CN101397278B - 一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法 - Google Patents

一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，主要解决目前合成方法中原料不易得，路线较长，反应操作不便，后处理困难等技术问题。本发明以简单易得的原料丁烯1，2-二醇为原料，与芳基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，其在DBU为碱与芳基异腈酸酯反应一步得到相应的-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮，本发明工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取代的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮。

Description

一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法 
技术领域：
本发明涉及一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法。 
背景技术：3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮是一种较为有用的药物合成中间体，目前合成该类化合物的主要有三类方法：较为常用的方法是通过环氧丁烯与芳基异腈酸酯制备(J.Med.Chem.1989，32，1673-1681)，但该类反应条件较为苛刻，不易操作，重复性差，有时还会产生位置异构体，较难纯化(J.Heterocycl.Chem.1988，25，1351-1357)。 
Figure S2007100940996D00011
另外一种方法是通过二溴化合物的消除反应获得(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，689-690)，但是制备二溴化合物原料本身需要多步反应。 
Figure S2007100940996D00012
也有文献报道芳胺和顺丁稀二醇的碳酸酯在钯催化条件下反应可以得到相应的产物，但这一反应位置异构体为主要产物，且根据底物的不同反应收率相差较大(Eur.J.Org.Chem.1999，1，181-186)。 
Figure S2007100940996D00013
                         Minor             Major 
目前并没有一个简单、通用的方法来合成3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮。 
发明内容：本发明的目的是开发一种简单、通用合成3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的方法。主要解决目前合成方法中原料不易得，路线较长，反应操作不便，后处理困难等技术问题。 
本发明的技术方案：本发明以简单易得的原料丁烯1，2-二醇为原料，与芳基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，其在1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)为碱与芳基异氰酸酯反应一步得到相应的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮，反应式如下： 
Figure DEST_PATH_GSB00000431669200011
上述工艺中，第一步反应中芳基磺酰氯为苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯，或由对氯苯磺酰氯替代，所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃等，反应温度为0℃-室温；第二步反应溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯和乙腈等，反应温度为室温到溶剂的回流温度，芳基异氰酸酯可为任何商业化可得的芳基异氰酸酯。 
本发明的有益效果： 
本发明解决了目前合成方法中原料不易获得，路线较长，收率低，反应操作不便，制备方法没有普遍适用性等缺点。本合成方法以简单易得的原料丁烯1，2-二醇为原料，工艺选择合理，原料简单易得，收率高，易于放大，适于合成各类取代的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮。 
具体实施方式：
实施例1
Figure DEST_PATH_GSB00000431669200012
1.1中间体2的合成 
在装有温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，将丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)、三乙胺(1.1g，1.5mL)和二氯甲烷(10mL)分别加入其中，在冰水浴条件下(内温0℃)缓慢滴加对甲基苯磺酰氯2(2g，11.5mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加时间不少于30min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2hs。加入冰水(20mL)淬灭反应，收集有机相，分别用稀盐酸(1N，20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)及饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相收集，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到目标产物为浅黄色油状物3(2.4g，88％)。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74(2H，d)；7.43(2H，d)；5.69(1H，ddd)；5.21(1H，br d)；5.06(1H，br d)；4.13(1H，m)；3.87(1H，dd)；3.77(1H，dd)；2.46(3H，S)。 
1.2最终产物的合成 
在装有温度计和搅拌子的100mL三口烧瓶中，将化合物3(2.4g，10mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，在冰水浴条件下(内温0℃)缓慢滴加异氰酸苯酯4(1.3g，11mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中，滴加时间不少于15min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2hs；再将反应体系的内温冷却至0℃，缓慢滴加DBU(3g，20mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，滴加时间不少于15min。滴加完毕后反应体系升至室温，继续搅拌反应2hs。加入冰水(50mL)淬灭反应，收集有机相，分别用稀盐酸(1N，50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(50mL)及饱和食盐水(50mL)洗涤，有机相收集，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后的剩余物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体5(0.8g，42％)。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.07-7.53(5H，m)；6.03(1H，ddd)；5.45(1H，br d)；5.33(1H，br d)；5.13(1H，m)；4.2(1H，dd)；3.79(1H，dd)。 
实施例2
Figure S2007100940996D00031
2.1操作同1.1。以丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物3(2.4g，88％)，反应中所用溶剂为四氢呋喃。 
2.2操作同1.2。以中间体3(1g，11mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体7(1g，50％)，反应中所用溶剂为四氢呋喃。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53(2H，m)；7.18(2H，m)；6.02(1H，ddd)；5.45(1H，br d)；5.32(1H，br d)；5.12(1H，m)；4.18(1H，dd)；3.77(1H，dd)。 
实施例3
Figure S2007100940996D00032
3.1操作同1.1。以丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物3(2.4g，88％)。 
3.2操作同1.2。以中间体3(1g，11mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体9(1g，50％)，反应中所用溶剂为甲苯。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.40(2H，d)；7.15(2H，m)；6.02(1H，ddd)；5.44(1H，br d)；5.33(1H，br d)；5.12(1H，m)；4.16(1H，dd)；3.74(1H，dd)。 
实施例4
Figure S2007100940996D00041
4.1操作同1.1。以丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物11(2.5g，83％)。 
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(2H，d)；7.71(2H，d)；5.68(1H，ddd)；5.21(1H，br d)；5.07(1H，br d)；4.14(1H，m)；3.95(1H，dd)；3.83(1H，dd)。 
4.2操作同1.2。以中间体11(2.5g，9.5mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体5(1g，55％)，反应中所用溶剂为乙酸乙酯。 
实施例5
Figure S2007100940996D00042
5.1操作同1.1。以丁烯-1，2-二醇1(1g，11mmol)作为原料得到中间体浅黄色油状物11(2.5g，83％)。 
5.2操作同1.2。以中间体11(2.5g，9.5mmol)作为原料最终产物经柱层析纯化得到目标产物，白色固体5(1g，55％)，反应中所用溶剂为乙腈。 

Claims (7)

1.一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是以丁烯1，2-二醇为原料，与芳基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，所述的磺酸酯在1.8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7为碱与芳基异氰酸酯反应一步得到相应的3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮，反应式如下：
Figure FSB00000449818900011
2.根据权利要求1所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是所述的芳基磺酰氯为苯磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是所述的芳基磺酰氯由对甲苯磺酰氯或对氯苯磺酰氯替代。
4.根据权利要求1所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是第一步反应需在溶剂中进行，所用溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是第一步反应温度为0℃一室温。
6.根据权利要求1所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是第二步反应需在溶剂中进行，所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、乙腈中的一种。
7.根据权利要求6所述的一种3-芳基-5-烯基噁唑啉-2-酮的合成方法，其特征是第二步反应温度为室温到溶剂的回流温度。
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