CN111471017B - 利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用有机小分子催化制备5‑硝基咪唑类药物的工艺，包括如下步骤：1）将2‑甲基‑5‑硝基咪唑、溶剂、催化剂搅拌混合均匀，催化剂选择为1‑（3,5‑二三氟甲基苯基）‑3‑（2‑二甲氨基‑环己基）‑硫脲，2）向步骤1）反应体系中加入环氧氯丙烷或环氧丙烷，反应，得到5‑硝基咪唑类药物。采用本发明的合成工艺制备5‑硝基咪唑类药物，催化剂使用量小，催化活性高，反应选择性高，收率高，催化剂容易循环套用，绿色环保。

Description

利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，特别涉及一种利用双功能有机小分子作为催化剂催化合成5-硝基咪唑类药物的工艺。
背景技术
5-硝基咪唑类药物具有明显的抗菌活性，还可以抗结核、抗寄生虫、抗病毒及用于抗肿瘤的增敏剂，目前已有很多的药物用于临床。5-硝基咪唑类抗菌药主要品种有甲硝唑、地美硝唑、洛硝唑、替硝唑、奥硝唑和塞克硝唑等。其中甲硝唑、替硝唑、奥硝唑分别是用于临床的第一、二、三代抗厌氧菌药物。塞克硝唑是新开发的5-硝基咪唑类抗菌药。
奥硝唑和塞克硝唑，具有高效的抗厌氧菌、抗滴虫及抗阿米巴虫的活性作用，与传统的硝基咪唑类药物如甲硝唑、替硝唑等相比，具有更广泛的适应症，作用活性较强，而且药物的副作用小，半衰期长，药效持久。目前，奥硝唑在预防厌氧菌感染和治疗阿米巴虫病、滴虫病、多种阴道炎症等方面已成为许多国家的首选药物，市场需求量大。
奥硝唑的合成主要有以下合成路线：
1、用2-甲基-5-硝基咪唑和二（3-氯-羟丙基）硫酸酯反应，在浓盐酸作用下开环得到奥硝唑。
Figure 420773DEST_PATH_IMAGE001
这种合成方法的缺陷在于中间体（3-氯-2-羟丙基）硫酸酯难以得到、合成需要用到危险性和腐蚀性很高的硫酰氯，且这个硫酸酯不稳定，制备过程存在一定的危险性，另外，该方法需要三步合成，制备周期长，总收率低。
2、用2-甲基-5硝基咪唑和环氧氯丙烷在甲酸溶液（大大过量）中反应，粗品用甲苯精制，以42%的收率得到奥硝唑。
Figure 457999DEST_PATH_IMAGE002
该方法收率低，只有42%，反应时间长达72小时，且需要使用大量、腐蚀性强的甲酸，对设备腐蚀性强，较难回收套用，因而能耗和生产成本高，不利于工业化生产。
3、用2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷在路易斯酸AlCl3作用下反应得到奥硝唑，收率48.4%。该方法需要使用2倍当量的无水三氯化铝催化剂，淬灭后处理将会产生大量高浓度的含铝、酸性废水，环保处理非常困难，且反应收率也较低。
中国专利CN1850806A公开了以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，通入干燥的氯化氢气体使固体全部溶解，加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱调节pH，冷却至0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5-硝基咪唑，滤液再调至强碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，用水重结晶得到产品，收率56%。此方法使用过量的氯化氢气体为催化剂，对设备腐蚀性大，放大生产不方便，且反应收率也比较低。
可见，开发一种高效、绿色、区域选择性高、收率高的5-硝基咪唑类药物合成工艺非常有必要。
发明内容
本发明提供了一种利用双功能有机小分子作为催化剂催化合成5-硝基咪唑类药物的工艺，以解决传统制备5-硝基咪唑类抗菌药（奥硝唑、塞克硝唑）需要使用当量甚至大大过量强腐蚀性、三废量大且难处理的催化剂，存在反应转化率不高，三废量大且难处理的技术问题。
根据本发明的一个方面，提供一种利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，包括如下步骤：
1）将2-甲基-5-硝基咪唑、溶剂、催化剂搅拌混合均匀，其中溶剂选择为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯中任一种，催化剂选择为式I所示化合物，
Figure 877479DEST_PATH_IMAGE003
（I）
2）向步骤1）反应体系中加入环氧氯丙烷或环氧丙烷，反应，得到5-硝基咪唑类药物。
进一步地，步骤1）中，2-甲基-5-硝基咪唑：溶剂的重量比为0.1～0.3：1，优选为0.2:1，
2-甲基-5-硝基咪唑：催化剂的重量比为20～40：1，优选为30.8:1。
进一步地，步骤2）中，环氧氯丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的重量比为0.9～1.1：1，优选为1.0:1。
进一步地，步骤2）中，环氧丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的重量比为0.9～1.2：1，优选为1.1:1。
进一步地，步骤2）中，反应温度为20～35℃，反应时间为4～10h。
进一步地，步骤2）中，反应温度为25～30℃，反应时间为6～8h。
进一步地，步骤2）中，反应结束后还包括催化剂的回收套用和产品的精制，反应结束后加入水相，调节体系pH值使分层得到有机相和水相，有机相经处理得到产品，水相经处理回收催化剂。
进一步地，所述催化剂的回收套用和产品的精制的具体操作为：反应结束后先加1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水，再用1 mol/L~2 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0~5.5，静置分层得有机相和水相，取水相用1.25 mol/L~2.5 mol/L的稀碱调节pH至8~10，催化剂即从水相中析出，过滤，淋洗，烘干后即可套用；有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，药用炭脱色后减压浓缩，再经重结晶后得到产品。
本发明的有益效果：
本发明的利用双功能有机小分子作为催化剂催化合成5-硝基咪唑类药物的工艺，使用双功能有机小分子化合物（1-（3,5-二三氟甲基苯基）-3-（2-二甲氨基-环己基）-硫脲）作为反应底物的催化剂，利用其分子结构中的三级胺碱性结构单元对2-甲基-5-硝基咪唑进行活化（与2-甲基-5-硝基咪唑中1位氮上的活泼氢作用，提高1位氮亲核能力），同时利用催化剂结构中的硫脲单元上氮原子上连的氢原子与亲电试剂环氧氯丙烷或环氧丙烷中的氧原子形成双氢键六元环过渡态，从而提高了环氧氯丙烷或环氧丙烷中环氧结构单元接受亲核试剂进攻的能力，从而实现了反应的高效催化、高转化率和选择性，反应选择性高达98%，收率高达80%-85%。
采用本发明的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，催化剂使用量小，回收套用方便，避免了传统合成方法需要使用过量（1个当量以上）、腐蚀性大的催化剂（例如三氯化铝、甲酸、氯化氢气体、浓硫酸等），解决了传统合成方法对设备腐蚀性大，且三废量大、环保处理困难的技术问题。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的奥硝唑的HPLC图；
图2为本发明实施例3制备的塞克硝唑的HPLC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
本发明所用的试剂和原辅料均市售可得。
本发明提供了一种利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，包括如下步骤：
1）将2-甲基-5-硝基咪唑、溶剂、催化剂搅拌混合均匀，其中溶剂选择为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯中任一种，优选为乙酸乙酯，催化剂选择为式I所示化合物，搅拌混合优选在带搅拌装置的反应器中进行，搅拌速度优选为50 rpm~300 rpm。
Figure 353460DEST_PATH_IMAGE003
（I）
2）向步骤1）反应体系中加入环氧氯丙烷或环氧丙烷，反应，得到5-硝基咪唑类药物。5-硝基咪唑类药物为奥硝唑或塞克硝唑。
本发明反应式如下：
奥硝唑：
Figure 174785DEST_PATH_IMAGE004
塞克硝唑：
Figure 710809DEST_PATH_IMAGE005
本发明所使用的的催化剂式I所示化合物（1-（3,5-二三氟甲基苯基）-3-（2-二甲氨基-环己基）-硫脲）为双功能有机小分子化合物，利用其分子结构中的三级胺碱性结构单元对2-甲基-5-硝基咪唑进行活化（与2-甲基-5-硝基咪唑中1位氮上的活泼氢作用，提高1位氮亲核能力），同时利用催化剂结构中的硫脲单元上氮原子上连的氢原子与亲电试剂环氧氯丙烷或环氧丙烷中的氧原子形成双氢键六元环过渡态，从而提高了环氧氯丙烷或环氧丙烷中环氧结构单元接受亲核试剂进攻的能力，并且由于3,5-双（三氟甲基）苯基的空间位阻效应，2-甲基-5硝基咪唑更倾向于与位阻更小的环氧1号位碳反应，从而减少副反应的发生，提高了反应的区域选择性，从而实现了反应的高效催化、高转化率和高选择性，反应选择性高达98%，收率高达80%-85%。
催化剂与底物相互作用（活化）机理如下所示：
Figure 352006DEST_PATH_IMAGE006
Figure 366098DEST_PATH_IMAGE007
催化剂催化奥硝唑合成 催化剂催化塞克硝唑合成
采用本发明的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，催化剂催化活性高、使用量小，回收套用方便，避免了传统合成方法需要使用过量（1个当量以上）、腐蚀性大的催化剂（例如三氯化铝、甲酸、氯化氢气体、浓硫酸等），解决了传统合成方法对设备腐蚀性大，且三废量大、环保处理困难的技术问题。
本发明中，步骤1）中，2-甲基-5-硝基咪唑：溶剂的重量比为0.1～0.3：1，2-甲基-5-硝基咪唑：催化剂的重量比为20～40：1。由于本发明的工艺选用了双功能有机小分子化合物作为催化剂，相对于传统合成方法，催化剂的催化活性高，使用量减少，降低了生产成本。
本发明中，步骤2）中，环氧氯丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的重量比为0.9～1.1：1，优选为1.0:1；环氧丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的重量比为0.9～1.2：1，优选1.1:1。
本发明中，步骤2）中，反应温度为20～35℃，优选为25～30℃，反应时间为4～10h，优选为6～8h。本发明的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺在常温下（20～35℃）即可进行，能源消耗低，反应时间比较短，生产效率高。
本发明中，步骤2）中，反应结束后还包括催化剂的回收套用和产品的精制，反应结束后加入水相，调节体系pH值使分层得到有机相和水相，有机相经处理得到产品，水相经处理回收催化剂。具体操作为：反应结束后先加1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水，再用1mol/L~2 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0~5.5，静置分层得有机相和水相，取水相用1.25 mol/L~2.5 mol/L的稀碱调节pH至8~10，催化剂即从水相中析出，过滤，淋洗，烘干后即可套用；有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，药用炭脱色后减压浓缩，再经重结晶后得到产品。奥硝唑重结晶采用乙醇作溶剂，塞克硝唑重结晶采用水作溶剂。
传统合成工艺中，较多采用Lewis酸AlCl3作催化剂，其最大的问题就是催化剂不易实现循环套用，采用AlCl3催化剂，淬灭后会产生大量的高含铝盐非水，废水中和后变成氢氧化铝的沉淀，每生产一顿奥硝唑，将会产生1.8吨的氢氧化铝固废，环保处理难度非常大，本发明的催化剂通过加酸调节pH和加碱调节pH两步即可将催化剂从水相中析出，过滤烘干后即可循环套用，大大节省了催化剂的使用成本，具备绿色环保的优势。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺进行详细描述。
实施例1
向反应瓶中加入127.1 g 2-甲基-5-硝基咪唑，635.5 g乙酸乙酯，4.13 g催化剂，搅拌混合均匀，搅拌速度为50~300rpm，
向上述反应瓶中加入127.1 g环氧氯丙烷，
控制反应瓶内温度为25~30℃，搅拌反应6小时，搅拌速度为50~300rpm；
反应结束后，加入1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量（127.1g）的水后，用1 mol/L的盐酸调节pH至4.0左右，静置分层，得到有机相和水相；
水相用1.25 mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0左右，有固体析出，抽滤，固相用少量水淋洗后，烘干得催化剂，可以直接套用。
有机相经1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水洗，分层，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂后，用乙醇重结晶，烘干得奥硝唑产品。
经HPLC检测，结果如图1所述，图1为本发明实施例1制备的奥硝唑的HPLC图；由图1可知，产品纯度为99.67%；收率为85.2%。下表是图1的保留时间分析结果。
Figure 307509DEST_PATH_IMAGE008
实施例2
向反应瓶中加入127.1 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1271.0 g乙酸丁酯，6.3 g催化剂，搅拌混合均匀，搅拌速度为50~300rpm，
向上述反应瓶中加入139.0 g环氧氯丙烷，
控制反应瓶内温度为20~35℃，搅拌反应8小时，搅拌速度为50~300rpm；
反应结束后，加入1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水（127.1g）后，用2 mol/L的盐酸调节pH至5.5左右，静置分层，得水相和有机相；
水相用2.5 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，有固体析出，抽滤，固体用少量水淋洗后，烘干得催化剂，可以直接套用。
有机相经1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量（127.1g）的水洗，分层，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂后，用乙醇重结晶，烘干得到奥硝唑产品。
经HPLC检测，产品纯度为99.65%；收率为84.1%。
实施例3
向反应瓶中加入127.1 g 2-甲基-5-硝基咪唑，635.5 g乙酸乙酯，4.13 g催化剂，搅拌混合均匀，搅拌速度为50~300 rpm，
向上述反应瓶中加入115.6 g环氧丙烷，
控制反应瓶内温度为25~30℃，搅拌反应6小时，搅拌速度为50~300rpm；
反应结束后，加入1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量（127.1g）的水后，用1 mol/L的盐酸调节pH至4左右，静置分层，得有机相和水相；
水相用1.25 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH至8左右，有固体析出，抽滤，固体用少量水淋洗后，烘干得催化剂，可以直接套用。
有机相经1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量（127.1g）的水洗，分层，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂后，用纯化水重结晶，烘干得到塞克硝唑产品。
经HPLC检测，结果如图2所述，图2为本发明实施例3制备的塞克硝唑的HPLC图；由图2可知，产品纯度为99.78%；收率为80.5%。下表是图2的保留时间分析结果。
Figure 280013DEST_PATH_IMAGE009
实施例4
向反应瓶中加入127.1 g 2-甲基-5-硝基咪唑，423.7 g乙酸丁酯，3.2 g催化剂，搅拌混合均匀，搅拌速度为50~300rpm，
向上述反应瓶中加入141.2 g环氧丙烷，
控制反应瓶内温度为20~35℃，搅拌反应4小时，搅拌速度为50~300rpm；
反应结束后，加入1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量（127.1g）的水后，用2 mol/L的盐酸调节pH值至5.5左右，静置分层，得有机相和水相；
水相用2.5 mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至10左右，有固体析出，抽滤，固体用少量水淋洗后，烘干得催化剂，可以直接套用。
有机相经1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水洗，分层，再经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩溶剂后，用纯化水重结晶、烘干后得到塞克硝唑产品。
经HPLC检测，产品纯度为99.58%；收率为79.1%。
比较例1
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入三氯化铝催化剂1650 g，搅拌均匀；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45℃反应1.5小时，过滤；滤液经多次水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.5%；收率为67%。
比较例2
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入大孔树脂催化剂1650 g，搅拌均匀；
向反应体系中滴加环氧氯丙烷330 g，控制内温不超过50度;
滴完环氧氯丙烷后，保持45℃反应1.5小时，过滤；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入乙醇330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得奥硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为90.4%；收率为52%。
比较例3
向反应瓶中加入330 g 2-甲基-5-硝基咪唑，1650 g乙酸乙酯，开启搅拌后加入三氯化铝催化剂1000 g，搅拌均匀；搅拌速度为150 rpm-200 rpm；
向反应体系中滴加环氧丙烷300 g，滴加速度为3-5 ml/分钟，控制内温不超过50度；
滴完环氧丙烷后，保持40度反应1.5小时，过滤；滤液经水洗、无水硫酸钠干燥、药用炭脱色后减压脱溶；残留物中加入纯化水330克加热溶清后降温析晶后，抽滤，烘干得塞克硝唑成品。
经HPLC检测，产品纯度为99.2%；收率为60%。
以上内容是结合具体的实施方式对本申请所作的进一步详细说明，不能认定本申请的具体实施只局限于这些说明。对于本申请所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本申请的保护范围。

Claims (7)

1.一种利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1）将2-甲基-5-硝基咪唑、溶剂、催化剂搅拌混合均匀，其中溶剂选择为乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸仲丁酯中任一种，催化剂选择为式I所示化合物，
Figure 790827DEST_PATH_IMAGE001
（I）
2）向步骤1）反应体系中加入环氧氯丙烷或环氧丙烷，反应，得到5-硝基咪唑类药物，
其中，步骤1）中，2-甲基-5-硝基咪唑：催化剂的重量比为20~40:1，
步骤2）中，反应温度为20~35℃，反应时间为4~10h。
2.根据权利要求1所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
步骤1）中，2-甲基-5-硝基咪唑：溶剂的重量比为0.1~0.3:1。
3.根据权利要求1所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
步骤2）中，环氧氯丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧氯丙烷的重量比为0.9~1.1:1。
4.根据权利要求1所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
步骤2）中，环氧丙烷的加入量为：2-甲基-5-硝基咪唑与环氧丙烷的重量比为0.9~1.2:1。
5.根据权利要求1~4任一项所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
步骤2）中，反应温度为25~30℃，反应时间为6~8h。
6.根据权利要求1~4任一项所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
步骤2）中，反应结束后还包括催化剂的回收套用和产品的精制，反应结束后加入水相，调节体系pH值使分层得到有机相和水相，有机相经处理得到产品，水相经处理回收催化剂。
7.根据权利要求6所述的利用有机小分子催化制备5-硝基咪唑类药物的工艺，其特征在于，
所述催化剂的回收套用和产品的精制的具体操作为：反应结束后先加1倍于2-甲基-5-硝基咪唑重量的水，再用1 mol/L~2 mol/L的稀盐酸调节pH至4.0~5.5，静置分层得有机相和水相，取水相用1.25 mol/L~2.5 mol/L的稀碱调节pH至8~10，催化剂即从水相中析出，过滤，淋洗，烘干后即可套用；有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，药用炭脱色后减压浓缩，再经重结晶后得到产品。
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