CN102993038A - 一种盐酸伊托必利的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种胃肠动力原料药盐酸伊托必利的制备方法，属于医药领域。本发明提供了一种以廉价的N，N-二甲氨基乙醇为起始原料，经过成醚反应得到中间体(VII)和一步还原氨化得到苄胺产物(IX)，再与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应再成盐酸盐得到盐酸伊托必利的方法。所用原材料价格便宜，反应条件温和，降低了盐酸伊托必利的制备成本。
Description
技术领域：
本发明涉及一种胃肠动力原料药盐酸伊托必利的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
盐酸伊托必利，是一种胃肠促动力药，适用于功能性消化不良引发的各种症状，如：上腹不适，餐后饱胀，食欲不振，恶心，呕吐等。与前一代西沙必利相比，没有外周神经毒性。是临床上广泛应用的药物。该药由日本北陆制药株式会社首家研发。现有盐酸伊托必利的合成路线有以下两种方法：
(一)酰胺法：美国专利申请US2009177008、和国际专利申请WO200774386公开了本方法。
具体路线如下：
该办法以3，4-二甲氧基苯甲酰氯(I)和对羟基苄胺(II)为起始原料，先制备成酰胺中间体(III)，再与N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐(IV)进行反应得到伊托必利。
该路线的不足：一是3，4-二甲氧基苯甲酰氯(I)和对羟基苄胺(II)在碱性条件反应时，生成酰胺产物的同时产生大量酯基副产物，影响这步产品的收率，且大量酯基副产物的存在加大了除去杂质的难度；二是第二步所用的原料N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐(IV)和对羟基苄胺的价格昂贵，且不易购买到。
(二)酚醚法
国际专利WO2006051079和中国专利CN1706815公开了本方法。该办法先用N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐(IV)和对羟基苯甲醛反应，生成醚中间体(VII)，再成肟(VIII)，经高压(50大气压)加氢还原得到苄胺产物(IX)，最后与对3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得到伊托必利。此方法反应仍然需用到价格昂贵的原料N，N-二甲氨乙基氯盐酸盐(IV)，导致成本难以降低。再就还原氨化到中间体(IX)需要分两步，且催化加氢过程需要用到高压加氢设备，这样既增加了反应和后处理过程，降低了总收率。
具体路线如下：
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种成本低廉、简单易操作的盐酸伊托必利制备方法。
本发明的技术方案是：
本发明的合成路线如下：
本发明盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于：
第一步：以N，N-二甲基乙醇胺和对氟苯甲醛在碱的作用下和非质子溶剂中反应制备得到4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)。
其中，所用的碱选自无机碱或有机碱或氢化钠，优选氢化钠、叔丁醇钾。
溶剂选自为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、丙酮。
第二步：采用一锅法，将4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)在醇溶液中加入盐酸羟胺反应，TLC点板跟踪反应，待反应完全后再加入甲酸氨和催化剂Pd/C，还原得到4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)。
其中，溶剂选自甲醇、乙醇；甲酸氨与4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩尔比为1-10倍，优选摩尔比为2-4倍。
第三步：4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在非质子化溶剂中与碱的作用下反应得到伊托必利(IV)。
其中，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯；碱选自有机叔胺类，如三乙胺。
第四步：依托必利(IV)在氯化氢/醇溶液中反应得到盐酸伊托必利。其中，醇选自C1-C4的低级一元醇。
本发明提供了一种以廉价的N，N-二甲氨基乙醇和对氟苯甲醛为起始原料，经过成醚反应得到中间体(VII)，在常压下采用一锅法还原氨化中间体(VII)得式IX，式IX再与3，4-二甲氧基苯甲酰氯反应得式IV，式IV与盐酸作用得到盐酸伊托必利的方法。
本发明的有益效果是：一是所用原材料价格便宜，容易购买得到，工艺容易实现工业化，所得的终产品纯度高，最终的生产成本比以往报道的方法能大幅度地降低，降低幅度达到30％左右；二是第二步制备4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)将两步反应采用一锅法制备，且还原反应是常压反应，避免了高压反应的发生，节省了设备费用，减少了溶剂消耗，同时减少了操作工序，反应环境更加环保、友好。
具体实施方式：
实施例1、4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛的制备。
N，N-二甲基乙醇胺89g(1mol)，加入800mlDMF，再加入44g60％NaH(1.1mol)，搅拌到无气泡产生为止，再加入对氟苯甲醛124g，逐步升温到60℃反应4小时，TLC检测反应完毕，再减压回收溶剂，加入冰水1000ml，用盐酸调节PH到3左右，用甲苯萃取1次，水层再用液碱调到PH为10左右，用二氯甲烷400ml萃取两次，合并后饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状物165g，收率85.6％。
实施例2、4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛的制备。
N，N-二甲基乙醇胺200g，加入1200mlDMA，再加入277g叔丁醇钾，搅拌1小时，再加入对氟苯甲醛293g，逐步升温到80℃反应4小时，TLC检测反应完毕，再减压回收溶剂，加入冰水2500ml，用盐酸调节PH到3左右，用甲苯萃取1次，水层再用液碱调到PH为10左右，用氯仿800ml萃取两次，合并后饱和食盐水洗一次，再用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状物398g，收率91.7％。
实施例3、4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备。
4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛125g和盐酸羟胺45g，加入甲醇回流反应1小时，TLC点板中控反应完全，冷却到室温和氮气保护下，再加入甲酸氨122g和5g5％Pd/C，反应6小时后过滤回收催化剂，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷和水进行萃取，有机层浓缩得到油状物4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺103g，收率为82.4％。经HPLC检测，HPLC检测纯度96.7％。不纯化产品直接用于下一步反应。
实施例4、伊托必利的制备
将120g 4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺溶于300ml二氯甲烷中，加入70g三乙胺，冰浴下滴加含有104g3，4-二甲氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕升温到回流继续反应2小时。反应完后加入水1000ml洗涤1次，再用盐酸水溶液调节PH到3左右，取水层，水层再用液碱调到PH为10左右，用二氯甲烷500ml萃取两次，合并后饱和食盐水洗一次干燥，浓缩得淡黄色油状物，经过重结晶得到白色固体伊托必利160g，收率79.6％。HPLC检测纯度为98.6％
实施例5、盐酸伊托必利的制备
将100g伊托必利加入400ml无水乙醇加热溶解，再加入干燥的30％氯化氢-乙醇到体系PH值为3时停止，有白色结晶析出，冷却到0℃过滤，洗涤，干燥得到盐酸伊托必利白色结晶95g，收率为85.3％。异丙醇精制后得到产品89g，HPLC检测纯度99.5％。
Claims (4)
1.一种盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于：
第一步：以N，N-二甲基乙醇胺和对氟苯甲醛在碱的作用下和非质子溶剂中反应制备得到4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)，其中：所用的碱选自氢化钠、叔丁醇钾，溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、丙酮。
第二步：采用一锅法，将4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛(VII)在醇溶液中加入盐酸羟胺反应，TLC点板跟踪反应，待反应完全后再加入甲酸氨和催化剂Pd/C，常压下还原得到4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)，溶剂选自甲醇、乙醇。
第三步：4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(IX)与3，4-二甲氧基苯甲酰氯在非质子化溶剂中与碱的作用下反应得到伊托必利(IV)，其中溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯，碱选自有机叔胺类。
第四步：依托必利(IV)在氯化氢/醇溶液中反应得到盐酸伊托必利，其中，醇选自C1-C4的低级一元醇。
2.权利要求1所述盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，第二步甲酸氨与4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩尔比为1-10倍。
3.权利要求1所述盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，第二步甲酸氨与4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲醛的投料摩尔比为2-4倍。
4.权利要求1所述盐酸伊托必利的制备方法，其特征在于，第三步所述有机碱选自三乙胺。
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