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Die erklärte Erfindung gehört zur Medizin, und zwar zu den Plasmaersatzlösungen, und kann im Transfusionswesen bei der Behandlung von hypovolämischen Zuständen verschiedener Ätiologie Verwendung finden.
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Bei hämorrhagischem, traumatischem, Verbrennungs- oder septischem Schock sowie bei Massenblutverlusten werden Mittel der Volämiewirkung-Plasmaersatzlösungen, einschließlich Hydroxyethylstärkelösungen (HES) verwendet. Die Plasmaersatzlösungen, die HES enthalten, sind in der Medizin seit über 20 Jahren bekannt [siehe
US 4167622 ,
US 5218108 ,
RU 2136293 ;
WO 200047629 ;
RU 2245714 ]. Sie werden in der Infusionstherapie breit verwendet. Mit ihrer Hilfe werden Probleme der Volumenauffüllung der zirkulierenden Flüssigkeit, der Wiederherstellung der Hämodynamik und der Blutrheologie bei Blutverlust und bei einem Schock gelöst. Die Kreislauferholung trägt zur Abschwächung des Sauerstoffmangels bei. Um enge spezifische Probleme zu lösen, sind In den letzten Jahren die pharmazeutischen Entwicklungen auf die Modifikation der HES-Lösungen gerichtet worden.
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So ist eine pharmakologische Komposition bekannt, die Hydroxyethylstärke und eine physiologisch annehmbare Elektrolytlösung sowie eine oberflächenaktive Substanz-Blockcopolymer von Ethylenoxid und Propylen – aufnimmt, genommen im Verhältnis mit HES von 1/1 bis 1/10 [
RU 2461383 ]. Als physiologisch annehmbare Elektrolytlösung enthält die Komposition 5,0–5,9 g/L Natriumchlorid, 0,35–0,45 g/L Kaliumchlorid, 0,20–0,60 g/L Natriumphosphat und 0,35–0,70 g/L Natriumhydrogencarbonat. Es sind Beispiele der Bildung von Lösungen angeführt, die von 2% bis zu 20% HES enthalten; die Blockcopolymerkonzentration ist im gleichen Umfang angeführt. Die Zusammensetzung ist als ein Plasmaersatzmittel erklärt, das Proxanol ähnlich ist, das ein breites Wirkspektrum aufweist, aber die angegebene Zusammensetzung wird im Fall des Blutverlustes und des Schocks nicht verwendet.
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Es ist auch ein HES-Plasmaersatzmittel mit der mittleren molekularen Masse (MM) 130000 Da (Dalton) bekannt, aufgelöst in der hypertonischen isoonkotischen 7,2%igen Natriumchloridlösung [
RU 2431488 , MPK A61K31/718, 2010], die in der vorstationären Etappe bei der Infusion in geringem Umfang, in der Regel 4 mL/kg der Körpermasse, erfolgreich verwendet sein kann. Die Autoren meinen, dass durch eine schnelle Volumenauffüllung des zirkulierenden Blutes eine schnelle und standhafte Volämie- und hämodynamische Wirkung bei der Infusion in geringem Umfang der angegebenen Lösung auf Kosten des Entstehens eines temporären Gradienten des osmotischen Druckes zwischen dem Blutplasma und den Interstitialräumen erreicht wird, der einen Durchfluss in die intravasale Bahn herbeiruft. Die Beispiele einer konkreten Verwendung der Plasmaersatzlösung werden in
RU 2431488 nicht angeführt.
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Jedoch ist die klinische Praxis der Verwendung von hypertonischen Lösungen (oder Lösungen mit hoher Osmolarität) zurzeit nicht allgemeingültig. Die Frage der Sicherheit der Eingabe von hyperosmolaren Lösungen bei akutem Nierenversagen, das sich bei einem Schock und Massenblutverlust unvermeidlich entwickelt, bleibt diskutabel.
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Außerdem ist bekannt, dass eine erschwerende Folge der Hypovolämie der Sauerstoffmangel mit weiteren Störungen des oxidativen Stoffwechsels in den Geweben mit der Entwicklung eines Energiemangels ist. Es ist festgestellt, dass sich die Behandlungseffektivität erhöht, wenn die Größen solcher hämodynamischen Kennziffern, wie Herz-Zeit-Volumen und Schlagvolumen des Herzens, nicht nur die Ausgangswerte erreichen, sondern sie auch in den frühesten Fristen der Behandlung übertreffen. In diesen Fällen wird der Grad der Gewebeoxygenation erhöht, die einen hohen metabolischen Sauerstoffbedarf des Organismus abzudecken zulässt. Die Forschungen haben gezeigt, dass das frühe Erreichen der die Normen übertretenden Kennziffern des Herzauswurfs, der Sauerstoffzufuhr und des Sauerstoffverbrauchs zur Senkung der Letalität führt und die Zahl von postoperativen Komplikationen verringert [Shoemaker W. C. et al, Crit. Care Medicine, 1989, 977–993; 1988,16,1117; 1993, 21, 977].
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Das Ergebnis, auf dessen Erreichen die vorliegende Erfindung gerichtet ist, besteht in der Entwicklung einer HES-Plasmaersatzlösung, die außer der Fähigkeit, das Volumen der zirkulierenden Flüssigkeit aufzufüllen und die Hämozirkulation und Blutrheologie wieder herzustellen, über die Fähigkeit verfügt, eine spezifische kardiotonische Wirkung auszuüben, das heißt schnell und standhaft Herz-Zeit-Volumen und Schlagvolumen des Herzens kurzfristig nach dem Beginn der Behandlung zu vergrößern.
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Das angegebene Ergebnis wird dadurch erreicht, dass die Plasmaersatzlösung, die Hydroxyethylstärke und Elektrolyt aufnimmt, als Elektrolyt Natriumfumarat bei folgendem Komponentenverhältnis enthält:
Hydroxyethylstärke 58–62,
Natriumfumarat 15–17,
Infusionswasser bis 1000 mL
und hat einen Kennwert der Osmolarität von 280–320 mosm/L.
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Es ist eine mehrfunktionale Plasmaersatzlösung ”Polyoxyfumarin” bekannt, [
RU 2136291 ], die im Wasser aufgelöstes Polyethylenglykol mit MM 20000 ± 3000 Dalton und Natriumfumarat in Höhe von 13,0–16,5 g/L sowie 5,4–6,6 g/L Natriumchlorid, 0,108–0,132 g/L Magnesiumchlorid und 0,45–0,55 g/L Kaliumjodid aufnimmt. «Polyoxyfumarin» verfügt über eine hämodynamische Wirkung, ergänzt Herzzeitvolumen und Schlagvolumen des Herzens bis zum Normbereich und verfügt über eine ausgeprägte antihypoxische Wirkung und ist kraft dieses zu einer Korrektion der posthämorrhagischen Azidose fähig.
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Polyoxyfumarin, geschaffen auf der Grundlage von Polyethylenglykol mit einer verhältnismäßig niedrigen MM, steht an hämodynamischen Eigenschaften den Hydroxyethylstärkelösungen nach, die eine wesentlich größere molekulare Masse (130–200 Tausend Dalton) aufweisen. Deshalb befürworten die Kliniker, in Fällen des Massenblutverlustes für die Volumenauffüllung des zirkulierenden Blutes HES-Lösungen zu verwenden. Außerdem hat Polyoxyfumarin eine hohe Osmolarität (410 mosm/L), und hat deshalb Beschränkungen bei der Anwendung. Die Eingabe des Präparats ist bei einem Hirn-Schädel-Trauma und bei intrakranialer Hypertension kontraindiziert. Unter Bedingungen des Schocks und des Blutverlustes, bei der Minderdurchblutung und wenn die Versorgung der Organe mit Sauerstoff vermindert ist, kann die zu hohe Osmobelastung Reaktionen der Osmoregulation im Organismus hintertreiben. Deshalb ist es gemäß der Gebrauchsanweisung nötig, Polyoxyfumarin mit besonderer Vorsicht bei chronischer Niereninsuffizienz und chronischen Lebererkrankungen zu verwenden.
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Jedoch vermindert die Osmolaritätssenkung einer Plasmaersatzlösung die Geschwindigkeit der Blutverlustauffüllung auf Kosten der endogenen Flüssigkeit, während die Wiederherstellung der zirkulierenden Blutmenge einer der prägenden Erfolgsfaktoren der durchzuführenden Behandlung ist. Deshalb kann man nicht mit Sicherheit behaupten, dass eine einfache Osmolaritätssenkung des Blutersatzes die Behandlungseffektivität erhöhen wird. Andererseits, obwohl eine wohltuende Wirkung von Natriumfumarat auf die Herztätigkeit aus
RU 2136291 bekannt ist, ist seine Aufnahme in die HES-Plasmaersatzlösung nicht offenbar, da die HES-Lösung eine hypervolämische Wirkung ausüben kann und dadurch die Myokardisproduktivität bei der Behandlung eines hämorrhagischen Schocks schwächt.
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Infolge der angegebenen Gründe hat sich die Fähigkeit der erklärten Lösung, die Kennziffern der Herztätigkeit bei der Behandlung des hämorrhagischen Schocks schnell und standhaft zu verbessern, unerwartet erwiesen.
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Alle Komponenten der erklärten Lösung werden von der Industrie hergestellt. Als HES wird Hydroxyethylstärke mit der MM 130000–200000 Dalton verwendet, die dem Artikel 07 des Europäischen Arzneibuches entspricht. Natriumfumarat kann man in Form von Salz verwenden, aber man kann es auch aus Natriumhydroxid und Fumarsäure im Laufe der Vorbereitung einer Plasmaersatzlösung erhalten.
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Die Forschung der Heileffektivität der erklärten Plasmaersatzlösung wurde bei Blutverlust durchgeführt, hervorgerufen bei Tieren durch Aderlässe. Der hämorrhagische Schock bei Kaninchen wurde durch Bruchaderlässe bis zur Senkung des Arteriendrucks auf ein Niveau von 40–50 mm Hg reproduziert. Der Hypotensionszustand wurde im Laufe von 60 Minuten gehalten, danach wurde mit der intravenösen Infusion der erklärten Plasmaersatzlösung in dem Volumen begonnen, das dem Blutverlustvolumen gleich ist.
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Der Kontrollgruppe wurde dasselbe Volumen der HES-Lösung in 0,9%iger Natriumchloridlösung eingegeben.
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Vor dem und nach dem Blutverlust und nach 10 und 90 Minuten nach der Behandlungsbeendigung wurden die Kennziffern der Systemhämodynamik des Sauerstoffregimes, des Säure-Basen-Status (Tabelle 1) und des Oxidationsmetabolismus (Tabelle 2) geschätzt.
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Aus der Tabelle 1 sieht man, dass nach dem Blutverlust bei Tieren sowohl in der Haupt- als auch in der Kontrollgruppe das Herz-Zeit-Volumen (HZV) durchschnittlich 40% des Normbereichs ausmachte. Das Schlagvolumen des Herzens (SVH) sank auf 50%, und der Arbeitsindex der Aortenkammer (AIAK) übertrat 40% vom Ausgangsindex nicht. Kompensatorische Vasokonstriktion rief als Antwort auf den Blutverlust die Erhöhung des allgemeinen Gefäßresistances (AGR) der Blutung durchschnittlich auf 1,2–1,5 Mal hervor. Laut Hämodynamikstörungen mehr als auf 2 Mal sank der Systemsauerstofftransport (Qo2) und sein Konsum (Vo2) vom Organismus. Bei Tieren wurde im Zustand des hämorrhagischen Schocks die Veränderung der Blutpuffersysteme sichtbar. Es verringerte sich der Inhalt von Standardbicarbonat (BS), es wuchs der Pufferbasenmangel (BE), und es sank pH-Wert des Blutes. So entwickelten sich zum Anfang der Infusionstherapie bei Kaninchen Hypoxie und metabolische Azidose.
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Infusionen der HES-Lösung im Gefolge eines schweren hämorrhagischen Schocks trugen zur Vergrößerung von HZV und SVH (Tabelle 1, Serie 1) bei. Der Höchstwert dieser Kennziffern wurde 10 Minuten nach der Beendigung der Blutersatzeingabe sichtbar. Jedoch begannen dann HZV und SVH zu fallen, und 90 Minuten nach der Infusionsbeendigung hatten diese Kennziffern dieselben Werte wie vor der Behandlung. Auch die AIAK-Kennziffern erreichten die Ausgangswerte nicht. Als Antwort auf die Eingabe der angegebenen Lösung änderte sich der pH-Wert des Blutes tatsächlich nicht. Der Pufferbasenmangel und der Inhalt von Standardbicarbonat nahmen weiter zu, und zu Ende des Experimentes waren die Werte niedriger als vor der Behandlung (Tabelle 1, Serie 1).
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Bei der HES-Eingabe mit Natriumfumarat (erklärte Lösung) übertrafen die HZV- und SVH-Größen 10 Minuten nach der Infusionsbeendigung die Ausgangswerte um 20%. Ab der 90. Minute begann die Wirkung des Blutersatzes zu sinken, aber sie zeigte sich ausgeprägter als bei der HES-Eingabe ohne Natriumfumarat (Tabelle 1, Serie 2). Die Behandlung mit der erklärten Lösung beeinflusste die Herzmuskelfunktion günstig: die AIAK-Werte nahmen mehr als 2 fache zu und erreichten die Ausgangsgrößen. Bei den Tieren, die mit HES ohne Natriumfumarat behandelt wurden, nahm diese Kennziffer auf das 1,3fache zu, was kaum mehr 50% der Ausgangskennziffer bildete.
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In den Experimenten mit der Eingabe der erklärten Lösung waren schon ab der 10. Minute nach der Infusionsbeendigung eine wesentliche Senkung des Pufferbasenmangels und eine Erhöhung des pH-Wertes des Blutes (Tabelle 1, Serie 2) sichtbar. Der Wert dieser Kennziffern blieb auch nach 90 Minuten der Tierbeobachtung erhalten. Die beste Korrektion der Kennziffern des Säure-Basen-Status unter dem Einfluss der HES-Lösung Natriumfumarat geschah im Vergleich zur Eingabe der HES-Lösung unter den Bedingungen des gleichwertig nicht wiederhergestellten Sauerstofftransports im Organismus. Diese Daten lassen vermuten, dass der in die Zelle gelieferte Sauerstoff bei der Behandlung mit der erklärten Lösung bei der Hypoxie wirksamer verwendet wird.
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Es ist allgemein bekannt, dass die Myokardkontraktilität eine energieabhängige Funktion ist und von der Intensität der Reaktionen der oxidativen Phosphorylierung in Mitochondrien der Herzmuskelzellen abhängt. Deshalb wurde neben den hämodynamischen Charakteristiken der erklärten Lösung der Einfluss auf den Zustand der Energiebildung in Mitochondrien des Herzmuskels bei der Behandlung des hämorrhagischen Schocks bewertet. Tabelle 1 Veränderungen der Systemhämodynamik und des Sauerstoffregimes und des Säure-Basen-Status beim hämorrhagischen Schock bei Kaninchen und der Infusion der HES-Lösung (1 Serie) und der erklärten Lösung (2 Serie)
| Serien | Werte | Betrachtungszeitraum |
| Ausgangswerte | Ende des Blutverlustes | Zeit nach der Infusionsbeendigung (Min) |
| 10 | 90 |
| 1 HES-Lösung | AB, mm Hg | 115 ± 4 | 53 ± 10 | 80 ± 9 | 87 ± 11 |
| HZV, mL/Min kg | 191 ± 17 | 117 ± 13 | 135 ± 17 | 114 ± 18 |
| SVH, mL/kg | 1,73 ± 0,22 | 0,95 ± 0,15 | 1,71 ± 0,16 | 0,99 ± 0,17 |
| AIAK, kGm/kg Min | 297 ± 26 | 114 ± 18 | 150 ± 21 | 120 ± 21 |
| AGR, dyn sek cm–5/kg × 10–4 | 4,5 ± 0,5 | 5,5 ± 1,5 | 5,1 ± 1,1 | 6,5 ± 1,6 |
| Qo2, mL/kg Min | 29,6 ± 3,1 | 16,4 ± 2,5 | 16,2 ± 1,9 | 11,5 ± 1,5 |
| Vo2, ml/kg Min | 17,0 ± 2,6 | 9,7 ± 2,5 | 9,7 ± 1,5 | 7,2 ± 1,3 |
| pHv | 7,36 ± 0,01 | 7,33 ± 0,02 | 7,32 ± 0,04 | 7,32 ± 0,02 |
| BE, mmol/L | –1,3 ± 0,7 | –7,6 ± 1,7 | –9,5 ± 1,9 | –11,4 ± 1,7 |
| BS, mmol/L | 26,1 ± 0,5 | 15,2 ± 1,7 | 13,5 ± 1,4 | 12,6 ± 1,5 |
| 2 Erklärte Lösung | AB, mm Hg | 113 ± 5 | 54 ± 15 | 89 ± 6 | 88 ± 12 |
| HZV, ml/Min kg | 172 ± 7 | 95 ± 15 | 207 ± 31 | 173 ± 26 |
| SVH, mL/kg | 1,60 ± 0,11 | 0,86 ± 0,15 | 1,89 ± 0,3 | 1,61 ± 0,26 |
| AIAK, kGm/kg Min | 261 ± 12 | 100 ± 15 | 260 ± 32 | 232 ± 31 |
| AGR, dyn sek cm–5/kg × 10–4 | 5,3 ± 0,2 | 8,0 ± 1,7 | 4,7 ± 1,1 | 4,8 ± 0,4 |
| Qo2, mL/kg Min | 29,8 ± 1,8 | 12,2 ± 1,7 | 24,9 ± 4,5 | 20,7 ± 2,9 |
| Vo2, ml/kg Min | 9,3 ± 2,7 | 6,7 ± 0,7 | 11,8 ± 2,0 | 9,8 ± 1,7 |
| | pHv | 7,36 ± 0,02 | 7,31 ± 0,04 | 7,41 ± 0,04 | 7,38 ± 0,04 |
| BE, mmol/L | –0,2 ± 0,7 | –7,6 ± 1,9 | –3,8 ± 2,9 | –4,8 ± 3,3 |
| BS, mmol/L | 22,2 ± 0,9 | 15,5 ± 1,4 | 18,2 ± 2,5 | 17,9 ± 2,9 |
Tabelle 2 Oxidationsmetabolismus in Mitochondrien des Herzmuskels der Hunde beim hämorrhagischen Schock und der Infusion der HES-Lösung (1 Serie) und der HES-Lösung mit Natriumfumarat (2 Serie)
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Die Analyse der Veränderungen des Oxidationsmetabolismus der Mitochondrien des Herzmuskels hat gezeigt, dass der hämorrhagische Schock eine Senkung aller Kennziffern des mitochondrialen Metabolismus hervorruft (Tabelle 2). Neben der Verkleinerung der Geschwindigkeit der aktiven Atmung (V3) wurde eine wesentliche Unterdrückung der phosphorylierenden Funktion der Organellen bemerkt, dabei sank die Geschwindigkeit der Energieerzeugung ADP/t auf 40–43%. Die glaubwürdige Verkleinerung des Koeffizienten ADF/O zeugte von der Verschlechterung der Verflechtung von Oxidations- und Phosphorylierungsvorgängen. So wurde die Produktivitätssenkung des Herzens bei der posthämorrhagischen Ischämie durch Störungen des Oxidationsmetabolismus und Störungen des Energieumsatzes in Herzmuskelzellen wirklich begleitet.
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Ein adäquater Ersatz des Blutverlustes durch die Lösung, die nur HES enthält, führte zu wesentlichen Verbesserungen der Hämodynamik im Vergleich zur Periode vor der Behandlung (Tabelle 1, Serie 1). Jedoch haben sich unter Anwendung der erklärten Lösung das Schlagvolumen des Herzens und der Herzauswurf sicher höher erwiesen (Tabelle 1, Serie 2). Die Eingabe der Lösung, die kein Natriumfumarat enthält, verbesserte wesentliche Kennziffern des energetischen Status der Herzmitochondrien nicht. Wie man aus der Tabelle 2 sieht, sind der Koeffizient ADP/O auf 17% und ADP/t, der die Geschwindigkeit der Energieezeugung widerspiegelt, auf 35% sicher gesunken. Folglich verlief die ATP-Synthese in Herzmuskelzellen auf dem Niveau, das die phosphorylierenden Möglichkeiten der Mitochondrien der Tiere im Zustand des hämorrhagischen Schocks nicht übertrifft. Bei der Eingabe der erklärten Lösung an die Tiere wurde der Oxidationsmetabolismus der Mitochondrien tatsächlich bis zum Normbereich (Tabelle 2) wieder hergestellt.
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Die vorgestellten Ergebnisse lassen schlussfolgern, dass unter den Bedingungen der Abschwächung der Pumpfunktion des Herzmuskels, die durch Zirkulationshypoxie beim hämorrhagischen Schock herbeigerufen ist, die Eingabe der erklärten Losung zur Aufrechterhaltung des Energiepotentials in den Herzmuskelzellen beiträgt und auf solche Weise die Effektivität der Herztätigkeit in der Postinfusionsperiode erhöht.
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So ergänzt die erklärte Lösung nicht nur das Volumen der zirkulierenden Flüssigkeit und stellt die Hämozirkulation und Blutrheologie wieder her, sondern sie übt auch eine spezifische kardiotonische Wirkung aus, das heißt, sie vergrößert merklich das Herz-Zeit-Volumen und das Schlagvolumen des Herzens kurzfristig nach dem Beginn der Behandlung, was die Tätigkeit des Herzens wirkungsvoll verbessert und die Kennziffern des Säure-Basen-Status des Organismus wieder herstellt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 4167622 [0002]
- US 5218108 [0002]
- RU 2136293 [0002]
- WO 200047629 [0002]
- RU 2245714 [0002]
- RU 2461383 [0003]
- RU 2431488 [0004, 0004]
- RU 2136291 [0009, 0011]
