CN100376559C - 塞克硝唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种塞克硝唑[1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的制备方法，属化学制药技术领域，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH，并冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品；反应温度可为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时；2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩尔比可为1∶3.25～5.30。本发明与现有技术相比，反应步骤仅一步，缩短了生产周期，简化了操作，反应总收率从文献报道的50%以下提高到56～60%，且减少了原材料的大量使用，能有效降低生产成本，提高生产上的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种塞克硝唑[1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑]的制备方法，属化学制药技术领域。
背景技术
塞克硝唑具有如通式I所示的结构，是5-硝基咪唑类高效的抗阿米巴及抗滴虫药物。临床用于治疗各种急慢性肝肠阿米巴病及尿道、女性阴道、男性前列腺等滴虫病，亦用于贾第虫病及人体各部位厌氧菌感染的治疗。
通式I
关于塞克硝唑的制备方法，目前文献报道大致有以下几种：
1、Rhone-poulec S.A报道(法国专利1427627和法国专利M3270)将2-甲基-5-硝基咪唑(1mol)溶解于85％的甲酸(7.88份)中，冷却至-14℃，滴加环氧丙烷(5mol)，反应后减压蒸除甲酸，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，调pH得到粗品，甲苯精制后得纯品塞克硝唑，收率47.94％。
2、德国专利2107423，英国专利1278758报道将2-甲基咪唑、氯丙酮、无水碳酸钾悬浮于丙酮中，经硝化、硼氢化钠还原得产品，总收率3.62％。
3、英国专利1278757，1278758报道用2-甲基咪唑和环氧丙烷反应，以乙醇为溶剂，制得中间体1-(2-羟基丙基)-2-甲基咪唑；再经乙酰氯乙酰化保护羟基、硝化、水解去保护得到产品，总收率6.25％。
4、WO9113877报道将1-乙酸基甲基-2-甲基-4-硝基咪唑溶解于二氯甲烷中，加发烟硫酸和环氧丙烷于20℃反应得到产品，收率14.5％。
5、In188550和CN1442410A报道将2-甲基-5-硝基咪唑(1.5748mol)和环氧丙烷(2.75mol)用无水三氯化铝(3.0mol)催化，以无水乙酸乙酯为溶剂，反应后倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，碱化后用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取液用水结晶得到产品，收率48.4％。
以上几种塞克硝唑的制备方法存在的缺点是：
①方法1所用的大量腐蚀性强，有毒的甲酸，操作要求高，减压回收处理的后序问题较多。
②方法2使用昂贵的硼氢化钠和氯丙酮，并且步骤长，收率低3.62％；方法3也是收率低6.25％，难以实现工业化。
③方法4用到腐蚀性强的发烟硫酸，操作危险，并且步骤长，收率低14.5％。
④方法5条件需无水，对操作和设备要求高，工业化实现困难。反应液碱化后须用大量乙酸乙酯萃取，而回收的乙酸乙酯因含水量高无法回用。
⑤以上用到环氧丙烷的方法中，所用到的环氧丙烷沸点很低(33.9℃)，易挥发，不易操作，而且比较危险。
发明内容
本发明的目的是提供一种能有效降低生产成本，简化操作，提高收率及产品质量的塞克硝唑的制备方法。
本发明为塞克硝唑的制备方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，其特征在于以过量的1-氯-2-丙醇为溶剂，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH，并冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品。
所述的酸性气体可为氯化氢气体。
所述的反应温度可为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时。
所述的稀碱液可为1mol/L的氢氧化钠溶液或1mol/L的氢氧化钾溶液。
所述的两次调节pH操作中，其中第一次可为调节至3～4，第二次可为调节至10。
所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩尔比可为1∶3.25～5.30。
所述的塞克硝唑粗品可用水重结晶得到塞克硝唑纯品。
本发明与现有技术相比，具有以下突出优点和积极效果：
1、反应步骤仅一步，缩短了生产周期，简化了操作；反应总收率从文献报道的50％以下提高到56～60％。
2、与现有技术相比，减少了原材料的大量使用，并且用过量的1-氯-2-丙醇充当溶剂，反应不必再加其他溶剂，后处理也无须用大量有机溶剂萃取；未反应的2-甲基-5-硝基咪唑经过洗涤后可回收重复套用。
3、1-氯-2-丙醇沸点相对较高(126℃)，提高了生产上的安全性。
4、塞克硝唑粗品用水重结晶得到塞克硝唑纯品，简单经济，避免了用甲苯等有机溶剂重结晶后的溶剂残留问题。
具体实施方式
本发明的具体实施方式将在以下实施例中进行详细描述，但以下实施不应解释为限定本发明的范围。
实施例1：
将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和340.5ml(4.0mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至93℃并保温6.5小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇269.5g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为43.8g(可回收套用)。
向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品107.5g，收率58.1％，含量99.3％。
实施例2：
将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和447.0ml(5.25mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至90℃并保温6小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇363.7g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为44.6g(可回收套用)。
向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品109.3g，收率59.1％，含量99.53％。
实施例3：
将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和293.7ml(3.45mol)1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至88℃并保温7小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇224.6g，经无水氯化钙干燥后可回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为45.9g(可回收套用)。
向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品104.9g，收率56.7％，含量99.45％。
实施例4：
将63.5g回收的2-甲基-5-硝基咪唑和63.5g新的2-甲基-5-硝基咪唑投入到1000ml的三口瓶，加入340.5ml1-氯-2-丙醇，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至90℃并保温7小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇283.0g。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为47.7g(可再回收套用)。
向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品103.8g，收率56.1％，含量99.25％。
实施例5：
将127.0g(1.0mol)的2-甲基-5-硝基咪唑和370.3ml(4.35mol)回收的1-氯-2-丙醇加入到1000ml的三口瓶，室温搅拌，通入干燥的氯化氢气体至固体全部溶解为止。加热至92℃并保温7.5小时。减压蒸出1-氯-2-丙醇298.2g，经无水氯化钙干燥后可再回收套用。向剩余物中加入1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至3～4，并冷却至0℃。过滤，水洗，回收2-甲基-5-硝基咪唑，烘干后为45.3g(可回收套用)。
向上述滤液中继续加1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝10，析出固体，过滤得塞克硝唑粗品。粗品用水重结晶得到纯品104.0g，收率56.2％，含量99.55％。
Claims (7)
1.一种塞克硝唑的制备方法，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，其特征在于以过量的1-氯-2-丙醇为溶剂，通入干燥的酸性气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH，并冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品。
2.按权利要求1所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述的酸性气体为氯化氢气体。
3.按权利要求1所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述的反应温度为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时。
4.按权利要求1所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述的稀碱液为1mol/L的氢氧化钠溶液或1mol/L的氢氧化钾溶液。
5.按权利要求1或4所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述的两次调节pH操作中，其中第一次为调节至3～4，第二次为调节至10。
6.按权利要求1所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇的摩尔比为1∶3.25～5.30。
7.按权利要求1所述的塞克硝唑的制备方法，其特征在于所述的塞克硝唑粗品用水重结晶得到塞克硝唑纯品。
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