CN110577496A - 一种尿嘧啶的制备方法 - Google Patents

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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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Abstract

本发明提供了一种尿嘧啶的制备方法，属于杂环化合物合成领域。本发明提供的尿嘧啶的制备方法包括以下步骤：向反应釜中加入水和亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入胞嘧啶，升温至45‑50℃，反应12‑16h；步骤一中反应液降温，搅拌，过滤，所得固定用冷水洗涤，干燥后得到中间体1；向反应釜中加入水，再向反应釜中转移步骤二中得到的中间体1，最后加入盐酸，升温至95‑100℃，反应4‑5h；步骤三中反应液降温，搅拌，过滤，所得固体用冷水洗涤，干燥后得到尿嘧啶。本发明在反应过程中未使用苹果酸及发烟硫酸，不会产生大量的酸性废水，环境友好，且相比于生物发酵的方法具有更高的成功率，适用于工业化生产。

Description

一种尿嘧啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种尿嘧啶的制备方法，属于杂环化合物合成领域。
背景技术
尿嘧啶，化学系统命名法为2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮或2,4-二羟基嘧啶，分子式为C4H4N2O2。尿嘧啶用作药品使用可以用于治疗消化系癌、乳腺癌及甲状腺癌等，且与丝裂霉素合用于晚期胃癌的治疗。尿嘧啶作为医药中间体时可以用于合成5-氟尿嘧啶、替加氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟脲苷、卡莫氟、5-碘-2’-脱氧尿苷等一系列重要的化合物。
现有技术中，尿嘧啶的合成主要有两种方法，一种是生物发酵法，另一种是化学合成法。
在化学合成法中，一般以苹果酸为原料，且反应过程中需要加入发烟硫酸。例如，申请号为201711143657.3的中国发明专利申请公开了一种尿嘧啶的加热合成方法，该发明申请包括以下步骤：缩合按照含有质量百分数为8％～12％三氧化硫的发烟硫酸、尿素和苹果酸三者之间的质量比为(30～40)：(1～5)：(3～7)配置物料；在搅拌条件下，先将尿素加入到发烟硫酸中，再将苹果酸加入到发烟硫酸中，得到混合物料；对混合物料进行微波加热使其在85℃～90℃的温度下进行缩合反应20min～35min，得到缩合物料；结晶将缩合物料与水进行混合，降至室温后进行过滤，得到尿嘧啶粗品。
显然，通过该方法制备尿嘧啶会产生大量的酸性废水，该废水中主要成分为浓硫酸，无论是后期运输还是后处理都极其繁琐，不符合环境友好，绿色环保的理念。
发明内容
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种绿色环保的尿嘧啶制备方法。
本发明提供了一种尿嘧啶的制备方法，具有这样的特征，包括如下步骤：步骤一，向容器中加入水和亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入胞嘧啶，升温至45-50℃，反应12-16h，得反应液；步骤二，将反应液降温，搅拌，过滤，取固体，用冷水洗涤，干燥后得到中间体1；步骤三：依次向容器加入水、中间体1以及盐酸，升温至95-100℃，反应4-5h后降温，搅拌，过滤，取固体，冷水洗涤，干燥即得尿嘧啶。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，胞嘧啶与亚硫酸氢钠的质量比为1:(1.8-2.0)。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤二中，降温步骤降温至20℃-25℃，搅拌时长为1h-1.5h。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，在步骤三中，降温步骤降温至20℃-25℃，搅拌时长为1h-1.5h。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，当冷水洗涤步骤得到的洗涤液pH＝4-6时，进入干燥步骤。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，干燥为减压干燥，减压干燥的温度为95℃-100℃。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，胞嘧啶的制备方法包括如下步骤：步骤一，以乙腈和甲酸乙酯为原料，以甲醇钠为碱，在加热加压的反应条件下制得2-氰基-乙烯醇钠；步骤二，将2-氰基-乙烯醇钠与氯化氢的乙醇溶液反应，反应完成后加入甲醇钠和尿素，继续反应合环，即得到胞嘧啶。
在本发明提供的尿嘧啶的制备方法中，还可以具有这样的特征：其中，胞嘧啶的制备方法包括如下步骤：步骤一，以乙腈和甲酸乙酯为原料，以甲醇钠为碱，通入一氧化碳，在加热加压的反应条件下制得2-氰基-乙烯醇钠；步骤二，将2-氰基-乙烯醇钠与氯化氢的乙醇溶液反应，反应完成后加入甲醇钠和尿素，继续反应合环，即得到胞嘧啶。
具体地，本发明提供的一种尿嘧啶的制备方法工艺路线如下：
具体地，本发明提供的胞嘧啶合成工艺路线如下：
发明的作用与效果
根据本发明所涉及的一种尿嘧啶的制备方法，因为使用胞嘧啶和亚硫酸氢钠来代替传统的浓硫酸和苹果酸作为原料，所以，本发明在生产过程中不仅不会产生大量含有浓硫酸的酸性废水，对环境相当友好，而且反应过程稳定可靠，适用于工业化生产，而且在生产工艺中得到的含有亚硫酸氢钠的洗涤液可以回收利用，符合绿色环保原则。
附图说明
图1是本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的氢谱；
图2是本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的碳谱；
图3是本发明的实施例中1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图；
图4是本发明的实施例中2中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图；以及
图5是本发明的实施例中3中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下结合实施例及附图对本发明作具体阐述。
下述实施例中使用的胞嘧啶为市售胞嘧啶或通过下述方法合成：
步骤一，以乙腈和甲酸乙酯为原料，以甲醇钠为碱，通入一氧化碳，在加热加压的反应条件下制得2-氰基-乙烯醇钠；步骤二，将2-氰基-乙烯醇钠与氯化氢的乙醇溶液反应，反应完成后加入甲醇钠和尿素，继续反应合环，即得到胞嘧啶。
其他化学试剂如无特殊说明，均为从常规生化试剂商店购买得到。
下述实施例中用于检测尿嘧啶纯度的液相条件如下:
尿嘧啶液相色谱检测所用仪器为岛津高效液相色谱仪LC-2030，色谱柱为4.6mm×250mm的Agilent HC-C18型色谱柱，填料粒径为5μm；柱温为40℃；检测器波长为UV259nm；进样量为10μL；运行时间为40min；流动相为质量分数为0.05％的三氟乙酸水溶液和质量分数为0.05％的三氟乙酸乙腈溶液梯度洗脱，具体梯度表1所示.
表1梯度洗脱表
时间/min 0.05％TFA水溶液所占体积比 0.05％TFA乙腈溶液所占体积比
0 100 0
30.0 5 95
34.0 5 95
34.1 100 0
40 100 0
<实施例1>
一种尿嘧啶的制备方法，步骤如下：
步骤一，向300L反应釜中加入200kg水和72kg亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入40kg胞嘧啶，升温至45℃，反应12h，得反应液；
步骤二，将反应液降温至20℃，搅拌1h，离心甩滤，取固体，用80kg冷水洗涤，干燥后得到白色晶体粉末，即中间体1；
步骤三：向300L搪瓷反应釜中加入200kg水，再向反应釜中转移中间体1，最后加入55kg质量分数为36％的盐酸，升温至95℃，反应4h后降温至20℃，搅拌1h，离心甩滤，取固体，用冷水洗涤，在洗涤过程中，用pH试纸监测洗涤液的pH值，直至洗涤液的pH值为4时，停止洗涤，将洗涤后的固体在95℃下减压干燥，得到33.9kg尿嘧啶，总收率84.0％，
图1是本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的氢谱。图2是本发明的实施例1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的碳谱。
如图1-2所示，经氢谱和碳谱确认，本实施例制得的产物确定为尿嘧啶(氢谱和碳谱中使用的溶剂均为DMSO-d6)。
图3是本发明的实施例中1中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图。
如图3所示，经液相色谱检测，本实施例制得的尿嘧啶纯度为99.982％。
<实施例2>
一种尿嘧啶的制备方法，步骤如下：
步骤一，向300L反应釜中加入200kg水和80kg亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入40kg胞嘧啶，升温至50℃，反应16h，得反应液；
步骤二，将反应液降温至25℃，搅拌1.5h，离心甩滤，取固体，用80kg冷水洗涤，干燥后得到白色晶体粉末，即中间体1；
步骤三：向300L搪瓷反应釜中加入200kg水，再向反应釜中转移中间体1，最后加入55kg质量分数为36％的盐酸，升温至100℃，反应5h后降温至25℃，搅拌1h，离心甩滤，取固体，用冷水洗涤，在洗涤过程中，用pH试纸监测洗涤液的pH值，直至洗涤液的pH值为6时，停止洗涤，将洗涤后的固体在100℃下减压干燥，得到33.4kg尿嘧啶，总收率82.8％。
图4是本发明的实施例中2中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图。
如图4所示，经液相色谱检测，本实施例制得的尿嘧啶纯度为99.978％。
<实施例3>
一种尿嘧啶的制备方法，步骤如下：
步骤一，向300L反应釜中加入200kg水和75kg亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入40kg胞嘧啶，升温至48℃，反应14h，得反应液；
步骤二，将反应液降温至22℃，搅拌1.2h，离心甩滤，取固体，用80kg冷水洗涤，干燥后得到白色晶体粉末，即中间体1；
步骤三：向300L搪瓷反应釜中加入200kg水，再向反应釜中转移中间体1，最后加入55kg质量分数为36％的盐酸，升温至98℃，反应4.5h后降温至22℃，搅拌1.2h，离心甩滤，取固体，用冷水洗涤，在洗涤过程中，用pH试纸监测洗涤液的pH值，直至洗涤液的pH值为5时，停止洗涤，将洗涤后的固体在98℃下减压干燥，得到34.1kg尿嘧啶，总收率84.5％。
图5是本发明的实施例中3中尿嘧啶的制备方法制得的尿嘧啶的液相色谱图。
如图5所示，经液相色谱检测，本实施例制得的尿嘧啶纯度为99.983％。
实施例的作用与效果
根据上述实施例所涉及的一种尿嘧啶的制备方法，因为使用胞嘧啶和亚硫酸氢钠来代替传统的浓硫酸和苹果酸作为原料，所以，上述实施例在生产过程中不仅不会产生大量含有浓硫酸的酸性废水，对环境相当友好，而且反应过程稳定可靠，适用于工业化生产，而且在生产工艺中得到的含有亚硫酸氢钠的洗涤液可以回收利用，符合绿色环保原则。
进一步地，由于上述实施例涉及的一种尿嘧啶的制备方法，因为原料胞嘧啶是使用乙腈和甲酸乙酯在高温高压以及强碱作用反应得到的，反应机理如下所示：
所以当本实施例在反应体系中通入一氧化碳时，一氧化碳会在高压条件下会与乙醇反应生产甲酸乙酯，即反应原料之一，反应方程式如下所示：
所以，本实施例不仅能够提高反应的原子利用率，同时可以大大减少作为反应物的甲酸乙酯的加入质量，降低了生产成本。
上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种尿嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，向容器中加入水和亚硫酸氢钠，搅拌至完全溶解，再加入胞嘧啶，升温至45℃-50℃，反应12-16h，得反应液；
步骤二，将所述反应液降温，搅拌，过滤，取固体，用冷水洗涤，干燥后得到中间体1；
步骤三：依次向容器加入水、中间体1以及盐酸，升温至95℃-100℃，反应4h-5h后降温，搅拌，过滤，取固体，冷水洗涤，干燥即得尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，所述胞嘧啶与所述亚硫酸氢钠的质量比为1:(1.8-2.0)。
3.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，在步骤二中，所述降温步骤降温至20℃-25℃，所述搅拌时长为1h-1.5h。
4.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，在步骤三中，所述降温步骤降温至20℃-25℃，所述搅拌时长为1h-1.5h。
5.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，当所述冷水洗涤步骤得到的洗涤液pH＝4-6时，进入所述干燥步骤。
6.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，所述干燥为减压干燥，所述减压干燥的温度为95℃-100℃。
7.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，所述胞嘧啶的制备方法包括如下步骤：
步骤一，以乙腈和甲酸乙酯为原料，以甲醇钠为碱，在加热加压的反应条件下制得2-氰基-乙烯醇钠；
步骤二，将2-氰基-乙烯醇钠与氯化氢的乙醇溶液反应，反应完成后加入甲醇钠和尿素，继续反应合环，即得到胞嘧啶。
8.根据权利要求1所述的尿嘧啶的制备方法，其特征在于：
其中，所述胞嘧啶的制备方法包括如下步骤：
步骤一，以乙腈和甲酸乙酯为原料，以甲醇钠为碱，通入一氧化碳，在加热加压的反应条件下制得2-氰基-乙烯醇钠；
步骤二，将2-氰基-乙烯醇钠与氯化氢的乙醇溶液反应，反应完成后加入甲醇钠和尿素，继续反应合环，即得到胞嘧啶。
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