CN101402690A - 一种制备羟乙基淀粉的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备羟乙基淀粉原料的新工艺，使用浓度为50PPM-200PPM的次氯酸钠进行脱色和灭菌，替代用活性炭进行脱色的传统工艺，从而提高生产效率和羟乙基淀粉的质量。本发明方法克服了传统工艺采用活性炭进行脱色带来的料液变得粘稠、流动性差、料液过滤时间长、料液容易滋长细菌、活性炭容易从滤器漏出等缺陷，不仅大大缩短过滤时间，同时保证生产的羟乙基淀粉原料批间稳定，质量可靠，符合国家标准。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种制备羟乙基淀粉的方法。
背景技术
羟乙基淀粉由支链淀粉衍生化反应而得，其化学结构与机体内的多糖及肝糖相似，副作用比阿拉伯胶、海藻酸钠等血浆代用品小。而且，由于羟乙基基团的存在，一方面，降低了体内淀粉酶对羟乙基淀粉的降解速度，使其具有一定的抗休克疗效；另一方面，极大地增加羟乙基淀粉在水中的溶解度，以便配成一定浓度的溶液，供临床使用。因此，羟乙基淀粉溶液是目前临床常用的血浆代用品。羟乙基淀粉按分子量大小和羟乙基取代度的不同，可分为：低分子量高取代羟乙基淀粉(如：羟乙基淀粉20/0.8、羟乙基淀粉40/0.8)、中分子量低取代羟乙基淀粉(如：羟乙基淀粉130/0.4、羟乙基淀粉200/0.5)与高分子量高取代羟乙基淀粉(如：羟乙基淀粉480/0.7)等。
在国内临床上，常选用低分子量高取代度羟乙基淀粉(20/0.8、40/0.8)，其在血循环内的半衰期较短，扩容效果较小，主要用于改善微循环障碍患者。在美国市场上，则倾向于用高分子量高取代度羟乙基淀粉(480/0.7)，其在血管停留时间长，扩容强度高。但是，高分子量高取代度的羟乙基淀粉对凝血系统及肾脏有较大的副作用。目前，在国内及欧洲临床中，中分子量低取代度的羟乙基淀粉(130/0.4、200/0.5)的使用正逐渐增加，其具有在血管停留时间适中、扩容效果明显、不良反应较少等优点。
以医用玉米淀粉为起始物料，生产羟乙基淀粉原料一般要经过糊化、水解反应、羟乙基化反应、粗滤、脱色、精滤、超滤和喷雾干燥等步骤。目前常用的生产方法是在已糊化的玉米淀粉中加入适量的盐酸，在规定的温度下进行水解反应，所得的水解反应液调整pH6.0-6.5后，在碱性下加入环氧乙烷进行羟乙基化，然后再加热、再按重量/体积比0.5-1.0％的量加入活性炭等医用吸附剂并充分混合均匀后，于100℃保温2小时内，冷却至60-80℃时，分别用1.0um、0.45um钛棒依次过滤，再用10千道尔顿(KD)中孔纤维膜进行超滤；最后，将超滤未过的料液进行喷雾干燥，就可得到羟乙基淀粉原料。我们发现，该生产工艺有一个较大的缺陷。这就是在脱色过程中，当加入活性炭后，料液变得粘稠、流动性变差；当过滤时，几吨料液很难在短时间内通过滤器，往往需要8-12个小时(生产效率低)，料液容易滋长细菌(容易导致产品细菌内毒素等不合格)；另外，活性炭容易从滤器漏出(更换滤器、料液重新过滤，严重影响生产效率和生产质量)；而且，活性炭滤去后，其吸附有色物质、细菌、细菌内毒素等杂质的作用也就立刻终止了(这也是影响产品外观颜色、细菌内毒素不合格的可能因素之一)。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述方法中存在的不足，提供一种新的生产羟乙基淀粉原料的工艺，使用次氯酸钠来脱色和灭菌，从而提高羟乙基淀粉质量和生产效率。如附图1所示，在水解反应和羟乙基化反应后，在脱色时，不用活性炭，而是加入适量的次氯酸钠。使用次氯酸钠后，料液流动性明显改变，过滤时间明显缩短(2吨料液平均过滤时间由8小时缩短为3小时)；脱色效果不亚于活性炭，过滤后得到的是透明均一的液体，而且48小时内不滋长细菌(即过滤后，在超滤前，次氯酸钠一直在发挥脱色、灭菌等作用)；更为重要的是，采用新工艺生产的羟乙基淀粉原料达到国家药品标准要求，生产的各批样品质量均符合国家标准，批间稳定，质量可靠。
本发明制备羟乙基淀粉的方法和传统制备羟乙基淀粉的方法相似，具体步骤为玉米淀粉糊化、酸水解、羟乙基化、粗滤、脱色、超滤和喷雾干燥，区别之处在于：在脱色一步中加入次氯酸钠，使次氯酸钠浓度保证在50PPM——200PPM。
本发明还可用于先羟乙基化后水解制备羟乙基淀粉的工艺，如附图2所示，具体步骤为玉米淀粉糊化、羟乙基化、酸水解、粗滤、脱色、超滤和喷雾干燥，在脱色一步中加入次氯酸钠，使次氯酸钠浓度保证在50PPM——200PPM。
本发明制备羟乙基淀粉还可不经喷雾干燥，得到羟乙基淀粉液体原料，直接用于液体制剂(如注射液等)的制备。除去喷雾干燥步骤，具有省时、节能、高效、简便的特点：
本发明工艺与国内工艺比较
| 本发明工艺 | 本发明工艺 | 国内工艺 | |
| 操作工艺中：喷雾干燥 | 有 | 去除喷雾干燥 | 有 |
| 工艺时间 | 28小时 | 平均16小时 | 平均48小时 |
| 耗电 | 同比增加30kw | / | 同比45kw |
| 喷雾干燥等设备成本 | 同比增加22万 | / | 同比25万 |
可实现连续操作，工艺时间缩短、能耗低；超滤膜可以反复利用节约成本同时膜过滤为物理分离过程、避免二次污染；工艺成熟可靠，可实现产业化。
更具体地，本发明先酸水解后羟乙基化制备羟乙基淀粉原料的方法具体步骤如下：
(1)糊化 医用级玉米淀粉300kg加纯化水850kg，边搅拌边加热至100℃，保温1小时；
(2)酸水解 糊化物料搅拌降温至70-80℃，加入浓盐酸2-4L，水解时间按分子量要求控制在1-4小时；
(3)羟乙基化 酸水解物料搅拌冷却至25℃，加入31％(w/v)氢氧化钠溶液140-148L，通入氮气，排除空气后，即加入环氧乙烷50-54kg，充分混匀后，加热至40℃，保温2小时，并在室温下放置8小时；
(4)粗滤 羟乙基化药液用孔径5μm滤器粗滤，药液补加纯化水至2000L；
(5)脱色用浓盐酸调粗滤液pH至4.5-7.0，加入10％次氯酸钠溶液1500-6000ml，搅拌均匀，补加注射用水至3000L；
(6)精滤 药液分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；
(7)超滤 精滤后的药液置中空纤维膜过滤器超滤，超滤浓缩至1000-2000L；再加注射用水至3000L，再次超滤浓缩至1000-2000L；
(8)喷雾干燥 最后将超滤浓缩液置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基淀粉原料。
本发明先羟乙基化后酸水解制备羟乙基淀粉原料的方法具体步骤如下：
(1)糊化 医用级玉米淀粉300kg加纯化水850kg，边搅拌边加热至100℃，保温1小时；
(2)羟乙基化 糊化物料搅拌冷却至25-30℃，加入31％(w/v)氢氧化钠溶液140-148L，并将料液冷却至25℃，通入氮气，排除空气后，即加入环氧乙烷45-52kg，充分混匀后，加热至40℃，保温2小时；
(3)酸水解 羟乙基化物料加入浓盐酸24L，搅拌升温至70-90℃，水解时间按分子量要求控制在1-4小时，并在室温下放置8小时；
(4)粗滤 药液用孔径5μm滤器粗滤，药液补加纯化水至2000L；
(5)脱色 冷却至25℃，用浓盐酸调粗滤液pH至4.5-7.0，加入10％次氯酸钠溶液1500-4500ml，搅拌均匀，补加注射用水至3000L；
(6)精滤 药液分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；
(7)超滤 精滤后的药液置中空纤维膜过滤器超滤，超滤浓缩至1000-2000ml；过程中温度保持在50-70℃，超滤之后，补加注射用水为料液的3倍，继续超滤浓缩，得到液态羟乙基淀粉或继续将液态羟乙基淀粉原料置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基淀粉原料。
更优选地，本发明制备羟乙基淀粉的方法中，在脱色一步中加入10％次氯酸钠溶液1500-4500ml。
在本方案中，制备过程中所用的玉米淀粉为医用级玉米淀粉，所得羟乙基淀粉原料平均分子量为12-23KD，羟乙基摩尔替代度为0.38-0.6，pH值为4.0-6.5。
采用本方案优势：
①选用次氯酸钠。
尽管氯气和次氯酸钙也具有良好的脱色和灭菌作用，但不选用氯气和次氯酸钙。氯气不容易定量，容易逸出对操作人员造成损害，而且易产生游离氯生成致癌物质。而次氯酸钙则容易吸收空气中的二氧化碳生成碳酸钙沉淀，影响产品质量。
②羟乙基淀粉原料的质量明显提高、质量稳定性明显增加。
PPM级浓度的次氯酸钠在水中几乎是完全水解成次氯酸(99.99％)，次氯酸再进一步分解形成新生态氧[O]，[O]具有极强的氧化性，可以分解很多有色物质，在我们的生产工艺中主要是黄色有色物质。反应生成的氯化钠及分解的有色物质最终在超滤时被滤去。其过程可用化学方程式简单表示如下：
NaOCl+H2O＝＝＝HOCl+NaOH
HClO＝＝＝HCl+[O]
NaOH+HCl＝＝＝NaCl+H2O
有色物质+[O]→无色物质
极具氧化性的[O]不仅可接触细菌细胞壁、病毒外壳，还可以进入微生物细胞内，与蛋白质和核酸等发生氧化反应变性，从而使细菌等病源微生物致死，从源头上控制细菌内毒素产生。其过程可用化学方程式简单表示如下：
R-NH-R+[O]→R-N-Cl-R+H2O
值得一提的是，一旦次氯酸钠加入料液中，它的作用就一直存在，包括在过滤时、过滤后、超滤前，直到超滤去除多余的次氯酸钠。而活性炭一旦过滤除去，其作用就同时失去了。
多次生产表明：使用次氯酸钠工艺生产羟乙基淀粉原料，产品质量明显提高，特别是外观颜色、细菌内毒素检查项目；而且质量稳定，不出现一批产品颜色深、一批产品颜色浅，一批产品内毒素检查合格、一批产品不合格等现象。
③过滤明显变得容易、时间显著缩短，完全杜绝由于滤器漏活性炭引起的料液重复过滤，生产效率提高明显。每批产品生产时间平均减少约8个小时。
④本发明采用先羟乙基化后酸水解制备羟乙基淀粉的工艺和传统的先酸水解后羟乙基化制备羟乙基淀粉的工艺相比，可减少环氧乙烷的用量，再在最合适的羟乙基淀粉浓度下进行反渗透处理和膜过滤，药液在超滤时不断注入注射用水后置中空纤维膜(截留分子量10KD)过滤器超滤，所得制品的羟乙基淀粉平均分子量为12万道尔顿-23万道尔顿，摩尔替代度范围为0.38-0.6，pH值为4.0-6.5。
附图说明
附图1本发明制备中分子量低取代度羟乙基淀粉的工艺流程图(先酸水解后羟乙基化)
附图2本发明制备中分子量低取代度羟乙基淀粉的工艺流程图(先羟乙基化后酸水解)
具体实施方式
下面为更好地说明本发明所述羟乙基淀粉的制备方法，结合附图和实施例，对本发明作进一步地说明。
先酸水解实施例 如附图1所示，医用级玉米淀粉300kg，加纯化水850kg，煮沸，100℃保温1小时；冷却至70-80℃，边搅拌边加入2-4L浓盐酸，水解时间约1-4小时，水解完成后，边搅拌边加入31％(w/v)的氢氧化钠溶液140-148L，并将料液冷却至25℃，通入N2，排除空气后，边搅拌边加入环氧乙烷50-54kg，混合均匀后，将反应液升温至40℃搅拌反应2小时；停止搅拌，静置8小时后，用孔径5μm滤器粗滤，过滤后的料液加纯化水至2000L；冷却至25℃，加入浓盐酸约100L调pH到4.5-7.0，加入10％(w/v)次氯酸钠溶液750-6000ml，补加纯化水至3000L(次氯酸钠终浓度约为25ppm至200ppm)，搅拌均匀，再分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；料液用10KD中空纤维膜超滤，超滤浓缩至约1000-2000L；再加注射用水至3000L，再次超滤浓缩至1000-2000L；将超滤浓缩液置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基淀粉原料。
为制备羟乙基淀粉原料，按相同规模进行了多次实验，其中改变盐酸的量。此外，当到达目标分子量时停止酸水解。这些实验总结在下表1中：
表1
注：成本国内原工艺为100％，其它作相对比较
实验例1.在于研究本发明具体实施例1、2、3、4、5与比较例1、2细菌内毒素
1.细菌内毒素检查方法取本品，依法检查(中国药典2005年版二部附录XI E)，每1g中含内毒素的量应小于8.0EU。
表2.具体实施例1、2、3、4、5与比较例1、2的细菌内毒素比较结果
2.实验结果：上述实验表明10％次氯酸钠溶液适用浓度范围为50-200ppm。实验例2.在于研究本发明具体实施例与比较例的性状
1.性状检查：目视(2005版中国药典规定是对药品的色泽和外表感观)
2.标准：本品国家药品标准为白色或类白色粉末
表3.具体实施例1、2、3、4、5与比较例1、2的性状比较结果
3.结果：比较例1与实施例1色泽不符合标准规定，其余实施例色泽为类白色或白色符合标准规定。
后酸水解实施例 如附图2所示，医用级玉米淀粉300kg，加纯化水850kg，煮沸，100℃保温1小时；冷却至25-30℃，边搅拌边加入31％(w/v)的氢氧化钠溶液140-148L，并将料液冷却至25℃，通入N2，排除空气后，边搅拌边加入环氧乙烷46-52kg，混合均匀后，将反应液升温至40℃搅拌反应2小时；再边搅拌边加入2-4L浓盐酸，升温至70-90℃水解时间约1-4小时，水解完成后，停止搅拌，静置8小时后，用孔径5μm滤器粗滤，过滤后的料液加纯化水至2000L；冷却至25℃，加入浓盐酸约100L调pH到4.5-7.0，加入10％(w/v)次氯酸钠溶液1500-4500ml，补加纯化水至3000L(次氯酸钠终浓度约为50-1500ppm)，搅拌均匀，再分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；料液用10KD中空纤维膜超滤，超滤浓缩至约1000-2000L；过程中温度保持在50-70℃，超滤之后，补加注射用水为料液的3倍，继续超滤浓缩，除去小于15000小分子物料及无机盐，得到液态羟乙基淀粉或将液态羟乙基淀粉原料置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基淀粉原料。
为制备羟乙基淀粉原料，按相同规模进行了多次实验，其中改变环氧乙烷及盐酸的量。此外，当到达目标分子量时停止酸水解。这些实验总结在下表4中：
表4
除去喷雾干燥步骤优点①超滤膜可以反复利用降低成本同时膜过滤为物理分离过程、避免二次污染。②由于除去传统喷雾干燥步骤，具有减少工序、缩短生产周期、降低生产成本。③实现整个工艺可连续操作，工艺时间缩短、能耗低。④全封密管路中投料制备注射液，不接触空气，减少污染。
原料制备注射剂实施例 上述实施例2、3、4、6、7、8和比较例2中，均可除去喷雾干燥步骤，得到羟乙基淀粉液体原料，通过三次计算规则测定制备6％溶液所需的羟乙基淀粉液体浓缩物的量和所需0.9％氯化钠的量，搅拌下使溶液等渗化，调节pH值至4.5至5.5，再按重量/体积比0.3％的量加入活性炭于90-100℃范围内保持0.5-1小时，待药液冷却至40-60℃，分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤，精滤液装入500ml输液瓶中，在121℃热压灭菌15分钟，即得羟乙基淀粉氯化钠注射液。
这些实验总结在下表5中：
表5
溶液测定方法
1.1在于研究本发明具体实施例模拟上市产品进行过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性药理试验
1.2.实验依据：《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》SFDA，2005
1.3.实验结果：
1.3.1过敏性试验 实施例2、3、4、6、7、8和比较例2在全身过敏反应实验中，在注射后没有出现如竖毛呼吸困难、打喷嚏、干呕或咳嗽等过敏现象，也未见有过敏性休克。
1.3.2溶血性 实施例2、3、4、5、6、7、8和比较例2采用2％免红细胞进行溶血试验，结果表明，对免红细胞无溶血和凝集作用。
1.3.3刺激性试验 实施例2、3、4、5、6、7、8比较例2对家免耳缘静脉进行推注。每天1次，连续5天，未见其对家免耳朵注射部位及血管有明显的刺激作用。
2.本试验根据国家药品标准有关要求，对实施例2、3、4、6、7、8和比较例2所制备溶液进行检测。结果显示，溶液性状、比旋度、pH值、特性粘度、置换度、重均分子量、含量等项目检测均符合国家标准，批间稳定，质量可靠。
2.1性状本品为无色或几乎无色稍带粘性的澄明液体。
2.2.比旋度 取本品，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI E)，比旋度应为+179°至+198°。
2.3pH值 应为3.5～6.0(中国药典2005年版二部附录VIH)。
2.4特性黏数 精密量取本品，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，摇匀，依法测定(中国药典2005年版二部附录VIG第三法)，特性黏数应为13.0～19.0。
2.5置换度 照气相色谱法(2005年版中国药典二部附录V E)测定，应为0.38～0.55。色谱条件与系统适用性试验以HP-5毛细管柱(5％苯基甲基聚硅氧烷)为分析柱；柱温80℃；进样口温度：200℃；检测器温度：300℃；载气：N2；流速1.5ml/min；进样量：2μl；FID检测器；分流比：1∶10。理论板数按碘乙烷峰计算不低于5000，碘乙烷与内标物质峰的分离度应符合规定。校正因子的测定取甲苯1.0ml，置250ml量瓶中，加邻二甲苯稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。另称取己二酸100mg，置5ml安瓿中，精密加入内标溶液1ml及氢碘酸2ml，再加入碘乙烷对照品约20mg，精密称定，充满氮气，迅速封管，精密称定总重。将安瓿置150℃的恒温干燥箱中，反应约15h。取出，冷至室温，再次称重，检查各管有无泄漏(两次称重差超过3mg以上的样本应重新制备)。摇匀，3000rpm离心10min，精密吸取上清液100μ1，加入邻二甲苯1.0ml，摇匀，即得对照品溶液，取2μl注入气相色谱仪，计算校正因子。测定法精密量取样品0.8ml，置5ml安瓿中，水浴上蒸干，再在105℃烘干，另加入己二酸100mg，精密加入内标溶液1ml及氢碘酸2ml，自校正因子的测定项下“充满氮气，迅速封管，”开始制备供试品溶液，取2μl注入气相色谱仪，测定，计算碘乙烷的生成量，按下式计算置换度：
2.6重均分子量和分子量分布 照多糖的分子量与分子量分布测定法(中国药典2005年版二部附录VH)测定。重均分子量(Mw)应为125,000～225,000。
色谱条件与系统适用性试验色谱柱为TSK Gel 4000PWxl凝胶色谱柱，保护柱TSK gelGuard column pwxl；以醋酸盐缓冲液(取醋酸钠18.7g，加叠氮化钠1.72g，加水4000ml溶解，加冰醋酸34.5ml，加水至5000ml)为流动相；柱温为35℃；流速为0.5ml/min；采用激光光散射检测器和示差折光检测器。测定法取本品适量，加流动相稀释成每1ml中约含10mg的溶液，振摇，室温放置过夜，取25μl注入高效液相色谱仪，记录结果，计算，即得。
2.7羟乙基淀粉取本品，在25℃依法测定旋光度(中国药典2005年版二部附录VI E)，按比旋度公式，计算羟乙基淀粉的含量，其中[α]25 D为+188.5°。
2.8氯化钠精密量取本品10ml，加水40ml，加2％糊精5ml，碳酸钙0.1g与荧光黄指示液5～8滴，用硝酸银滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硝酸银滴定液(0.1mol/L)相当于5.844mg的NaCl。
以上实验证明，羟乙基淀粉原料工艺中使用次氯酸钠，从而提高羟乙基淀粉质量的生产方法可行，可实现工业化。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明进行了详尽地描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1、一种制备羟乙基淀粉的方法，其特征在于在脱色一步中加入次氯酸钠，次氯酸钠浓度为50PPM-200PPM。
2、如权利要求1所述的制备羟乙基淀粉的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)糊化医用级玉米淀粉300kg加纯化水850kg，边搅拌边加热至100℃，保温1小时；
(2)酸水解糊化物料搅拌降温至70-80℃，加入浓盐酸2-4L，水解时间按分子量要求控制在1-4小时；
(3)羟乙基化酸水解物料搅拌冷却至25℃，加入31％(w/v)氢氧化钠溶液140-148L，通入氮气，排除空气后，即加入环氧乙烷50-54kg，充分混匀后，加热至40℃，保温2小时，并在室温下放置8小时；
(4)粗滤药液用孔径5μm滤器粗滤，药液补加纯化水至2000L；
(5)脱色用浓盐酸调粗滤液pH至4.5-7.0，加入10％次氯酸钠溶液1500-6000ml，搅拌均匀，补加注射用水至3000L；
(6)精滤药液分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；
(7)超滤精滤后的药液置中空纤维膜过滤器超滤，超滤浓缩至1000-2000ml；再加注射用水至3000ml，再次超滤浓缩至1000-2000ml；
(8)喷雾干燥最后将超滤浓缩液置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基淀粉原料。
3、如权利要求1所述的制备羟乙基淀粉的方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)糊化医用级玉米淀粉300kg加纯化水850kg，边搅拌边加热至100℃，保温1小时；
(2)羟乙基化糊化物料搅拌冷却至25-30℃，加入31％(w/v)氢氧化钠溶液140-148L，并将料液冷却至25℃，通入氮气，排除空气后，即加入环氧乙烷45-52kg，充分混匀后，加热至40℃，保温2小时；
(3)酸水解羟乙基化物料加入浓盐酸2-4L，搅拌升温至70-90℃，水解时间按分子量要求控制在1-4小时，并在室温下放置8小时；
(4)粗滤药液用孔径5μm滤器粗滤，药液补加纯化水至2000L；
(5)脱色冷却至25℃，用浓盐酸调粗滤液pH至4.5-7.0，加入10％次氯酸钠溶液1500-4500ml，搅拌均匀，补加注射用水至3000L；
(6)精滤药液分别用0.45μm、0.22μm孔径的滤芯过滤；
(7)超滤精滤后的药液置中空纤维膜过滤器超滤，超滤浓缩至1000-2000ml；过程中温度保持在50-70℃，超滤之后，补加注射用水为料液的3倍，继续超滤浓缩，得到液态羟乙基淀粉或继续将液态羟乙基淀粉原料置于喷雾干燥器的储罐中，进行喷雾干燥，收得羟乙基乙基淀粉原料。
4、如权利要求2或3所述的制备羟乙基淀粉的方法，其特征在于脱色中加入10％次氯酸钠溶液1500-4500ml。
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