DE2035301A1 - Mittel zur Behandlung von Schocks - Google Patents

Description

Anmelder: Unimed, Inc., a corporation of the
State of Delaware

Route 202 South

Morristown. New Jersey
U.S.A.

Mittel zur Behandlung von Schocks

Schock ist eine sehr breit verwendete Bezeichnung, die u,a, dazu dient, eine plötzliche körperliche oder geistige Störung, einen
Zustand tiefer, geistiger und körperlicher Depression, einen
krankhaften fühlbaren Stoß oder e£nen Zustand von akutem peripherem Kreislaufversagen usw. zu beschreiben. Es existieren viele
unterschiedliche Arten von Schocks einschließlich dem anaphylaktischen Schock, dem vom Herzen herrührenden Schock, dem Insulinschock usw.

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Die Schookart, auf die sich die vorliegende Erfindung bezieht, wird im allgemeinen durch das Versagen des "Blutkreislauf systems-gekennzeichnet, ein wirksames Verhältnis zwischen Herzwirkung," Blutvolumen und Gefäßspannung aufrechtzuerhalten und sie umfaßt"' eine Verminderung der Rückkehr des venösen Blutes zum Herzen, was nicht auf die Unfähigkeit des Herzmuskels zurückzuführen ist, das Blut zu pumpen sondern darauf, daß die Herzkammern das Blut nicht erhalten, um es weiterpumpen zu können. Die spezifischen Schockarten, die durch diese Bedingungen gekennzeichnet werden, sind der hämoragische oder die Blutung betreffende Schock, der Endotoxinschock, der kardiogene, d.h. vom Herzen herrührende Schock, » der chirurgische Schock und der toxische Schock. Zur Erleichterung der nachfolgenden Diskussion soll daher die Bezeichnung "Schock" so wie sie in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen benutzt wird, sich auf solchen hämoragischen Schock, Endotoxinschock, kardiogenen Schock, chirurgischen Schock oder toxischen Schock, beziehen, der durch ein Versagen des Blutkreislaufsystems gekennzeichnet ist, um ein wirksames Verhältnis zwischen Herzwirkung, Blutvolumen und Gefäßspannung aufrechtzuerhalten und der eine verminderte Rückkehr des venösen Blutes zum Herzen umfaßt, was möglicherweise auf ein ungenügendes Blutvolumen anstatt auf die Unfähigkeit des Herzmuskels, Blut zu pumpen, zurückzuführen ist.

^ Diese vorstehend gegebene Definition gilt für die Beschreibung und die nachfolgenden Ansprüche, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angeführt ist.

Es gibt keine einzelne Behandlung des Schocks_s wie er vorstehend definiert ist, jedoch umfaßt die allgemeine medizinische Behandlung eines solchen Schocks verschiedene Maßnahmen* von denen einige allein und von denen einige in Kombination angewandt werden.

Die vorliegende Erfindung ist weder als Allheilmittel für den Schock noch als eine in jedem Falle anwendbare Wahlbehandlungsme-

109808/207S BAD ORKHN*!.

thode für den Schock anzusehen. Statt dessen stellt sie eine Ergänzung der ärztlichen Ausrüstung für die Schockbehandlung dar.

Ganz allgemein ausgedrückt, wird gemäß der vorliegenden Erfindung beim Auftreten der Schocksymptome - wie sie vorstehend definiert sind - dem unter dem Schock leidenden Subjekt, und zwar entweder dem Menschen oder dem Tier, eine Schockbehandlung verabreicht, die eine wirksame Menge von wenigstens einem Vertreter aus der Gruppe aus Beta-(2-pyridyl-niederem alkyl)-aminen, Beta^Ci-pyridylniederem alkyl)-aminen und nichttoxischen Säure-Additionssalzen derselben enthält.

Es ist demgemäß Hauptaufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zu schaffen, das bei der Schockbehandlung benutzt werden kann und wobei dem die Schocksymptome aufweisenden Subjekt, bevor der Schock irreversibel wird, ein Beta-(2- oder 4-pyridyl-niederes alkyl)-amin oder ein Säureadditionssalz desselben verabreicht wird.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Schockbehandlung zu schaffen, welches allein oder in Kombination mit anderen Verfahren zur Schockbehandlung die Bedingungen des unter dem Schock leidenden Subjektes verbessert.

Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Ausführungen der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen.

Die Beta-(2- oder Ί-pyridyl-niederen alkyl)-amine weisen die nachfolgende allgemeine Formel auf:

Ar-R- HiT ,

worin die Pyridylgruppe durch Ar dargestellt wird, die über ihr 2- oder ^-Kohlenstoffatom an den Rest R gebunden igt* wobei R eine

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niedere Alkyl-Gruppe von bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt und worin R. und R„ Viasserstoff oder niederes Alkyl sind. Die am meisten bevorzugten Alkyl-Gruppen sind Methyl_s Äthyl und Propyl. Unter den am meisten bevorzugten Verbindungen sind;zu nennen: Beta-(2-pyridyl)-äthylmethylamin, Beta-(4-pyridyl)~äthylmethylamin, l-(2-Pyridyl)L-2-methylaminopropan und dergleichen, Die nichttoxischen Säureadditionssalze umfassen die Chlor-Wasserstoffsalze (Hydrochloride), die weinsauren Salze (Tartrate)., die fumarsauren Salze (Fumarate), die gluconsauren Salze- (Gluconate), die schwefelsauren Salze (Sulfate) usw.

Die Beta-(2- oder Jj-pyridylalkyl)—Amine können bei der Schockbehandlung oral oder parenteral verabreicht werden. Obgleich in einigen Fällen sehr geringe Mengen derselben verwendet werden ' können, ist es doch wichtig zu bemerken, daß größe Dosen dieser Substanzen sowohl von Tieren als auch von Menschen gut vertragen werden und die Substanzen bei der Behandlung von ernsten Schockfällen in großen Mengen verabreicht werden können. Es ist weiterhin möglich, geringe Dosen kontinuierlich, z.B. durch intravenöse Infusion zu verabreichen, so daß nach einer bestimmten Zeit die Gesamtdosis sehr hoch ist. Daneben ist es auch möglich,, starke Dosierungen auf einmal zu verabreichen. Die tatsächlich verabreichte Menge und die Art der Verabreichung hängen dabei von jedem speziellen Falle ab.

Einheitsdosierungen können daher in weiten Grenzen variieren, d.h. es können 3 mal täglich 4 bis 8 Milligramm oder Mengen von 200 mg in einer einzigen Dosierung auf einmal oder 3- oder 4 mal täglich verabreicht werden. Eine Angabe der zu verabreichenden Menge des Beta-(2- oder U-pyridylalkyl)-Amins kann dem nachfolgend beschriebenen Test entnommen v/erden, bei dem dasselbe Hunden innerhalb von k Stunden mit einer Geschwindigkeit von 0,1 iiig/kg/min intravenös verabreicht wurde. Wie vorstehend bereits ausgeführt _s kann die Verabreichung be.i Auftreten der Schocksymptome und bevor der Schock irreversibel wird oral oder durch Injektion erfolgen. Im allgemeinen erfolgt jedoch in Päl-

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len von schwerem Schock die Verabreichung durch Injektion.

Die erfindungsgemäße Schockbehandlung unter Verwendung von Beta-(2- oder 4-pyridylalkyl)-Aminen kann als einzelne Behandlung erfolgen, obgleich sie jedoch im allgemeinen in Kombination mit anderen Behandlungsmethoden für Schock, beispielsweise ergänzend zu Adrenalin, Anwendung findet, um zu versuchen den hämoragischen Schock zu überwinden. Andere Schockbehandlungen, die in Kombination (gleichzeitig oder, successive) mit der erfindungsgemäßen Behandlung verwendet werden können, umfassen die Verwendung einer einzelnen massiven intravenösen Injektion von Steroid, wie es von Dr. Lillehei und Dr. Dietzmann von der Universität von Minnesota vorgeschlagen worden ist. Andere Behändlungen umfassen die Verwendung von Sauerstoff, die Verwendung von Blut, Plasma oder Elektrolytlösungen, die Verwendung von blutdruckerhöhenden Mitteln wie Noradrenalin, die Verwendung von Isoproterinol, die Verwendung von Antibiotika wenn Sepsis erwartet wird und ähnliehen Behandlungen, die alle dem Mediziner gut bekannt sind.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie indessen in irgendeiner Weise zu beschränken.

Beispiel 1;

Dieses Beispiel beschreibt die Verwendung von Beta-(2-pyridyl)-äthylmethylaminhydrochlorid (nachfolgend als "Betahistinhydro-Chlorid" bezeichnet) bei der Behandlung des Endotoxinschocks.

Dabei wurden die folgenden experimentellen Verfahren verwendet:

1. E. coli Endotoxin (6 mg/kg) wurde 12 nicht anästhetisierten Bastardhunden verabreicht,

2. 6 Hunden würde intravenös Betahistinhydrochlorid mit einer Geschwindigkeit von 0,1 mg/kg/min verabreicht. Die Verabreichung

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begann 2 Stunden nach der Verabreichung des Endotoxins und dauerte U Stunden,

3. Die restlichen 6 Tiere dienten zur Kontrolle.

In Abhängigkeit von der Zeit wurde der arterielle Druck und der Herztakt aller Hunde (der Kontrolltiere sowie der mit Betahistinhydrochlorid behandelten Tiere) gemessen. Ein Vergleich zwischen diesen Gruppen zeigte an_s daß das Betahistinhydrochlorid einen geringen jedoch unerheblichen blutdrucksenkenden (hypotensiven) Effekt hervorrief. Eine Wirkung auf den Herztakt war nicht feststellbar.

Die nachfolgende Tabelle vergleicht die Betahistin-Wirkung auf das überleben nach Verabreichung des Endotoxins mit der Kontrollgruppe.

Wirkung des Betahistinhydrochlorids auf das überleben,nach der Endotoxinverabreichung an die nicht anästhetisierten Hunde

Gruppe Anzahl ν. Hunden	Anz„ v. Überle benden*)	überle bende	Lebens dauer d. nicht überleb, Hunde in Stunden	Mittlere Überle benszeit +■ S.D. (Std, )
Kontroll versuch 6		17 -	3.3 3.4 Hot -. 6.6	. 3,9 i 1.5
Betahistin- hydroChlo rid β	k	61	161Q-	10.2 '♦_ 5.9

) überlebte HB Stunden oder· mehr

a) Betahistinhydrochlorid intravenös verabreicht ^:(Ö_al mg/kg/mln) in der Zeit von 120 bis 3βΟ Minuten nach der Endotoxinver-

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-.*-■ ■■:■ ι ^{: :} ;

abreichung
b) ^»coli Endotoxin, 6 mg/Kg intravenös (I.V.)

Ein Vergleich dieser Gruppen zeigt, daß die Überlebens zeit (Stunden) und der Anteil der überlebenden (£ überleitende in der Gruppe) beträchtlich größer war bei der mit Betahistinhydrochlorid behandelten Gruppe von Hunden.

Im wesentlichen gleiche Ergebnisse wurden erhalten, wenn l-(2-Pyridyl)-2-äthylmethylaminhydroehlorid oder l-(2-Pyridyl)-2-methylaminopropanhydrochlorid anstelle des Eeta-(2pyridyl)-a'thylmethylaminhydroehlorids verwendet wurden.

Bei dem Vorstehenden handelt es sich um einen Standardtest, um die Varksarnkeit bei der Behandlung des Endotoxinschocks zu ermitteln. ■ . ■ ■ ' .'....'■-'

Beispiel 2:

Betahistinhydroehlorid wurde in seiner 'Wirkung auf die Behandlung des hämcrrhagischen Schocks in einer Weise getestet, die der vorstehend beschriebenen Prüfung in Verbindung mit dem Endotoxinschock ähnlich war. Eine Reihe von Runden wurde durch Aderlaß dein hämerrhagisehen Schock unterworfen. 3 Stunden nach Einsetzen des Schocks wurde bei allen Hunden das Blut wieder ersetzt. In einer Kontröllgruppe von Hunden wurde nur ein Ersatz des Blutes vorgenommen. In der zu behandelnden Gruppe von Hunden (die gleiche Anzahl) war der Ersatz des Blutes, von einer intravenösen Infusion einer physiologischen Lösung von■■.Eet.ahis.tinhydro Chlorid .begleitet.

Ein Vergleich zwischen diesen beiden Gruppen zeigte, daß sowohl die Überlebenszeit (Stunden) als auch die Überlebensrate {% überlebende in der Gruppe) wesentlich größer war bei der Gruppe von Hunden, die mit Betahistinhydrochlorid behandelt worden war.

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109808/207 5 ^_{0 onmM}.

Claims (7)

Patentansprüche; \

1. Mittel zur Behandlung von Schocks, wobei dasselbe dem unter Schock leidenden Subjekt nach Einsetzen der Schocksymptome und vor dem Irreversibelwerden des Schocks verabreicht wird, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch geeigneten Träger und eine wirksame Menge von wenigstens einer Verbindung aus der Gruppe aus Beta-(2-pyridyl niederes alkyl)amin, Beta-(4-pyridyl niederes alkyl)amin und nichttoxischen Säureadditionssalzen derselben. . ._■"."

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutische Träger eine Flüssigkeit ist, die sich zur Injektion eignet, so daß das Mittel durch Injektion verabreicht werden kann.

3. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des hämorrhagisehen Schocks. ■ . - .

4. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des Endotoxinschocks .

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Flüssigkeit vorliegt, um durch Dauerinfusion verabreicht zu werden. -

6. Mittel nach Anspruch 1 zur Behandlung des hämorrhagisehen Schocks durch Infusion unter gleichzeitiger Verabreichung einer Bluttransfusion.

7. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirksubstanz Beta-(2-pyridyl)-äthy1-methylamin enthält.

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