CN103588888A - 一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法 - Google Patents

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任国庆
王少鹏
白雪
贾萧铭
赵玉娟
袁广峰
崔雪妹
杨俊免
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Abstract

一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，它将原料淀粉水解、羟乙基化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，改进后的制备方法包括如下步骤：在温度15℃-25℃、连续搅拌的条件下，将质量百分含量为20%-50%的羟乙基淀粉溶液缓慢加入到95%乙醇中进行重结晶，所述羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比为0.06-0.1:1；所得固体羟乙基淀粉经真空干燥得到中低分子量羟乙基淀粉。本发明制备工艺简单，耗能少，并能有效降低副产物乙二醇的含量。

Description

一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药品的制备，特别是一种羟乙基淀粉的制备方法。
背景技术
羟乙基淀粉溶液是临床上常用的血浆代用品。羟乙基淀粉按分子量大小不同可分为低分子量羟乙基淀粉（分子量为10万以下）、中分子量羟乙基淀粉（分子量为10-30万之间）、高分子量羟乙基淀粉（分子量为40万以上）。由于中低分子量羟乙基淀粉（如羟乙基淀粉130/0.4）具有在血管中停留时间适中，不良反应少等优点，逐渐被国内外临床大量使用。
羟乙基淀粉的制备工艺多以玉米淀粉为起始原料，经过水解、羟乙基化反应、脱色、超滤、喷雾干燥等工序制成。目前常用的生产方法为将糊化的淀粉经酸或酶水解，加入环氧乙烷进行羟乙基化反应，再加入活性炭吸附脱色，经粗滤、精滤、超滤工序，将超滤未通过的料液喷雾干燥，得到羟乙基淀粉原料。
中国专利CN102617743、一种羟乙基淀粉的制备方法和中国专利CN101402690A、一种制备羟乙基淀粉的方法中提出采用超滤及净风喷雾干燥的方法制备羟乙基淀粉。超滤工序是将精滤后的淀粉溶液经过超滤膜进行过滤，由于整个超滤工序的周期较长，淀粉溶液易滋生细菌，且去除羟乙基化反应产生的副产物乙二醇的效率较低，会使这些杂质进入原料淀粉中。喷雾干燥工序空气温度高，能耗较大，且空气要求无尘、无热源。如果空气质量不能保证，容易引入热源，影响产品质量。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述方法制备工艺简单，耗能少，并能有效降低副产物乙二醇的含量。
本发明所述技术问题是以下述技术方案实现的：
一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，将原料淀粉水解、羟乙基化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，改进后的制备方法包括如下步骤：在温度15℃-25℃、连续搅拌的条件下，将质量百分含量为20%-50%的羟乙基淀粉溶液缓慢加入到95%乙醇中进行重结晶，所述羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比为0.06-0.1:1；所得固体羟乙基淀粉经真空干燥得到中低分子量羟乙基淀粉。 
上述中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述羟乙基淀粉溶液采用滴加方式加入到95%乙醇中。
上述中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述羟乙基淀粉溶液的质量百分含量为35%。
上述中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比优选0.1:1。
上述中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述重结晶的固体羟乙基淀粉用95%乙醇进行淋洗。
上述中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，所述中低分子量羟乙基淀粉的重均分子量为11万~29万。 
本发明在原有水解、羟乙基化反应、脱色等制备工艺不变的情况下，用乙醇重结晶后真空干燥的方法，替代原工艺中超滤和净风喷雾干燥的工序，制备羟乙基淀粉。所述方法操作简单，能量消耗较少。
本发明中的有机溶剂乙醇具有抑菌作用，可有效抑制细菌等微生物的生长繁殖，使成品羟乙基淀粉中细菌内毒素控制在小于2.5EU/g，从而提高产品质量，减少临床上热原反应的发生风险。由于在重结晶工序中有机杂质乙二醇能溶于乙醇溶剂中，并能在真空干燥工序中将其去除，因此有效降低制备羟乙基淀粉工序中副产物乙二醇的残留，成品羟乙基淀粉中乙二醇含量不大于0.004%，符合欧洲药典7.0版的要求。（目前中国药典的标准为乙二醇含量不得超过0.062%，细菌内毒素小于10EU/g；欧洲药典要求乙二醇含量不得超过0.004%，细菌内毒素小于2.5EU/g），同时也低于常规工艺条件下成品羟乙基淀粉中乙二醇0.02%-0.03%的含量。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明包括如下步骤：将原料玉米淀粉水解、羟乙基化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，羟乙基淀粉溶液的质量百分含量为20%-50%，优选含量35%。在连续搅拌、温度为15℃-25℃的条件下，将配制好的的羟乙基淀粉溶液缓慢加入到含量不小于95%的乙醇中，优选滴加方式将羟乙基淀粉溶液加入到乙醇中。滴加完毕后，温度不变继续搅拌30-60分钟。羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比为0.06-0.1:1，优选体积比为0.1:1；羟乙基淀粉在乙醇中重结晶，经过固液分离，固体用95%乙醇进行淋洗，并再次固液分离，得到白色固体淀粉。将固体羟乙基淀粉在温度30℃条件下，真空干燥3-5小时得最终产品。羟乙基淀粉成品的重均分子量为11万~29万。
实施例1： 
以玉米淀粉为起始原料，经水解、醚化、脱色后得羟乙基淀粉溶液。经检测羟乙基淀粉溶液的质量百分含量为38%。分子量检测其重均分子量为1.297×105。
向10L反应釜中加入5L 95%乙醇，开启搅拌，温度20℃，缓慢滴加上述羟乙基淀粉溶液500ml，滴加过程中有白色羟乙基淀粉固体析出。1小时滴加完毕，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用500ml 95%的乙醇淋洗，淋洗后经抽滤得羟乙基淀粉固体，将所得物料在30℃条件下于真空干燥机中干燥3h，得184g羟乙基淀粉成品。
对照组：以实施例1中制得的含量为38%的羟乙基淀粉溶液为原料，将羟乙基淀粉溶液精滤后，经过超滤膜进行超滤。在喷雾干燥机中通入洁净的热空气，将超滤未通过的物料进行喷雾干燥，制得羟乙基淀粉成品。
检测实施例及对照组制得的羟乙基淀粉成品的各项理化参数，并用凝胶法检查成品的细菌内毒素含量。
 
表1乙醇结晶制备羟乙基淀粉与原工艺羟乙基淀粉的理化参数对照表
样品 重均分子量Mw 分子量分布系数Mw/Mn 乙二醇含量%（g/100g） 细菌内毒素含量（EU/g）
乙醇结晶样品 1.287×105 2.498 0.004% <2.5
喷雾干燥样品 1.293×105 2.539 0.030% >2.5且<10.0
检测结果表明：用乙醇重结晶制得的样品与原工艺制备的样品相比，重均分子量无明显差别，重结晶前后重均分子量无明显变化，说明用乙醇重结晶制备的产品与原工艺制备的产品及重结晶前的羟乙基淀粉这三者在分子水平上基本相同。分子量分布系数乙醇法略低于原工艺，表明分子量分布更加集中，产品的品质有所提升。乙醇法的乙二醇含量明显低于原工艺，表明乙醇结晶法可有效的去除羟乙基化反应中产生的副产物乙二醇。细菌内毒素检查结果表明，乙醇法低于原工艺，表明乙醇法可抑制生产过程中的细菌滋生，并有效控制最终产品的细菌内毒素，提高产品质量，减少临床上热原反应的发生。
实施例2： 
以玉米淀粉为起始原料，经水解、醚化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，其溶液含量为36%。经分子量检测重均分子量为2.030×105。 
向10L反应釜中加入5L 95%乙醇，开启搅拌，温度25℃下缓慢滴加上述羟乙基淀粉溶液400ml，滴加过程中有白色羟乙基淀粉固体析出。1小时滴加完毕，继续搅拌50min，抽滤，滤饼用500ml 95%乙醇淋洗，淋洗后经抽滤得羟乙基淀粉固体。将所得物料于30℃真空干燥机中干燥5h，得羟乙基淀粉成品142g。
对照组：以实施例2中制得的含量为36%的羟乙基淀粉溶液为原料，将羟乙基淀粉溶液精滤后，经过超滤膜进行超滤。在喷雾干燥机中通入洁净的热空气，将超滤未通过的物料进行喷雾干燥，制得成品。
表2乙醇结晶制备羟乙基淀粉与原工艺羟乙基淀粉的理化参数对照表
样品 重均分子量Mw 分子量分布系数Mw/Mn 乙二醇含量%（g/100g） 细菌内毒素含量（EU/g）
乙醇结晶样品 2.026×105 2.349 0.003% <2.5
喷雾干燥样品 2.030×105 2.510 0.022% >2.5且<10.0
检测结果显示：用乙醇重结晶制得的样品与原工艺制备的样品相比，重均分子量无明显差别，且重结晶前后重均分子量无明显变化。分子量分布系数中乙醇法低于原工艺，说明产品的品质有所提高。乙醇法的乙二醇含量和细菌内毒素含量均明显低于原工艺。
实施例3： 
以玉米淀粉为起始原料，经水解、醚化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，溶液含量为25%。分子量检测其重均分子量为2.630×105。 
向10L反应釜中加入5L 95%乙醇，开启搅拌，温度15℃下缓慢滴加上述羟乙基淀粉溶液500ml，滴加过程中有白色羟乙基淀粉固体析出。1小时滴加完毕，继续搅拌30min，抽滤，滤饼用500ml 95%乙醇淋洗，后抽滤得羟乙基淀粉固体，固体于30℃真空干燥机中干燥3h，得羟乙基淀粉成品121g。
对照组：以上述25%的羟乙基淀粉溶液为原料，经实施例1的步骤制得成品，并检测。
表3乙醇结晶制备羟乙基淀粉与原工艺羟乙基淀粉的理化参数对照表
样品 重均分子量Mw 分子量分布系数Mw/Mn 乙二醇含量%（g/100g） 细菌内毒素含量（EU/g）
乙醇结晶样品 2.592×105 2.417 0.003% <2.5
喷雾干燥样品 2.603×105 2.495 0.024% >2.5且<10.0
实施例4： 
以玉米淀粉为起始原料，经水解、醚化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，其溶液含量为35%。经分子量检测重均分子量为1.750×105。 
向10L反应釜中加入5L 95%乙醇，开启搅拌，温度20℃下缓慢滴加上述羟乙基淀粉溶液500ml，滴加过程中有白色羟乙基淀粉固体析出。1小时滴加完毕，继续搅拌50min，抽滤，滤饼用500ml 95%乙醇淋洗，淋洗后经抽滤得羟乙基淀粉固体。将所得物料于30℃真空干燥机中干燥4h，得羟乙基淀粉成品170g。
对照组：以上述含量为35%的羟乙基淀粉溶液为原料，经实施例1的步骤制得成品。
表4 乙醇结晶制备羟乙基淀粉与原工艺羟乙基淀粉的理化参数对照表
样品 重均分子量Mw 分子量分布系数Mw/Mn 乙二醇含量%（g/100g） 细菌内毒素含量（EU/g）
乙醇结晶样品 1.732×105 2.365 0.003% <2.5
喷雾干燥样品 1.745×105 2.578 0.026% >2.5且<10.0
实施例5： 
以玉米淀粉为起始原料，经水解、醚化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，其溶液含量为42%。经分子量检测重均分子量为1.380×105。 
向3000L反应釜中加入1500L 95%乙醇，开启搅拌，温度18℃的条件下滴加羟乙基淀粉溶液90L，3小时滴加完毕，相同温度下继续搅拌1小时，通过离心机甩干，用50L95%的乙醇淋洗，再次离心甩干得到羟乙基淀粉固体，将所得物料置于螺带式真空干燥机中在30℃下干燥5h，得羟乙基淀粉成品36.3kg。
对照组：以实施例3中制得的含量为42%的羟乙基淀粉溶液为原料，经实施例1的步骤制得成品，并检测。
表5 乙醇结晶制备羟乙基淀粉与原工艺羟乙基淀粉的参数对照表
样品 重均分子量Mw 分子量分布系数Mw/Mn 乙二醇含量%（g/100g） 细菌内毒素含量（EU/g）
乙醇结晶样品 1.375×105 2.351 0.003% <2.5
喷雾干燥样品 1.381×105 2.515 0.026% >2.5且<10.0

Claims (6)

1.一种中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，将原料淀粉水解、羟乙基化、脱色后得羟乙基淀粉溶液，其特征在于，它包括如下步骤：在温度15℃-25℃、连续搅拌的条件下，将质量百分含量为20%-50%的羟乙基淀粉溶液缓慢加入到95%乙醇中进行重结晶，所述羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比为0.06-0.1:1；所得固体羟乙基淀粉经真空干燥得到中低分子量羟乙基淀粉。
2.根据权利要求1所述的中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉溶液采用滴加方式加入到95%乙醇中。
3.根据权利要求2所述的中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉溶液的质量百分含量为35%。
4.根据权利要求3所述的中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述羟乙基淀粉溶液与95%乙醇的体积比优选0.1:1。
5.根据权利要求4所述的中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述重结晶的固体羟乙基淀粉用95%乙醇进行淋洗。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的中低分子量羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于，所述中低分子量羟乙基淀粉的重均分子量为11万~29万。
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