CN112409254A - 一种磷酸萘酚喹的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备方法，其特征在于：采用对氨基苯酚式Ⅵ与1,4‑二取代丁烷式Ⅴ反应得4‑氨基‑5,6,7,8‑四氢‑1‑萘酚式Ⅳ，式Ⅳ与4，7‑二氯喹啉式Ⅶ反应得4‑（7‑氯‑4‑喹啉氨基）‑5，6，7，8‑四氢‑1‑萘酚式Ⅲ，式Ⅲ与甲醛、叔丁胺反应得萘酚喹碱式Ⅱ，式Ⅱ与磷酸成盐得磷酸萘酚喹式Ⅰ。本发明公开的工艺路线，原料简单易得，收率高，污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及磷酸萘酚喹的制备方法。
背景技术
磷酸萘酚喹式Ⅰ是中国军事医学科学院研制的I类抗疟新药，与氯喹、阿莫地喹同属4-氨基喹啉类抗疟药，磷酸萘酚喹具有很高的抗疟活性，药效持久，消除半衰期长达255h以上。磷酸萘酚喹临床用药疗程短、依从性好，其与青蒿素组成的复方药物“复方磷酸萘酚喹片”是目前国际上唯一一个上市的具有一次服药就可以达到治愈目的的复方抗疟药。
CN1093356、CN105085505公开的制备方法，以1-萘酚为起始原料，经铝镍合金还原得到5,6,7,8-四氢-1-萘酚，5,6,7,8-四氢-1-萘酚和对氨基苯磺酸钠发生重氮化反应、再经连二硫酸钠还原，得到4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚，4-氨基-5，6，7，8-四氢-1-萘酚与4，7-二氯喹啉反应制得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚，再与叔丁胺、甲醛发生曼尼希反应，得到萘酚喹碱，最后与磷酸成盐，得到磷酸萘酚喹。该合成路线使用铝镍合金做还原剂，合金用量大，反应转化率低，重氮化反应容易引发安全事故，不利于生产。因此，开发一种安全、污染小、收率高的磷酸萘酚喹的生产工艺是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备方法，其特征在于：
对氨基苯酚式Ⅵ与1,4-二取代丁烷式式Ⅴ，在路易斯酸催化下经烷基化反应得4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ，式Ⅳ与4，7-二氯喹啉式Ⅶ反应得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚式Ⅲ，式Ⅲ与甲醛、叔丁胺反应得萘酚喹碱式Ⅱ，式Ⅱ与磷酸成盐得到磷酸萘酚喹式Ⅰ；
步骤(1)：
步骤(2)：
步骤(3)：
步骤(4)：
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于式Ⅴ所示的1,4-二取代丁烷，X、Y分别取自氯、溴、碘。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于烷基化反应使用的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁。
4、根据权利要求3所述的方法，其特征在于烷基化反应使用的路易斯酸催化剂用量为底物摩尔用量的10％～120％。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于烷基化反应过程中使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷。
本发明公开的技术路线，原料简单易得，避免了大量铝镍合金的使用，反应过程中不产生氢气、不涉及重氮化反应，解决了工艺安全性问题；转化率高，环境污染小，适于工业化生产。
具体实施例
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。应当理解，优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚54.6g，加入327.6g二氯甲烷搅拌，冷却至0℃～5℃，分批加入20g无水三氯化铝，缓慢滴加63.5g1,4-二氯丁烷，滴加完毕，升温至25℃～35℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入50％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品75.6g，含量89.5％，收率82.9％。
实施例2 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚54.6g，加入327.6g二氯甲烷搅拌，冰水冷却至0℃～5℃，分批加入30g无水三氯化铝，缓慢滴加108.0g1,4-二溴丁烷，滴加完毕，升温至25℃～35℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入50％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品79.2g，含量87.5％，收率84.9％。
实施例3 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚54.6g，加入382.2g二氯甲烷搅拌，冰水冷却至0℃～5℃，分批加入97.3g无水三氯化铁，缓慢滴加63.5g1,4-二氯丁烷，滴加完毕，升温至25℃～35℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入50％氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品65.9g，含量77.8％，收率62.8％。
实施例4 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚54.6g，加入420.7g三氯甲烷搅拌，冰水冷却至0℃～5℃，分批加入97.3g无水三氯化铁，缓慢滴加85.7g1-氯-4-溴丁烷，滴加完毕，升温至40℃～50℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品74.3g，含量82.2％，收率74.7％。
实施例5 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚式54.6g，加入546g二氯甲烷搅拌，冰水冷却至0℃～5℃，分批加入80.0g无水三氯化铝，缓慢滴加120.2g1-碘-4-氯丁烷，滴加完毕，升温至25℃～35℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入稀氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品85.4g，含量88.3％，收率92.4％。
实施例6 4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ的制备
1L反应瓶中加入对氨基苯酚54.6g，加入491.4g二氯甲烷搅拌，冷却至0℃～5℃，加入6.7g无水三氯化铝，缓慢滴加108.0g1,4-二溴丁烷，滴加完毕，升温至25℃～35℃反应，TLC跟踪反应进行，反应完全，将反应液倒入冰水中，加入稀氢氧化钠水溶液，调节pH至8～9，分层，有机层用水洗涤数次，减压除去溶剂，得到产品71.4g，含量78.5％，收率68.7％。
实施例7 4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚式Ⅲ的制备
1L反应瓶中加入4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚81.6g，加入490g 95％乙醇搅拌，99g 4，7-二氯喹啉，碳酸钠106g，回流反应数小时，HPLC监控反应进行，至反应不再进行，减压蒸出乙醇，水洗、乙醇洗涤、烘干，得产品147.4g，含量92.4％，收率84％。
实施例8 4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚式Ⅲ的制备
1L反应瓶中加入4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚81.6g，加入490g95％乙醇搅拌，118.8g4，7-二氯喹啉，碳酸钠68.9g，回流反应数小时，HPLC监控反应进行，至反应不再进行，减压蒸出乙醇，水洗、乙醇洗涤、烘干，得到产品159.6g，含量95.1％，收率93.5％。
实施例9 4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚式Ⅲ的制备
1L反应瓶中加入4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚81.6g，加入490g甲醇搅拌，99g 4，7-二氯喹啉，碳酸钠106g，回流反应数小时，HPLC监控反应进行，反应完毕，减压蒸出甲醇，水洗、甲醇洗涤、烘干，得到产品146g，含量88.6％，收率79.7％。
实施例10 萘酚喹碱式Ⅱ的制备
反应瓶中加入4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚130g，420g乙醇搅拌，加入30g叔丁胺、33.8g甲醛水溶液，浓盐酸40g，回流反应6～8小时，TLC跟踪反应，反应完毕降温至0℃～5℃过滤，滤饼水洗，烘干，得萘酚喹碱128g，含量93.5％，收率73％。
实施例11 萘酚喹碱式Ⅱ的制备
反应瓶中加入4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚130g，420g乙醇搅拌，加入43.9g叔丁胺、48.6g甲醛水溶液，浓盐酸65g，回流反应，TLC跟踪反应，反应完毕降温至0℃～5℃过滤，滤饼洗涤，烘干，得萘酚喹碱151.5g，含量95.7％，收率88.4％。
实施例12 萘酚喹碱式Ⅱ的制备
反应瓶中加入4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚130g，780g乙醇搅拌，加入36.6g叔丁胺、42.9g甲醛水溶液，浓盐酸50g，回流反应，TLC跟踪反应，反应完毕降温至20℃～25℃过滤，滤饼洗涤，烘干，得萘酚喹碱140.4g，含量96.5％，收率82.6％。
实施例13 磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备
反应瓶中加入123g萘酚喹碱，加入615g 95％乙醇搅拌，加入492g水，升温至回流，取86g85％磷酸溶于86g水中，得到磷酸水溶液，滴加到反应瓶中，滴加完毕回流1小时，缓慢降温至0℃左右，过滤，滤饼用水和95％乙醇洗涤、干燥，得终产品磷酸萘酚喹171.4g，含量98.6％，收率93％。
实施例14 磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备
反应瓶中加入123g萘酚喹碱，加入861g 95％乙醇搅拌，加入492g水，升温至回流，取86g 85％磷酸溶于86g水中，得到磷酸水溶液，滴加到反应瓶中，滴加完毕回流1小时，缓慢降温至20℃～25℃，过滤，滤饼用水和95％乙醇洗涤、干燥，得终产品磷酸萘酚喹164.2g，含量99.3％，收率89.7％。
实施例15 磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备
反应瓶中加入123g萘酚喹碱，加入615g 95％乙醇搅拌，加入492g水，升温至回流，取121g 85％磷酸，溶于121g水中，得到磷酸水溶液，滴加到反应瓶中，滴加完毕回流1小时，缓慢降温至0℃左右，过滤，滤饼用水和95％乙醇洗涤、干燥，得终产品磷酸萘酚喹160.1g，含量99％，收率87.2％。
Claims (5)
1.一种磷酸萘酚喹式Ⅰ的制备方法，其特征在于：
对氨基苯酚式Ⅵ与1,4-二取代丁烷式Ⅴ，在路易斯酸催化下经烷基化反应得4-氨基-5,6,7,8-四氢-1-萘酚式Ⅳ，式Ⅳ与4，7-二氯喹啉式Ⅶ反应得4-(7-氯-4-喹啉氨基)-5，6，7，8-四氢-1-萘酚式Ⅲ，式Ⅲ与甲醛、叔丁胺反应得萘酚喹碱式Ⅱ，式Ⅱ与磷酸成盐得到磷酸萘酚喹式Ⅰ；
步骤(1)：
步骤(2)：
步骤(3)：
步骤(4)：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式Ⅴ所示的1,4-二取代丁烷，X、Y分别取自氯、溴、碘。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于烷基化反应使用的路易斯酸催化剂为无水三氯化铝、无水三氯化铁。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于烷基化反应使用的路易斯酸催化剂用量为底物摩尔用量的10％～120％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于烷基化反应过程中使用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1093356A (zh) * | 1993-04-06 | 1994-10-12 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹盐类的制备方法 |
| CN1097422A (zh) * | 1993-04-06 | 1995-01-18 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 3-N-烷基-3，4-二氢-2H-4-取代杂芳氨基-7，8，9，10(7，10)-四(二)氢萘并-(2，1-e)-(1，3)噁嗪衍生物 |
| US7655699B1 (en) * | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| CN102229564A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-11-02 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 4-（7-氯-4氨基喹啉）-5、6、7、8-四氢-α-萘酚衍生物及其制备方法与应用 |
| CN103232444A (zh) * | 2013-04-18 | 2013-08-07 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹衍生物及其制备和其应用 |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7655699B1 (en) * | 1992-04-22 | 2010-02-02 | Eisai Inc. | Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors |
| CN1093356A (zh) * | 1993-04-06 | 1994-10-12 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹盐类的制备方法 |
| CN1097422A (zh) * | 1993-04-06 | 1995-01-18 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 3-N-烷基-3，4-二氢-2H-4-取代杂芳氨基-7，8，9，10(7，10)-四(二)氢萘并-(2，1-e)-(1，3)噁嗪衍生物 |
| CN102229564A (zh) * | 2011-04-21 | 2011-11-02 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 4-（7-氯-4氨基喹啉）-5、6、7、8-四氢-α-萘酚衍生物及其制备方法与应用 |
| CN103232444A (zh) * | 2013-04-18 | 2013-08-07 | 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 | 萘酚喹衍生物及其制备和其应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 吴旦 等主编: "《从化学角度看世界》", 31 October 2005, 化学工业出版社, pages: 202 * |
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