61g、30.0mol)の混合物を、r.t.で2時間撹拌した。混合物を、水(80mL)で洗浄し、有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(3:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)−N−((3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12d)を与えた。MS−ESI(m/z):411、413[M+1]+。
THF(80mL)中の(E)−N−((3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12d)(3.1g、7.54mmol)の溶液に、塩化メチルマグネシウム(20.0mL、46.5mmol)を、−78℃で滴下した。混合物を、同じ温度で1.5時間撹拌し、水を加えた。混合物を、EA(2×100mL)で抽出した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/DCM(1:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)を与えた。MS−ESI(m/z):427、429[M+1]+。
EtOH(20mL)中のN−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)(1.65g、3.8mmol)の溶液に、濃HCl(5.0mL)を、r.t.で滴下し、混合物を、0.5時間撹拌した。混合物を、NH4OH(50mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):323、325[M+1]+。
6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)を、国際公開公報第2008153947号に記載された方法に従って調製した。
DMSO(6mL)中の6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)(0.75g、3.1mmol)、TBAF(6mL)、及び4A Ms(0.5g)の混合物を、30℃において、N2雰囲気下で2時間撹拌し、ついで、7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)(0.3g、1.0mmol)を加えた。混合物を、r.t.で5時間撹拌し、セライトでろ過し、水50mLで希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。有機相を、ブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc/PE(1:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)を与えた。MS−ESI(m/z):525、527[M+1]+。
EtOH(15mL)/DCM(50mL)中の3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)(1.33g、2.5mmol)の溶液に、6N HCl(5.0mL)を、r.t.で加え、混合物を、r.t.で1.0時間撹拌した。混合物を、NH4OH(100mL)でクエンチし、DCM(2×100mL)で抽出し、有機相を、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAcでの再結晶化により精製して、7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12)を与えた。MS−ESI(m/z):441、443[M+1]+。
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(20)
表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(20)を、(S)−tert−ブタンスルフィンアミドを(R)−tert−ブタンスルフィンアミドで置き換え、臭化メチルマグネシウムを臭化シクロプロピルマグネシウムで置き換えることにより、12の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):467、469[M+1]+。
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24)
2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)
DCM(25mL)中の3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−カルバルデヒド(1g)(0.15g、0.556mmol)、(R)−tert−ブタンスルフィンアミド(0.18g、1.488mmol)、及びCs2CO3(0.54g、1.657mol)の混合物を、40℃で一晩撹拌した。混合物を、水(25mL)で洗浄し、有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)の粗生成物を与えた。同粗生成物を、次の工程に直接使用した。MS−ESI(m/z):373[M+1]+。
THF(15mL)中の2−メチル−N−((3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチレン)プロパン−2−スルフィンアミド(24a)(0.207g、0.555mmol)の溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム(5.0mL、5.0mmol)を、−78℃で滴下し、混合物を、同じ温度で2時間撹拌した。反応を、水で停止させ、混合物を、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機相を、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を、EtOAc:PE(2:1)により溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、N−(シクロプロピル(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(24b)を与えた。MS−ESI(m/z):415[M+1]+。
表記化合物7−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24c)を、N−(1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(12e)をN−(シクロプロピル(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)メチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(24b)で置き換えることにより、12fの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):311[M+1]+。
IPA(5mL)中の7−(アミノ(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24c)(0.062g、0.2mmol)、6−クロロ−9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン(12g)(0.057g、0.24mmol)、及びDIPEA(0.103g、0.8mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。混合物を、r.t.に冷まし、溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAcにより溶出するシリカゲル カラムクロマトグラフィーにより精製して、7−(シクロプロピル((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24d)を与えた。MS−ESI(m/z):513[M+1]+。
表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24)を、3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−7−(1−((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12h)を7−(シクロプロピル((9−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−9H−プリン−6−イル)アミノ)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(24d)で置き換えることにより、12の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):429[M+1]+。
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(25)
表記化合物7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(25)を、Suzukiカップリング工程において、(3−フルオロフェニル)ボロン酸を使用することにより、24の合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):447[M+1]+。
2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(26)
7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)
表記化合物7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)を、1−(6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(5c)を1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル メタンスルホナート(1i)で置き換えることにより、5gの合成法に従って調製した。MS−ESI(m/z):285[M+1]+。
CH3CN(1mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(26a)(0.05g、0.177mmol)、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(0.0357g、0.211mmol)、及びDIPEA(0.0795g、0.62mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。混合物を、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、DCM(2×20mL)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAcでの再結晶化により精製して、2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル(26)を与えた。MS−ESI(m/z):417[M+1]+。
2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(27)
DMSO(1mL)中の7−(1−アミノエチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン(12f)(0.015g、0.05mmol)、2−アミノ−4−クロロ−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(0.017g、0.1mmol)、及びTEA(0.02g、0.2mmol)の混合物を、85℃で1.5時間加熱した。混合物を、r.t.に冷まし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。抽出物を、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた。残留物を、EtOAc/DCM(1:2)により溶出するシリカゲル クロマトグラフィーにより精製して、2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル(27)を与えた。MS−ESI(m/z):455、457[M+1]+。
化合物が細胞中でのPI3Kの活性を阻害することができるかどうかを調査するために、SU-DHL-6細胞(ATCCナンバー:CRL-2959)を使用するメカニズム系アッセイ法を開発した。このアッセイ法において、PI3K−δの阻害を、SU-DHL-6細胞増殖の阻害により検出した。SU-DHL-6細胞を、培養フラスコ中において、10% ウシ胎児血清を加えたRPMI−1640中で40〜80%コンフルエントに培養した。細胞を収集し、96ウェルプレート上に、30000個/ウェルで播種した。プレートを、37℃、5% CO2で一晩インキュベーションして、結合させた。化合物を、プレートに加えた。化合物の終濃度を、10000、3333.3、1111.1、270.4、123.5、41.2、13.7、4.6、及び1.5nMとした。プレートを、37℃、5% CO2で48時間置いた。培地を除去した後に、MTS 20μl/培地 100μlの混合溶液を、各ウェルに加え、プレートを正確に2時間インキュベーションした。ウェル当たりに、10% SDS 25μlを加えることにより、反応を停止させた。490nm及び650nm(参照波長)での吸光度を測定した。IC50を、GraphPad Prism 5.0を使用して算出した。
Claims (24)
- 式(I):
[式中、
A−Bは、以下:
の5−6員の縮合ピリドン環系であり、
Wは、アリール及びヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R1は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R2は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、ここで、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R3は、水素、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R4は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、及びC3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
R5は、それぞれ独立して、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、
各R7及び各R8は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、及びヘテロシクリルはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、NO2、ハロゲン、CN、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されており、アリール及びヘテロアリールはそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、NO2、ハロゲン、CN、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されているか、又は
R7及びR8は、それらが付着している原子と共に、4〜12員の複素環を形成しており、同複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個の更なるヘテロ原子を含有し、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、NO2、ハロゲン、CN、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから選択される1〜2個の基で置換されており、
各R9及び各R10は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−C1〜4アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜4アルキル、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択されるか、又は
R9及びR10は、それらが付着している炭素原子と共に、3〜7員の環を形成しており、同環は、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される、0、1、又は2個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CH2)tOR8、(CH(C1〜10アルキル))tOR8、(C(C1〜10アルキル)2)tOR8、(CH2)tNR7R8、(CH(C1〜10アルキル))tNR7R8、(C(C1〜10アルキル)2)tNR7R8、(CH2)tSR8、(CH(C1〜10アルキル))tSR8、(C(C1〜10アルキル)2)tSR8、(CH2)tS(O)rR8、(CH(C1〜10アルキル))tS(O)rR8、(C(C1〜10アルキル)2)tS(O)rR8、(CH2)tCO2R8、(CH(C1〜10アルキル))tCO2R8、(C(C1〜10アルキル)2)tCO2R8、(CH2)tCONR7R8、(CH(C1〜10アルキル))tCONR7R8、(C(C1〜10アルキル)2)tCONR7R8、(CH2)tNR7CO2R8、(CH(C1〜10アルキル))tNR7CO2R8、(C(C1〜10アルキル)2)tNR7CO2R8、(CH2)tOCONR7R8、(CH(C1〜10アルキル))tOCONR7R8、(C(C1〜10アルキル)2)tOCONR7R8、(CH2)tNR7CONR7R8、(CH(C1〜10アルキル))tNR7CONR7R8、(C(C1〜10アルキル)2)tNR7CONR7R8、(CH2)tNR7SO2NR7R8、(CH(C1〜10アルキル))tNR7SO2NR7R8、(C(C1〜10アルキル)2)tNR7SO2NR7R8、O(CH2)tNR7R8、O(CH(C1〜10アルキル))tNR7R8、O(C(C1〜10アルキル)2)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CH2)tOR8、C(O)(CH(C1〜10アルキル))tOR8、C(O)(C(C1〜10アルキル)2)tOR8、C(O)(CH2)tNR7R8、C(O)(CH(C1〜10アルキル))tNR7R8、C(O)(C(C1〜10アルキル)2)tNR7R8、C(O)(CH2)tSR8、C(O)(CH(C1〜10アルキル))tSR8、C(O)(C(C1〜10アルキル)2)tSR8、C(O)(CH2)tS(O)rR8、C(O)(CH(C1〜10アルキル))tS(O)rR8、C(O)(C(C1〜10アルキル)2)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CH2)tCONR7R8、CO2(CH(C1〜10アルキル))tCONR7R8、CO2(C(C1〜10アルキル)2)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から選択される1〜2個の基で置換されており、
mは、0、1及び2から独立して選択され、
各rは、1及び2から独立して選択され、
各tは、1、2、及び3から独立して選択される]
で表示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - R5が、水素、ハロゲン、CF3、C1〜10アルキル、及びC3〜10シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルがそれぞれ、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1又は2記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、請求項3記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、水素、クロロ、メチル、エチル、CF3、及びシクロプロピルから選択される、請求項4記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R5が、クロロ、メチル、及びCF3から選択される、請求項5記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、アリールであり、ここで、アリールが、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、フェニルであり、ここで、フェニルが、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項7記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、フェニルであり、ここで、フェニルが、非置換であるか、又は、ハロゲンから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項8記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R1が、フェニルであり、ここで、フェニルが、非置換であるか、又は、フルオロで置換されている、請求項9記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、C1〜10アルキル及びC3〜10シクロアルキルから選択され、ここで、アルキル及びシクロアルキルが、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、及びOCF3から独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピル、及びシクロプロピルから選択される、請求項11記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Wが、ヘテロアリールであり、ここで、へテロアリールが、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- Wが、ピリミジンであり、ここで、ピリミジンが、非置換であるか、又は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル、OR8、NR7S(O)rR8、NO2、ハロゲン、S(O)rR7、SR8、S(O)2OR7、OS(O)2R8、S(O)rNR7R8、NR7R8、(CR9R10)tOR8、(CR9R10)tNR7R8、(CR9R10)tSR8、(CR9R10)tS(O)rR8、(CR9R10)tCO2R8、(CR9R10)tCONR7R8、(CR9R10)tNR7CO2R8、(CR9R10)tOCONR7R8、(CR9R10)tNR7CONR7R8、(CR9R10)tNR7SO2NR7R8、O(CR9R10)tNR7R8、C(O)R7、C(O)(CR9R10)tOR8、C(O)(CR9R10)tNR7R8、C(O)(CR9R10)tSR8、C(O)(CR9R10)tS(O)rR8、CO2R8、CO2(CR9R10)tCONR7R8、OC(O)R7、CN、C(O)NR7R8、NR7C(O)R8、OC(O)NR7R8、NR7C(O)OR8、NR7C(O)NR7R8、CR7(N−OR8)、CHF2、CF3、OCHF2、OCF3、アリール、アリール−C1〜4アルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアリール−C1〜4アルキルから独立して選択される少なくとも1つの置換基で置換されている、請求項13記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R3が、水素である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- R4が、水素である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
- 下記:
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−エチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(2−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)エチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(1−((9H−プリン−6−イル)アミノ)プロピル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−クロロ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−3−メチル−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
7−(((9H−プリン−6−イル)アミノ)(シクロプロピル)メチル)−6−(3−フルオロフェニル)−3−メチル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−5−オン、
2−アミノ−4−メチル−6−((1−(3−メチル−5−オキソ−6−フェニル−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−5−カルボニトリル、
2−アミノ−4−((1−(3−クロロ−6−(3−フルオロフェニル)−5−オキソ−5H−チアゾロ[3,2−a]ピリジン−7−イル)エチル)アミノ)−6−メチルピリミジン−5−カルボニトリル
から選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物。
- ホスホイノシチド 3−キナーゼをモデュレーションするための、請求項20記載の医薬組成物。
- ホスホイノシチド 3−キナーゼの阻害に応答する状態を治療し、緩和し、又は予防するための、請求項20記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害を処置するための、請求項20記載の医薬組成物。
- 第2の治療剤を更に含む、請求項22又は23記載の医薬組成物。
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