CN103772289B - 合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑。其中，该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂，且该方法包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮混合，回流反应，反应终止后，得到反应混合物A；对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑。该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂合成出了塞克硝唑，避免了使用强酸，减少了对设备和管道系统的腐蚀，且反应的温度较低、反应时间较短，从而降低了能耗。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体而言，涉及一种合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑。
背景技术
塞克硝唑，化学名为：l-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑，与甲硝唑、奥硝唑、替硝唑同属于5-硝基咪唑类抗原虫和厌氧菌药物。塞克硝唑具有抗厌氧菌、幽门螺旋杆菌、贾第鞭毛虫、肠道阿米巴虫病以及其他寄生于腔道中的毛滴虫和鞭毛虫等作用，主要作用于原虫或厌氧菌的生长期，破坏DNA链或抑制DNA的合成，导致原虫和厌氧菌死亡；对泌尿生殖器内滴虫、肠道及组织内阿米巴原虫和贾第鞭毛虫等有较强的杀灭作用。
目前，现有塞克硝唑的合成工艺为：在强酸或强碱条件下，通过2-甲基-5硝基咪唑与氯丙醇、环氧丙烷或环氧丙烷硫酸酯等反应得到塞克硝唑。上述工艺存在很多不足之处：例如，(1)需要用到大量腐蚀性强的酸，比如有毒的甲酸，发烟硫酸等，导致后续的回收处理工艺较繁琐；(2)所用到的环氧丙烷沸点低，易挥发，不易操作；(3)反应原料2-甲基-5-硝基咪唑的利用率低；(4)所制备的塞克硝唑的收率低。
为了改善上述塞克硝唑的合成工艺所存在问题，研发人员进行了大量的研发工作，其中较为典型的是：
在公开号为1442410A的中国专利申请中公开了一种塞克硝唑的合成方法。该方法以2-甲基-5硝基咪唑和环氧丙烷为原料，以无水乙酸乙酯为溶剂，以无水三氯化铝为催化剂，且该方法包括以下步骤：将上述试剂混合，反应后倾入稀盐酸中，回收未反应的2-甲基-5硝基咪唑；简化后用乙酸乙酯萃取，蒸干萃取液用水结晶得到产品，收率为48.4％。这种方法虽然部分改善了上述问题，但依然存在所使用的环氧丙烷沸点低，易挥发，不易操作，且所制备的塞克硝唑的收率低的问题。
在公开号为1850806的中国专利申请中公开了一种塞克硝唑的制备方法。该方法以2-甲基-5硝基咪唑和1-氯-2-丙醇为原料，且该方法包括以下步骤：将上述试剂混合，然后通入干燥的酸性气体使固体全部溶解；加热反应，蒸馏回收1-氯-2-丙醇，用稀碱液调节pH值，并冷却到0℃，过滤，回收未反应的2-甲基-5硝基咪唑；滤液再调pH至碱性，过滤得到塞克硝唑粗品，通过水结晶得到塞克硝唑。该方法中的反应温度为85～95℃，反应时间为6.0～7.5小时，所制备的塞克硝唑的收率为56％～60％。这种方法虽然部分改善了上述问题，但依然存在反应温度较高，反应时间较长，所制备的塞克硝唑的收率低，不利于大规模工业化生产。
发明内容
本发明旨在提供一种合成塞克硝唑的方法及塞克硝唑，以解决现有塞克硝唑合成工艺中存在反应温度高、所产生的酸性废气会腐蚀设备的问题。
本发明提供了一种合成塞克硝唑的方法。该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂，且方法包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮混合，回流反应，反应终止后，得到反应混合物A；对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮的摩尔比为：1：1.5～3：2～4：7～20。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，回流反应的温度为50～70℃，回流时间为3～5小时。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，反应终止步骤根据TLC检测结果判断，TCL检测的展开剂为氯仿和乙醇，且氯仿和乙醇的摩尔比为85：15。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑的步骤包括：回收反应混合物A中丙酮，获得反应混合物B；对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品；对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品的步骤包括：将反应混合物B降温至0～5℃，离心得湿品；将湿品用温度低于5℃的水搅拌清洗0.5～3小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤包括：在塞克硝唑粗品中加入有机溶剂和活性炭，回流溶解，过滤得滤液；将滤液降温至0℃以下，析晶处理后真空干燥，获得塞克硝唑。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，对对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤中，有机溶剂为乙醇、乙二醇或丙二醇；析晶处理1～3h，真空干燥的步骤中温度为35～40℃，真空度小于1mbar。
进一步地，在本申请上述的合成塞克硝唑的方法中，塞克硝唑粗品不进行干燥，直接与有机溶剂和活性炭混合。
本发明的另一方面在于提供了一种塞克硝唑，该塞克硝唑由本申请提供的合成塞克硝唑的方法得到。
应用本发明提供的技术方案，通过以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂合成出了塞克硝唑，使其合成方法避免了使用强酸，减少了对设备和管道系统的腐蚀，且反应的温度较低、反应时间较短，从而降低了能耗。
具体实施方式
下文中将参考具体实施例来详细说明本发明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
由背景技术可知，现有塞克硝唑合成工艺中存在反应温度高、所产生的酸性废气会腐蚀设备的问题，本发明的发明人对上述问题进行研究，并提供了一种合成塞克硝唑的方法以克服上述问题。该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，碳酸钾或碳酸钠为催化剂，且该方法包括以下步骤：将2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂和丙酮混合，回流反应，反应终止后，得到反应混合物A；对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑。
在上述合成塞克硝唑方法中，以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，其反应温度较低、反应时间较短，从而降低了能耗；以碳酸钾或碳酸钠为催化剂，避免了使用强酸、强碱作为催化剂，从而减少了对设备和管道系统的腐蚀。
在上述合成塞克硝唑的方法中，可以参照已有方法选择适合的原料配比，以获取目标产物塞克硝唑。优选地，在本发明中2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、催化剂、丙酮的摩尔比为1：1.5～3：2～3.5：7～20。将上述比例的原料混合，上述原料能够充分反应，从而提高反应原料的利用率，进一步提高塞克硝唑的收率。
在上述合成塞克硝唑的方法中，可以参照已有方法确定回流反应的温度和时间，以使得上述原料充分反应。优选地，在本发明中回流反应的温度为50～70℃，回流时间为3～5小时。在回流反应的温度和时间条件下，上述原料能够充分反应，从而提高反应原料的利用率，进一步提高塞克硝唑的收率。反应终止点的方法可以为TLC检测，一种优选方式中，TCL检测的展开剂为氯仿和乙醇，氯仿和乙醇的摩尔比为85：15。
在上述合成塞克硝唑的方法中，对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑的步骤可以根据现有技术中已有的方式进行分离提纯，在本发明的一种优选实施方式中，对反应混合物A进行分离提纯，得到塞克硝唑的步骤包括：回收反应混合物A中丙酮，获得反应混合物B；对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品；对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑。采用这种分离提纯的方法提高了2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇的利用率，从而提高了所制备塞克硝唑的收率。
在上述合成塞克硝唑的方法的对反应混合物A进行分离提纯的步骤中，对反应混合物B离心、清洗获得塞克硝唑粗品的步骤优选包括：将反应混合物B降温至0～5℃，离心得湿品；将湿品用温度低于5℃的水搅拌清洗0.5～3小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
在上述合成塞克硝唑的方法中，对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤可以采用现有技术中已有的方式进行除杂、重结晶。在本发明的一种优选的实施方式中，该对塞克硝唑粗品进行除杂、重结晶获得塞克硝唑的步骤包括：在塞克硝唑粗品中加入有机溶剂和活性炭，回流溶解，过滤得滤液；将滤液降温至0℃以下，析晶处理后真空干燥，获得塞克硝唑。优选地，有机溶剂为乙醇、乙二醇或丙二醇；析晶处理1～3h，真空干燥的步骤中温度为35～40℃，真空度小于1mbar。在上述步骤中，活性炭能够去除塞克硝唑粗品中的重离子杂质，而析晶处理能够进一步去除滤液中的杂质，进而获得高纯的塞克硝唑。上述真空干燥的目的是去除塞克硝唑中的吸附水，获得干燥的塞克硝唑。
同时，本发明还提供了一种塞克硝唑，该塞克硝唑按照本发明提供的方法合成得到。
以下将以具体实施例进一步说明本发明所提供的合成塞克硝唑的方法。
实施例1
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：2：2.1：14的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钾、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，1-溴-2-丙醇的质量为1380g，碳酸钾的质量为1480g，丙酮的体积为5L。
在搅拌的条件下下，回流反应4小时，反应温度为60℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加6L水，并将反应混合物B通降温至3℃，离心得湿品；将湿品用温度为3℃的水搅拌清洗1小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇2L，活性炭20g；加热至60℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至3℃，然后析晶2小时；离心过滤，并在40℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为810g，总收率88％。
实施例2
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：3：3：20的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钾、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，1-溴-2-丙醇的质量为2070g，碳酸钾的质量为2114g，丙酮的体积为7.1L。
在搅拌的条件下，回流反应5小时，反应温度为70℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加9L水，并将反应混合物B通降温至0℃，离心得湿品；将湿品用温度为1℃的水搅拌清洗3小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇3L，活性炭30g；加热至70℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至0℃，然后析晶3小时；离心过滤，并在40℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为820g，总收率89.1％。
实施例3
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：1.5：2：7的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钾、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，1-溴-2-丙醇的质量为1035g，碳酸钾的质量为1410g，丙酮的体积为2.5L。
在搅拌的条件下下，回流反应3小时，反应温度为70℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加3L水，并将反应混合物B通降温至2℃，离心得湿品；将湿品用温度为2℃的水搅拌清洗1小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇1.5L，活性炭15g；加热至60℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至3℃，然后析晶3小时；离心过滤，并在35℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为821g，总收率88.1％。
实施例4
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：3：4：20的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钾、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，1-溴-2-丙醇的质量为2070g，碳酸钾的质量为2819g，丙酮的体积为7.1L。
在搅拌的条件下下，回流反应4小时，反应温度为60℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加9L水，并将反应混合物B通降温至1℃，离心得湿品；将湿品用温度为3℃的水搅拌清洗2小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇3L，活性炭20g；加热至60℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至3℃，然后析晶2小时；离心过滤，并在40℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为815g，总收率88.6％。
实施例5
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：1.3：2：6的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钾、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，碳酸钾的质量为897g，1-溴-2-丙醇的质量为1410g，丙酮的体积为2.1L。
在搅拌的条件下下，回流反应4小时，反应温度为60℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加6L水，并将反应混合物B通降温至5℃，离心得湿品；将湿品用温度为5℃的水搅拌清洗50分钟，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇1.5L，活性炭15g；加热至40℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至5℃，然后析晶2小时；离心过滤，并在35℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为792g，总收率86％。
实施例6
本实施例提供了一种合成塞克硝唑的方法，包括以下步骤：
在10L的玻璃反应釜中加入摩尔比为1：2：2.1：14的2-甲基-5-硝基咪唑、1-溴-2-丙醇、碳酸钠、丙酮，其中2-甲基-5-硝基咪唑的质量为635g，1-溴-2-丙醇的质量为1380g，碳酸钠的质量为1127g，丙酮的体积为5L。
在搅拌的条件下下，回流反应4小时，反应温度为60℃；根据TLC检测(展开条件：GF254硅胶板，展开剂氯仿：乙醇＝85：15)反应的终止点，获得反应混合物A。
回收反应混合物A中的丙酮，获得反应混合物B；向反应混合物B中加6L水，并将反应混合物B通降温至3℃，离心得湿品；将湿品用温度为3℃的水搅拌清洗1小时，再次离心获得塞克硝唑粗品。
将粗品加入到5L反应釜中，再加入40％的乙醇2L，活性炭20g；加热至60℃，回流溶解，并过滤得到滤液；将滤液降温至3℃的盐水浴，然后析晶2小时；离心过滤，并在40℃真空干燥，得塞克硝唑。
经称量及计算得出，所得塞克硝唑的质量为813g，总收率88.3％。
测试：
测试实施例1至6所得塞克硝唑产品中塞克硝唑以及杂质的含量，并检测其中的有机残留，测试结果请见表1；实施例1至6所得塞克硝唑产品的性状以及收率也汇总于表1中。
表1
| 批号 | 性状 | 含量 | 杂质 | 有机残留 | 收率 |
| 实施例1 | 类白色结晶性粉末 | 99.6％ | 0.07％ | 丙酮、乙醇未检出 | 88％ |
| 实施例2 | 类白色结晶性粉末 | 99.9％ | 0.05％ | 丙酮、乙醇未检出 | 89.1％ |
| 实施例3 | 类白色结晶性粉末 | 99.5％ | 0.06％ | 丙酮、乙醇未检出 | 88.1％ |
| 实施例4 | 类白色结晶性粉末 | 99.7％ | 0.05％ | 丙酮、乙醇未检出 | 88.6％ |
| 实施例5 | 类白色结晶性粉末 | 99.1％ | 0.13％ | 丙酮、乙醇未检出 | 86％ |
| 实施例6 | 类白色结晶性粉末 | 99.5％ | 0.06％ | 丙酮、乙醇未检出 | 88.3％ |
从表1可以看出，实施例1至6所得到的塞克硝唑产品均为类白色结晶性粉末，塞克硝唑产品中杂质的含量很小(＜0.13％)，且均未检测出丙酮以及乙醇等有机残留物。同时，经计算得出，塞克硝唑产品的收率为86％～89.1％。
从以上实施例可以看出，本发明上述的实例实现了如下技术效果：
(1)该方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇为原料，丙酮为溶剂，其反应温度较低、反应时间较短，从而降低了能耗。
(2)该方法提高了2-甲基-5-硝基咪唑和1-溴-2-丙醇的利用率，从而提高了所制备塞克硝唑的收率。
(3)该方法避免了使用强酸，减少了对设备和管道系统的腐蚀，且反应的温度较低、反应时间较短，从而降低了能耗。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种塞克硝唑的合成方法，其特征在于包括以下步骤：在10升的玻璃反应釜中加入635克2-甲基-5-硝基咪唑，1380克1-溴-2-丙醇，1480克碳酸钾，5升丙酮；搅拌下，回流4小时，反应温度为60℃；TLC检测反应终点，回收丙酮；加6升水，降温至3℃，离心得湿品；湿品用3℃水搅拌清洗1小时，再离心获得塞克硝唑粗品；
将粗品加到5升反应釜中，加入2升40％乙醇，20克活性炭；加热至60℃，回流溶解，过滤；滤液降温至3℃，析晶2小时；离心过滤，40℃真空干燥，得810克塞克硝唑，含量99.6％，总收率88％。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于塞克硝唑按如下步骤制备：
在10升的玻璃反应釜中加入635克2-甲基-5-硝基咪唑，897克碳酸钾，1410克1-溴-2-丙醇，2.1升丙酮；在搅拌下，回流4小时，反应温度为60℃；TLC检测反应终点，回收丙酮，加6升水，降温至5℃，离心得湿品；湿品用5℃水搅拌清洗50分钟，再离心获得塞克硝唑粗品；
将粗品加到5升反应釜中，加入1.5升40％乙醇，15克活性炭；加热至40℃，回流溶解，过滤；滤液降温至5℃，析晶2小时；离心过滤，35℃真空干燥，得792克塞克硝唑，含量99.1％，总收率86％。
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| Hydrophobicity of imidazole derivatives correlates with improved activity against human methanogenic archaea;Saber Khelaifia，等;《International Journal of Antimicrobial Agents》;20131231;第41卷;第544-547页尤其是第545-546页图1和表1 * |
| Synthesis of nitroimidazole derived oxazolidinones as antibacterial agents;Vandana Varshney，等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20091110;第45卷;第661-666页尤其是第663页方案2和表1 * |
| 卟啉硝基咪唑类衍生物的合成及放射增敏作用;于克贵，等;《中国药物化学杂志》;20081231;第18卷(第6期);第414-419页尤其是第415页图1和第416页2.1 * |
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