CN104177273B - 一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法 - Google Patents

一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其合成步骤如下：以硝基苄和乙醛酸酯类化合物为原料，在手性有机碱的催化下，在有机溶剂中反应，先制备手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物，然后经过还原酰化制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物；此发明公开的方法原料便宜易得，制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物步骤少，最终收率高；本发明主要应用于医药中间体手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成。

Description

一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法
技术领域
本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法。
技术背景
手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物是一类重要的合成中间体，可以用来合成抗癌药物紫杉醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,2693–2697)。文献中，3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物主要有α、β不饱和酯经过不对称双羟化(J.Org.Chem.1994,59,5104-5105)或环氧化(J.Org.Chem.1990,55,1957-1959)反应，然后经叠氮取代、还原制得；这些方法合成步骤较长，最终收率较低，只有23％，原料为芳香α、β不饱和羧酸酯，较难制备。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种原料便宜易得，步骤少，最终收率高的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成方法；
为解决上述技术问题，本发明提供的一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法：以硝基苄和乙醛酸酯类化合物为原料，在手性有机碱的催化下，在有机溶剂中，20～30℃搅拌10-24小时，先制备手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物，然后经过还原制备手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物。反应式如下：
式中：R1分别选自甲基、乙基、异丙基；乙醛酸脂类化合物分别为乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸异丙酯，有机碱催化剂选自1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲、1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲、1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，其分子结构式分别为式2、式3、式4；有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、三氯甲烷、甲苯。
具体操作如下：
对于式(1)所示的方法，在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与有机溶剂，再向其中加入硝基苄，最后向其中加入手性有机碱催化剂，20～30℃搅拌18小时，生成相应的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，再向其中加入锌粉，35℃反应15分钟得到相应的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。
按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的反应物硝基苄与乙醛酸酯的摩尔比为1:1～1.5，优选比例为1:1.1。
按照本发明的合成方法，上述反应式中，所述的手性有机碱催化剂与硝基苄的摩尔比为0.1～1:1，优选比例为0.1:1。
本发明的优选方法包括以下两个步骤：
在圆底烧瓶中加入乙醛酸酯与四氢呋喃，四氢呋喃的用量为每摩尔硝基苄用4毫升有机溶剂，再向其中加入硝基苄，硝基苄与乙醛酸酯摩尔比为1:1.1，最后向其中加入手性有机碱催化剂1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，手性有机碱催化剂与硝基苄摩尔比为0.1:1，室温搅拌18小时，旋走有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10:1～5:1)得到无色粘稠油状物为手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。
将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，醋酸用量为5毫升/摩尔手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，再向其中加入锌粉，锌粉与手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯用量摩尔比为5:1,35℃反应15分钟，过滤，用乙酸乙酯洗锌粉，滤液依次用饱和碳酸钠、氨水洗，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸出乙酸乙酯；依次向其中加入干燥的二氯甲烷，二氯甲烷的用量为2毫升/摩尔3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，苯甲酰氯，苯甲酰氯与3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，三乙胺，三乙胺与3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯的摩尔比为1:1，20-30℃搅拌2小时，减压蒸出有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯。
本发明的优点：(1)本发明原料为硝基苄和乙醛酸酯类化合物，便宜易得；对比文献为α，β不饱和酯化合物，不易制备；(2)本发明反应步骤少，总收率最高为68％；对比文献中总收率只有23％。
具体实施方式
以下实施例用于进一步说明本发明中的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的合成方法，但是本发明绝非仅限于以下实例。在权利要求所限定的范围内的有机碱均能催化硝基苄与乙醛酸酯反应生成相应的3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物，进而还原得到相应的3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物。
实施例1
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.163g，收率85.1％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.12(t,J＝7.5HZ,3H),3.18(br,1H),4.13-4.23(m，2H),4.84(t,J＝5.5HZ,1H),5.73(d,J＝5.5HZ,1H),7.25-7.45(m，3H),7.51-7.53(m，2H).27％ee.
氢谱结果证实上述方法合成得到的化合物是手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯。
实施例2
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入256mg(0.57mmol)1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.028g，收率75.2％；19％ee。
实施例3
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入235.4mg(0.57mmol)1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.028g，收率77.2％；11％ee。
实施例4
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入170mg(0.29mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯0.564g，收率41.3％；27％ee。
实施例5
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入680mg(1.14mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.160g，收率84.9％；27％ee。
实施例6
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL二甲亚砜和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯0.543g，收率39.7％；10％ee。
实施例7
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL乙醇和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯0.708g，收率51.8％；6％ee。
实施例8
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL三氯甲烷和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.058g，收率77.4％；12％ee。
实施例9
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.13mL(5.72mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.082g，收率79.2％；27％ee。
实施例10
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.35mL(6.86mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.171g，收率85.7％；27％ee。
实施例11
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应10h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯0.939g，收率68.7％；27％ee。
实施例12
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和1.24mL(6.3mmol)乙醛酸乙酯50％甲苯溶液加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲,室温反应24h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.115g，收率81.6％；27％ee。
实施例13
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和0.554g(6.3mmol)乙醛酸甲酯加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸甲酯1.091g,收率84.7％。
主要构型产物1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ3.75(s,3H),4.83(d,J＝5.5HZ,1H),5.78(d,J＝5.5HZ,1H),7.41-7.46(m，4H),7.50-7.52(m，1H).20％ee.
实施例14
将0.786g(5.72mmol)硝基苄、5mL四氢呋喃和0.731g(6.3mmol)乙醛酸异丙酯加入到25mL圆底烧瓶中，加入磁子，室温搅拌下向体系加入340mg(0.57mmol)1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲，室温反应18h，蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸异丙酯1.062g,收率73.4％。
主要构型产物1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.00(d,J＝6.5HZ,3H),1.20(d,J＝6.5HZ,3H)，4.83(d,J＝6.0HZ,1H),4.99-5.04(m，1H)，5.69(d,J＝6.0HZ,1H),7.40-7.47(m，3H),7.51-7.53(m，2H).28％ee.
实施例15
将手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸乙酯1.196g(5mmol)加入50mL圆底烧瓶中，向其中加入醋酸25mL，再向其中加入锌粉1.625g(25mmol),35℃反应15分钟，过滤，用乙酸乙酯50mL洗锌粉，滤液依次用30mL饱和碳酸钠、30mL氨水洗，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，减压蒸出乙酸乙酯；再依次向其中加入干燥的二氯甲烷10mL，苯甲酰氯0.58mL(5mmol)，三乙胺0.66mL(5mmol)，20-30℃搅拌2小时，减压蒸出有机溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯10～5:1)得到无色粘稠油状物为3-苯甲酰氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯1.25g，收率79.9％。
1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ1.12(t,J＝7.5HZ,3H),2.98(d,1H),4.13-4.23(m，2H),4.67(m,1H),5.58(dd,1H),7.06(d,1H),7.20-7.56(m,8H),7.80(d,2H)；27％ee.

Claims (3)

1.一种合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其合成步骤如下：依次向圆底烧瓶中加入硝基苄、有机溶剂、乙醛酸酯类化合物及手性有机碱催化剂，20～30℃搅拌10-24小时，生成相应的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯，将所得的手性3-硝基-3-苯基-2-羟基羧酸酯加入圆底烧瓶中，向其中加入醋酸，再向其中加入锌粉，35℃反应15分钟得到相应的手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯；其中乙醛酸酯类化合物选自乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯、乙醛酸异丙酯，硝基苄与乙醛酸酯类化合物的摩尔比为1:1～1.5；有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、乙醇、三氯甲烷、甲苯，每摩尔硝基苄4mL有机溶剂；手性有机碱催化剂选自1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-[(6-甲氧基-喹啉-4)-(5-乙烯基-1-氮杂-桥环[2.2.2]癸烷-2)-甲基]-硫脲、1-(1-苯基-2-二甲胺基-乙基)-3-(3,5-二三氟甲基苯基)-硫脲、1-环己基-3-(2-二甲氨基-1-苯基-乙基)-硫脲、1-(3,5-二三氟甲基苯基)-3-(2-二甲氨基-环己基)-硫脲，手性有机碱催化剂与硝基苄的摩尔比为0.1～1:1。
2.按照权利要求1所述的合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：所述的硝基苄与乙醛酸酯类化合物的摩尔比为1：1.1。
3.按照权利要求1所述的合成手性3-氨基-3-苯基-2-羟基羧酸酯化合物的方法，其特征在于：所述的手性有机碱用量与硝基苄的摩尔比为0.1:1。
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