CN103232444A - 萘酚喹衍生物及其制备和其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的萘酚喹衍生物及其制备和其应用。该类萘酚喹衍生物的结构为如下式I、式II、式III或式IV任一所示:,其中,其中,R1选自含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基,或者吗啉乙基中的任意一种;R2选自烷基取代、羟基取代或者芳香基取代的六元含氮杂环基,或者是含烷氧基、羟基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基氨基,或者吗啉乙基氨基中的任意一种。本发明的萘酚喹衍生物可用于防治疟疾,部分化合物可取得很好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的萘酚喹衍生物及其制备和其应用。
背景技术
疟疾依然是世界上分布最广的疾病,威胁着在广大的热带和亚热带地区生活的人们,其高致病性加上恶性疟原虫的多重抗药性,成为人们重新重视抗疟药研究的动力。
氯喹曾是抗疟史上一个非常重要的药物,其抗药性在世界范围内蔓延后,美国在二战后进行了大量的筛选实验,得到另一个4-氨基喹啉类药物阿莫地喹(AQ)作为氯喹的替代药物。
磷酸萘酚喹(NQ)亦是在此理念下开发的药物,是本实验室所研制的I类抗疟新药,与氯喹同属于4-氨基喹啉类抗疟药,其与青蒿素组成的复方药物“复方磷酸萘酚喹片”是目前国际上唯一一个上市的具有一次服药就可以达到治愈目的复方抗疟药。然而,过长的半衰期会导致原虫易对其产生抗性,对磷酸萘酚喹抗性机制的研究表明,其抗性机制可能与氯喹相似,表现为恶性疟原虫的CRT基因突变阻止氯喹在食物泡中的富集,从而影响其抗疟效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类萘酚喹衍生物。
本发明提供的其中一类萘酚喹衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中,R1选自含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基,或者吗啉乙基中的任意一种。
具体的,所述R1选自下述基团中的任意一种:
本发明提供的又一类萘酚喹衍生物为式II所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中,R2选自如下基团中的任一种:含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基氨基;吗啉乙基氨基;烷基取代、羟基取代或者芳香基取代的六元含氮杂环基。
具体的,所述烷基取代、羟基取代或者芳香基取代的六元含氮杂环基中,所述六元含氮杂环基具体为哌嗪基或哌啶基。
具体的,所述R2选自下述基团中的任意一种:
本发明提供的又一类萘酚喹衍生物为式III所示化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供的再一类萘酚喹衍生物为式IV所示化合物或其药学上可接受的盐。。
具体的,所述式I、式II、式III、式IV药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、甲酸盐或马来酸盐中的任意一种。
本发明的另一个目的是提供所述萘酚喹衍生物的制备方法。
所述式I、式III化合物的制备方法,包括下述步骤:将式V所示化合物、甲醛水溶液与式VI化合物在溶剂中进行回流反应即得;
式VI中,R3选自含有羟基或者烷氧基的3-11个碳原子的直链或者支链烷基,或者吗啉乙基中的任意一种。
具体的,所述式VI中,R3选自下述基团中的任意一种:
所述式II化合物的制备方法,包括下述步骤:将式V所示化合物、甲醛水溶液与六元含氮杂环化合物在溶剂中进行回流反应即得,其中六元含氮杂环化合物选自烷基取代、羟基取代,或芳香基取代了的六元含氮杂环化合物中的任意一种。
所述烷基取代、羟基取代,或芳香基取代了的六元含氮杂环化合物中,所述六元含氮杂环化合物具体为哌嗪基或哌啶基。
所述六元含氮杂环化合物为以下化合物中任意一种:
具体的,所述化合物式V与化合物式VI或六元含氮杂环化合物的摩尔比为1∶1-2.4。
具体的,所述溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
具体的,所述混合溶剂中乙醇和水的体积比为85-100∶15-0,但水不为0。
具体的,所述反应的温度为60-90℃;
具体的,所述反应的时间为10-120小时。
所述式II化合物的另一种制备方法,包括下述步骤:将式I所示化合物与有机酸或无机酸在溶剂中反应即得。
具体的,所述有机酸或无机酸为磷酸。
具体的,所述反应溶剂为乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷或DMSO。
具体的,反应完毕后还需用碱中和。
具体的,所述碱为NaHCO3。
所述式VI化合物的制备方法,包括下述步骤:将式VII化合物与式VIII化合物在溶剂中进行回流反应即得;
具体的,所述溶剂为乙醇与水的混合溶剂。
具体的,所述混合溶剂中乙醇和水的体积比为1∶1。
具体的,所述反应的温度为60-90℃
具体的,所述反应时间为0.5小时。
具体的,所述式VII化合物为盐酸盐的形式。
具体的,所述式VII化合物的盐酸盐与式VIII化合物的摩尔比为1.125∶1。
本发明的还一个目的是提供式I、式II、式III、式IV所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疟疾药物中的应用。
本发明的还一个目的是提供一种预防和/或治疗疟疾的药物,其活性成分为式I、式II、式III、式IV所述化合物。
实验证明,本发明的化合物能够有效抑制疟原虫在体内的增长,能够用于治疗疟疾,具有重要应用前景。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1、本发明制备得到的萘酚喹衍生物
本发明制备得到的萘酚喹衍生物的化学结构式、名称及在本发明的编号见表1。
表1
实施例2、3-异丙氧基丙基-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-3,4,7,8,9,10-六氢化-二氢-萘并[2,1-e][1,3]噁嗪(编号4)的制备
将3-异丙氧基丙胺0.92g(7.4mmol)加入至20ml无水乙醇,加入甲醛水溶液(37%)4ml(49.4mmol),加热溶解,搅拌30min后,用40ml无水乙醇将式V所示化合物4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-α-萘酚(该化合物的制备方法见CN102229564A)1.00g(3.1mmol)加热溶解,逐滴加入上述反应液中,加热回流,温度为85-90℃。薄层监测反应,展开剂为:乙酸乙酯∶二氯甲烷∶三乙胺=3∶3∶1(体积比)。约24h后结束反应,反应液于40℃,-0.08~0.1MPa减压蒸馏,用乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂柱层析分离,梯度洗脱,柱层析使用200~300目层析用硅胶,得黄色粉末0.40g(0.86mmol),即为目标化合物,产率27.9%。
实施例3、2-异丙氧基乙氨基亚甲基-4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5,6,7,8-四氢-α-萘酚(编号14)的制备
将3-异丙氧基丙基-6-(7-氯-4-喹啉氨基)-3,4,7,8,9,10-六氢化-二氢-萘并[2,1-e][1,3]噁嗪(编号4)0.21g(0.5mmol)加入至20ml无水乙醇,搅拌溶解后加入10%的磷酸乙醇溶液(10ml浓磷酸∶90ml无水乙醇,)溶液至沉淀不再析出,搅拌约2h,过滤后取固相,用少量乙醇洗涤,将产物溶于水中,加入NaHCO3溶液搅拌2h后用乙酸乙酯萃取,取有机层干燥除去溶剂,得淡黄色固体0.09g(0.2mmol),即为目标化合物,产率44%。
实施例4、4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-甲氧基酚(编号25)的制备
式VII所示化合物的制备:取2.64g(13.5mmol)对氨基苯磺酸钠溶于12ml水中,加入1.02g(14.8mmol)亚硝酸钠,于0-5℃滴加4.5ml浓盐酸后继续搅拌30分钟,制成重氮盐溶液。取愈创木酚1.73g(14.2mmol),溶于20ml17.4%NaOH溶液中,于0-5℃滴加重氮盐溶液后,维持温度搅拌30min。加热反应液,当温度升至50-60℃时,迅速加入连二亚硫酸钠6.44g(33.1mmol),加热至反应液变色并生成黄白色沉淀时停止加热,室温下搅拌2小时。过滤,用1%的连二亚硫酸钠溶液洗涤两次,将固体迅速置于由氯化亚锡1g,蒸馏水80ml和工业盐酸20ml配置的溶液(取5ml)中,滤液置于50ml烧瓶中,搅拌加入工业盐酸2ml,搅拌加热至70℃,将反应液降至15℃以下,重结晶得簇状结晶0.33g(1.88mmol),即得式VII所示化合物的盐酸盐。
4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-甲氧基酚(编号25)的制备:将上述式VII所示化合物的盐酸盐溶于10ml水中,将4,7-二氯喹啉即式VIII所示化合物0.33g(1.68mmol)溶于10ml无水乙醇中,加入至上述反应液中,加热回流半小时后,回流温度为60-90℃,趁热过滤得黄色固体0.37g(1.23mmol)即为目标化合物。所得化合物的产率见表2。
实施例5、表1所示其它萘酚喹衍生物的制备
表1中编号1-3、5-10和19-24的化合物的制备方法与实施例2相同,只需将3-异丙氧基丙胺分别替换成如下:丙胺(编号1)、甲氧基乙胺(编号2)、甲氧基丙胺(编号3)、丁氧基丙胺(编号5)、3-异辛氧基丙胺(编号6)、2-吗啉基乙胺(编号7)、5-氨基戊醇(编号8)、4-氨基丁醇(编号9)、3-氨基丙醇(编号10),3,5-二甲基哌嗪(编号19)、2-甲基哌啶(编号20)、3,5-二甲基哌啶(编号21)、4-羟基哌啶(编号22)、1-(2-吡啶)哌嗪(编号23)、苯基哌嗪(编号24)。各种原料的摩尔数与实施例2相同。所得化合物的产率见表2。
表1中编号11-13和15-18的化合物的制备方法与实施例3相同,只需将编号为4的化合物替换成编号为1-3或编号为5-8所示化合物即可。原料配比都相同。所得化合物的产率见表2
实施例6、实施例2-5所制备萘酚喹衍生物的产率、理化参数测定和化学结构鉴定
测定实施例2-5所制备化合物的熔点、1H-NMR和质谱,其理化参数见表2。表2中编号所代表的化合物与表1中编号对应的化合物一致。
表2
对比例1、磷酸萘酚喹(4-(7-氯-4-喹啉氨基)-2-特丁氨甲基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚二磷酸盐)
实施例7、编号1-25所示化合物的药效学试验
药效学试验采用了国际通用的4日抑制实验法。
试验动物采用瑞士种昆明远交系小鼠,雌性,体重18-22g,动物房温度20±2℃,相对湿度60-70%。
虫株采用伯氏疟原虫K173株(参考文献:伯氏疟原虫青蒿素抗性相关的消减cDNA文库构建贝祝春、王京燕,中国寄生虫学与寄生虫病杂志,Jun.2004,Vol.22,No.3:139-143),从中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所获得。
药物配制:药物称重后,以0.5%的羧甲基纤维素钠溶液制成不同浓度(0.125,0.25,0.5,1.0,2.0mg/ml)的水悬液,每只小鼠按体重0.01ml/g给药。
试验方法为,接种日为D0,每只小鼠腹腔接种伯氏疟原虫K173株107个,接种2h后,灌胃给药,连续给药4天(D0-D3),D4天取血,涂血片计数疟原虫寄生率,采用数据统计分析软件R的drc(剂量-反应曲线分析)程序包中的3参数log-logistic回归对数据进行分析计算药物的ED50值。
按上述方法,分别测定实施例2-6所制备萘酚喹衍生物和对比例1的药效学,测定结果见表3。表3中编号所代表的化合物与表1中编号对应的化合物一致。
表3
编号 | 伯氏鼠疟筛选结果ED50(mg/kg) |
1 | >2 |
2 | 0.83 |
3 | >2 |
4 | >2 |
5 | 1.45 |
6 | >2 |
7 | >2 |
8 | 1.1 |
9 | 0.76 |
10 | 3.08 |
11 | 0.43 |
12 | 1.60 |
13 | 0.75 |
14 | 1.39 |
15 | 0.95 |
16 | >2 |
17 | 1.87 |
18 | 1.0 |
19 | 1.92 |
20 | 0.38 |
21 | >2 |
22 | >2 |
23 | >2 |
24 | 1.34 |
25 | >2 |
对比例1 | 0.50 |
以上实验结果说明,本发明的化合物能够有效抑制疟原虫在动物体内的增长,能够用于治疗疟疾,具有重要应用前景。
Claims (10)
6.根据权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述药学上可接受的盐选自磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、甲酸盐或马来酸盐中的任意一种。
10.权利要求1-7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗疟疾药物中的应用;或一种预防和/或治疗疟疾的药物,其活性成分为权利要求1-7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant |