SE430068B - Forfarande for framstellning av som blodplasmaexpander tjenlig hydroxietylsterkelse - Google Patents

Description

izs 40 “en en relativt stor mängd salter, i första hand koksalt. ïïsïfnzasfz- 4 2 på senaste tid funnit användning som blodplasmaexpander, fram- ställts genom alkalisk hydroxietylering av stärkelse. Den därvid erhållna reaktionsblandningen är till att börja med starkt alka- lisk och mäste för vidare upparbetning närmast neutraliseras.

Genom denna neutralisationsprocess bildas nu i reaktionsblandning- För av- lägsnande av saltet har närmast föreslagits dialysförfaranden. Ett sådant förfarande är emellertid tidskrävande,_med avseende på appa- ratur och energi mycket påkostat och innebär dessutom en fara för infektion av reaktionsblandningen. Det har därför icke saknats försök att ersätta detta omständliga förfarande genom ett enklare upparbetningsförfarande. Sålunda har det exempelvis föreslagits att genomföra neutraliseringen av reaktionslösningen med katjon- bytare. Detta förfarande är visserligen med avseende på apparatur enklare, men eliminerar dock icke faran för en biologisk förorening (infektion) av preparatet på grund av de stora, lätt av bakterier och svampar infícierade ytorna hos jonbytarhartspartiklarna.

Sammanfattningsvis kan fastställas, att det enligt de hit- tills kända förfarandena var synnerligen svårt att erhålla en hydroxistärkelse med den för användningen som blodplasmaersättnings- medel nödvändiga renheten och mikroorganismfriheten. __ Överraskande nog framkom nu ett jämförelsevis enkelt och oväntat verksamt förfarande, genom vilket de ovan angivna proble- men med säkerhet elimineras och genom vilket hydroxietylstärkelse erhålles i pyrogenfri form med den för användning som blodplasma- expander nödvändiga renheten. ' Föremål för föreliggande uppfinning är sålunda ett förfarande för framställning av som blodplasmaexpander tjänlig hydroxistärkel- -se genom alkalisk hydroxietylering av stärkelse och därpå följande neutralisering av reaktionsblandningen, vilket kännetecknas därav, att den bildade hydroxietylstärkelsen extraheras ur reaktionsbland- ningen med ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, vari de genom neutraliseringen bildade salterna är endast föga till alls icke lösliga. i a Med avseende på enskildheter genomföres förfarandet enligt uppfinningen som följer: Efter hydroxietyleringen av stärkelse, som lämpligen-sker enligt det_av Husemann och Resz angivna sättet, indunstas den neutraliserade, med aktivt kol tryckfiltrerade reaktionslösningen i vakuum och den erhållna tjocka sirapen avvattnas genom torkning 73Û3892'4 3 i vakuum. Den torkade produkten löses i ett extraktionslösnings- medel, varvid största delen av den från neutraliseringen härröran- de natriumkloriden avskiljes olöst. Efter filtrering erhålles ett filtrat, som väsentligen består av en lösning av hydroxíetylstär- kelse i lösníngsmedlet och förutom en ringa mängd restnatrium- kloridhalt innehåller etylenglykoler, vilka bildats som biprodukter vid hydroxietyleringen. Med fördel utfälles därvid ur filtratet genom inröring i ett fällningsmedel, i vilket hydroxíetylstärkelsen är obetydligt löslig till olöslig, rå-hydroxietylstärkelse; det är därvid gynnsamt att som fällningsmedel insätta aceton; för rening behandlas lösningen i vatten med aktivt kol och fälles i aceton.

Den rena produkten är pyrogenfri och innehåller en ringa mängd natriumklorid, som bestämmes potentiometriskt. Vid vidare bearbet- ning till en 6-procentig, isotonisk hydroxietylstärkelse-plasma- expanderlösning tillväges den beräknade, felande natriumklorid~ mängden.

Som extraktionslösníngsmedel insättes med fördel dimetylform- amid, varvid praxis utvisar, att restnatriumkloridhalten ligger under den hos en hydroxietylstärkelse-plasmaexpanderlösning med 0,9 %'natriumklorid och endast måste kompletteras till detta värde.

Den enligt föreliggande förfarande erhållna hydroxietyl- stärkelsen uppvisar på grund av det vid hydroxietyleringen använda molära alkali-stärkelse-förhållandet av 4:1 ett molärt 2-O-hydroxi- etylanhydroglukos- till 6-0-hydroxietylanhydroglukos-förhållande av ca 1; den spjälkas därför relativt lätt genom kroppsegna amy- laser och utsöndras inom fördragbar tid ur organismen.

Följande exempel åskådliggör närmare uppfinningen utan att denna dock begränsas till detta.

Exempel. 243 g av en genom syrahydrolys delvis nedbruten vaxmajs- stärkelse med q= o,oozss NS/m2 (z,3s CP; C = 6, vatten, s7°c) löses under kvävegasning i en lösning av 240 g natriumhydroxid i 6 liter vatten under omröring. I den med vatten kylda, gula alkn- liska lösningen med nedbruten stärkelse inledes under fortsatt kvävegasning 317 g gasformig etylenoxid under förloppet av 2-3 h.

Efter stående flera h under kväve neutraliseras med utspädd salt- syru (av 480 ml koncentrerad 37-procentig saltsyra, d = 1,19,och 3 liter vatten) under Vattenkylning (pH ca 6). Efter inröring av g aktivt kol ("Norít SX plus") tryckfiltreras och filtratet in- dunstas i vakuum vid 6006. För torkning upphettas 15-20 h i olje- pumpvakuum vid 60°C. Torkningsprodukten roteras i 900 ml dimetyl- j71s=øtz:ss9r2- 4 a 4 formamid vid 80oC till bildning av en homogen, grumlig lösning.

Efter avkylning till rumstemperatur avsuges,den på filtret kvar- blivna natríumkloriden uttvättas med dimetylformamid och filtra- tet inröres i ca.10 liter aceton. Som ett gult granulat avskild rå-HES avsuges, tvättas med aceton och torkas i vakuum vid 60°C till en glasig-blåsig massa." Utbyte 352 g. ' För rening löses råprodukten i 2 liter vatten under svag uppvärmning, filtreras med 22 g aktivt kol, filtratet indunstas i vakuum vid 60°C till 900 ml och inröres i 9 liter aceton. Den avskilda hartsartade massan knâdas två gånger med rent aceton och 'torkas i vakuum vid 60°C. Utbyte 272 g.

För fortsatt rening löses utbytena från fem sådana satser, sammanlagt ca 1350 g, i 9,5 liter vatten under omröring och tryck- filtreras efter inröring av 64 g aktivt kol. Fíltratet omröres med samma mängd aktivt kol och tryckfiltreras ännu en gång. Därpå indunstas i Vakuum vid 6000 till ca 4 liter och inröres i 20 liter aceton. Det vita hartset knådas tre gånger med rent aceton och torkas därpå i vakuum vid 60°C.

Utbyte 1173 g skumartad vit, fast substans med ¶= 0,00295 Ns/mzr (2,95 cP; c = 6, vatten, 3706); substitutionsgrad = 0,71; natríum- kloridhalt = 5,2 %, pyrogentest: negativ.

Claims (3)

7803892-4 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av som blodplasmaexpander tjänlíg hydroxietylstärkelse genom alkalisk hydroxietyleríng av stärkelse, och därpå följande neutralisering av reaktionsbland- ningen, k ä n n e t e c k n a t därav, att den bildade hydroxí- etylstärkelsen extraheras ur reaktionsblandníngen med ett lösnings- medel, sâsom dimetylformamid, vari de genom neutralíseríngen bilda- de salterna är endast föga till alls icke lösliga.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t där- av, att hydroxietylstärkelsen utfälles ur extraktionsmedlet genom tillsats av ett fällníngsmedel, i vilket hydroxietylstärkelsen är föga till alls icke löslíg.

3. Förfarande enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k - n a t därav, att som fällningsmedel ínsättes aceton.