AT302708B - Verfahren zur herstellung eines behandlungsmittels zur stimulierung des kreislaufsystems bei saeugetieren bei schockzustaenden - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Behandlungsmittels zur Stimulierung des Kreis- laufsystems bei Säugetieren bei Schockzuständen. 



   Der Ausdruck "Schock" ist eine sehr allgemein verwendete Bezeichnung, die unter anderem dazu dient, um eine plötzliche physische oder geistige Störung oder einen Zustand tiefer geistiger und physischer Depresi sion oder die Auswirkung eines abnormal starken Eindrucks bzw. einen Zustand eines akuten peripheren Kreis- laufkollaps usw. zu beschreiben. Es gibt viele verschiedene Arten von Schocks, beispielsweise anaphylaktischen
Schock, cardiogenen Schock, Insulinschock usw. 



   Die Art des Schocks, zu dessen Bekämpfung das erfindungsgemäss hergestellte Behandlungsmittel vorgese- hen ist, ist im allgemeinen durch ein Versagen des Kreislaufsystems gekennzeichnet, wobei kein fester Zusammenhang zwischen der Herztätigkeit, dem Blutvolumen und dem vaskulären Tonus aufrechterhalten werden kann, und wobei eine herabgesetzte Rückführung venösen Blutes zum Herzen auftritt, welche nicht auf die Un- fähigkeit des Herzmuskels, Blut zu pumpen, zurückzuführen sein dürfte, sondern darauf, dass die Ventrikel das zu pumpende Blut nicht erhalten. Die durch diese Zustände gekennzeichneten Schockarten sind der hämorrhagi- sche Schock, der Endotoxinschock, der Cardiogenschock, der Operationsschock und der Toxinschock.

   Der Einfachheit halber wird in den vorliegenden Unterlagen jeweils lediglich der Ausdruck "Schock" verwendet und steht somit für einen hämorrhagischen Schock, einen Endotoxinschock, einen Cardiogenschock, einen Opera- tionsschock oder einen Toxinschock, die durch die Unfähigkeit des Kreislaufsystems gekennzeichnet sind, einen festen Zusammenhang zwischen der Herztätigkeit, dem Blutvolumen und dem vaskulären Tonus aufrechtzuer- halten und wobei eine verminderte Rückführung venösen Blutes zum Herz auftritt, die möglicherweise eher auf mangelndes Blutvolumen als auf die Unfähigkeit des Herzmuskels, Blut zu pumpen, zurückzuführen ist. 



   Für die oben definierten Schockarten gibt es keine einzige allgemein gültige Behandlung, sondern die all- gemeine medizinische Behandlung eines derartigen Schockzustandes umfasst verschiedene Vorgehensweisen, von denen manche allein und manche in Kombination miteinander zur Anwendung kommen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines Behandlungsmittels zur Stimulierung des Kreislauf- systems bei Säugetieren bei Schockzuständen ist vor allem dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Ver- bindung der Formel : 
 EMI1.1 
 worin Ar für die Pyridylgruppe steht, welche mit dem Rest R durch ihr "2" oder "4" Kohlenstoffatom verbunden   ist, wobei R eine Alkylengruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rl sowie R Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sind, gegebenenfalls nach Überführung in2 ein Säureadditionssalz,   mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger formuliert wird. 



   Dabei wird bevorzugt   beta- (2-Pyridyl) -äthylmethylamin,   gegebenenfalls nach Überführung in ein Säureadditionssalz, mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger formuliert. 



   Nach einem weiteren Kennzeichen der Erfindung wird vor der Formulierung eine Überführung in ein Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat, Glukonat oder Sulfat durchgeführt. 



   Das erfindungsgemäss hergestellte Behandlungsmittel ist nicht als Allheilmittel für Schockzustände gedacht und die Verabreichung des genannten Mittels soll auch nicht in allen Fällen die bevorzugte Behandlungweise für Schockzustände sein. Das erfindungsgemäss hergestellte Mittel stellt aber jedenfalls eine wertvolle Bereicherung des ärztlichen Rüstzeuges bei der Schockbehandlung dar. 



   Eine Behandlung mit einem erfindungsgemäss hergestellten Mittel kann unter Verbesserung des Allgemeinzustandes des unter Schockwirkung stehenden Lebewesens allein oder in Kombination mit andern Schockbehandlungsverfahren angewendet werden. 



   Andere Ziele und Vorteile gemäss der Erfindung werden nachstehend erwähnt. 



   Wie bereits erwähnt, entsprechen die Wirkstoffe der erfindungsgemäss hergestellten Behandlungsmittel [beta- (2- oder 4-Pyridyl-niederes   alkyl)-amine]   der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin Ar, R, R und R die bereits angegebene Bedeutung haben und worin vorzugsweise die Alkylengruppe (R) und/oder die Alkylgruppen   (R, R-) l   bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen. 
 EMI1.3 
 salze umfassen beispielsweise Hydrochloride, Tartrate, Fumarate, Gluconate, Sulfate usw. 



   Bei der Behandlung der Schockzustände können die beta- (2- oder   4-Pyridylalkyl) -amine   oral oder parente- 

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 ral verabreicht werden. Während in verschiedenen Fällen sehr kleine Mengen zur Anwendung kommen können, soll besonders darauf hingewiesen werden, dass auch grosse Dosen dieser Substanzen durch die Säugetiere und auch durch Menschen gut vertragen werden, so dass zur Behandlung schwerer Fälle von Schock nötigenfalls gro- sse Mengen der Substanzen verabreicht werden können. Dabei ist es möglich, kleine Dosen kontinuierlich zu verabreichen, beispielsweise durch intravenöse Infusion, so dass nach einer gewissen Zeit eine ziemlich hohe
Gesamtdosierung erreicht ist, oder es ist auch möglich, massive Dosen auf einmal zu geben.

   Die tatsächlich verabreichte Menge und die Art der Verabreichung werden von jedem spezifischen Fall abhängen. 



   Somit können Einzeldosierungen herunter bis zu 4 bis 8 mg dreimal am Tag oder hinauf bis zu 200 mg pro
Einheit ein-bis drei-oder viermal am Tag verwendet werden. Eine Indikation bezüglich der Menge des beta-   -     (2-oder 4-Pyridylalkyl)-amins,   die verabreicht werden kann, wird nachstehend in einem Test gegeben, bei welchem Hunden eine intravenöse Infusion 4 h lang mit 0, 1 mg pro kg und min verabreicht wurde, was 24 mg pro kg Körpergewicht entspricht. Wie schon eingangs erwähnt, kann die Verabreichung, die beim Eintritt der
Schocksymptome, und bevor der Schock irreversibel wird, begonnen wird, auf oralem Weg oder durch Injek- tion erfolgen. In schweren Schockfällen wird man allgemein eine Verabreichung durch Injektion wählen.

   Bei
Behandlung von hämorrhagischen Schockzuständen kann vorteilhaft eine Infusion mit den erfindungsgemäss hergestellten Behandlungsmitteln verabreicht werden, während dem an den Schockzuständen leidenden Lebewesen eine Bluttransfusion verabreicht wird. 



   Die Schockbehandlung unter Verwendung der   beta- (2-Pyridyl-   oder   4-Pyridylalkyl)-amine   kann die einzige angewendete Behandlung sein, obwohl man sie im allgemeinen in Kombination mit andern Behandlungsarten anwendet, beispielsweise zusätzlich zur Verabreichung von Adrenalin bei hämorrhagischem Schock. Andere Schockbehandlungen, die in Kombination mit der Behandlung mit gemäss der Erfindung hergestellten Behandlungsmitteln (gleichzeitig oder aufeinanderfolgend) zur Anwendung kommen können, umfassen auch beispielsweise eine einmalige massive intravenöse Injektion eines Steroids gemäss Lillehei/Dietzmann (University of Minnesota). Andere Behandlungsweisen umfassen die Anwendung von Sauerstoff, Blut, Plasma oder Elektrolytlösungen, die Anwendung von Blutdruck steigernden Mitteln, wie z. B.

   Norepinephrin, die Verwendung von Isoproterenol, die Verwendung von Antibiotika in Fällen, wo Verdacht auf Septikämie besteht, u. dgl., wobei alle diese Vorgehensweisen geläufig sind. 



   Zur Erläuterung der Wirkungsweise der erfindungsgemäss hergestellten Behandlungsmittel werden anschlie- ssend einige Beispiele gegeben, wobei die Erfindung keineswegs auf die spezifischen Details dieser Beispiele beschränkt ist. 



   Beispiel 1 : Dieses Beispiel beschreibt einen Vergleichstest   für die Verwendung von beta- (2-Pyridyl)-     - äthylmethylamin-hydrochlorid, Kurzbezeichnung"Betahistin-hydrochlorid",   bei der Behandlung von Endotoxinschock. 



   Es wurde wie folgt vorgegangen :
1. 12 nichtanästhesierten Hunden unbestimmter Rasse wurden 6 mg pro kg Lebendgewicht Escherichia coli
Endotoxin verabreicht. 



   2. Sechs der oben genannten Hunde erhielten eine intravenöse Infusion von 0, 1 mg pro kg und min Beta- histin-hydrochlorid, wobei mit der Infusion 2 h nach der Verabreichung des Endotoxins begonnen wur- de und die Infusion 4 h lang erfolgte. 



   3. Die restlichen sechs Hunde dienten zur Kontrolle. 



   Der arterielle Druck und die Herztätigkeit aller Hunde (behandelte Tiere und nicht behandelte Kontrolltiere) wurden in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen zeigt, dass das   Betahistin-hydrochlorid   eine leichte, aber unbedeutende hypotensive Wirkung zeigte. Bezüglich der Herztätigkeit konnte keine Wirkung festgestellt werden. 



   In der folgenden Tabelle werden Vergleichswerte bezüglich des   Betahistin-hydrochlorids   und des Überlebens nach der Verabreichung des Endotoxins bei der Kontrollgruppe gegeben. 

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 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Auswirkung <SEP> von <SEP> Betahistin <SEP> -hydrochlorid <SEP> auf <SEP> das <SEP> Überleben <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> von
<tb> Endotoxin <SEP> an <SEP> nichtanästhesierte <SEP> Hunde
<tb> Gruppe <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> % <SEP> Überlebenszeit <SEP> mittlere
<tb> Hunde <SEP> Überlebenden <SEP> * <SEP> Überleben <SEP> bei <SEP> Nichtüber-Überlebenszeit
<tb> lebenden <SEP> (h) <SEP> : <SEP> I <SEP> : <SEP> S. <SEP> D. <SEP> in <SEP> h
<tb> Kontrolle <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 17 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> :

   <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> nichtbehandelte <SEP> 3,4
<tb> Tiere <SEP> 4, <SEP> 1
<tb> 6, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> mit <SEP> Betahistidin- <SEP> 6 <SEP> 4 <SEP> 67 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> hydrochlorid <SEP> 16, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> behandelte
<tb> Tiere
<tb> 
 * Tiere überlebten mindestens 48 h. 



   Die Tiere wurden mit 6 mg pro kg Lebendgewicht eines Escherichia coli-Endotoxins vergiftet ; 2 h nach der Verabreichung des Endotoxins wurde mit einer intravenösen Infusion von 0, 1 mg Betahistin-hydrochloridpro kg Lebendgewicht und min begonnen und diese 4 h lang fortgesetzt. 



   Ein Vergleich zwischen den Gruppen zeigt, dass sowohl die Überlebenszeit (in h) als auch die Überlebensrate (% Überlebende in der Gruppe) bei der Gruppe von Hunden, die mit Betahistin-hydrochlorid behandelt worden war, bedeutend grösser war. 
 EMI3.2 
    (2-Pyridyl)-äthylmethylamin-- 2-methylaminopropan-hydrochlorid   verwendet. 



   Bei dem oben durchgeführten Test handelt es sich um eine Standardmethode zur Bestimmung der Wirksamkeit in Verbindung mit der Behandlung eines Endotoxinschocks. 



   Beispiel 2 : Hier wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben ein Vergleichstest mit Betahistin-hydrochlorid durchgeführt, wobei im vorliegenden Beispiel eine Behandlung vom hämorrhagischen Schock erfolgte. Eine Anzahl von Hunden wurde durch Blutabnahme in hämorrhagischen Schockzustand gebracht. 3 h nach Eintritt des Schocks wurde bei allen Hunden mit einer Bluttransfusion begonnen, wobei bei einer Gruppe von Hunden lediglich diese Transfusion durchgeführt wurde, während bei der andern Gruppe mit derselben Anzahl von Hunden zusätzlich zur Bluttransfusion eine intravenöse Infusion einer physiologischen Lösung von Betahistin-hydrochlorid erfolgte. 



   Ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen zeigte, dass sowohl die Überlebenszeit (in h) als auch die Überlebensrate (in % Überlebende in der Gruppe) bei der mit Betahistin-hydrochlorid behandelten Gruppe bedeutend grösser war. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung eines Behandlungsmittels zur Stimulierung des Kreislaufsystems bei Säugetieren bei Schockzuständen, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine Verbindung der Formel : 
 EMI3.3 
 worin Ar für die Pyridylgruppe steht, welche mit dem Rest R durch ihr "2" oder "4" Kohlenstoffatom verbunden 
 EMI3.4 
 mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger formuliert wird. 

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Claims (1)

1. 2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassbeta- (2-Pyridyl)-äthylmethylamin. gegebenenfalls nach Überführung in ein Säureadditionssalz, mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger for- <Desc/Clms Page number 4> muliert wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Formulierung eine Überführung in ein Hydrochlorid, Tartrat, Fumarat, Glukonat oder Sulfat durchgeführt wird.