DE2035301A1 - Mittel zur Behandlung von Schocks - Google Patents
Mittel zur Behandlung von SchocksInfo
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Description
Anmelder: Unimed, Inc., a corporation of the
State of Delaware
State of Delaware
Route 202 South
Morristown. New Jersey
U.S.A.
U.S.A.
Mittel zur Behandlung von Schocks
Schock ist eine sehr breit verwendete Bezeichnung, die u,a, dazu
dient, eine plötzliche körperliche oder geistige Störung, einen
Zustand tiefer, geistiger und körperlicher Depression, einen
krankhaften fühlbaren Stoß oder e£nen Zustand von akutem peripherem Kreislaufversagen usw. zu beschreiben. Es existieren viele
unterschiedliche Arten von Schocks einschließlich dem anaphylaktischen Schock, dem vom Herzen herrührenden Schock, dem Insulinschock usw.
Zustand tiefer, geistiger und körperlicher Depression, einen
krankhaften fühlbaren Stoß oder e£nen Zustand von akutem peripherem Kreislaufversagen usw. zu beschreiben. Es existieren viele
unterschiedliche Arten von Schocks einschließlich dem anaphylaktischen Schock, dem vom Herzen herrührenden Schock, dem Insulinschock usw.
109808/2075
Die Schookart, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht,
wird im allgemeinen durch das Versagen des "Blutkreislauf systems-gekennzeichnet,
ein wirksames Verhältnis zwischen Herzwirkung," Blutvolumen und Gefäßspannung aufrechtzuerhalten und sie umfaßt"'
eine Verminderung der Rückkehr des venösen Blutes zum Herzen, was
nicht auf die Unfähigkeit des Herzmuskels zurückzuführen ist, das Blut zu pumpen sondern darauf, daß die Herzkammern das Blut
nicht erhalten, um es weiterpumpen zu können. Die spezifischen
Schockarten, die durch diese Bedingungen gekennzeichnet werden, sind der hämoragische oder die Blutung betreffende Schock, der
Endotoxinschock, der kardiogene, d.h. vom Herzen herrührende Schock,
» der chirurgische Schock und der toxische Schock. Zur Erleichterung
der nachfolgenden Diskussion soll daher die Bezeichnung "Schock" so wie sie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen benutzt wird, sich auf solchen hämoragischen Schock, Endotoxinschock,
kardiogenen Schock, chirurgischen Schock oder toxischen Schock, beziehen, der durch ein Versagen des Blutkreislaufsystems gekennzeichnet ist, um ein wirksames Verhältnis zwischen Herzwirkung,
Blutvolumen und Gefäßspannung aufrechtzuerhalten und der eine verminderte
Rückkehr des venösen Blutes zum Herzen umfaßt, was möglicherweise auf ein ungenügendes Blutvolumen anstatt auf die Unfähigkeit
des Herzmuskels, Blut zu pumpen, zurückzuführen ist.
^ Diese vorstehend gegebene Definition gilt für die Beschreibung und
die nachfolgenden Ansprüche, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angeführt ist.
Es gibt keine einzelne Behandlung des Schockss wie er vorstehend
definiert ist, jedoch umfaßt die allgemeine medizinische Behandlung eines solchen Schocks verschiedene Maßnahmen* von denen einige
allein und von denen einige in Kombination angewandt werden.
Die vorliegende Erfindung ist weder als Allheilmittel für den Schock noch als eine in jedem Falle anwendbare Wahlbehandlungsme-
109808/207S BAD ORKHN*!.
thode für den Schock anzusehen. Statt dessen stellt sie eine
Ergänzung der ärztlichen Ausrüstung für die Schockbehandlung dar.
Ganz allgemein ausgedrückt, wird gemäß der vorliegenden Erfindung beim Auftreten der Schocksymptome - wie sie vorstehend definiert
sind - dem unter dem Schock leidenden Subjekt, und zwar entweder dem Menschen oder dem Tier, eine Schockbehandlung verabreicht,
die eine wirksame Menge von wenigstens einem Vertreter aus der Gruppe aus Beta-(2-pyridyl-niederem alkyl)-aminen, Beta^Ci-pyridylniederem
alkyl)-aminen und nichttoxischen Säure-Additionssalzen
derselben enthält.
Es ist demgemäß Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren
zu schaffen, das bei der Schockbehandlung benutzt werden kann und wobei dem die Schocksymptome aufweisenden Subjekt, bevor
der Schock irreversibel wird, ein Beta-(2- oder 4-pyridyl-niederes
alkyl)-amin oder ein Säureadditionssalz desselben verabreicht wird.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Schockbehandlung zu schaffen, welches allein oder
in Kombination mit anderen Verfahren zur Schockbehandlung die Bedingungen des unter dem Schock leidenden Subjektes verbessert.
Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich
aus den nachfolgenden Ausführungen der Beschreibung und den beigefügten
Ansprüchen.
Die Beta-(2- oder Ί-pyridyl-niederen alkyl)-amine weisen die nachfolgende
allgemeine Formel auf:
Ar-R- HiT ,
worin die Pyridylgruppe durch Ar dargestellt wird, die über ihr
2- oder ^-Kohlenstoffatom an den Rest R gebunden igt* wobei R eine
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niedere Alkyl-Gruppe von bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt
und worin R. und R„ Viasserstoff oder niederes Alkyl sind. Die am
meisten bevorzugten Alkyl-Gruppen sind Methyls Äthyl und Propyl.
Unter den am meisten bevorzugten Verbindungen sind;zu nennen: Beta-(2-pyridyl)-äthylmethylamin, Beta-(4-pyridyl)~äthylmethylamin,
l-(2-Pyridyl)L-2-methylaminopropan und dergleichen, Die
nichttoxischen Säureadditionssalze umfassen die Chlor-Wasserstoffsalze (Hydrochloride), die weinsauren Salze (Tartrate)., die
fumarsauren Salze (Fumarate), die gluconsauren Salze- (Gluconate),
die schwefelsauren Salze (Sulfate) usw.
Die Beta-(2- oder Jj-pyridylalkyl)—Amine können bei der Schockbehandlung oral oder parenteral verabreicht werden. Obgleich in
einigen Fällen sehr geringe Mengen derselben verwendet werden '
können, ist es doch wichtig zu bemerken, daß größe Dosen dieser Substanzen sowohl von Tieren als auch von Menschen gut vertragen
werden und die Substanzen bei der Behandlung von ernsten Schockfällen in großen Mengen verabreicht werden können. Es ist weiterhin
möglich, geringe Dosen kontinuierlich, z.B. durch intravenöse Infusion zu verabreichen, so daß nach einer bestimmten
Zeit die Gesamtdosis sehr hoch ist. Daneben ist es auch möglich,,
starke Dosierungen auf einmal zu verabreichen. Die tatsächlich verabreichte Menge und die Art der Verabreichung hängen dabei
von jedem speziellen Falle ab.
Einheitsdosierungen können daher in weiten Grenzen variieren, d.h. es können 3 mal täglich 4 bis 8 Milligramm oder Mengen von
200 mg in einer einzigen Dosierung auf einmal oder 3- oder 4 mal täglich verabreicht werden. Eine Angabe der zu verabreichenden
Menge des Beta-(2- oder U-pyridylalkyl)-Amins kann dem
nachfolgend beschriebenen Test entnommen v/erden, bei dem dasselbe
Hunden innerhalb von k Stunden mit einer Geschwindigkeit
von 0,1 iiig/kg/min intravenös verabreicht wurde. Wie vorstehend
bereits ausgeführt s kann die Verabreichung be.i Auftreten der
Schocksymptome und bevor der Schock irreversibel wird oral oder durch Injektion erfolgen. Im allgemeinen erfolgt jedoch in Päl-
- β ο α / J
len von schwerem Schock die Verabreichung durch Injektion.
Die erfindungsgemäße Schockbehandlung unter Verwendung von
Beta-(2- oder 4-pyridylalkyl)-Aminen kann als einzelne Behandlung erfolgen, obgleich sie jedoch im allgemeinen in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden für Schock, beispielsweise
ergänzend zu Adrenalin, Anwendung findet, um zu versuchen den
hämoragischen Schock zu überwinden. Andere Schockbehandlungen,
die in Kombination (gleichzeitig oder, successive) mit der erfindungsgemäßen
Behandlung verwendet werden können, umfassen die Verwendung einer einzelnen massiven intravenösen Injektion von
Steroid, wie es von Dr. Lillehei und Dr. Dietzmann von der Universität
von Minnesota vorgeschlagen worden ist. Andere Behändlungen umfassen die Verwendung von Sauerstoff, die Verwendung
von Blut, Plasma oder Elektrolytlösungen, die Verwendung von blutdruckerhöhenden Mitteln wie Noradrenalin, die Verwendung von
Isoproterinol, die Verwendung von Antibiotika wenn Sepsis erwartet
wird und ähnliehen Behandlungen, die alle dem Mediziner gut
bekannt sind.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der
Erfindung, ohne sie indessen in irgendeiner Weise zu beschränken.
Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von Beta-(2-pyridyl)-äthylmethylaminhydrochlorid
(nachfolgend als "Betahistinhydro-Chlorid" bezeichnet) bei der Behandlung des Endotoxinschocks.
Dabei wurden die folgenden experimentellen Verfahren verwendet:
1. E. coli Endotoxin (6 mg/kg) wurde 12 nicht anästhetisierten
Bastardhunden verabreicht,
2. 6 Hunden würde intravenös Betahistinhydrochlorid mit einer Geschwindigkeit
von 0,1 mg/kg/min verabreicht. Die Verabreichung
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begann 2 Stunden nach der Verabreichung des Endotoxins und
dauerte U Stunden,
3. Die restlichen 6 Tiere dienten zur Kontrolle.
In Abhängigkeit von der Zeit wurde der arterielle Druck und der
Herztakt aller Hunde (der Kontrolltiere sowie der mit Betahistinhydrochlorid behandelten Tiere) gemessen. Ein Vergleich zwischen
diesen Gruppen zeigte ans daß das Betahistinhydrochlorid einen
geringen jedoch unerheblichen blutdrucksenkenden (hypotensiven) Effekt hervorrief. Eine Wirkung auf den Herztakt war nicht feststellbar.
Die nachfolgende Tabelle vergleicht die Betahistin-Wirkung auf
das überleben nach Verabreichung des Endotoxins mit der Kontrollgruppe.
Wirkung des Betahistinhydrochlorids auf das überleben,nach der
Endotoxinverabreichung an die nicht anästhetisierten Hunde
Gruppe Anzahl ν. Hunden |
Anz„ v. Überle benden*) |
überle bende |
Lebens dauer d. nicht überleb, Hunde in Stunden |
Mittlere Überle benszeit +■ S.D. (Std, ) |
Kontroll versuch 6 |
17 - | 3.3 3.4 Hot -. 6.6 |
. 3,9 i 1.5 | |
Betahistin- hydroChlo rid β |
k | 61 | 161Q- | 10.2 '♦_ 5.9 |
) überlebte HB Stunden oder· mehr
a) Betahistinhydrochlorid intravenös verabreicht :(Öal mg/kg/mln)
in der Zeit von 120 bis 3βΟ Minuten nach der Endotoxinver-
10 98 08/2011-
-.*-■ ■■:■ ι
: : ;
abreichung
b) ^»coli Endotoxin, 6 mg/Kg intravenös (I.V.)
b) ^»coli Endotoxin, 6 mg/Kg intravenös (I.V.)
Ein Vergleich dieser Gruppen zeigt, daß die Überlebens zeit
(Stunden) und der Anteil der überlebenden (£ überleitende in der
Gruppe) beträchtlich größer war bei der mit Betahistinhydrochlorid
behandelten Gruppe von Hunden.
Im wesentlichen gleiche Ergebnisse wurden erhalten, wenn l-(2-Pyridyl)-2-äthylmethylaminhydroehlorid
oder l-(2-Pyridyl)-2-methylaminopropanhydrochlorid anstelle des Eeta-(2pyridyl)-a'thylmethylaminhydroehlorids
verwendet wurden.
Bei dem Vorstehenden handelt es sich um einen Standardtest, um
die Varksarnkeit bei der Behandlung des Endotoxinschocks zu ermitteln. ■ . ■ ■ ' .'....'■-'
Betahistinhydroehlorid wurde in seiner 'Wirkung auf die Behandlung
des hämcrrhagischen Schocks in einer Weise getestet, die der
vorstehend beschriebenen Prüfung in Verbindung mit dem Endotoxinschock
ähnlich war. Eine Reihe von Runden wurde durch Aderlaß dein hämerrhagisehen Schock unterworfen. 3 Stunden nach Einsetzen des Schocks wurde bei allen Hunden das Blut wieder ersetzt. In einer Kontröllgruppe von Hunden wurde nur ein Ersatz
des Blutes vorgenommen. In der zu behandelnden Gruppe von Hunden
(die gleiche Anzahl) war der Ersatz des Blutes, von einer
intravenösen Infusion einer physiologischen Lösung von■■.Eet.ahis.tinhydro
Chlorid .begleitet.
Ein Vergleich zwischen diesen beiden Gruppen zeigte, daß sowohl
die Überlebenszeit (Stunden) als auch die Überlebensrate {% überlebende
in der Gruppe) wesentlich größer war bei der Gruppe von Hunden, die mit Betahistinhydrochlorid behandelt worden war.
- . ' ■■'■-. '■■■-■ ■■'■ .../8
109808/207 5 ^0 onmM.
Claims (7)
1. Mittel zur Behandlung von Schocks, wobei dasselbe dem unter Schock leidenden Subjekt nach Einsetzen der Schocksymptome und
vor dem Irreversibelwerden des Schocks verabreicht wird, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch geeigneten Träger und eine
wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung aus der Gruppe aus Beta-(2-pyridyl niederes alkyl)amin, Beta-(4-pyridyl niederes
alkyl)amin und nichttoxischen Säureadditionssalzen derselben. . ._■"."
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger eine Flüssigkeit ist, die sich zur Injektion
eignet, so daß das Mittel durch Injektion verabreicht werden kann.
3. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des hämorrhagisehen
Schocks. ■ . - .
4. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des Endotoxinschocks .
5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Flüssigkeit vorliegt, um durch Dauerinfusion verabreicht
zu werden. -
6. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des hämorrhagisehen
Schocks durch Infusion unter gleichzeitiger Verabreichung einer Bluttransfusion.
7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Wirksubstanz Beta-(2-pyridyl)-äthy1-methylamin
enthält.
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